BRPI0914504B1

BRPI0914504B1 - uso de um peptídeo intestinal vasoativo (piv) ou um ou mais fragmentos funcionais do piv

Info

Publication number: BRPI0914504B1
Application number: BRPI0914504-4A
Authority: BR
Inventors: Karen Annette Duggan
Original assignee: Vectus Biosystems Pty Limited
Priority date: 2008-10-17
Filing date: 2009-10-16
Publication date: 2020-11-10
Also published as: RU2519124C2; HK1160598A1; BRPI0914504A2; BRPI0914504B8; US9238054B2; IL235888A; CN102186496A; AU2009304595A1; DK2349320T3; EP2349320B1; KR101671406B1; CA2740989A1; AU2009304595B2; ES2603963T3; EP2349320A1; EP2349320A4; KR20110095266A; SG10201501316VA; WO2010042997A1; MY160560A

Abstract

MÉTODO DE TRATAMENTO PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO DA DOENÇA RENAL CRÔNICA EM UM INDIVÍDUO, MÉTODO DE TRATAMENTO PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO DA INSUFICIÊNCIA RENAL EM UM INDIVÍDUO , MÉTODO DE TRATAMENTO PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO DA FIBROSE RENAL EM UM INDIVÍDUO, MÉTODO PARA REDUZIR OS NÍVEIS, INIBIR OU REDUZIR A PRODUÇÃO DOS MEDIADORES PROFIBRÓTICOS EM UM INDIVÍDUO EM RISCO DE DESENVOLVER OU QUE TÊM A DOENÇA RENAL CRÔNICA, A INSUFICIÊNCIA RENAL E/OU A FIBROSE RENAL ESTABELECIDAS, MÉTODO PARA REDUZIR A FORMAÇÃO DE COLÁGENO OU INTENSIFICAR A DEGRADAÇÃO DO COLÁGENO NOS RINS DE UM INDIVÍDUO, PEPTÍDEO INTESTINAL VASOATIVO (PIV) OU UM OU MAIS FRAGMENTOS FUNCIONAIS DO PIV, COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO DA DOENÇA RENAL CRÔNICA, COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO DA INSUFICIÊNCIA RENAL E COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO DA FIBROSE RENAL A invenção refere-se às composições que compreendem o peptídeo intestinal vasoativo (PIV) ou os fragmentos deste, e à utilização de tais composições no tratamento da doença renal, em particular, da fibrose renal, e em outras condições associadas.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se às composições e aos métodos para o tratamento terapêutico ou profilático da doença renal crônica. Em particular, a presente invenção refere-se às composições que compreendem o PIV ou determinados fragmentos ativos do VIP, e a sua utilização no tratamento da doença renal cônica, da fibrose renal ou da insuficiência renal.

FUNDAMENTOS

[002] Qualquer discussão da técnica anterior em todo o relatório descritivo não deve de nenhuma maneira, ser considerada como uma admissão que tal técnica anterior é extensamente conhecida ou forma parte do conhecimento geral comum no campo.

[003] A doença renal crônica (CKD) afeta aproximadamente 10% da população geral no mundo ocidental. Os dados do Reino Unido e dos Estados Unidos indicam que embora a incidência da CKD seja de aproximadamente 2% da população de adultos jovens, aumenta acentuadamente com a idade, atingindo uma incidência de 50% na população com idade acima de 75 anos. Estas estimativas aumentarão em conseqüência do envelhecimento dos povos ocidentais e, em segundo lugar, do aumento do diabetes tipo II que surge da epidemia de obesidade. A maioria dos pacientes com diabetes tipo II tem evidência dos danos renais, tais como microalbuminúria, quando do diagnóstico do diabetes e, desse modo, um aumento na incidência do diabetes aumentará automaticamente a incidência da CKD em estágio avançado. Aumentará, também, provavelmente a incidência da CKD em estágio inicial. Um pouco mais de uma década atrás, o diabetes estava classificado em terceiro ou em quarto lugar como uma causa para a entrada nos programas de terapia de reposição renal (diálise e/ou transplante) . Embora outras causas tenham permanecido estáticas ou tenham aumentado apenas ligeiramente, o diabetes aumentou e passou a ser a razão mais comum para a entrada em programas de insuficiência renal em estágio terminal em menos do que uma década.

[004] Na CKD, a perda progressiva da função renal ocorre em conseqüência da deposição do tecido fibroso entre as unidades funcionais dos rins ou nefros (fibrose intersticial) bem como a reposição crescente da superfície de filtração pelo tecido fibroso (esclerose glomerular). Alguns estudos indicam que a condição anterior (a fibrose intersticial) pode ser mais importante do que a última (a esclerose glomerular) ao determinar se um paciente progride ao estágio terminal. Embora os danos glomerulares primários também sejam importantes no desenvolvimento da CKD e da doença renal em estágio terminal (ESRD), há evidências que a fibrose intersticial aumentada acelera a perda da função glomerular causando danos isquêmicos aos glomérulos - que se esfacelam através dos tufos e das cápsulas espessadas que conduzem à obsolescência. Através deste mecanismo, a fibrose intersticial acelera a progressão da doença renal ao estágio terminal. Atualmente, os tratamentos disponíveis (tais como inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina, inibidores de renina) alteram a hemodinâmica glomerular que reduz a pressão intraglomerular, agindo desse modo para estabilizar a esclerose glomerular. Em geral, eles retardam, mas não impedem a progressão da CKD. Com uma prevalência crescente da CKD, há, claramente, a necessidade substancial de reduzir a necessidade de terapia de reposição renal ao impedir e/ou reverter à fibrose renal.

[005] O PIV foi descoberto por Dito e Mutt nos anos setenta, e foi mostrado que afeta a excreção urinária de sódio e bicarbonato pelos rins. A administração sistêmica do PIV também aumenta a secreção de renina pelos rins, que pode ser profibrótica, uma vez que foi mostrado recentemente que a renina tem propriedades pró-inflamatórias e profibróticas. A administração intensa do PIV diminui a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático renal, mas os efeitos da administração crônica não são conhecidos. Foi mostrado que o PIV administrado antes da lesão protege contra a insuficiência renal aguda, que ocorre devido à hemorragia. No entanto, os mecanismos envolvidos na insuficiência renal aguda hipovolêmica (baixa pressão de perfusão e hipóxia) não contribuem à progressão da CKD. Foi mostrado que s agentes que abaixam a pressão arterial retardam a progressão da doença renal crônica, reduzindo a pressão intraglomerular e, desse modo, diminuindo a progressão da esclerose glomerular. O PIV é um vasodilatador potente, no entanto, o VIP, sem auxilio, não abaixa a pressão arterial no animal como um todo.

[006] A visão convencional sobre a relação entre estrutura/função com respeito à atividade do PIV se baseia no fato de que os resíduos do aminoácido de N-terminal (1-5) são importantes e necessários para a aplicação de sinal, uma vez que o PIV se liga a seu receptor. Além disso, há determinados residuos-chave do aminoácido em toda a molécula do VIP, distais ao N-término, que são importantes para a ligação do receptor. Isto sugeriria que os fragmentos do PIV que não têm os residuos de N-terminal, ou as porções significativas que abrangem os resíduos de ligação do receptor não seriam inteiramente funcionais.

[007] A atividade do PIV ou dos fragmentos do PIV no tratamento de condições tais como a fibrose renal, a doença renal crônica ou a insuficiência renal não foi relatada previamente. Atualmente, há a necessidade de tratamentos melhores e/ou alternativos para tais condições.

[008] Portanto, um objetivo da presente invenção consiste na superação ou pelo menos na melhoria de uma das desvantagens da técnica anterior, ou a provisão de uma alternativa útil.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[009] A presente invenção é baseada, em parte, na observação que os fragmentos do PIV e/ou do PIV têm a capacidade de impedir o desenvolvimento ou inverter a fibrose renal estabelecida. Apesar da visão atualmente prevalente, a atividade do PIV e de seus fragmentos no tratamento e/ou na prevenção da doença renal crônica e da fibrose não se restringe pelo apagamento dos resíduos de N-terminal do PIV ou pela maioria dos resíduos de aminoácido responsáveis pela ligação do receptor.

[010] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção apresenta uma composição para o tratamento profilático ou terapêutico da doença renal crônica, em que a composição compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do peptídeo intestinal vasoativo (PIV) ou de um ou mais fragmentos funcionais do PIV selecionados dentre PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4-20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6- 12), PIV(6-16), PIV(6-20), PIV(6-24) ou dentre as substituições conservadoras destes. Preferivelmente, a condição associada é a fibrose renal. De acordo com um segundo aspecto, a invenção apresenta uma composição para o tratamento profilático ou terapêutico da insuficiência renal, em que a composição compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do peptideo intestinal vasoativo (PIV) ou de um ou mais fragmentos funcionais do PIV selecionados dentre PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4-20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6- 12), PIV(6-16), PIV(6-20), PIV(6-24) ou dentre as substituições conservadoras destes.

[011] De acordo com um terceiro aspecto, a invenção apresenta uma composição para o tratamento profilático ou terapêutico da fibrose renal, em que a composição compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do peptideo intestinal vasoativo (PIV) ou de um ou mais fragmentos funcionais do PIV selecionados dentre PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4-20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6- 12), PIV(6-16), PIV(6-20), PIV(6-24) ou dentre as substituições conservadoras destes.

[012] Preferivelmente, as composições de acordo com a presente invenção são administradas conjuntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, que pode ser qualquer daqueles conhecidos no estado da técnica ou projetados daqui por diante e apropriados para a utilização pretendida. Além dos carreadores, a composição farmacêutica da invenção pode incluir outros ingredientes, incluindo corantes, conservantes, tampões e antioxidantes, por exemplo.Eles podem ser preferivelmente administrados conjuntamente com um ou mais agentes ativos úteis no tratamento das condições renais. Podem, de preferência, ser formulados para a administração por via oral, intravenosa, intramuscular ou subcuticular. Outros métodos de administração tais como emplastros, inaladores, sprays nasais e outros ainda, ficarão claros aos elementos versados na técnica.

[013] A quantidade farmaceuticamente eficaz do PIV ou de um fragmento ativo do PIV irá variar de acordo com a condição geral do paciente e/ou a natureza e a gravidade exata da doença. Estas variáveis podem ser verificadas pelo elemento versado na técnica com base na experiência e com experimentação rotineira somente. Uma faixa apropriada de dosagem, como um limite, pode ser derivada das dosagens administradas nos modelos animais descritos na presente invenção, ou com referência ao Pedido de Patente PCT/AU2005/000835. As composições da invenção podem ser utilizadas para impedir ou retardar a progressão da doença renal ou da condição estabelecida, particularmente a fibrose, bem como para reduzir o grau ou impedir o estabelecimento da fibrose.

[014] De acordo com um quarto aspecto, a invenção apresenta um método de tratamento profilático ou terapêutico da doença renal crônica em um indivíduo, em que o método compreende a administração ao indivíduo em risco de desenvolver a doença renal crônica ou a um indivíduo que tem a doença renal crônica, de uma composição que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do peptideo intestinal vasoativo (PIV) ou de um ou mais fragmentos funcionais do PIV selecionados dentre PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4- 20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6-12), PIV(6-16), PIV(6-20), PIV(6-24) ou dentre as substituições conservadoras destes.

[015] Com respeito ao tratamento profilático, ficará compreendido que tal tratamento beneficiaria particularmente os indivíduos que estão em risco de desenvolver a doença renal crônica e/ou a fibrose renal. Como um exemplo de indivíduos na categoria de risco estão aqueles que têm condições associadas tais como hipertensão, diabetes, glomerulonefrite, envenenamento por metais pesados, gota, drogas tais como a cisplatina e outras que são utilizadas na quimioterapia do câncer, bem como ouro e penicilamina, que são utilizados no tratamento da artrite reumatóide, predisposição genética, outras condições tais como a nefrite de refluxo, SLE e vasculite, e outras ainda.

[016] O tratamento profilático pode ser utilizado para impedir ou retardar o desenvolvimento da fibrose em um indivíduo com fibrose ou em risco de desenvolver a fibrose.

[017] De acordo com um quinto aspecto, a invenção apresenta um método de tratamento profilático ou terapêutico da insuficiência renal em um indivíduo, em que o método compreende a administração ao indivíduo em risco de desenvolver a insuficiência renal ou a um indivíduo que tem insuficiência renal, de uma composição que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do peptídeo intestinal vasoativo (PIV) ou de um ou mais fragmentos funcionais do PIV selecionados dentre PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4- 20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6-12), PIV(6-16), PIV(6-20), PIV(6-24) ou dentre as substituições conservadoras destes.

[018] De acordo com um sexto aspecto, a invenção apresenta um método de tratamento profilático ou terapêutico da fibrose renal em um indivíduo, em que o método compreende a administração ao indivíduo em risco de desenvolver a fibrose renal ou a um indivíduo que tem fibrose renal, de uma composição que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do peptideo intestinal vasoativo (PIV) ou de um ou mais fragmentos funcionais do PIV selecionados dentre PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4-20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6- 12), PIV(6-16), PIV(6-20), PIV(6-24) ou dentre as substituições conservadoras destes.

[019] O tratamento profilático pode ser utilizado eficazmente para impedir ou retardar a progressão da doença renal crônica estabelecida, em particular, da fibrose estabelecida, em um indivíduo, ou pode ser utilizado para impedir o desenvolvimento da fibrose em um indivíduo em risco de desenvolver a fibrose.

[020] As condições que são associadas ou predispor um indivíduo a desenvolver a fibrose renal incluem aquelas que causam a geração de mediadores profibróticos.

[021] Ficará evidente ao elemento versado na técnica que o padrão de utilização das composições da invenção e do regime de dosagem pode necessitar ser alterado para um efeito mais favorável. Pode ser necessário levar em consideração a natureza da doença ou da condição bem como sua gravidade.

[022] De acordo com um sétimo aspecto, a invenção apresenta o peptideo intestinal vasoativo (PIV) ou um ou mais fragmentos funcionais do PIV selecionados dentre PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4-20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6- 12), PIV(6-16), PIV(6-20), PIV(6-24) ou dentre as substituições conservadoras destes, para a utilização no tratamento profilático ou terapêutico da doença renal crônica.

[023] De acordo com um oitavo aspecto, a invenção apresenta o peptideo intestinal vasoativo (PIV) ou um ou mais fragmentos funcionais do PIV selecionados dentre PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4-20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6- 12), PIV(6-16), PIV(6-20), PIV(6-24) ou dentre as substituições conservadoras destes, para a utilização no tratamento profilático ou terapêutico da insuficiência renal.

[024] De acordo com um nono aspecto, a invenção apresenta o peptideo intestinal vasoativo (PIV) ou um ou mais fragmentos funcionais do PIV selecionados dentre PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4-20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6- 12), PIV(6-16), PIV(6-20), PIV(6-24) ou dentre as substituições conservadoras destes, para a utilização no tratamento terapêutico ou profilático da fibrose renal.

[025] Preferivelmente, ele é utilizado para impedir ou retardar a progressão da doença renal crônica estabelecida.Alternativamente, ele é utilizado para impedir ou retardar o desenvolvimento da fibrose em um indivíduo em risco de desenvolver a fibrose.A utilização também serve para reduzir o grau de fibrose estabelecido.

[026] De acordo com um décimo aspecto, a invenção apresenta um método para reduzir os niveis, inibir ou reduzir a produção de mediadores profibróticos em um indivíduo em risco de desenvolver ou ter a doença renal, em que o método compreende administração ao indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do peptideo intestinal vasoativo (PIV) ou de um ou mais fragmentos funcionais do PIV selecionados dentre PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4-20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6-12), PIV(6- 16), PIV(6-20), PIV(6-24) ou dentre as substituições conservadoras destes.

[027] De acordo com um décimo primeiro aspecto, a invenção apresenta um método para reduzir a formação de colágeno ou intensificar a degradação do colágeno nos rins de um indivíduo, em que o método compreende a administração ao indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do peptideo intestinal vasoativo (PIV) ou de um ou mais fragmentos funcionais do PIV selecionados dentre PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4- 20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6-12), PIV(6-16), PIV(6-20), PIV(6-24) ou dentre as substituições conservadoras destes.

[028] No contexto da presente invenção, determinados termos podem ser utilizados permutavelmente ou ser incorporados dentro de um termo com um significado mais amplo.Desse modo, o termo "distúrbio renal" ou "doença renal" pode ser utilizado permutavelmente. O termo "doença renal crônica" ou "doença renal" pode abranger condições tais como a insuficiência renal e a fibrose renal. O termo "condição associada", como utilizado no contexto da presente invenção, presta-se a abranger as condições e os distúrbios que surgem como uma conseqüência direta da doença renal, bem como as condições que predispõem ao desenvolvimento ou à exacerbação da doença renal. Por exemplo, o termo "condição associada", com referência à doença renal, pode abranger, sem limitação, glomerulonefrite, doença túbulo-intersticial, nefropatia de refluxo, doença policistica, SLE, vasculite, escleroderma, Sindrome de Sjogren's, gota, hipertensão, diabetes e fibrose renal.

[029] O termo "profilático", tal como utilizado no contexto da presente invenção presta-se, inter alia, a abranger os tratamentos utilizados para impedir ou retardar o desenvolvimento da fibrose no indivíduo em risco. Uma proporção dos indivíduos que podem receber o tratamento profilático pode já ter sinais da doença renal.

[030] No contexto da presente invenção, o termo "terapêutico" serve para significar o tratamento parcial ou completamente curativo de uma condição existente.

[031] Ficará compreendido que a presente invenção também abrange, dentro de seu âmbito, determinados análogos dos fragmentos do VIP, que se baseiam nas substituições conservadoras de um ou mais aminoácido dos fragmentos do VIP, com aminoácidos que não alteram as atividades biológicas dos fragmentos do VIP. Tais substituições são bem conhecidas pelos elementos versados na técnica e não requerem mais do que simples tentativa e erro, utilizando técnicas bem estabelecidas. Desse modo, o termo "fragmento do VIP", como utilizado no contexto da presente invenção, presta-se a abranger tais análogos.

[032] A menos que o contexto defina claramente de alguma outra maneira, em toda a descrição e nas reivindicações, os termos "que compreende", "compreendendo", e outros ainda, são interpretados em um sentido inclusivo, em vez de em um sentido exclusivo ou exaustivo; isto é, no sentido de "incluindo, mas sem limitação".

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[033] Figura 1: Fibrose intersticial renal após a infusão do veículo de controle ou do peptídeo em 5 pmol/kg/min por quatro semanas nos SHR em uma dieta de sal a 2,2%.

[034] Figura 2: Fibrose intersticial renal após a infusão do veículo de controle ou do peptídeo em 5 pmol/kg/min por quatro semanas nos SHR em uma dieta de 2,2%. VB806Í refere-se à PIV(6-10), VB806c refere-se à PIV(6-20), VB806b refere-se à PIV(6-24).

[035] Figura 3: Fibrose intersticial renal após a infusão do veiculo de controle ou do peptideo em 5 pmol/kg/min por quatro semanas nos SHR em uma dieta de sal a 2,2%. VB804e refere-se à PIV(4-12), VB804c refere-se à PIV(4- 20), VB804b refere-se à PIV(4-24).

[036] Figura 4: Fibrose intersticial renal após a infusão do veiculo de controle ou do peptideo em 5 pmol/kg/min por quatro semanas nos SHR em uma dieta de sal a 2,2%.

DESCRIÇÃO DA REALIZAÇÃO PREFERIDA

[037] Surpreendentemente, foi verificado agora que a molécula do VIP, como um todo, age para impedir, reduzir ou inverter a fibrose renal e, desse modo, para impedir ou retardar a progressão da doença renal crônica. Além disso, em vista das opiniões bem aceitas mantidas neste campo, surpreendentemente, foi verificado que os fragmentos do PIV que não têm os aminoácidos e os motifs considerados importantes para seu funcionamento são, não obstante, agentes terapêuticos úteis a inverter ou retardar o inicio da fibrose renal ou impedir o inicio da fibrose nos indivíduos em risco de desenvolver a doença renal. Os fragmentos do PIV particularmente úteis podem ser selecionados dentre, mas sem limitação, PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4-20), PIV(4- 24), PIV(6-10), PIV(6-12), PIV(6-16), PIV(6-20), PIV(6-24). 0 PIV ou os fragmentos do PIV também são úteis no tratamento da insuficiência renal.

[038] A utilização das composições farmacêuticas da invenção no tratamento da doença renal crônica ou de condições associadas representa uma nova classe de agentes terapêuticos para estas condições. Os tratamentos existentes para a doença renal crônica ou às condições associadas alvejam geralmente um ou no máximo dois dos mecanismos causadores conhecidos na doença renal crônica. Sem desejar ficar limitado por qualquer mecanismo de ação particular, acredita-se que as composições ou os preparados farmacêuticos da presente invenção podem alvejar virtualmente todos os promotores da doença renal atualmente conhecidos.

[039] Com base nos presentes estudos, e sem desejar se limitar pela teoria, postula-se que o PIV ou os fragmentos do PIV agem como os reguladores principais para impedir o desenvolvimento da fibrose, e que a depleção do PIV pode desencadear a sintese de uma série de mediadores profibróticos, causando desse modo lesão renal. Os fragmentos do PIV da presente invenção parecem poder agir da mesma maneira que o PIV nativo, mas são mais adequados para as aplicações terapêuticas devido ao tamanho menor e, desse modo, à estabilidade e à facilidade aumentadas de manufatura.

[040] Todas as seqüências se relacionam ao PIV e aos fragmentos de origem humana, mas devido ao nivel muito elevado de conservação do aminoácido, o PIV e os fragmentos derivados deste de outras espécies de mamíferos também são contemplados e abrangidos pela presente invenção.

[041] A presente invenção também contempla as composições farmacêuticas que incluem o PIV e/ou fragmentos ativos do VIP. Tais composições podem incluir qualquer tipo de forma de dosagem, tal como comprimidos, cápsulas, pós, formulações liquidas, de liberação retardada ou sustentada, emplastros, inaladores, sprays nasais e outros ainda. As formulações podem incluir adicionalmente outros ingredientes tais como corantes, conservantes, tampões e antioxidantes, por exemplo. A forma fisica e o conteúdo das formulações farmacêuticas contempladas são os preparados convencionais que podem ser formulados pelos elementos versados no campo farmacêutico de formulação e se baseiam nos princípios e nas composições bem estabelecidos descritos em, por exemplo, The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, 1995 (Mack Publishing Co., Pennsylvania, USA); British Pharmacopoeia 2000, e textos e manuais de formulações similares. As composições da presente invenção também podem incluir outros agentes ativos úteis no tratamento da doença renal, da insuficiência renal ou da fibrose renal.

[042] A via e a freqüência de administração das composições da presente invenção irão depender dos requisitos do tratamento e da natureza da molécula a ser administrada. Desse modo, as formulações podem ser apropriadamente preparadas para a administração por meio de injeção intravenosa, intramuscular ou subcuticular. O PIV e/ou os fragmentos do PIV também podem ser apropriados para a administração mucosal tal como oral, sublingual, nasal e outras ainda. Estes parâmetros são facilmente estabelecidos pelos elementos versados na técnica.

[043] Foi mostrado que as composições farmacêuticas da invenção são eficazes para impedir ou retardar a progressão da fibrose renal estabelecida, bem como para reduzir o grau (reversão) da fibrose estabelecida e, desse modo, são importantes nas aplicações terapêuticas. As composições da presente invenção também são úteis para o tratamento profilático ou terapêutico da doença renal crônica. Estas são descobertas importantes com respeito à faixa e à gravidade das condições que podem ser tratadas com as composições da presente invenção.

[044] Além disso, as composições da presente invenção podem ser utilizadas profilaticamente nos indivíduos em risco de desenvolver a doença renal crônica ou uma condição associada. Como um exemplo dos indivíduos na categoria de risco estão aqueles que têm condições associadas tais como hipertensão, diabetes, glomerulonefrite, envenenamento por metais pesados, gota, drogas tais como a cisplatina e outras que são utilizadas na quimioterapia do câncer, bem como o ouro e a penicilamina, que são utilizados no tratamento da artrite reumatóide, predisposição genética, outras condições tais como a nefrite de refluxo, SLE e vasculite e outras ainda.

[045] Ao conservar o teor do PIV dos rins em um indivíduo com ou em risco de desenvolver a doença renal crônica ou uma condição associada através da utilização das composições da presente invenção, benefícios terapêuticos significativos podem ser obtidos. Os benefícios incluem a redução da fibrose, a redução no nivel, na produção ou na atividade dos mediadores profibróticos, a redução na progressão da fibrose, a redução na formação de colágeno ou a intensificação da degradação do colágeno nos rins.

[046] A invenção será descrita agora mais particularmente com referência aos exemplos não-limitadores.

EXPERIÊNCIA

[047] Toda a metodologia e as técnicas gerais foram descritas em detalhe no Pedido de Patente PCT/AU2005/000835, que é aqui incorporado em sua totalidade a titulo de referência.

Exemplo 1 - Sequência de aminoácidos do PIV e de fragmentos do PIV

[048] Todos os fragmentos do PIV foram obtidos ou sintetizados por Auspep, Austrália. VIP(1-28)- His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn- Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn- Ser-Ile-Leu-Asn VIP (10-28) - Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala- Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn VIP(4-12) - Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg VIP(4-16)- Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg- Leu-Arg-Lys-Gln VIP(4-20)- Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg- Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys VIP(4-24)- Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg- Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn VIP(6-10) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr VIP(6-12) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg VIP (6-16)- Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg- Lys-Gln VIP (6-20)- Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg- Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys VIP(6-24)- Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg- Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn

Exemplo 2 - Efeito da infusão do fragmento do PIV na fibrose renal em modelos de rato de fibrose

[049] Para as experiências de fibrose renal, dois tipos de ratos foram utilizados, os ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e os ratos Wistar-Kyoto do controle normotensos (WKY) (os animais foram obtidos junto à Australian Animal Resources, Perth, Austrália ocidental, Austrália) i) Ratos machos espontaneamente hipertensos (SHR) em uma dieta de sal a 2,2% ii) Ratos machos de Wistar-Kyoto (WKY) em uma dieta de sal a 4,4%

[050] Em cada modelo, os ratos foram aleatorizados emPIV(l-28), PIV(10-28), PIV(4-12), PIV(4-16), PIV(4-20), PIV(4-24), PIV(6-10), PIV(6-12), PIV(6-16), PIV(6- 20), PIV(6-24).

[051] Começando em doze semanas de idade, os ratos foram aclimatados para medições da pressão arterial com uma braçadeira no rabo e com manipulação por 2 semanas. Submeteram-se então à inserção operativa de uma minibomba osmótica (Alzet - fabricante: Durect Corporation, Cupertino, CA, EUA; Fornecedor: Bioscientific Gymea, NSW, Austrália) que foi projetada para aplicar o veiculo sozinho (solução da Hartman, Baxter Health Care Corporation, EUA) - (controles) ou VIP, fragmento do PIV ou análogo em uma dose de 4 pmol/kg/min ou de 5 pmol/kg/min intravenosamente.

[052] A infusão foi continuada por quatro semanas, durante as quais os ratos foram pesados e sua pressão arterial foi medida duas vezes por semana. No fim do periodo de uma infusão de quatro semanas, os ratos foram anestesiados e seus rins foram colhidos.

[053] Após a fixação em formalina tamponada, os rins foram incorporados em cera, divididos e tingidos com hematoxilina e eosina ou com Masson Trichrome (Lomb Scientific, EUA) .

[054] Para a quantificação da fibrose intersticial, vinte campos microscópicos de cada rim foram digitalizados, e a quantidade de fibrose em cada um foi determinada como a porcentagem da área de superfície utilizando o software Imagem-Pro Plus V5.0 (Cybernetics). 0 valor médio para cada rato e, subseqüentemente, para cada grupo de infusão foi então determinado.

[055] As Figuras 1, 2, 3 e 4 mostram reduções na fibrose intersticial renal que ocorreram em conseqüência da infusão do PIV e de vários fragmentos do PIV por quatro semanas nos SHR em uma dieta de sal a 2,2%.

[056] Nos dados representativos mostrados nas figuras, VB804e refere-se à PIV(4-12), VB804c refere-se PIV(4- 20), VB804b refere-se à PIV(4-24), VB806f refere-se à PIV(6- 10), VB806c refere-se à PIV(6-20) e VB806b refere-se à PIV(6- 24) . Os resultados dos estudos com os fragmentos do PIV não mostrados especificamente nas figuras foram similares àqueles para os fragmentos representativos mostrados.

[057] A importância da presente invenção para os cuidados com a saúde ficará imediatamente evidente ao elemento versado na técnica quando da leitura desta descrição. Embora a capacidade de tratar a doença renal crônica tenha sido significativamente aperfeiçoada com o advento dos inibidores de ACE, dos bloqueadores do receptor de angiotensina e dos inibidores de renina, os preparados farmacêuticos da presente invenção, que agem para impedir a progressão da lesão subjacente (a fibrose) ou até mesmo para reverter à fibrose, têm a capacidade de impedir o aumento progressivo da doença de leve à grave e reduzir, desse modo, substancialmente o fardo dos cuidados com a saúde. O tamanho geral de determinados fragmentos do PIV e sua atividade tornam os mesmos idealmente apropriados como alvos para o desenvolvimento de drogas.

[058] Deve ser apreciado que outras realizações e variantes das composições, dos métodos e das utilizações da invenção, de acordo com o ensinamento e caráter da invenção descrita, são contemplados, e que estão dentro do âmbito da invenção.

Claims

1.USO DE UM PEPTÍDEO INTESTINAL VASOATIVO (PIV) OU UM OU MAIS FRAGMENTOS FUNCIONAIS DO PIV, selecionados dentre PIV(10-28) (SEQ ID NO: 2), PIV(4-12) (SEQ ID NO:3), PIV(4-16) (SEQ ID NO: 4), PIV(4-20) (SEQ ID NO: 5), PIV(4-24) (SEQ ID NO: 6), PlV(β-lO) (SEQ ID NO: 7), PIV(6-12) (SEQ ID NO: 8), PIV(6- 16) (SEQ ID NO: 9), PIV(6-20) (SEQ ID NO: 10), PIV(6-24) (SEQ ID NO: 11) ou dentre as substituições conservadoras destes, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico da fibrose renal.

2.USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela fibrose renal ser associada com doença renal crônica ou insuficiência renal.

3.USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo medicamento compreender adicionalmente um ou mais agentes ativos no tratamento da fibrose renal.

4.USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo medicamento ser formulado para a administração por via oral, intravenosa, intramuscular ou subcuticular.

5.USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo medicamento reduzir o risco de desenvolver, impedir o estabelecimento ou retardar a progressão da fibrose renal.

6.USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo medicamento reduzir os niveis, inibir ou reduzir a produção dos mediadores profibróticos.

7.USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo medicamento reduzir a formação de colágeno ou intensificar a degradação do colágeno.