KR20080075551A - Ｖｉｐ 단편 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물, 및 섬유증, 고혈압 및 다른 장애의 치료에 있어서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＶＩＰ 단편 및 사용 방법 {VIP FRAGMENTS AND METHODS OF USE}
본 발명은 심근 섬유증(myocardial fibrosis) 또는 관련 병태의 치료 또는 예방 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 VIP의 일정한 활성 단편들을 포함하는 조성물 및 심근 섬유증 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 명세서 전반에 있어서 선행 기술에 관한 일체의 논의는 그러한 선행 기술이 당해 분야에서 통상적 일반 지식의 일부를 이루거나 널리 공지된 것임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
심근 섬유증에서는 심장 근육이 섬유질 또는 반흔 조직으로 대체된다. 이는 심장 근육의 유연성을 손상시킬 수 있다. 이는 기능 감퇴 및 궁극적으로 현성 심부전(overt heart failure)을 유발할 수 있다. 심근 섬유증 및 관련 병태의 치료 및 예방 치료에 있어서 VIP 및 VIP의 일정한 단편의 용도가, 본 명세서에 원용으로서 포함되는 PCT/AU2005/000835에 개시되었다.
VIP 활성의 구조/기능 관계에 관한 종래의 견해에 따르면, 일단 VIP가 그의 수용체에 결합하였을 때 신호 전달을 위하여 N-말단 아미노산 잔기들(1-5)이 중요하고 필수적이다. 또한, VIP 분자 전체에 걸쳐, N-말단으로부터 멀리 떨어진 위치 에, 수용체 결합을 위해 중요한 일정한 핵심 아미노산 잔기들이 있다. 이는 N-말단 잔기들이 결여되거나 수용체 결합 잔기들을 포함하는 주요 부분이 결여된 VIP의 단편들은 완전한 기능을 지니지 못할 것임을 시사한다. PCT/AU2005/000835에 기술된 2 개 VIP 단편에 대한 초기 연구는, VIP의 이러한 단편들이 적어도 심근 섬유증의 치료에 있어서 활성을 지닐 수 있음을 지적한다.
본 발명의 목적은, 심근 섬유증과 같은 병태를 치료하는 활성을 지니고 전체 VIP 분자 또는 그의 상당 부분을 사용함에 관련된 어떤 단점들을 극복하는 추가의 VIP 단편을 동정하거나 적어도 유용한 대용물을 제공함에 있다.
발명의 요약
현재의 유력한 견해에도 불구하고, 의외로 심근 섬유증의 치료 및/또는 예방에 있어서 VIP 및 그의 단편의 활성이 VIP의 N-말단 잔기들 또는 수용체 결합을 담당하는 대부분의 아미노산 잔기들의 결실에 의해 약화되지 않음이 발견되었다.
광범위한 태양에서, 본 발명은 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP: vasoactive intestinal peptide) 단편의 약제학적 유효량을 포함하여 심근 섬유증 또는 관련 병태, 예를 들어 고혈압의 치료 또는 예방 치료를 위한 조성물에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, (VIP) 단편은 코어(core) 서열로 천연 VIP의 아미노산 잔기 6 내지 10 또는 그의 보존성 치환(conservative substitution)을 가진다. 그러나 그들은 또한 코어 서열로 천연 VIP의 아미노산 잔기 16 내지 25 또는 그의 보존성 치환을 가질 수도 있다.
따라서, 첫 번째 태양에서 본 발명은 코어 서열로 천연 VIP의 아미노산 잔기 6 내지 10 또는 그의 보존성 치환을 가진 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하여 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
바람직한 VIP의 활성 단편은 단편 VIP(1-12) 및 VIP(6-28)이 포함되지 않는다는 조건 하에 VIP(4-16), VIP(6-16), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-20) 및 VIP(6-24)이다. 그러나, 심근 섬유증 및 고혈압과 같은 다른 관련 병태의 치료를 위한 VIP(1-12) 및 VIP(6-28)을 포함하는 VIP 단편의 사용도 본 발명에 포함된다.
활성 VIP 단편의 약제학적 유효량은 환자 및/또는 질환 또는 병태의 중증도에 따라 변동될 것이다. 이러한 변수들은 일상적 실험을 통해 당업자가 확정할 수 있다. 시작점으로서 적정 투여량 범위는 본 명세서에 기술된 동물 모델에서 투여된 투여량으로부터, 또는 PCT/AU2005/000835를 참조하여 도출할 수 있다.
따라서, 두 번째 태양에서 본 발명은 코어 서열로 천연 VIP의 아미노산 잔기 16 내지 25 또는 그의 보존성 치환을 가진 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하여 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
따라서, 세 번째 태양에서 본 발명은 VIP(4-16), VIP(6-16), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(10-28), VIP(16-28), VIP(6-20) 및 VIP(6-24) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하여 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
따라서, 네 번째 태양에서 본 발명은 표 1에 열거된 그룹 또는 그의 보존성 치환으로부터 선택된 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하여 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있으며, 이는 당업계에 공지되거나 본 명세서에 고안되어 목적하는 용도에 부합하는 임의의 담체일 수 있다. 담체와 함께, 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 염료, 보존제, 완충제 및 항-산화제를 포함하는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 심혈관 병태의 치료에 있어서 유용한 다른 활성 약제들도 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 적당한 형태를 취할 수 있으나, 바람직하게는 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하(subcuticular) 경로를 통한 투여에 적당하다. 패치(patch), 흡입(snuff), 비강 분무(nasal spray) 등과 같은 다른 투여 방법도 당업자에게 자명할 것이다.
다섯 번째 태양에서 본 발명은 심근 섬유증 또는 관련 병태를 가진 대상에게 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하여 대상 내에서 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 확정형(established) 심근 섬유증 진행의 지연 또는 예방과 함께 확정형 섬유증의 정도를 완화하기 위한 목적으로 사용될 수 있다.
여섯 번째 태양에서 본 발명은 심근 섬유증 또는 관련 병태의 발병 위험이 있는 대상에게 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하여 대상 내에서 심근 섬유증 또는 관련 병태를 예방 치료하는 방법을 제공한다.
예방 치료와 관련하여, 이러한 치료가 심근 섬유증 또는 관련 병태의 발병 위험이 있는 대상에게 특히 유익함이 이해될 것이다. 위험군에 속하는 대상의 예로서, 고혈압, 당뇨병, 심근염, 허혈성 심장 질환, 항암 화학요법에 사용되는 다우노루비신 등과 같은 약물, 유전적 질병 소질(genetic predisposition), 콘 증후군(Conn's Syndrome) 및 갈색 세포종(Phaeochromocytoma)과 같은 다른 병태, 고염분 식이 등을 가진 대상을 들 수 있다. 예방 치료는 위험군 내에서 섬유증 발병의 예방 또는 지연을 위해 사용될 수 있다. 높은 비율의 대상들이 심초음파 검사상에서 이미 초기 심부전의 징후를 보일 수 있다. 예를 들어 고혈압 환자의 거의 80%가 이러한 징후를 나타낸다. 당뇨병 환자에서의 빈도는 더욱 높다.
일곱 번째 태양에서 본 발명은 울혈성 심부전(congestive cardiac failure)의 발병 위험이 있는 대상에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여 대상 내에서 울혈성 심부전을 치료 또는 예방 치료하는 방법을 제공한다.
여덟 번째 태양에서 본 발명은 대상에게 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하여 대상 내에서 섬유화 매개체(pro-fibrotic mediator)의 수준을 감소시키거나 그 생산을 저해 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
아홉 번째 태양에서 본 발명은 대상에게 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하여 대상의 심장 근육 내에서 콜라겐 형성을 감소시키거나 콜라겐 분해를 증진하는 방법을 제공한다.
열 번째 태양에서 본 발명은 대상에게 본 발명의 조성물을 투여함을 포함하여 고혈압을 치료 또는 예방 치료하는 방법을 제공한다.
열한 번째 태양에서 본 발명은 대상에게 본 발명의 조성물을 투여함을 포함하여, 대상 내에서 혈압을 강하시키는 방법을 제공한다.
최적의 효과를 위하여 본 발명의 조성물의 사용 양식을 변경할 필요가 있음은, 당업자에게 자명할 것이다. 질환 또는 병태의 성질과 함께 그 중증도의 참작이 필요할 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 관련 병태는 좌심실 비대(left ventricular hypertrophy), 이완기능 장애(diastolic dysfunction), 심근염, 심장근육병증(cardiomyopathy), 좌심실기능 장애(left ventricular dysfunction) 및 울혈성 심부전(심근 섬유증이 그의 기저 병리일 수 있음)을 포함할 수 있다. 관련 병태는 또한 섬유화 매개체의 생성을 초래하는 병태 또는 대상에게 심근 섬유증의 소인을 제공하는 병태, 예를 들어 고혈압 및/또는 고염분 섭취, 당뇨병 등과 같은 질환을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 태양은 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하는 의약품의 제조에 있어서 본 발명에 따른 조성물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양은 울혈성 심부전을 치료 또는 예방 치료하는 의약품의 제조에 있어서 본 발명에 따른 조성물의 용도를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 단편 VIP(1-12) 및 VIP(6-28)이 포함되지 않는다는 조건 하에 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 코어 서열로 천연 VIP의 아미노산 잔기 6-10 또는 16-25 또는 그의 보존성 치환을 가진 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 단편 VIP(1-12) 및 VIP(6-28)은 포함되지 않는다.
바람직하게는, VIP 단편은 하기 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단편이다: VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환.
다른 태양에서, 본 발명은 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하여 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하기 위한 조성물에 관한 것으로서, 여기에서 VIP 단편은 하기 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단편이다: VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환.
다른 태양에서, 본 발명은 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하여 고혈압을 치료 또는 예방 치료하기 위한 조성물에 관한 것으로서, 여기에서 VIP 단편은 하기 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단편이다: VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 바람직하게는, 이들은 심혈관 병태의 치료에 있어서 유용한 하나 이상의 다른 활성 약제들과 함께 투여될 수 있다. 바람직하게는, 이들은 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로를 통한 투여를 위해 제형화될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 코어 서열로 천연 VIP의 아미노산 잔기 6-10 또는 16-25, 또는 그의 보존성 치환을 가진 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하여, 대상 내에서 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 대상에게 투여함을 포함하여, 대상 내에서 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 포함하는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하여 대상 내에서 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하기 위한 방법에 관한 것이다:.
바람직하게는, 본 방법은 확정형 심근 섬유증의 진행을 예방 또는 지연시키거나, 대안으로서, 확정형 섬유증의 정도를 완화하기 위해 사용된다.
바람직하게는, 관련 병태는 고혈압, 당뇨병, 심근염, 허혈성 심장 질환, 좌심실 비대, 이완기능 장애, 심근염, 심장근육병증, 좌심실기능 장애, 울혈성 심부전(심근 섬유증이 그의 기저 병리일 수 있음), 항암 화학요법에 사용되는 다우노루비신 등과 같은 약물에 의한 치료, 유전적 질병 소질, 콘 증후군 및 갈색 세포종과 같은 다른 병태, 고염분 식이 등이다.
바람직하게는, 관련 병태는 섬유화 매개체의 생성을 초래하는 병태 또는 대상에게 심근 섬유증의 소인을 제공하는 병태를 포함한다.
바람직하게는, 예방 치료는 위험군에서 섬유증 발병을 예방 또는 지연시키기 위해 사용된다.
바람직하게는, 병태는 고혈압 및/또는 고염분 섭취, 당뇨병 등과 같은 질환이다. 가장 바람직하게는, 병태는 고혈압이다.
다른 태양에서 본 발명은, 치료를 요하는 대상 또는 위험군 대상에게 VIP 단편을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하여 고혈압 완화에 의해 심근 섬유증을 치료 또는 예방 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 포함하는 조성물을 관련 병태에 투여함을 포함하여 고혈압 완화에 의해 심근 섬유증을 치료 또는 예방 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 방법은 확정형 심근 섬유증의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해 사용된다.
바람직하게는, 본 방법은 확정형 섬유증의 정도를 완화하기 위해 사용된다.
다른 태양에서 본 발명은, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 하나 이상의 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 및/또는 그의 활성 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 특징으로 하여 혈압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서 본 발명은, 코어 서열로 천연 VIP의 아미노산 잔기 6-10 또는 16-25 또는 그의 보존성 치환을 가진 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 특징으로 하여 혈압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하여 혈압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서 본 발명은, 코어 서열로 천연 VIP의 아미노산 잔기 6-10 또는 16-25 또는 그의 보존성 치환을 가진 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 특징으로 하여 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서 본 발명은, 코어 서열로 천연 VIP의 아미노산 잔기 6-10 또는 16-25 또는 그의 보존성 치환을 가진 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 특징으로 하여 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 포함하는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하여 고혈압을 치료 또는 예방 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 대상은 심근 섬유증 또는 관련 병태를 가진다.
다른 태양에서, 본 발명은 대상에게 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하여 대상 내에서 섬유화 매개체의 수준을 감소시키거나 그 생산을 저해 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 대상에게 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하여 대상의 심장 근육 내에서 콜라겐 형성을 감소시키거나 콜라겐 분해를 증진하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하는 의약품의 제조에 있어서 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 용도는 확정형 심근 섬유증의 진행을 예방 또는 지연시키기 위한 것이다. 대안으로서, 본 용도는 위험군에서 섬유증의 발병을 예방 또는 지연시키기 위한 것이다. 또한 바람직하게는, 본 용도는 확정형 섬유증의 정도를 완화하기 위한 것이다.
바람직하게는, 관련 병태는 고혈압, 당뇨병, 심근염, 허혈성 심장 질환, 좌심실 비대, 이완기능 장애, 심근염, 심장근육병증, 좌심실기능 장애, 울혈성 심부전(심근 섬유증이 그의 기저 병리일 수 있음), 항암 화학요법에 사용되는 다우노루비신 등과 같은 약물에 의한 치료, 유전적 질병 소질, 콘 증후군 및 갈색 세포종과 같은 다른 병태, 고염분 식이 등이다.
바람직하게는, 관련 병태는 섬유화 매개체의 생성을 초래하는 병태 또는 대상에게 심근 섬유증의 소인을 제공하는 병태를 포함한다. 바람직하게는, 병태는 고혈압 및/또는 고염분 섭취, 당뇨병 등과 같은 질환이다.
다른 태양에서 본 발명은, 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하는 의약품의 제조에 있어서, VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 태양에서 본 발명은, 고혈압 완화에 의해 심근 섬유증을 치료 또는 예방 치료하는 의약품의 제조에 있어서, VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 태양에서 본 발명은, 대상 내에서 혈압을 강하시키는 의약품의 제조에 있어서 VIP 또는 그의 단편의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, VIP 단편은 VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편이다.
다른 태양에서 본 발명은, 고혈압을 치료 또는 예방 치료하는 의약품의 제조에 있어서 VIP의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, VIP 단편은 VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편이다.
바람직한 구체예의 설명
VIP의 기능을 위해 중요하다고 알려진 아미노산 및 모티브가 결여된 VIP 단편들이, 심근 섬유증의 개시를 반전(reverse) 또는 지연시키거나 심근 섬유증의 발병 위험이 있는 대상에서 섬유증의 개시를 예방하기 위한 유용한 치료 약제임이 이제 밝혀졌으며, 이는 당해 분야에서 유지되어온 주지의 견해의 관점에서는 상당히 의외의 사실이다. 따라서, VIP 단편은 울혈성 심부전의 치료에 있어서도 유용하다.
심근 섬유증 또는 관련 병태의 치료에 있어서 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도는 이러한 병태에 대한 새로운 계열의 치료 약제를 의미한다. 심근 섬유증 또는 관련 병태에 대한 기존 치료법은 통상 심근 섬유증의 공지 원인 기전 중 하나 또는 최대 두 개를 표적으로 한다. 특정 작용 기전에 구애되지 않기를 바라지만, 본 발명의 약제학적 제제는 현재까지 공지된 심근 섬유증의 촉진자(promoter)의 거의 모두를 표적으로 하는 것으로 믿어진다.
이론에 구애되지 않기를 바라며, 본 연구에 기초하여, VIP 단편이 섬유증의 발병을 예방하는 주요 조절자로서 작용하며 VIP의 소진은 다수의 섬유화 매개체의 합성을 속박으로부터 해제하여 심근 손상을 유발함을 주장한다. 본 발명의 VIP 단편은 천연 VIP와 거의 동일한 방법으로 작용할 수 있는 것으로 보이나, 더 작은 크기로 인해 안정성 및 제조 용이성이 증가되므로 치료적 응용에 있어서는 더욱 적합하다.
추가로, 또한 의외로, 본 연구에서는 일반적으로 VIP 기능을 위하여 중요한 것으로 알려진 어떤 아미노산 잔기 및 도메인이 결여된 다수의 단편들이 활성을 가진 것으로 입증되었다. 특히 유용한 단편들은 VIP(6-16), VIP(16-28), VIP(10-28), VIP(6-12), VIP(6-10), VIP(6-20), VIP(6-24) 및 VIP(4-16)이다. 또한, 표 1에 열거된 단편들도 본 발명의 방법에 유용할 것으로 기대된다. 단편 VIP(1-12) 및 VIP(6-28)은 일찍이 기술된 바 있으므로 본 발명에 포함되지 않는다. VIP 단편의 생물학적 활성을 변경하지 않는 아미노산에 의한 VIP 단편의 하나 이상의 아미노산의 보존성 치환에 기초한 VIP 단편의 어떤 유사체들도 본 발명의 범위 내에 포함됨이 이해될 것이다. 이러한 치환은 당업자에게 주지된 것으로서, 확립된 기술을 사용하는 단순 시행-착오법 이상을 요하지 않을 것이다. 따라서, 본 발명의 문맥에서 용어 "VIP 단편"은 이러한 유사체를 포함하는 의도로 사용된다.
다른 유용한 VIP 단편들은 표 1에 열거된다. 모든 서열이 인간 기원의 VIP 및 단편에 관계되지만, 매우 높은 수준의 보존성(conservation)으로 인하여 다른 포유류 종으로부터 유래된 VIP 및 그의 단편도 본 발명에 의해 고찰되고 포함된다.
본 발명은 또한 활성 VIP 단편을 포함하는 약제학적 조성물도 고찰한다. 이러한 조성물은 정제, 캡슐, 산제, 액제 제형, 지연성(delayed) 또는 서방성(sustained) 방출, 패치, 흡입, 비강 분무 등과 같은 투여형의 임의의 타입을 포함할 수 있다. 제형은 예를 들어 염료, 보존제, 완충제 및 항-산화제를 포함하는 다른 성분들을 추가로 포함할 수 있다. 고찰된 약제학적 제형의 물리적 형태 및 함량은 약제학적 제형 분야의 당업자에 의해 제형화될 수 있는 종래의 제제로서, 예를 들어 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, 1995; British Pharmacopoeia 2000) 및 유사한 제형 교과서 및 메뉴얼에 기술된 확립된 원론 및 조성에 기초한다. 본 발명의 조성물은 심혈관 병태의 치료에 있어서 유용한 다른 활성 약제들도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 투여 경로 및 빈도는 치료 요건 및 투여될 분자의 성질에 의존한다. 따라서 제형은 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 적합하게 제조될 수 있다. VIP 단편은 또한 경구, 설하(sublingual), 경비(nasal) 등과 같은 점막 투여에도 적합할 수 있다. 이러한 변수들은 당업자가 용이하게 확립할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 확정형 심근 섬유증 진행의 예방 또는 지연과 함께 확정형 섬유증의 정도 완화(반전)에 있어서도 효과적임이 입증되었으므로 치료적 응용에 있어서 중요하다. 본 발명의 조성물은 울혈성 심부전의 치료 또는 예방 치료에 있어서도 유용하다. 이는 본 발명의 조성물로 치료할 수 있는 병태의 범위 및 중증도의 관점에서 중요한 발견이다.
추가로, 본 발명의 조성물은 심근 섬유증 또는 관련 병태의 발병 위험이 있는 대상에 예방적으로 사용될 수 있다. 위험군에 속하는 대상의 예로서, 고혈압, 당뇨병, 심근염, 허혈성 심장 질환, 항암 화학요법에 사용되는 다우노루비신 등과 같은 약물, 유전적 질병 소질, 콘 증후군 및 갈색 세포종과 같은 다른 병태, 고염분 식이 등을 가진 대상을 들 수 있다. 본 발명의 문맥에서 용어 "예방적"은 특히 위험군에서 섬유증의 발병을 예방 또는 지연시키기 위한 치료를 포함하는 의미로 사용된다. 예방적 치료를 받을 수 있는 대상들은 높은 비율로 심초음파 검사상에서 이미 초기 심부전의 징후를 보일 수 있다.
본 명세서의 문맥 및 심근 섬유증과 관련하여, 용어 "관련 병태"는 좌심실 비대, 이완기능 장애, 심근염, 심장근육병증, 좌심실기능 장애 및 울혈성 심부전(심근 섬유증이 그의 기저 병리일 수 있음)을 비한정적으로 포함하는 의미로 사용된다. 관련 병태는 또한 섬유화 매개체의 생성을 초래하는 병태 또는 대상에게 심근 섬유증의 소인을 제공하는 병태, 예를 들어 고혈압 및/또는 고염분 섭취, 당뇨병 등과 같은 질환을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용하여, 심근 섬유증 또는 관련 병태를 가졌거나 그 발병 위험이 있는 대상 내에서 심장 근육의 VIP 함량을 유지함으로써, 심장 근육 내에서의 섬유증의 완화, 섬유화 매개체의 수준, 생산 또는 활성의 완화, 섬유증 진행의 완화, 콜라겐 형성의 완화 또는 콜라겐 분해의 증진을 포함하여 현저한 치료적 이익을 달성할 수 있다.
이하 본 발명을 비한정적 실시예와 관련하여 더욱 상세히 기술하고자 한다.
도 1은 고염분 식이를 섭취하는 WKY 랫트에서 비히클, VIP(6-16) 또는 VIP(4-16)의 4 주 주입 후에 심근 섬유증의 정도를 비교한 것이다.
도 2는 주령 14 주(시간 원점)의 랫트에게 그 후로 4 주 동안 고염분 식이를 섭취시키고, 비히클 주입 또는 VIP(6-16) 주입(5 pmol/kg/min)을 4 주 동안 실시하여, 심근 섬유증을 비교한 것이다.
도 3은 4 주 동안 고염분 식이를 섭취시킨 후, VIP(6-16), VIP(10-28), VIP(16-28), VIP(4-16) 및 VIP(1-12) 또는 비히클 대조군으로 처리한 주령 18 주 WKY 랫트에서의 심근 섬유증이다. 모든 펩티드는 5 pmol/kg/min의 투여량으로 4 주 동안 주입하였다.
도 4는 4 주 동안 고염분 식이를 섭취시킨 후, 천연 VIP, VIP(6-28), VIP(6-16), 또는 비히클 대조군으로 처리한 주령 18 주 WKY 랫트에서의 심근 섬유증이다. 모든 펩티드는 5 pmol/kg/min의 투여량으로 4 주 동안 주입하였다.
도 5는 4 주 동안 고염분 식이를 섭취시킨 후, 천연 VIP, VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-28), VIP(4-16) 및 VIP(1-12) 또는 비히클 대조군으로 처리한 주령 18 주 WKY 랫트에서의 심근 섬유증이다. 모든 펩티드는 5 pmol/kg/min의 투여량으로 4 주 동안 주입하였다.
도 6은 4 주 동안 고염분 식이를 섭취시킨 후, VIP(1-28), VIP(4-10), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24) 및 VIP(4-28) 또는 대조군으로 처리한 SHR에서의 최고혈압(SBP: systolic blood pressure)이다. 모든 펩티드는 5 pmol/kg/min의 투여량으로 4 주 동안 주입하였다.
도 7은 4 주 동안 고염분 식이를 섭취시킨 후, VIP(1-28), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 및 VIP(6-28) 또는 대조군으로 처리한 SHR에서의 최고혈압(SBP)이다. 모든 펩티드는 5 pmol/kg/min의 투여량으로 4 주 동안 주입하였다.
도 8은 4 주 동안 고염분 식이를 섭취시킨 후, VIP(1-28), VIP(16-20), VIP(16-24) 및 VIP(16-28) 또는 대조군으로 처리한 SHR에서의 최고혈압(SBP)이다. 모든 펩티드는 5 pmol/kg/min의 투여량으로 4 주 동안 주입하였다.
도 9는 4 주 동안 고염분 식이를 섭취시킨 후, VIP(1-28), VIP(1-12), 및 VIP(10-28) 또는 대조군으로 처리한 SHR에서의 최고혈압(SBP)이다. 모든 펩티드는 5 pmol/kg/min의 투여량으로 4 주 동안 주입하였다.
실험
모든 일반적 방법 및 기술은 원용으로서 본 명세서에 포함된 PCT/AU2005/000835에 상세히 기술되어 있다.
실시예 1.- 섬유증 동물 모델에서 섬유증에 대한 VIP 단편 주입의 효과
심근 섬유증의 4 개 동물 모델이 사용되었다(동물은 오스트레일리아 동물 자원(Australian Animal Resources)(오스트레일리아 웨스턴 오스트레일리아주 퍼스 소재)으로부터 입수함)
i) 고염분 식이를 섭취한 WKY 랫트
ii) 고염분 식이를 섭취하고 식수 중에 10 mg/kg/day의 L-NAME(ω-monomethyl-nitro-L-arginine, Sigma Chemical Co.)을 투여한 WKY 랫트
iii) 60 mg/kg의 스트렙토조토신 주사로 유도된 당뇨병을 가진 WKY 랫트
iv) 4 주 동안 2.2% 염분 식이를 섭취한 SHR 랫트
각 모델에서 랫트를 무작위로 배정하여 VIP(4-16)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln), VIP(6-16)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln), VIP(4-20)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-), 또는 VIP(4-24)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn), VIP(16-28)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(10-28)(Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(6-12)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg), VIP(6-10)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr), VIP(6-20)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-), 또는 VIP(6-24)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)(모두 오스트레일리아 Auspep에 의해 합성되거나 그로부터 입수함) 또는 비히클 대조군 (하트만 용액, Baxter)을 4 주 동안 알제트(Alzet) 미니펌프를 통해 주입하였다(각 실험군에서 n=6-8). 각 펩티드의 투여량은 5 pmol/kg/min이었다.
모델 i) 및 ii)에서는 주령 14 주의 WKY 랫트에게 고염분 식이 또는 L-NAME 를 가한 고염분 식이를 섭취시키기 시작했다. VIP 또는 비히클의 주입을 위하여 이들에게 알제트 미니펌프를 삽입하는 수술을 실시하였다. 4 주 후에 랫트를 마취시켜 심장을 수거하였다. 심근 섬유증 수준을 정량화하였다.
모델 iii)에서는 주령 14 주의 랫트에게 60 mg/kg의 스트렙토조토신을 주사하였다. 8 주 후에 당뇨병 랫트를 무작위로 배정하여 펩티드를 주입하거나(5 pmol/kg/min) 아무 처리도 하지 않았다. 펩티드는 상기와 같이 투여되었다. 추가의 4 주 후에 랫트를 마취시켜 상기와 같이 심장을 수거하였다.
모델 iv)에서는 주령 14 주의 SHR 랫트에게 2.2% 염분 식이를 섭취시키기 시작하였다. 펩티드 또는 비히클의 주입을 위하여 이들에게 알제트 미니펌프를 삽입하는 수술을 실시하였다. 4 주 후에 랫트를 마취시켜 심장을 수거하였다. 심근 섬유증 수준을 상기와 같이 정량화하였다.
심근 섬유증의 정도는 2 가지의 공지 방법에 의해 정량화되었다(참조: Ye VZC, Hodge G, Yong JLC & Duggan KA (2002) Early myocardial fibrosis is associated with depletion of vasoactive intestinal peptide in the heart Exp. Physiol 87:539-546; Ye VZC, Hodge G, Yong JLC & Duggan KA (2003) Myocardial VIP and myocardial fibrosis induced by nitric oxide synthase inhibition in the rat Acta Physiol. Scand. 179:353-360; Ye VZC, Hodge G, Yong JLC & Duggan KA (2004) Vasopeptidase inhibition reverses myocardial VIP depletion and decreases myocardial fibrosis in salt sensitive hypertension Europ. J. Pharmacol. 485:235-242).
처리한 랫트에서 심근 섬유증 지수가 대조군에 비해 유의적으로 낮음으로써, 처리한 랫트의 심장에서 유의적 개선이 관찰되었다(도 1).
실시예 2 - 섬유증 동물 모델에서 섬유증의 복귀에 대한 VIP 단편 처리의 효과
VIP(6-16), VIP(6-20) 및 VIP(6-24)의 주입이 섬유증 진행의 예방 뿐 아니라 기존 섬유증의 복귀(regression)를 유발하는지 여부를 결정하기 위하여, 2 개 그룹의 연구를 수행하였다. 주령 14 주의 비처리 WKY 랫트에서의 심근 섬유증 정도를 고염분 식이 또는 L-NAME(10 mg/kg/day)을 가한 고염분 식이 및 VIP(6-16), VIP(6-20) 및 VIP(6-24)(5 pmol/kg/min) 또는 비히클 대조군 주입으로 4 주 동안 처리한 주령 18 주의 WKY 랫트의 섬유증 정도와 비교하였다(도 2).
예비 결과는 도 2에 나타내었다. 데이터는 VIP(6-16)의 주입에 따른 심근 섬유증의 복귀를 명확하게 보여준다. 섬유증의 복귀는 콜라겐 형성의 감소 또는 그의 분해의 증진에 기인한 것일 수 있다. 특정한 작용 기전에 구애되지 않기를 바라지만, 심근 섬유증의 복귀는 콜라겐 재흡수에서 역할을 담당하는 콜라게나제의 작용에 기인하는 것으로 보인다.
의료에 대한 본 발명의 중요성은 본 명세서의 개시에 의하여 당업자에게 자명할 것이다. 안지오텐신 전환효소(ACE: angiotensin converting enzyme) 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제의 출현과, 알도스테론 길항제 및 베타 차단제가 후기 병기에서의 성과를 개선한다는 발견으로 인하여 심부전의 치료 역량이 현저하게 개선되었지만, 기저 손상(섬유증)의 진행을 예방하는 작용을 하며 나아가 섬유증을 반전시키는 본 발명의 약제학적 제제의 추가는 경증 내지 중증 질환의 확대를 예방하고 따라서 실질적으로 의료 부담을 경감시키는 역량을 가지고 있다. 어떤 VIP 단편의 전체 크기 및 그 활성으로 인해 이들은 약물 개발의 표적으로서 이상적으로 적합하다.
실시예 3 - 고혈압 동물 모델에서 혈압에 대한 VIP 단편 처리의 효과
VIP 및 단편들이 혈압 조절에 효과적인지 여부를 결정하기 위하여, 자발성 고혈압 랫트(SHR: Spontaneous Hypertensive Rat)를 꼬리 띠 혈류 측정법(tail cuff plethysmography)에 의한 혈압 측정에 순응시킨 후 4 주 동안 2.2% 염분 식이를 섭취시켰다.
랫트를 무작위로 배정하여, 대조군(하트만 용액) 비히클, VIP(1-28)(His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(4-10)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr), VIP(4-12)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg), VIP(4-16)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln), VIP(4-20)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys), VIP(4-24)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn), VIP(4-28)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu- Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(6-10)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr), VIP(6-12)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg), VIP(6-16)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln), VIP(6-20)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys), VIP(6-24)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn), VIP(6-28)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(16-20)(Gln-Met-Ala-Val-Lys), VIP(16-24)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn), VIP(16-28)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(1-12)(His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg) 및 VIP(10-28)(Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(4-10)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)을 주입하였다.
각 펩티드는 5 pmol/kg/min으로 주입되었다.
혈압은 꼬리 띠 혈류 측정법에 의해 4 주 동안 주당 2회 측정하였다.
최고혈압(SBP) 측정 결과는 도 6 - 도 9에 나타내었다. 몇 가지 단편들이 대조군 용액에 비해 상대적으로 SBP의 감소를 나타내었다. VIP 자체는 SBP 감소에 있어서 유의적 효과를 지니지 않는 것으로 보였으나, 다수의 단편들, 특히 VIP(6-28), VIP(4-24), VIP(4-28), 및 더욱 특별하게는 VIP(4-16), VIP(4-12), VIP(4-20), VIP(6-20) 및 VIP(6-24)가 SBP의 유의적 감소를 달성하였다. 구조로부터 VIP 단편 활성을 예측하기는 어렵다는 점이 도 6에 의해 어느 정도 설명된다. VIP(4-16)은, 4 개 아미노산이 적은 VIP(4-12) 또는 4 개 아미노산이 많은 VIP(4-20)보다 효능이 약했다.
VIP(6-28)은 심근 섬유증의 예방에 효과적인 것으로 PCT/AU2005/000835에 개시되었다.
본 발명의 다른 구체예 및 조성물, 방법 및 용도의 변형이, 상기 본 발명의 교시 및 기술 사상을 유지하면서 고려되었으며, 이들이 본 발명의 범위 내에 있음이 인식될 것이다.
Figure 112008049112751-PCT00001
Figure 112008049112751-PCT00002
Figure 112008049112751-PCT00003
Figure 112008049112751-PCT00004
Figure 112008049112751-PCT00005
Figure 112008049112751-PCT00006
Figure 112008049112751-PCT00007
Figure 112008049112751-PCT00008
Figure 112008049112751-PCT00009
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Claims (44)

  1. 코어(core) 서열로 천연 혈관작용성 장내 펩티드(VIP: vasoactive intestinal peptide)의 아미노산 잔기 6-10 또는 16-25 또는 그의 보존성 치환(conservative substitution)을 가진 하나 이상의 기능성 VIP 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 단편 VIP(1-12) 및 VIP(6-28)이 포함되지 않는다는 조건을 가진 조성물.
  3. 제1항에 있어서, VIP 단편이 하기 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단편인 조성물: VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그 의 보존성 치환.
  4. 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하며, 여기에서 VIP 단편은 하기 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단편인, 심근 섬유증 또는 관련 병태의 치료 또는 예방 치료를 위한 조성물: VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환.
  5. 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하며, 여기에서 VIP 단편은 하기 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단편인, 고혈압의 치료 또는 예방 치료를 위한 조성물: VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환.
  6. 전기 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여되는 조성물.
  7. 전기 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 심혈관 병태의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 활성 약제들과 함께 투여되는 조성물.
  8. 전기 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의한 투여를 위해 제형화된 조성물.
  9. 코어 서열로 천연 혈관작용성 장내 펩티드(VIP)의 아미노산 잔기 6-10 또는 16-25, 또는 그의 보존성 치환을 가진 하나 이상의 기능성 VIP 단편의 약제학적 유효량을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하여, 대상 내에서 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하는 방법.
  10. 대상에게 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 투여함을 포함하여, 대상 내에서 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하는 방법.
  11. VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하여 대상 내에서 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 확정형(established) 심근 섬유증의 진행을 예방 또는 지연 시키기 위해 사용되는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 조성물이 확정형 섬유증의 정도를 감소시키기 위해 사용되는 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 관련 병태가 고혈압, 당뇨병, 심근염, 허혈성 심장 질환, 좌심실 비대, 이완기능 장애, 심근염, 심장근육병증, 좌심실기능 장애, 울혈성 심부전(심근 섬유증이 그의 기저 병리일 수 있음), 항암 화학요법에 사용되는 다우노루비신 등과 같은 약물에 의한 치료, 유전적 질병 소질, 콘 증후군 및 갈색 세포종과 같은 다른 병태, 고염분 식이 등인 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 관련 병태가 섬유화 매개체의 생성을 초래하는 병태 또는 대상에게 심근 섬유증의 소인을 제공하는 병태를 포함하는 방법.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 예방 치료가 위험군에서 섬유증 발병을 예방 또는 지연시키기 위해 사용되는 방법.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 병태가 고혈압 및/또는 고염분 섭취, 당뇨병 등과 같은 질환인 방법.
  18. 제17항에 있어서 병태가 고혈압인 방법.
  19. 치료를 요하는 대상 또는 위험군 대상에게 VIP 단편을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하여 고혈압 완화에 의해 심근 섬유증을 치료 또는 예방 치료하는 방법.
  20. VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 함유하는 조성물을 관련 병태에 투여함을 포함하여 고혈압 완화에 의해 심근 섬유증을 치료 또는 예방 치료하는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 확정형 심근 섬유증의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해 사용되는 방법.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 확정형 섬유증의 정도를 완화하기 위해 사용되는 방법.
  23. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 하나 이상의 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 및/또는 그의 활성 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 특징으로 하여 혈압을 강하시키는 방법.
  24. 코어 서열로 천연 VIP의 아미노산 잔기 6-10 또는 16-25 또는 그의 보존성 치환을 가진 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 특징으로 하여 혈압을 강하시키는 방법.
  25. VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하여 혈압을 강하시키는 방법.
  26. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 하나 이상의 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 및/또는 그의 활성 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 특징으로 하여 고혈압을 치료하는 방법.
  27. 코어 서열로 천연 VIP의 아미노산 잔기 6-10 또는 16-25 또는 그의 보존성 치환을 가진 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장내 펩티드(VIP) 단편의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 특징으로 하여 고혈압을 치료하는 방법.
  28. VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하여 고혈압을 치료 또는 예방 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 대상이 심근 섬유증 또는 관련 병태를 가지고 있는 방법.
  30. 대상에게 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 투여함을 포함하여 대상 내에서 섬유화 매개체의 수준을 감소시키거나 그 생산을 저해 또는 감소시키는 방법.
  31. 대상에게 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 투여함을 포함하여 대상의 심장 근육 내에서 콜라겐 형성을 감소시키거나 콜라겐 분해를 증진하는 방법.
  32. 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방하는 의약품의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물의 용도.
  33. 제32항에 있어서, 확정형 심근 섬유증의 진행을 예방 또는 지연시키기 위한 용도.
  34. 제32항에 있어서, 위험군에서 섬유증의 발병을 예방 또는 지연시키기 위한 용도.
  35. 제32항에 있어서, 확정형 섬유증의 정도를 완화하기 위한 용도.
  36. 제32항에 있어서, 관련 병태가 고혈압, 당뇨병, 심근염, 허혈성 심장 질환, 좌심실 비대, 이완기능 장애, 심근염, 심장근육병증, 좌심실기능 장애, 울혈성 심부전(심근 섬유증이 그의 기저 병리일 수 있음), 항암 화학요법에 사용되는 다우노루비신 등과 같은 약물에 의한 치료, 유전적 질병 소질, 콘 증후군 및 갈색 세포종과 같은 다른 병태, 고염분 식이 등인 용도.
  37. 제36항에 있어서, 관련 병태가 섬유화 매개체의 생성을 초래하는 병태 또는 대상에게 심근 섬유증의 소인을 제공하는 병태를 포함하는 용도.
  38. 제37항에 있어서, 병태가 고혈압 및/또는 고염분 섭취, 당뇨병 등과 같은 질 환인 용도.
  39. 심근 섬유증 또는 관련 병태를 치료 또는 예방 치료하는 의약품의 제조에 있어서, VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 포함하는 조성물의 용도.
  40. 고혈압 완화에 의해 심근 섬유증을 치료 또는 예방 치료하는 의약품의 제조에 있어서, VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) 또는 그의 보존성 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편을 포함하는 조성물의 용도.
  41. 대상 내에서 혈압을 강하시키는 의약품의 제조에 있어서 VIP 또는 그의 단편의 용도.
  42. 제41항에 있어서, VIP 단편이 VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16- 26), VIP(16-27), VIP(16-28)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편인 용도.
  43. 고혈압을 치료 또는 예방 치료하는 의약품의 제조에 있어서 VIP의 용도.
  44. 제43항에 있어서, VIP 단편이 VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28), VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28), VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 VIP 단편인 용도.
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