ES2621864T3 - Fragmentos de VIP y usos de los mismos - Google Patents

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ES2621864T3 ES14170486.6T ES14170486T ES2621864T3 ES 2621864 T3 ES2621864 T3 ES 2621864T3 ES 14170486 T ES14170486 T ES 14170486T ES 2621864 T3 ES2621864 T3 ES 2621864T3
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Abstract

Una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más fragmentos funcionales del péptido intestinal vasoactivo (VIP), seleccionados del grupo que consiste en: VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) y sustituciones conservativas de los mismos que no alteran la actividad biológica del péptido.

Description

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DESCRIPCION
Fragmentos de VIP y usos de los mismos Campo tecnico
La presente invencion se refiere a composiciones para tratamiento terapeutico o profilactico de fibrosis miocardica o afecciones asociadas. En particular la presente invencion se refiere a composiciones que comprenden ciertos fragmentos activos de VIP y su uso en el tratamiento de fibrosis miocardica.
Antecedentes
Cualquier analisis de la tecnica anterior a lo largo de la memoria descriptiva no debena considerarse en ningun modo como una admision de que dicha tecnica anterior se conoce ampliamente o forma parte del conocimiento general comun en el campo.
En fibrosis miocardica, se reemplaza musculo cardiaco por tejido fibroso o cicatricial. Esto puede interferir con la flexibilidad del musculo cardiaco. Puede conducir a una reduccion de la funcion y, con el tiempo, a insuficiencia cardiaca manifiesta. El uso de VIP y ciertos fragmentos de VIP en tratamiento terapeutico y profilactico de fibrosis miocardica y afecciones relacionadas se ha descrito en el documento PCT/AU2005/000835 incorporado en su totalidad en el presente documento por referencia.
La vision convencional de la relacion de estructura/funcion con respecto a actividad de VIP es que los restos de aminoacidos N terminales (1-5) son importantes y necesarios para el suministro de senal una vez que VIP se une con su receptor. Ademas, hay ciertos restos de aminoacidos clave a lo largo de la molecula VIP, distantes del extremo N terminal, que son importantes para union al receptor. Esto sugerina que los fragmentos de VIP que carecen de restos N terminales o partes significativas que abarcan los restos de union al receptor no senan completamente funcionales. Estudios anteriores con dos fragmentos de VIP, descritos en el documento PCT/AU2005/000835, indican que dichos fragmentos de VIP podnan estar activos, al menos en el tratamiento de fibrosis miocardica.
El documento WO 0243746 describe el tratamiento de hipertension con VIP. Fournier et al. Peptides, EIsevier, Amsterdam, vol. 5, N.° 2, 1 de marzo de 1984 paginas 169-177 describe el efecto de VIP en la reduccion de la tension arterial. El documento WO2005/120545 describe el efecto de VIP 6-28 en la reduccion de fibrosis miocardica. Bodansky et al. Journal of Medicinal Chemistry, vol. 20, N.° 11, paginas 1461-1464 describe la smtesis y las propiedades farmaceuticas de VIP 1-10.
Es un objeto de la presente invencion identificar fragmentos adicionales de VIP que estan activos en el tratamiento de fibrosis miocardica, que superanan ciertas desventajas asociadas con el uso de la molecula de VIP completa o grandes partes de la misma, o al menos proporcionanan una alternativa util.
Sumario de la invencion
A pesar de la vision prevalente en la actualidad, se ha descubierto sorprendentemente que la actividad de VIP y sus fragmentos en el tratamiento y/o prevencion de fibrosis miocardica no esta restringida por la supresion de los restos N terminales de VIP o la mayona de restos de aminoacidos responsables de la union al receptor.
En un aspecto amplio, la invencion se refiere a composiciones para tratamiento profilactico o terapeutico de fibrosis miocardica o una afeccion asociada, tal como hipertension, que comprenden una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales.
En consecuencia, un primer aspecto de la invencion proporciona una composicion que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales seleccionados del grupo que consiste en: VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24), y sustituciones conservativas de los mismos que no alteran la actividad biologica del peptido.
La invencion proporciona ademas una composicion del primer aspecto de la invencion para uso en el tratamiento terapeutico o profilactico de fibrosis miocardica.
La invencion proporciona ademas una composicion para uso en el tratamiento terapeutico o profilactico de hipertension, comprendiendo la composicion uno o mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(6-20), VIP(6-24), y sustituciones conservativas de los mismos que no alteran la actividad biologica del peptido.
La invencion proporciona ademas una composicion para uso en el tratamiento profilactico o terapeutico de hipertension en un paciente con fibrosis miocardica, comprendiendo la composicion uno o mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(6-20), VIP(6-24), y sustituciones conservativas de los mismos que no
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alteran la actividad biologica del peptido.
La invencion tambien proporciona una composicion para uso en reduccion de la tension arterial, comprendiendo la composicion uno o mas fragmented de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(6-20), VIP(6-24), y sustituciones conservativas de los mismos que no alteran la actividad biologica del peptido.
La divulgacion proporciona una composicion para tratamiento profilactico o terapeutico de fibrosis miocardica o una afeccion asociada, comprendiendo la composicion una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales que tienen como una secuencia central los restos de aminoacidos 6 a 10 de VIP nativo, o sustituciones conservativas de los mismos.
Los fragmentos activos preferidos del VIP son VIP(4-16), VIP(6-16), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-20) y VIP(6-24), a condicion de que los fragmentos VIP(1-12) y VIP(6-28) no se incluyan. Sin embargo, el uso de fragmentos de VIP, incluyendo VIP(1-12) y VIP(6-28) para el tratamiento de fibrosis miocardica y otras afecciones asociadas tales como hipertension esta abarcado por la presente divulgacion.
La cantidad farmaceuticamente eficaz de un fragmento de VIP activo variara de acuerdo con el paciente y/o con la gravedad de la enfermedad o afeccion. Estas variables pueden determinarse por un experto en la materia por experimentacion rutinaria. Un intervalo de dosificacion apropiado, como un punto de partida, puede derivar de dosificaciones administradas en los modelos animales descritos en el presente documento, o con referencia al documento PCT/AU2005/000835.
La divulgacion proporciona una composicion para tratamiento profilactico o terapeutico de fibrosis miocardica o una afeccion asociada, comprendiendo la composicion una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales que tienen como una secuencia central los restos de aminoacidos 16 a 25 de VIP nativo, o sustituciones conservativas de los mismos.
La divulgacion proporciona una composicion para tratamiento profilactico o terapeutico de fibrosis miocardica o una afeccion asociada, comprendiendo la composicion una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales del grupo que consiste en VIP(4-16), VIP(6-16), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(10-28), VIP(16-28), ViP(6-20) y VIP(6-24) o sustituciones conservativas de los mismos.
La divulgacion proporciona una composicion para tratamiento profilactico o terapeutico de fibrosis miocardica o una afeccion asociada, comprendiendo la composicion una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales seleccionados del grupo enumerado en la Tabla 1, o sustituciones conservativas de los mismos.
Las composiciones de la invencion pueden administrarse junto con un vehteulo farmaceuticamente aceptable, que puede ser cualquiera de los conocidos en la tecnica o ideado en lo sucesivo y adecuado para el uso pretendido. Ademas de los vehteulos, la composicion farmaceutica de la invencion puede incluir otros ingredientes, incluyendo colorantes, conservantes, tampones y antioxidantes, por ejemplo. Las composiciones de la presente invencion tambien pueden incluir otros agentes activos utiles en el tratamiento de afecciones cardiovasculares.
La composicion farmaceutica de la invencion puede tomar cualquier forma adecuada, pero es preferentemente adecuada para administracion por vfas oral, intravenosa, intramuscular o subcuticular. Otros metodos de administracion tales como parches, polvos para inhalacion, pulverizaciones nasales y similares resultaran evidentes para los expertos en la materia.
La divulgacion proporciona un metodo de tratamiento terapeutico de fibrosis miocardica o una afeccion asociada en un sujeto, incluyendo el metodo administrar al sujeto con fibrosis miocardica o una afeccion asociada, una composicion de acuerdo con la invencion.
Las composiciones de la invencion pueden usarse para prevenir o ralentizar la progresion de fibrosis miocardica establecida, asf como para reducir el grado de fibrosis establecida.
La divulgacion proporciona un metodo de tratamiento profilactico de fibrosis miocardica o una afeccion asociada en un sujeto, incluyendo el metodo administrar al sujeto en riesgo de desarrollar fibrosis miocardica o una afeccion asociada, una composicion de acuerdo con la invencion.
Como respecto al tratamiento profilactico se entendera que dicho tratamiento beneficiana particularmente a sujetos que esten en riesgo de desarrollar fibrosis miocardica o una afeccion asociada. Como ejemplo de sujetos en la categona de riesgo estan los que tienen hipertension, diabetes, miocarditis, enfermedad cardiaca isquemica, farmacos tales como daunorrubicina y otros que se usan en la quimioterapia de cancer, predisposicion genetica, otras afecciones tales como smdrome de Conn y Feocromocitoma, dieta alta en sal y similares. El tratamiento profilactico puede usarse para prevenir o ralentizar el desarrollo de fibrosis en el grupo de riesgo. Una alta proporcion de sujetos ya pueden tener signos de insuficiencia cardiaca temprana en una ecocardiograffa. Por
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ejemplo dichos signos estan presentes en casi el 80 % de los pacientes con hipertension. La incidencia en diabeticos es aun mayor.
La divulgacion proporciona un metodo de tratamiento profilactico o terapeutico para insuficiencia cardiaca congestiva en un sujeto, incluyendo el metodo administrar al sujeto en riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva, una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
La divulgacion proporciona un metodo para reducir los niveles, inhibir o reducir la produccion, de mediadores profibroticos en un sujeto, incluyendo el metodo administrar al sujeto una composicion de acuerdo con la invencion.
La divulgacion proporciona un metodo para reducir la formacion de colageno o potenciar la degradacion de colageno en el musculo cardiaco de un sujeto, incluyendo el metodo administrar al sujeto una composicion de acuerdo con la invencion.
La divulgacion proporciona un metodo de tratamiento terapeutico o profilactico de hipertension, incluyendo el metodo administrar al sujeto una composicion de acuerdo con la invencion.
La divulgacion proporciona un metodo para reducir la tension arterial en un sujeto, incluyendo el metodo administrar a un sujeto una composicion de acuerdo con la invencion.
Resultara evidente para un experto en la materia que puede ser necesario alterar el patron de uso de las composiciones de la invencion para obtener un efecto optimo. Puede ser necesario tener en cuenta la naturaleza de la enfermedad o afeccion asf como su gravedad.
Las afecciones asociadas, que pueden ser objeto de prevencion o tratamiento por las composiciones de la invencion, pueden incluir hipertrofia ventricular izquierda, disfuncion diastolica, miocarditis, cardiomiopatfa, disfuncion ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca congestiva (para la que la fibrosis miocardica puede ser una patologfa subyacente). La afeccion asociada tambien puede incluir afecciones que dan lugar a generacion de mediadores profibroticos o afecciones que predisponen a un sujeto a fibrosis miocardica, tal como por ejemplo hipertension y/o alto consumo de sal, enfermedades tales como diabetes y similares.
Un aspecto adicional de la divulgacion incluye el uso de una composicion de la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento profilactico o terapeutico de fibrosis miocardica, o una afeccion asociada.
Otro aspecto mas de la divulgacion proporciona el uso de una composicion de la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento profilactico o terapeutico de insuficiencia cardiaca congestiva.
La divulgacion se refiere a una composicion que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales a condicion de que no se incluyan los fragmentos VIP (1-12) y VIP (6-28).
La divulgacion se refiere a una composicion que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales que tienen como una secuencia central los restos de aminoacidos 6-10 o 16-25 de VIP nativo, o sustituciones conservativas de los mismos. Preferentemente, no se incluyen los fragmentos VIP (1-12) y VIP (6-28).
Preferentemente, el fragmento de VIP es uno o mas fragmentos seleccionados del grupo que consiste en: VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-
21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28) VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5- 23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6- 25), VIP(6-26), VIP(6-27) VIP(6-28) VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) o sustituciones conservativas de los mismos.
La divulgacion se refiere a una composicion para tratamiento profilactico o terapeutico de fibrosis miocardica o una afeccion asociada, comprendiendo la composicion una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales en la que el fragmento de VIP es uno o mas fragmentos seleccionados del grupo que consiste en: VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4- 16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-
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La divulgacion se refiere a una composicion para tratamiento profilactico o terapeutico de hipertension, comprendiendo la composicion una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmented de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales en la que el fragmento de VIP es uno o mas fragmented seleccionados del grupo que consiste en: VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4- 18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28) VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-
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Preferentemente, se administran composiciones de acuerdo con la presente invencion junto con un vehteulo farmaceuticamente aceptable. Pueden administrarse preferentemente junto con uno o mas agentes activos adicionales utiles en el tratamiento de afecciones cardiovasculares. Pueden, por preferencia, formularse para administracion mediante vfas oral, intravenosa, intramuscular o subcuticular.
La divulgacion se refiere a un metodo de tratamiento terapeutico o profilactico de fibrosis miocardica o una afeccion asociada en un sujeto, incluyendo el metodo administrar a un sujeto una composicion que incluye una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales que tienen como una secuencia central los restos de aminoacidos 6-10 o 16-25 de un VIP nativo, o sustituciones conservativas de los mismos.
La divulgacion se refiere a un metodo de tratamiento terapeutico o profilactico de la fibrosis miocardica o una
afeccion asociada en un sujeto, incluyendo el metodo administrar a un sujeto una composicion de acuerdo con la
presente invencion.
La divulgacion se refiere a un metodo de tratamiento terapeutico o profilactico de la fibrosis miocardica o una
afeccion asociada en un sujeto, incluyendo el metodo administrar a un sujeto una composicion que incluye uno o
mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4- 14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28) VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5- 16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6- 18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), ViP(16-25), VIP(16-26), ViP(16-27), VIP(16-28) o sustituciones conservativas de los mismos.
Preferentemente, el metodo se usa para prevenir o ralentizar la progresion de fibrosis miocardica establecida, o como alternativa, reducir el grado de fibrosis establecida.
Preferentemente, la afeccion asociada es hipertension, diabetes, miocarditis, enfermedad cardiaca isquemica, hipertrofia ventricular izquierda, disfuncion diastolica, miocarditis, cardiomiopatfa, disfuncion ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca congestiva (para la que la fibrosis miocardica puede ser una patologfa subyacente), tratamiento con farmacos tales como daunorrubicina y otros que se usan en la quimioterapia de cancer, predisposicion genetica, otras afecciones tales como Smdrome de Conn y Feocromocitoma, dieta alta en sal y similares.
Preferentemente la afeccion asociada incluye afecciones que dan lugar a la generacion de mediadores profibroticos o afecciones que predisponen a un sujeto a fibrosis miocardica.
Preferentemente el tratamiento profilactico se usa para prevenir o ralentizar el desarrollo de fibrosis en el grupo de riesgo.
Preferentemente la afeccion es hipertension y/o alto consumo de sal, enfermedades tales como diabetes y similares. Mas preferentemente, la afeccion es hipertension.
La divulgacion se refiere a un metodo de tratamiento terapeutico o profilactico de fibrosis miocardica reduciendo la hipertension, incluyendo el metodo administrar a un sujeto que lo necesite o este en riesgo una composicion que incluye un fragmento de VIP.
La divulgacion se refiere a un metodo de tratamiento terapeutico o profilactico de fibrosis miocardica reduciendo la hipertension, incluyendo el metodo administrar una composicion que incluye uno o mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16),
VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4- 27), VIP(4-28) VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6- 10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20),
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Preferentemente, el metodo se usa para prevenir o ralentizar la progresion de fibrosis miocardica establecida. Preferentemente, el metodo se usa para reducir el grado de fibrosis establecida.
En otro aspecto, la invencion se refiere a un metodo para reducir la tension arterial que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composicion que incluye una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas de peptido intestinal vasoactivo (VIP) y/o fragmento activo del mismo con un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
La divulgacion se refiere a un metodo para reducir la tension arterial que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composicion que incluye una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales que tienen como una secuencia central los restos de aminoacidos 6-10 o 16-25 de VIP nativo, o sustituciones conservativas de los mismos.
La divulgacion se refiere a un metodo para reducir la tension arterial, incluyendo el metodo administrar a un sujeto una composicion que incluye uno o mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-
21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28) VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-
23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6- 25), VIP(6-26), VIP(6-27) VIP(6-28) VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) o sustituciones conservativas de los mismos.
La divulgacion se refiere a un metodo para tratar hipertension que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composicion que incluye una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales que tienen como una secuencia central los restos de aminoacidos 6-10 o 16-25 de VIP nativo, o sustituciones conservativas de los mismos.
La divulgacion se refiere a un metodo para tratar hipertension que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composicion que incluye una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos de peptidos intestinales vasoactivos (VIP) funcionales que tienen como una secuencia central los restos de aminoacidos 6-10 o 16-25 de VIP nativo, o sustituciones conservativas de los mismos.
La divulgacion se refiere a un metodo de tratamiento terapeutico o profilactico de hipertension, incluyendo el metodo administrar a un sujeto una composicion que incluye uno o mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-
19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28) VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-
21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6- 23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27) VIP(6-28) VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16- 28) o sustituciones conservativas de los mismos.
Preferentemente, el sujeto tiene fibrosis miocardica o una afeccion asociada.
La divulgacion se refiere a un metodo para reducir los niveles, inhibir o reducir la produccion de mediadores pro- fibroticos en un sujeto, incluyendo el metodo administrar al sujeto una composicion de acuerdo con la presente invencion.
La divulgacion se refiere a un metodo para reducir la formacion de colageno o potenciar la degradacion de colageno en el musculo cardiaco de un sujeto, incluyendo el metodo administrar al sujeto una composicion de acuerdo con la invencion.
La divulgacion se refiere al uso de una composicion de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de fibrosis miocardica o una afeccion asociada.
Preferentemente, el uso es para prevenir o ralentizar la progresion de fibrosis miocardica establecida. Como alternativa, el uso es para prevenir o ralentizar el desarrollo de fibrosis en un grupo de riesgo. Tambien preferentemente, el uso es para reducir el grado de fibrosis establecida.
Preferentemente, la afeccion asociada es hipertension, diabetes, miocarditis, enfermedad cardiaca isquemica, hipertrofia ventricular izquierda, disfuncion diastolica, miocarditis, cardiomiopatfa, disfuncion ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca congestiva (para la que la fibrosis miocardica puede ser una patologfa subyacente),
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tratamiento con farmacos tales como daunorrubicina y otros que se usan en quimioterapia de cancer, predisposicion genetica, otras afecciones tales como Smdrome de Conn y Feocromocitoma, dieta alta en sal y similares.
Preferentemente, la afeccion asociada incluye afecciones que dan lugar a la generacion de mediadores profibroticos o afecciones que predisponen a un sujeto a fibrosis miocardica. Preferentemente, la afeccion es hipertension y/o alto consumo de sal, enfermedades tales como diabetes y similares.
La divulgacion se refiere al uso de una composicion que incluye uno o mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4- 18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28) VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-
20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-
22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27) VIP(6-28) VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) o sustituciones conservativas de los mismos en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento terapeutico o profilactico de fibrosis miocardica o una afeccion asociada.
La divulgacion se refiere al uso de una composicion que incluye uno o mas tratamientos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4- 18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28) VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5- 20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-
22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27) VIP(6-28) VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) o sustituciones conservativas de los mismos en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento terapeutico o profilactico de fibrosis miocardica reduciendo la hipertension.
La divulgacion se refiere al uso de VIP o un fragmento del mismo en la fabricacion de un medicamento para reducir la tension arterial en un sujeto. Preferentemente, el fragmento de VIP es uno o mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16),
VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4- 27), VIP(4-28) VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6- 10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27) VIP(6-28) VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28).
La divulgacion se refiere al uso de un VIP en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento terapeutico o profilactico de hipertension. Preferentemente, el fragmento de VIP es uno o mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4- 28) VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6- 11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27) VIP(6-28) VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28).
Breve descripcion de las figuras
Figura 1: Comparacion del grado de fibrosis miocardica en ratas WKY con una dieta alta en sal despues de 4 semanas de infusion de vehfculo VIP(6-16) o VIP(4-16).
Figura 2: Comparacion de fibrosis miocardica en ratas de 14 semanas de edad (tiempo cero) despues con una dieta alta en sal durante 4 semanas y que reciben infusion de vetnculo o infusion de VIP(6-16) (5 pmol/kg/min) durante 4 semanas.
Figura 3: Fibrosis miocardica en ratas WKY de 18 semanas de edad despues de 4 semanas con una dieta alta en sal y tratadas con VIP(6-16), VIP(10-28), VIP(16-28), VIP(4-16) y VIP(1-12) o control de vehfculo. Todos los peptidos se infundieron a una dosis de 5 pmol/kg/min durante 4 semanas.
Figura 4: Fibrosis miocardica en ratas WKY de 18 semanas de edad despues de 4 semanas con una dieta alta en sal y tratadas con VIP nativo VIP(6-28), VIP(6-16), o control de vetnculo. Todos los peptidos se infundieron a una dosis de 5 pmol/kg/min durante 4 semanas.
Figura 5: Fibrosis miocardica en ratas WKY de 18 semanas de edad despues de 4 semanas con una dieta alta en sal y tratadas con VIP nativo VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-28), VIP(4-16) y VIP(1-12) o control de vehfculo.
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Todos los peptidos se infundieron a una dosis de 5 pmol/kg/min durante 4 semanas.
Figura 6: Tension arterial sistolica (TAS) en SHR despues de 4 semanas con una dieta alta en sal y tratadas con VIP(1-28), VIP(4-10), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24) y VIP(4-28) o control. Todos los peptidos se infundieron a una dosis de 5 pmol/kg/min durante 4 semanas.
Figura 7: Tension arterial sistolica (TAS) en SHR despues de 4 semanas con una dieta alta en sal y tratadas con VIP(1-28), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) y VIP(6-28) o control. Todos los peptidos se infundieron a una dosis de 5 pmol/kg/min durante 4 semanas.
Figura 8: Tension arterial sistolica (TAS) en SHR despues de 4 semanas con una dieta alta en sal y tratadas con VIP(1-28), VIP(16-20), VIP(16-24) y VlP(16-28) o control. Todos los peptidos se infundieron a una dosis de 5 pmol/kg/min durante 4 semanas.
Figura 9: Tension arterial sistolica (TAS) en SHR despues de 4 semanas con una dieta alta en sal y tratadas con VIP(1-28), VIP(1-12) y VIP(10-28) o control. Todos los peptidos se infundieron a una dosis de 5 pmol/kg/min durante 4 semanas.
Descripcion de la realizacion preferida
Se ha descubierto ahora, bastante sorprendentemente a la vista de la vision bien aceptada mantenida en este campo, que los fragmentos de VIP que carecen de aminoacidos y motivos que se crefa que eran importantes para su funcion son no obstante agentes terapeuticos utiles para invertir o retardar la aparicion de fibrosis miocardica o prevenir la aparicion de fibrosis en sujetos en riesgo de desarrollar fibrosis miocardica. Por lo tanto, los fragmentos de VIP tambien son utiles en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.
El uso de las composiciones farmaceuticas de la invencion en el tratamiento de fibrosis miocardica o afecciones asociadas representa una nueva clase de agentes terapeuticos para estas afecciones. Los tratamientos existentes para fibrosis miocardica o afecciones asociadas habitualmente se dirigen a uno, o como maximo dos, de los mecanismos causantes conocidos en fibrosis miocardica. Sin desear quedar ligado a ningun mecanismo particular de accion, se cree que las preparaciones farmaceuticas de la invencion pueden dirigirse practicamente a todos los promotores actualmente conocidos de la fibrosis miocardica.
Basandose en los presentes estudios, y sin desear quedar ligado a la teona, se postula que los fragmentos de VIP actuan como un regulador importante para prevenir el desarrollo de fibrosis y que el agotamiento de VIP puede desencadenar la smtesis de varios mediadores profibroticos, provocando de este modo lesion miocardica. Los fragmentos de VIP de la presente invencion parecen ser capaces de actuar de una manera muy similar al VIP nativo pero estan mejor adaptados para aplicaciones terapeuticas debido a su menor tamano y por lo tanto mayor estabilidad y facilidad de fabricacion.
Ademas, e inesperadamente, se ha mostrado que varios fragmentos que carecen de ciertos restos de aminoacidos y dominios que se cree habitualmente que son importantes para su funcion estan activos en los presentes estudios. Son fragmentos particularmente utiles VIP(6-16), VIP(16-28), VIP(10-28), VIP(6-12), VIP(6-10), VIP(6-20), VIP(6-24) y VIP(4-16). Ademas, tambien se espera que los fragmentos enumerados en la Tabla 1 sean utiles. Se han descrito anteriormente los fragmentos VIP(1-12) y ViP(6-28).
Se entendera que la presente invencion tambien abarca dentro de su alcance ciertos analogos de los fragmentos de VIP que se basan en sustitucion conservativa de uno o mas aminoacidos de los fragmentos de VIP con aminoacidos que no alteran las actividades biologicas de los fragmentos de VIP. Dichas sustituciones se conocenan bien por los expertos en la materia y no requerinan mas que un sencillo ensayo y error usando tecnicas bien establecidas. Por lo tanto, se pretende que la expresion “fragmento de VIP” como se usa en el contexto de la presente invencion abarque dichos analogos.
Se enumeran en la Tabla 1 fragmentos de VIP utiles. Todas las secuencias se refieren a VIP y fragmentos de origen humano pero debido al nivel de conservacion de aminoacidos muy alto, tambien se contemplan y abarcan en la presente invencion VIP y fragmentos de los mismos derivados de otras especies de mairnfero.
La presente divulgacion tambien contempla composiciones farmaceuticas que incluyen fragmentos de VIP activos. Dichas composiciones pueden incluir cualquier tipo de forma de dosificacion tales como comprimidos, capsulas, polvos, formulaciones lfquidas, liberacion retardada o sostenida, parches, polvos para inhalacion, pulverizaciones nasales y similares. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente otros ingredientes tales como colorantes, conservantes, tampones y antioxidantes, por ejemplo. La forma ffsica y el contenido de las formulaciones farmaceuticas contempladas son preparaciones convencionales que pueden formularse por los expertos en el campo de la formulacion farmaceutica y se basan en principios y composiciones bien establecidos descritos, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edicion, 1995; British Pharmacopoeia 2000 y textos y manuales de formulacion similares. Las composiciones de la presente invencion tambien pueden incluir
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otros agentes activos utiles en el tratamiento de afecciones cardiovasculares.
La v^a y frecuencia de administracion de las composiciones dependeran de los requisitos de tratamiento y la naturaleza de la molecula para administrar. Por lo tanto, las formulaciones pueden prepararse convenientemente para administracion por inyeccion intravenosa, intramuscular o subcuticular. Los fragmentos de VIP tambien pueden ser adecuados para administracion mucosa tal como oral, sublingual, nasal y similares. Los expertos en la materia establecen facilmente estos parametros.
Se ha mostrado que las composiciones farmaceuticas de la divulgacion son eficaces en la prevencion o ralentizacion de la progresion de fibrosis miocardica establecida, as^ como en la reduccion del grado (inversion) de fibrosis establecida y por lo tanto son importantes en aplicaciones terapeuticas. Las composiciones son tambien utiles para tratamiento profilactico o terapeutico de insuficiencia cardiaca congestiva. Estos son hallazgos importantes con respecto al rango y gravedad de afecciones que pueden tratarse con las composiciones de la presente invencion.
Ademas, pueden usarse composiciones profilacticamente en sujetos en riesgo de desarrollar fibrosis miocardica o una afeccion asociada. Como un ejemplo de sujetos en la categona de riesgo estan los que tienen hipertension, diabetes, miocarditis, enfermedad cardiaca isquemica, farmacos tales como daunorrubicina y otros que se usan en quimioterapia de cancer, predisposicion genetica, otras afecciones tales como Smdrome de Conn y Feocromocitoma, dieta alta en sal y similares. Se pretende que el termino “profilactico” como se usa en el contexto de la presente invencion abarque entre otros tratamientos usados para prevenir o ralentizar el desarrollo de fibrosis en el grupo de riesgo. Una alta proporcion de sujetos a los que se les puede proporcionar tratamiento profilactico pueden tener ya signos de insuficiencia cardiaca temprana en ecocardiograffa.
Se pretende que la expresion “afeccion asociada” como se usa en el contexto de la presente invencion y en referencia a fibrosis miocardica abarque, sin limitacion, hipertrofia ventricular izquierda, disfuncion diastolica, miocarditis, cardiomiopatfa, disfuncion ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca congestiva (para la que la fibrosis miocardica puede ser una patologfa subyacente). La afeccion asociada tambien puede incluir afecciones que dan lugar a la generacion de mediadores profibroticos o afecciones que predisponen a un sujeto a fibrosis miocardica, tales como por ejemplo hipertension y/o alto consumo de sal, enfermedades tales como diabetes y similares.
Conservando el contenido de VIP del musculo cardiaco en un sujeto con, o en riesgo de desarrollar, fibrosis miocardica o afeccion asociada, mediante el uso de las composiciones de la presente invencion, se pueden conseguir beneficios terapeuticos significativos incluyendo reduccion de la fibrosis, reduccion del nivel, la produccion o la actividad de mediadores profibroticos, reduccion de la progresion de fibrosis, reduccion de la formacion de colageno o potenciacion de la degradacion de colageno en el musculo cardiaco.
La invencion se describira ahora mas particularmente con referencia a ejemplos no limitantes. En la medida en que los ejemplos se refieren a la materia objeto de las reivindicaciones, estos son ilustrativos de la invencion. En todos los otros casos, los ejemplos se proporcionan solamente para fines de informacion.
Experimental
Toda la metodologfa general y tecnicas se han descrito en detalle en el documento PCT/AU2005/000835
Ejemplo 1 - Efecto de la infusion de fragmentos de VIP en la fibrosis en modelos animales de fibrosis
Se usaron cuatro modelos animales de fibrosis miocardica (animales obtenidos de Australian Animal Resources, Perth, Australia Occidental, Australia).
i) Rata WKY alimentada con una dieta alta en sal
ii) Rata WKY alimentada con una dieta alta en sal y a la que se ha proporcionado L-NAME (o-monometil-nitro-L- arginina, Sigma Chemical Co.) 10 mg/kg/dfa en el agua para beber
iii) Ratas WKY con diabetes inducida por inyeccion de estreptozotocina 60 mg/kg
iv) Rata SHR alimentada con una dieta de 2,2 % de sal durante 4 semanas.
En cada modelo las ratas se asignaron aleatoriamente a VIP(4-16) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg- Lys-Gln), VIP(6-16) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln), VIP(4-20) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr- Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-), o VIP(4-24) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met- Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn), VIP(16-28) (Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(10-28) (Tyr- Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(6-12) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr- Arg), VIP(6-10) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr), VIP(6-20) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-), o VIP(6-24) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn) (Todos obtenidos de o sintetizados por Auspep, Australia) o una infusion de control de vetuculo (Hartman's Solution, Baxter) durante 4 semanas mediante minibomba Alzet (n=6-8 para cada grupo experimental). La dosis de cada peptido fue de 5 pmol/kg/min.
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En los modelos i) y ii) las ratas WKY de 14 semanas de edad comenzaron con una dieta alta en sal o dieta alta en sal mas L-NAME. Se sometieron a insercion operativa de una minibomba Alzet para infusion de VIP o vehnculo. Despues de 4 semanas las ratas se anestesiaron y se recogieron los corazones. Se cuantificaron los niveles de fibrosis miocardica.
En el modelo iii) se inyecto a las ratas estreptozotocina 60 mg/kg a las 14 semanas de edad. Despues de 8 semanas las ratas diabeticas se asignaron aleatoriamente a infusion de peptido (5 pmol/kg/min) o sin tratamiento. Los peptidos se administraron como anteriormente. Despues de 4 semanas adicionales las ratas se anestesiaron y se recogieron los corazones como anteriormente.
En el modelo iv) las ratas SHR de 14 semanas de edad comenzaron con una dieta de 2,2 % de sal. Experimentaron insercion operativa de una minibomba Alzet para infusion de peptido o vehnculo. Despues de 4 semanas las ratas se anestesiaron y se recogieron los corazones. Los niveles de fibrosis miocardica se cuantificaron como anteriormente.
El grado de fibrosis miocardica se cuantifica por dos metodos de manera conocida (consultese Ye VZC, Hodge G, Yong JLC y Duggan KA (2002) Early myocardial fibrosis is associated with depletion of vaso active intestinal peptide in the heart Exp. Physiol 87: 539-546 Ye VZC, Hodge G, Yong JLC y Duggan KA (2003) Myocardial VIP and myocardial fibrosis induced by nitric oxide synthase inhibition in the rat Acta Physiol. 10 Scand. 179: 353-360. Ye VZC, Hodge G, Yong JLC y Duggan KA (2004) Vasopeptidase inhibition reverses myocardial VIP depletion and decreases myocardial fibrosis in salt sensitive hypertension Europ. J. Pharmacol. 485: 235-242).
Se descubrio una mejora significativa en los corazones de las ratas tratadas en que el mdice de fibrosis miocardica fue significativamente menor en las ratas tratadas en comparacion con los grupos de control (Figura 1).
Ejemplo 2 - Efecto de tratamiento con fragmento de VIP en la regresion de fibrosis en modelos animales de fibrosis.
Para determinar si la infusion de VIP (6-16), VIP(6-20) y VIP(6-24) provoco regresion de fibrosis existente asf como evito la progresion de fibrosis se realizaron dos grupos de estudios. El grado de fibrosis miocardica en ratas WKY de 14 semanas de edad no tratadas se comparo con el grado de fibrosis en ratas WKY de 18 semanas de edad despues de 4 semanas de tratamiento con una dieta alta en sal o una dieta alta en sal mas L-NAME (10 mg/kg/dfa) y VIP (6-16), VIP(6-20) y VIP(6-24) (5 pmol/kg/min) o infusion de control de vehnculo (vease Figura 2).
Se muestran resultados preliminares en la Figura 2. Los datos claramente muestran regresion de fibrosis miocardica despues de infusion de VIP(6-16). La regresion de fibrosis puede deberse a reduccion en la formacion de colageno o potenciacion de su degradacion. Aunque sin desear quedar ligado a ningun mecanismo particular de accion, la regresion de la fibrosis miocardica probablemente se deba a la accion de colagenos, que desempenan un papel en la resorcion de colageno.
La importancia de la presente divulgacion para los cuidados sanitarios resultara inmediatamente evidente para los expertos en la materia tras leer la presente divulgacion. Aunque la capacidad para tratar la insuficiencia cardiaca ha mejorado significativamente con la aparicion de inhibidores de enzimas conversoras de angiotensina (ACE) y bloqueadores de receptores de angiotensina, asf como la comprension de que los antagonistas de aldosterona y bloqueadores beta mejoran el resultado en enfermedad de estadio posterior, la adicion de las preparaciones farmaceuticas de la invencion, que actuan para prevenir la progresion de la lesion subyacente (fibrosis), o incluso fibrosis inversa, tiene la capacidad de prevenir el aumento de enfermedad leve a grave y por lo tanto de reducir sustancialmente la carga de cuidados sanitarios. El tamano general de ciertos fragmentos de VIP y su actividad los hacen idealmente adecuados como dianas para desarrollo farmacologico.
Ejemplo 3 - Efecto de tratamiento con fragmentos de VIP en la tension arterial en modelos animales de hipertension.
Para determinar si VIP y fragmentos eran eficaces en el control de la tension arterial, se aclimataron Ratas Hipertensivas Espontaneas (SHR) a medicion de la tension arterial por pletismograffa de manguito de la cola y despues iniciaron una dieta de 2,2 % de sal durante 4 semanas.
Las ratas se asignaron aleatoriamente a infusion de vehnculo de control (Solucion de Hartman) VIP(1-28) (His-Ser- Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP (4-10) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr), VIP(4-12) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg), VIP(4-16) (Ala-Val-Phe- Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln), VIP(4-20) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met- Ala-Val-Lys), ViP(4-24) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn), VIP(4-28) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu- Asn), VIP(6-10) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr), VIP(6-12) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg), VIP(6-16) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr- Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln), VIP(6-20) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys), VIP(6-24) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn), VIP(6-28) (Phe-Thr-Asp-Asn- Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(16-20) (Gln-Met-Ala-Val-Lys), VIP(16-24) (Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn), VIP(16-28) (Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu- Asn), VIP(1 -12) (His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg) y VIP(10-28) (Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-
Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(4-10) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr).
Cada peptido se infundio a 5 pmol/kg/min.
5 La tension arterial se midio por pletismograffa de manguito de la cola dos veces por semana durante 4 semanas.
Las mediciones de tension arterial sistolica (TAS) resultantes se muestran en las Figuras 6-9. Varios de los fragmentos mostraron una reduccion de SPB en relacion con la solucion de control. No se vio que VIP en sf mismo tuviera ningun efecto significativo en la reduccion de SPB, pero varios fragmentos, notablemente VIP(6-28), VIP(4- 10 24), VIP(4-28), y mas particularmente VIP(4-16), VIP(4-12), VIP(4-20), VIP(6-20) y VIP(6-24) consiguieron
reducciones significativas de TAS. La Figura 6 ilustra en algun grado la dificultad en la prediccion de la actividad de fragmento de VIP a partir de la estructura. VIP(4-16) es menos eficaz que VIP(4-12), que tiene 4AA menos, o VIP(4- 20), que tiene 4AA mas.
15 VIP(6-28) se desvelo en el documento PCT/AU2005/000835 como eficaz para prevenir la fibrosis miocardica.
Debe apreciarse que se contemplan otras realizaciones y variantes de las composiciones, de la invencion, de conformidad con la ensenanza de la invencion descrita, y que estas estan dentro del alcance de la invencion.

Claims (13)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas fragmentos funcionales del peptido intestinal vasoactivo (VIP), seleccionados del grupo que consiste en: VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) y sustituciones conservativas de los mismos que no alteran la actividad biologica del peptido.
  2. 2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento terapeutico o profilactico de fibrosis miocardica.
  3. 3. Una composicion para su uso en el tratamiento terapeutico o profilactico de hipertension, comprendiendo la composicion uno o mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(6-20), VIP(6-24), y sustituciones conservativas de los mismos que no alteran la actividad biologica del peptido.
  4. 4. Una composicion para su uso en el tratamiento profilactico o terapeutico de hipertension en un paciente con fibrosis miocardica, comprendiendo la composicion uno o mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) y sustituciones conservativas de los mismos que no alteran la actividad biologica del peptido.
  5. 5. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que la hipertension se asocia con fibrosis miocardica.
  6. 6. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, o una composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, administrada junto con un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
  7. 7. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, o una composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, administrada junto con uno o mas agentes activos adicionales utiles en el tratamiento de afecciones cardiovasculares.
  8. 8. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, o una composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, formulada para la administracion por via oral, intravenosa, intramuscular o subcuticular.
  9. 9. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que la composicion previene o ralentiza la progresion de fibrosis miocardica establecida.
  10. 10. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que composicion reduce el grado de fibrosis establecida.
  11. 11. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que composicion es para su uso en el tratamiento de una o mas afecciones asociadas con fibrosis miocardica, seleccionadas de hipertension, diabetes, miocarditis, enfermedad cardiaca isquemica, hipertrofia ventricular izquierda, disfuncion diastolica, cardiomiopatfa, disfuncion ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca congestiva, tratamiento con farmacos usados en quimioterapia de cancer, predisposicion genetica, Smdrome de Conn, Feocromocitoma y dieta alta en sal.
  12. 12. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que las afecciones asociadas con fibrosis miocardica incluyen afecciones que dan lugar a la generacion de mediadores profibroticos o afecciones que predisponen a un sujeto a fibrosis miocardica.
  13. 13. Una composicion para su uso en la reduccion de la tension arterial, comprendiendo la composicion uno o mas fragmentos de VIP seleccionados del grupo que consiste en VIP(6-20), VIP(6-24) y sustituciones conservativas de los mismos que no alteran la actividad biologica del peptido.
    CO
    -vl
    Control VIP(6-16) VIP(4-16)
    Fibrosis miocardica (% de area de superficie)
    imagen1
    CO
    00
    Tiempocero Control VIP(6-16)
    CO
    o
    Fibrosis miocardica (% de area de superficie)
    ro
    imagen2
    CO
    CD
    Figura 3
    Control VIP( 6-16) VIP (10-28) VIP (16-28) VIP (4-16) VIP(1-12)
    imagen3
    imagen4
    p<0,0005
    p<0,0005
    p<0,0005
    Tratado (VIP) Tratado (VIP 6-28) Tratado(VlP 6-16)
    Control
    Figura 4
    Control VIP VIP(6-28) VIP (10-28) VIP (16-28) VIP (4-16) VIP (1-12)
    imagen5
    imagen6
    TAS (mmHg)
    imagen7
    Tension arterial sistolica (TAS) en SHR con dieta de 2,2 % de sal despues de 4 semanas de tratamiento. Los peptidos se infundieron a 5 pmol/kg/min. *p<0,01, **p<0,0005
    Figura 7
    imagen8
    imagen9
    200
    180
    160
    VIP(1 -12)
    VIP(10-28)
    Control
    VIP(1-28)
    Tension arterial sistolica (TAS) despues de 4 semanas de tratamiento en SHR con una dieta de 2,2 % de sal. Los peptidos
    se infundieron a 5 pmol/kg/min
    Figura 9
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