MX2011004031A - Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos renales. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a composiciones que comprenden un péptido intestinal vasoactivo (VIP) o fragmentos del mismo, y al uso de tales composiciones en el tratamiento de la enfermedad renal, en particular de fibrosis renal y otras condiciones asociadas.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RENALES CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a composiciones y a métodos para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la enfermedad renal crónica. En particular, esta invención se refiere a composiciones que comprenden VIP (péptido intestinal vasoactivo) o ciertos fragmentos activos de VIP y su uso en el tratamiento de la enfermedad renal (nefropatía) crónica, fibrosis renal o insuficiencia renal.

ANTECEDENTES Cualquier exposición de la técnica anterior a través de toda la especificación no debe considerarse de manera alguna como la admisión de que tal técnica anterior es ampliamente conocida o forma parte del conocimiento general común en el campo .

La enfermedad renal crónica (CKD) afecta, aproximadamente, al 10% de la población en general en el mundo occidental. Los datos provenientes del R.U. y los E.U. indican que aunque la incidencia de CKD es de aproximadamente, el 2% de la población de adultos jóvenes, se eleva notablemente con la edad, alcanzando una incidencia del 50% en la población de más de 75 años de edad. Estas cifras se incrementarán como una consecuencia del enve ecimiento de - - las poblaciones occidentales y, en segundo lugar, del incremento en la diabetes Tipo II, derivada de la epidemia de obesidad. La mayoría de los pacientes con diabetes Tipo II tienen evidencia de daño renal, tal como microalbuminuria, al momento del diagnóstico de su diabetes y por tanto, un incremento en la incidencia de diabetes incrementará de manera automática la incidencia de CKD en su primera etapa. Es probable que también se incremente la incidencia de CKD en etapa avanzada. Hace poco más de una década, la diabetes se clasificó en 32 o 42 lugar, como causa de ingreso a programas de terapia de reemplazo renal (diálisis y/o transplante) . Aunque otras causas han permanecido estáticas o se han incrementado sólo de manera ligera, en menos de una década la diabetes se ha incrementado hasta ser la razón más común para entrar en programas de insuficiencia renal en etapa terminal.

El la CKD, la pérdida progresiva de la función renal se presenta como una consecuencia de la deposición de tejido fibroso entre las unidades funcionales del riñon o nefroñas (fibrosis intersticial) así como el reemplazo actual de la superficie de filtración por el tejido fibroso (esclerosis glomerular) . Algunos estudios indican que lo anterior (la fibrosis intersticial) puede ser más importante que la anterior (la esclerosis glomerular) para determinar si el paciente progresa a la etapa terminal . Aunque el daño glomerular primario también es importante en el desarrollo de - - CKD y en la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) existe evidencia de que la fibrosis intersticial incrementada acelera la pérdida de la función glomerular al causar daño isquémico a los glomérulos - a través del colapso de los penachos y las cápsulas engrosadas conduciendo a la obsolescencia. A través de este mecanismo, la fibrosis intersticial acelera la progresión de la enfermedad renal a la etapa terminal. En la actualidad, los tratamientos disponibles (tales como inhibidores ACE (Enzima de Conversión de Angiotensina) , bloqueadores del receptor de angiotensina, inhibidores de renina) alteran la hemodinámica glomerular reduciendo la presión intraglomerular actuando de ese modo, para estabilizar la esclerosis glomerular. En general, disminuyen pero no evitan la progresión de CKD. Con una prevalencia cada vez mayor de CKD, es claro que existe una necesidad sustancial de reducir la necesidad de la terapia de reemplazo renal al evitar y/o revertir la fibrosis renal.

El VIP fue descubierto por Said y Mutt en la década de los 70 's y ha demostrado afectar la excreción urinaria de sodio y bicarbonato por el riñon. La administración sistémica de VIP también incrementa la secreción de renina por el riñon, lo cual puede ser pro-fibrótico, ya que recientemente se ha demostrado que la renina tiene propiedades pro-inflamatorias y pro-fibróticas . La administración aguda de VIP reduce la tasa de filtración - - glomerular y el flujo plasmático renal, pero los efectos de la administración crónica son desconocidos. Se ha demostrado que la administración del VIP antes de la lesión protege contra la insuficiencia renal aguda, la cual se presenta debido a la hemorragia. Sin embargo, los mecanismos involucrados en la insuficiencia renal aguda hipovolémica (baja presión de perfusión e hipoxia) no contribuyen a la progresión de CKD. Se ha demostrado que los agentes que reducen la presión sanguínea, disminuyen la progresión de la enfermedad renal crónica al reducir la presión intraglomerular y disminuir así la progresión de la esclerosis glomerular. El VIP es un potente vasodilatador, sin embargo el VIP sin ayuda no reduce la presión sanguínea en todo el animal .

La perspectiva convencional de la relación estructura/función con respecto a la actividad de VIP es que los residuos de aminoácido N-terminal (1-5) son importantes y necesarios para el suministro de señal una vez que VIP se une a su receptor. Además, existen ciertos residuos clave de aminoácidos a través de toda la molécula de VIP, distales a las N-terminales , que son importantes para la unión del receptor. Esto sugeriría que los fragmentos de VIP que carecen ya sea de residuos N-terminal o porciones importantes que abarcan los residuos de enlace al receptor, no serían completamente funcionales.

- - La actividad de VIP o de los fragmentos de VIP en el tratamiento de condiciones tales como fibrosis renal, enfermedad renal crónica o insuficiencia renal, no se ha reportado con anterioridad. En la actualidad, existe la necesidad de mejores tratamientos y/o tratamientos alternativos para tales enfermedades.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa, en parte, en la observación de que VIP y/o los fragmentos de VIP tienen la capacidad de evitar el desarrollo o revertir la fibrosis establecida en el riñon. A pesar del punto de vista prevaleciente en la actualidad, la actividad del VIP y sus fragmentos en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad renal crónica y fibrosis no se reduce por cualquier supresión de los residuos N-terminal del VIP o la mayor parte de los residuos de aminoácidos responsables del enlace al receptor.

De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona una composición para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la enfermedad renal crónica, la composición comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4- - - 16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VlP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos. Preferentemente, la enfermedad asociada es fibrosis renal.

De acuerdo con un segundo aspecto, la invención proporciona una composición para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la insuficiencia renal, comprendiendo la composición una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP (6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VlP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos .

De acuerdo con un tercer aspecto, la invención proporciona una composición para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis renal, comprendiendo la composición una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos .

Preferentemente, las composiciones de acuerdo con la presente invención se administran en conjunto con un portador farmacéuticamente efectiva, el cual puede ser cualquiera de los conocidos en la técnica o ideado más - - adelante y adecuados para el uso propuesto. Así como los portadores, la composición farmacéutica de la invención puede incluir otros ingredientes, incluyendo por ejemplo, colorantes, conservadores, amortiguadores y antioxidantes. Preferentemente, pueden administrarse en conjunto con uno u otros agentes activos útiles en el tratamiento de las enfermedades renales. Preferentemente, pueden formularse para su administración por vía oral, intravenosa, intramuscular o subepidérmica . Otros métodos de administración tales como parches, polvos medicados para insuflación por vía nasal, atomizadores nasales y lo similar, serán claros para los expertos en la técnica.

La cantidad farmacéuticamente efectiva del VIP o de un fragmento VIP activo variará de acuerdo con la condición general del paciente y/o la naturaleza y severidad exactas de la enfermedad. Estas variables pueden comprobarse por un experto en la técnica basándose en la experiencia y sólo con experimentación de rutina. Un rango apropiado de dosis, como un punto inicial, puede derivarse de dosis administradas en los modelos animales descritos en la presente o con referencia a la PCT/AU2005/000835. Las composiciones de la invención pueden utilizarse para prevenir o reducir la progresión de la enfermedad renal o condición renal establecida, en particular, la fibrosis, así como reducir el grado o evitar el establecimiento de la fibrosis.

- - De acuerdo con un cuarto aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la enfermedad renal crónica en un sujeto, comprendiendo el método, administrar al sujeto en riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica o a un sujeto que tenga enfermedad renal crónica, una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados del VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP (6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

Con respecto al tratamiento profiláctico se entenderá que tal tratamiento beneficiaría, de manera particular, a sujetos que se encuentren en riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica y/o fibrosis renal. Como ejemplo de sujetos en la categoría de riesgo se encuentran los que tienen enfermedades asociadas, tales como hipertensión, diabetes, glomerulonefritis , envenenamiento por metales pesados, gota, fármacos tales como cis-platino y otros que se utilizan en la quimioterapia para el cáncer, así como oro y penicilamina que se utilizan en el tratamiento de artritis reumatoide, predisposición genética, otras enfermedades tales como nefritis por reflujo, SLE (lupus sistémico eritematoso) y vasculitis y lo similar.

El tratamiento profiláctico puede utilizarse para - - prevenir o retrasar el desarrollo de la fibrosis en un sujeto que tiene fibrosis o en riesgo de desarrollar fibrosis.

De acuerdo con un quinto aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la insuficiencia renal en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto en riesgo de desarrollar insuficiencia renal o a un sujeto que tiene insuficiencia renal, una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP (6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

De acuerdo con un sexto aspecto,- la invención proporciona un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis renal en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto en riesgo de desarrollar fibrosis renal o a un sujeto que tiene fibrosis renal una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP (10-28) , VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

El tratamiento profiláctico puede utilizarse de - - manera efectiva para prevenir o retardar la progresión de la enfermedad renal crónica establecida, en particular la fibrosis establecida en un sujeto o puede utilizarse para evita el desarrollo de fibrosis en un sujeto en riesgo de desarrollar fibrosis.

Las condiciones que se encuentran asociadas o predisponen a un sujeto para el desarrollo de fibrosis renal incluyen a aquellas que originan la generación de mediadores pro-fibróticos .

Será aparente para un experto en la técnica que puede ser necesario modificar el patrón de uso de las composiciones de la invención y el régimen de dosis para su efecto óptimo. Puede ser necesario tomar en cuenta la naturaleza de la enfermedad o condición, así como su severidad.

De acuerdo con un séptimo aspecto, la invención proporciona péptidos intestinales vasoactivos (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP (10-28) , VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la enfermedad renal crónica.

De acuerdo con un octavo aspecto, la invención proporciona péptidos intestinales vasoactivos (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), - - VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la insuficiencia renal.

De acuerdo con un noveno aspecto, la invención proporciona péptidos intestinales vasoactivos (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados el VIP(10-28), VIP(4-12), VIP (4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis renal.

Preferentemente, se utiliza para prevenir o retardar la progresión de la enfermedad renal crónica establecida. De manera alternativa, se utiliza para prevenir o retardar el desarrollo de la fibrosis en un sujeto en riesgo de desarrollar fibrosis. También se utiliza para reducir el grado de fibrosis establecida.

De acuerdo con un décimo aspecto, la invención proporciona un método para reducir los niveles, inhibir o reducir la producción de mediadores pro-fibróticos en un sujeto en riesgo de desarrollar o que tenga enfermedad renal, comprendiendo el método administrar a al sujeto una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), - - VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24) , VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20) , VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

De acuerdo con un décimo primer aspecto, la invención proporciona un método para reducir la formación de colágeno o mejorar la degradación de colágeno en el riñon de un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP (10-28) , VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

En el contexto de la presente invención, ciertos términos pueden utilizarse de manera intercambiable o incorporarse dentro de un término con un significado más amplio. Por lo tanto, el término "trastorno renal" o "enfermedad renal" puede utilizarse de manera intercambiable. El término "enfermedad renal crónica" o "enfermedad renal" puede abarcar condiciones tales como la fibrosis renal y la insuficiencia renal. El término "condición asociada" como se utiliza en el contexto de la presente invención se propone abarcar condiciones y trastornos que surgen como consecuencia directa de la enfermedad renal, así como condiciones que predisponen al desarrollo o exacerbación de la enfermedad - - renal. Por ejemplo, el término "condición asociada" con referencia a la enfermedad renal puede abarcar, sin limitación, glomerulonefritis , enfermedad túbulo-intersticial , enfermedad renal por reflujo, enfermedad poliquística, SLE, vasculitis, esclerodermia, Síndrome de Sjógrens, gota, hipertensión, diabetes y fibrosis renal.

El término "profiláctico" como se utiliza en el contexto de la presente invención se propone ínter alia, para abarcar los tratamientos utilizados para prevenir o retardar el desarrollo de la fibrosis en el sujeto en riesgo. Una proporción de sujetos a quienes se les puede administrar tratamiento profiláctico pueden tener ya signos de enfermedad renal .

En el contexto de la presente invención, el término "terapéutico" se propone representar, de manera parcial o completa, el tratamiento curativo de una condición existente.

Se entenderá que la presente invención también abarca, dentro de su alcance, ciertos análogos de los fragmentos VIP, que se basan en sustituciones conservadoras de uno o más aminoácidos de los fragmentos VIP, con aminoácidos que no modifican las actividades biológicas de los fragmentos VIP. Tales sustituciones serán muy conocidas a los expertos en la técnica y no requerirán más del simple ensayo y error, utilizando técnicas muy establecidas. Por lo tanto, el término "fragmento VIP", como se utiliza en el - - contexto de la presente invención, se propone abarcar tales análogos.

A menos que el contexto lo requiera claramente de otra manera, a través de toda la descripción y las reivindicaciones, las palabras "comprende", "que comprende" y lo similar se interpretarán en un sentido inclusivo en oposición a un sentido exclusivo o exhaustivo; es decir, en el sentido de "que incluye, pero no se limita a".

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: Fibrosis intersticial renal después de la infusión del vehículo de control o péptido en 5 pmol/kg/min durante 4 semanas en el SHR (Síndrome Hepato Renal) en una dieta al 2.2% de sal.

Figura 2: Fibrosis intersticial renal después de la infusión del vehículo de control o péptido en 5pmol/kg/min durante 4 semanas en el SHR en una dieta al 2.2%. VB804f se refiere a VIP(6-10), VB804c se refiere a VIP(6-20), VB804b se refiere a VIP(4-24) .

Figura 3: Fibrosis intersticial renal después de la infusión del vehículo de control o péptido en 5pmol/kg/min durante 4 semanas en el SHR con una dieta al 2.2% de sal. VB804e se refiere a VIP(4-12), VB804c se refiere a VIP(4-20), VB804b se refiere a VIP(4-24) .

Figura 4: Fibrosis intersticial renal después de la infusión del vehículo de control o péptido en 5pmol/kg/min - - durante 4 semanas en el SHR con una dieta al 2.2% de sal.

DESCRIPCIÓN DE LA MODALIDAD PREFERIDA De manera sorprendente, se ha encontrado que la molécula VIP como un todo, actúa para prevenir, reducir o revertir la fibrosis renal y por lo tanto, previene o retarda la progresión de la enfermedad renal crónica. Además, en vista de los puntos de vista muy aceptados sostenidos en este campo, se ha encontrado de manera sorprendente, que los fragmentos VIP que carecen de aminoácidos y motivos que se consideran son importantes para su función son sin embargo, agentes terapéuticos útiles para revertir o retardas el inicio de la fibrosis renal, o evitar el inicio de la fibrosis en sujetos en riesgo de desarrollar enfermedad renal. Los fragmentos VIP que son particularmente útiles pueden seleccionarse pero no se limitan a VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24). VIP o fragmentos VIP también son útiles en el tratamiento de la insuficiencia renal .

El uso de las composiciones farmacéuticas de la invención en el tratamiento de la enfermedad renal crónica o condiciones asociadas representa una nueva clase de agentes terapéuticos para estas enfermedades . Los tratamientos existentes para la enfermedad renal crónica o enfermedades asociadas, usualmente se dirigen a uno o a lo más a dos, de - - los mecanismos causales conocidos en la enfermedad renal crónica. Sin desear unirse por cualquier mecanismo de acción en particular, se considera que las composiciones o preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden dirigirse virtualmente, a todos los promotores actualmente conocidos de la enfermedad renal.

En base a los presentes estudios y sin desear limitarse por la teoría, se postula que el VIP o fragmentos VIP actúan como los principales reguladores para evitar el desarrollo de la fibrosis y que la supresión de VIP puede desencadenar la síntesis de un número de mediadores pro-fibróticos, causando de ese modo el daño renal. Los fragmentos VIP de la presente invención parecen ser capaces de actuar, por mucho, de la misma manera que el VIP nativo, pero son más apropiados para aplicaciones terapéuticas debido a su tamaño más pequeño y por lo tanto, mayor estabilidad y facilidad de elaboración.

Todas las secuencias se refieren a VIP y fragmentos de origen humano, pero debido al muy alto nivel de conservación de los aminoácidos, el VIP y fragmentos de éste derivados de otras especies de mamíferos, también se contemplan y se abarcan por la presente invención.

La presente invención también contempla composiciones farmacéuticas, que incluyen VIP y/o fragmentos VIP activos. Tales composiciones pueden incluir cualquier - - tipo de forma de dosis tales como tabletas, cápsulas, polvos, formulaciones líquidas, liberación retardada o sostenida, parches, polvos medicados para insuflación por vía nasal, atomizadores nasales y lo similar. Las formulaciones pueden incluir por ejemplo, de manera adicional, otros ingredientes tales como colorantes, conservadores, amortiguadores y antioxidantes. La forma física y el contenido de las formulaciones farmacéuticas contempladas son preparaciones convencionales que pueden formularse por los expertos en el campo de la formulación farmacéutica y se basan en principios y composiciones bien establecidos descritos, por ejemplo, en The Science and Practice of Pharmacy, (La Ciencia y Práctica de la Farmacia) Edición 19, 1995 (Mack Publishing, Co . , Pennsylvania, E.U.A.); British Pharmacopoeia 2000 (Farmacopea Británica) y textos y manuales de formulaciones similares. Las composiciones de la presente invención pueden incluir también otros agentes activos útiles en el tratamiento de la enfermedad renal, insuficiencia renal o fibrosis renal.

La vía y frecuencia de administración de las composiciones de la presente invención dependerán de los requisitos del tratamiento y de la naturaleza de la molécula que se administrará. Por lo tanto, las formulaciones pueden prepararse, de manera apropiada, para administración por inyección intravenosa, intramuscular o subepidérmica . VIP y/o fragmentos VIP también pueden ser apropiados para su - - administración por vía mucosa, tal como por vía oral, sublingual, nasal y lo similar. Estos parámetros se establecen, con facilidad, por los expertos en la técnica.

Se ha demostrado que las composiciones farmacéuticas de la invención son efectivas para prevenir o retrasar la progresión de la fibrosis renal establecida, así como para reducir el grado (reversión) de la fibrosis establecida y por lo tanto, es importante en aplicaciones terapéuticas. Las composiciones de la presente invención también son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la enfermedad renal crónica. Estos son importantes hallazgos con respecto al rango y severidad de las enfermedades, que pueden tratarse con las composiciones de la presente invención.

Además, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse de manera profiláctica en sujetos con riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica o una enfermedad asociada. Como un ejemplo de los sujetos en la categoría de riesgo, son los que tienen enfermedades asociadas tales como hipertensión, diabetes, glomerulonefritis , envenenamiento por metales pesados, gota, fármacos como cis-platino y otros que se utilizan en la quimioterapia para el cáncer, así como el oro y la penicilamina, que se utilizan en el tratamiento de artritis reumatoide, predisposición genética, otras enfermedades tales - - como nefritis por reflujo, SLE y vasculitis y lo similar.

Al conservar el contenido de VIP del riñon en un sujeto con o en riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica o una enfermedad asociada, a través del uso de las composiciones de la presente invención, pueden lograrse beneficios terapéuticos importantes. Los beneficios incluyen la reducción de fibrosis, reducción en el nivel, producción o actividad de mediadores pro-fibróticos , reducción en la progresión de fibrosis, reducción en la formación de colágeno o mejoramiento de la degradación del colágeno en el riñon.

La invención se describirá ahora, de manera más particular, con referencia a ejemplos no limitantes.

EXPERIMENTAL Toda la metodología y las técnicas en general, se han descrito en detalle en PCT/AU2005/000835 , la cual se incorpora en la presente en su totalidad mediante la referencia .

Ejemplo 1 - Secuencia de aminoácidos de VIP y fragmentos VIP.

Todos los fragmentos VIP se obtuvieron o sintetizaron por Auspep, Australia.

VIP (1-28) -His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn .

VIP (10-28) -Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val- - - Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn.

VIP (4-12 ) -Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg.

VIP (4-16) -Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln.

VIP (4-20) -Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu- Arg-Lys-Gln- Met-Ala-Val-Lys .

VIP(4-24) -Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn.

VIP(6-10)- Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr .

VIP(6-12)- Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg.

VIP(6-16) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys- Gln.

VIP(6-20) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys .

VIP(6-24)- Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys- Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn.

Ejemplo 2 - Efecto de la infusión del fragmento VIP en la fibrosis renal en modelos de fibrosis, en ratas.

Para los experimentos de fibrosis renal, se utilizaron dos tipos de ratas, ratas con hipertensión espontánea (SHR) y ratas Wistar-Kyoto ( KY) normotensas, de control (los animales se obtuvieron de Australian Animal Resources (Recursos Animales Australianos) Perth, Australia Occidental, Australia) i) Ratas macho con hipertensión espontánea (SHR), con - - dieta al 2.2% de sal ii) Ratas Wistar Kyoto (WKY) , con dietas de 4.4% de sal En cada modelo, las ratas se distribuyeron aleatoriamente VIP(l-28), VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20) , VIP(6-24) .

Comenzando a las 12 semanas de edad, las ratas se aclimataron a mediciones de presión sanguínea con brazalete para la cola, y manejo durante 2 semanas. Después se sometieron a la inserción operativa de una minibomba osmótica (Alzet - Fabricante: Durect Corporation, Cupertino, Ca. E.U.A; Proveedor: Bioscientific Gymea, NSW, Australia) lo cual se diseñó para suministrar el vehículo sólo (solución de Hartman, Baxter Health Care Corporation, E.U.A.) (Controles) o VIP, fragmento VIP o análogo a una dosis de 4 pmol/kg/min o 5 pmol/kg/min, por vía intravenosa.

La infusión se continuó durante 4 semanas, durante las cuales las ratas se pesaron y se midió su presión sanguínea dos veces por semana. Al término del período de 4 semanas de infusión, las ratas se anestesiaron y se cosecharon sus ríñones .

Después de fijarlos en formalina amortiguada, los ríñones se incrustaron en cera, se seccionaron y tiñeron con hematoxilina y eosina o con Masson Trichrome (Lomb Scientific, E.U.A.).

- - Para la cuantificación de la fibrosis intersticial, se digitalizaron veinte campos microscópicos de cada riñon y la cantidad de fibrosis en cada uno, determinada como área porcentual de la superficie utilizando el software Image-Pro Plus V5.0 (Cybernetics) . Se determinó el valor promedio para cada rata y subsecuentemente para cada grupo de infusión.

Las Figuras 1, 2, 3 y 4 muestran reducciones en la fibrosis intersticial renal, la cual ocurrió como resultado de la infusión de VIP y varios fragmentos VIP durante 4 semanas en las SHR, con una dieta al 2.2% de sal.

En los datos representativos mostrados en las figuras, VB804e se refiere a VIP(4-12), VB804c se refiere a VIP(4-20), VB804b se refiere a VIP(4-24), VB806f se refiere a VIP (6-10), VB806c se refiere a VIP(6-20) y VB806b se refiere a VIP (6-24) . Los resultados de los estudios con fragmentos VIP no mostrados de manera específica en las figuras fueron similares a los de los fragmentos representativos mostrados.

La importancia de la presente invención para el cuidado de la salud será aparente de manera inmediata a un experto en la técnica después de leer esta descripción. Aunque la capacidad para tratar la enfermedad renal crónica ha mejorado de manera importante con el advenimiento de los inhibidores de la ACE, los bloqueadores del receptor de angiotensina y los inhibidores de renina, las preparaciones farmacéuticas de la presente invención, las cuales actúan - - para evitar la progresión de la lesión subyacente (fibrosis) o aún revertir la fibrosis, tienen la capacidad de evitar la escalada de la enfermedad de leve a severa y por lo tanto, reducir de manera sustancial la carga del cuidado de la salud. El tamaño general de ciertos fragmentos VIP y su actividad los hacen idealmente apropiados como objetivos para el desarrollo de fármacos.

Se apreciará que se contemplan otras modalidades y variantes de las composiciones, métodos y usos de la invención, para mantenerse con la enseñanza y el espíritu de la invención descrita, y que éstas se encuentran dentro del alcance de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un método de tratamiento profiláctico o terapéutico para la enfermedad renal crónica en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto en riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica o a un sujeto que tenga enfermedad renal crónica, una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP (6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

2. Un método de tratamiento profiláctico o terapéutico para la insuficiencia renal en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto en riesgo de desarrollar insuficiencia renal o a un sujeto que tenga insuficiencia renal, una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados del VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP (6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

3. Un método de tratamiento profiláctico o terapéutico para la fibrosis renal en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto en riesgo de desarrollar fibrosis renal o a un sujeto que tenga fibrosis renal, una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIPCLO-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la enfermedad renal crónica o la insuficiencia renal se asocian con la fibrosis renal.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en donde el tratamiento evita, retarda o reduce el grado o intensidad de la enfermedad renal crónica, insuficiencia renal y/o fibrosis renal.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además la administración simultánea o secuencial de uno o más de otros agentes activos en el tratamiento de enfermedad renal crónica, insuficiencia renal y/o fibrosis renal.

7. Un método para reducir los niveles, inhibir o reducir la producción de mediadores pro-fibróticos en un sujeto en riesgo de desarrollar o que tiene enfermedad renal establecida, insuficiencia renal y/o fibrosis renal, comprendiendo el método administrarle al sujeto una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28) , VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

8. Un método para reducir la formación de colágeno o mejorar la degradación de colágeno en el riñon de un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10) , VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

9. Un péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos, para utilizarlos en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la enfermedad renal crónica.

10. Un péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), VIP(4-12) , VIP(4-16), VIP(4-20) , VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos, para utilizarlos en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la insuficiencia renal.

11. Un péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10) , VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos, para utilizarlos en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis renal.

12. Un péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a la 11, en donde el uso evita o retarda la progresión de la enfermedad renal crónica establecida, evita o retarda el desarrollo de fibrosis o reduce el grado de fibrosis establecida.

13. Una composición para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la enfermedad renal crónica, comprendiendo la composición una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28) , VIP(4-12) , VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP ( 6-10) , VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20) , VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

14. Una composición para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la insuficiencia renal, comprendiendo la composición una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

15. Una composición para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis renal, comprendiendo la composición una cantidad farmacéuticamente efectiva del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o uno o más fragmentos VIP funcionales seleccionados de VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16) , VIP(4-20), VIP(4-24) , VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP (6-20), VIP(6-24) o sustituciones conservadoras de éstos.

16. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a la 15, para su administración en combinación o en conjunto con un portador farmacéuticamente aceptable.

17. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en combinación con uno o más de otros agentes activos útiles en el tratamiento de la enfermedad renal crónica, fibrosis renal o insuficiencia renal.

18. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, formulada para su administración por vías oral, intravenosa, intramuscular o subepidérmica .

19. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 18, en donde la composición reduce el riesgo de desarrollar, evita el establecimiento de, o retarda la progresión de la fibrosis renal o la enfermedad renal.