JP5730820B2 - Ｖｉｐ断片および使用の方法 - Google Patents
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Description
本発明は、心筋線維症または関連症状の治療的または予防的処置のための組成物および方法に関する。特に、本発明は、ＶＩＰの特定の活性断片を含む組成物および心筋線維症の処置におけるそれらの使用に関する。
本明細書によるあらゆる先行技術の議論は、そのような先行技術が広く知られていることまたは当該分野の通常の一般的知識の一部を成すことの自認として決してみなされるべきではない。
心筋線維症において、心筋は繊維組織または瘢痕組織に置き換えられる。これは、心筋の可動性を妨げ得る。それは、機能における減少、および、最終的には顕性の心不全をもたらし得る。心筋線維症および関連症状の治療的および予防的な処置における、ＶＩＰおよびＶＩＰの特定断片の使用は、ＰＣＴ／ＡＵ２００５／０００８３５に記載されており、当該文献の全体は本願に援用される。
ＶＩＰ活性に関する構造／機能の関係の従来の見解は、ＶＩＰがそのレセプターに一旦結合すると、Ｎ末端アミノ酸残基（１−５）がシグナルの送達のために重要でありおよび必要であるということである。更に、ＶＩＰ分子の全体を通じて、Ｎ末端の遠位にあり、レセプター結合において重要な、特定のキーとなるアミノ酸残基が存在する。このことは、受容体結合残基を含むＮ末端の残基または重要な部分の何れかを欠くＶＩＰの断片は、完全には機能的でないことを示唆する。２つのＶＩＰ断片による以前の研究（ＰＣＴ／ＡＵ２００５／０００８３５に記載される）は、そのようなＶＩＰの断片は、少なくとも心筋線維症の治療において、活性でありえたことを示す。
本発明の目的は、心筋線維症といった症状の処置において活性であり、完全なＶＩＰ分子またはその大部分の使用に伴う特定の不利益を克服し、または少なくとも有用な代替を提供する、ＶＩＰの付加的な断片を同定することである。
現在の一般的な見解にもかかわらず、驚くべきことに、心筋線維症の治療および／または予防におけるＶＩＰおよびその断片の活性は、ＶＩＰのＮ末端残基の欠失またはレセプター結合の原因となる大多数のアミノ酸残基の何れかによって削減されないことが発見された。
広い側面において、本発明は、心筋線維症または関連症状（例えば高血圧）の予防的または治療的な処置のための組成物であって、医薬的に有効量の１以上の機能的な血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片を含む組成物に関する。最も好ましくは、（ＶＩＰ）断片は、コア配列として、本来のＶＩＰのアミノ酸残基６〜１０またはその保存的な置換を有する。しかしなから、それらはまた、コア配列として、本来のＶＩＰのアミノ酸残基１６〜２５またはその保存的な置換を有してよい。
したがって、第１の側面において、本発明は、心筋線維症または関連症状の予防的または治療的な処置のための組成物であって、コア配列として本来のＶＩＰのアミノ酸残基６〜１０を有する医薬的有効量の１以上の機能的血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片またはその保存的な置換を含む組成物を提供する。
ＶＩＰの好ましい活性断片は、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−２０）およびＶＩＰ（６−２４）であり、但し、断片ＶＩＰ（１−１２）およびＶＩＰ（６−２８）は含まない。しかしながら、心筋線維症およびその他の関連症状（例えば高血圧）の処置のための、ＶＩＰ（１−１２）およびＶＩＰ（６−２８）を含むＶＩＰ断片の使用は、本発明に包含される。
活性ＶＩＰ断片の医薬的有効量は、患者によっておよび／または疾病または症状の重症度によって変化する。これらの変数は、当業者の日常的な実験によって確認できる。開始点としての適切な用量範囲は、ＰＣＴ／ＡＵ２００５／０００８３５に記載されるとおり、または当該文献を参考にして、動物モデルにおいて投与された用量から推論できる。
従って、第２の側面において、本発明は、心筋線維症または関連症状の予防的または治療的な処置のための組成物であって、コア配列として本来のＶＩＰのアミノ酸残基１６〜２５を有する医薬的有効量の１以上の機能的な血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片またはその保存的な置換を含む組成物を提供する。
従って、第３の側面において、本発明は、心筋線維症または関連症状の予防的または治療的な処置のための組成物であって、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２８）、ＶＩＰ（６−２０）およびＶＩＰ（６−２４）から成る群から選択される医薬的有効量の１以上の機能的な血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片またはその保存的な置換を含む組成物を提供する。
従って、第４の側面において、本発明は、心筋線維症または関連症状の予防的または治療的な処置のための組成物であって、表１に挙げられる群から選択される医薬的有効量の１以上の機能的な血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片またはその保存的な置換を含む組成物を提供する。
本発明による組成物は、当該分野で既知または今後考案される何れかであって、意図された使用に適してよい医薬的に許容可能な担体とともに投与してよい。担体の他に、本発明による医薬組成物は、色素、保存剤、緩衝剤および抗酸化剤等を含むその他の成分を含んでよい。本発明による組成物はまた、心血管性症状の治療に有用なその他の活性薬剤を含んでもよい。
本発明による医薬組成物は、何れかの適切な形態であってよいが、好ましくは経口、静脈内、筋肉内、または表皮下経路による投与に適している。投与のその他の方法（例えばパッチ、嗅剤、点鼻薬等）は、当業者に明らかであろう。
第５の側面によれば、本発明は、被験体における心筋線維症または関連症状の治療的な処置の方法であって、心筋線維症または関連症状を有する被験体に本発明による組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明による組成物は、確立した心筋線維症の進行の阻止または鈍化、ならびに確立した線維症の程度の減少に使用してよい。
第６の側面によれば、本発明は、被験体における心筋線維症または関連症状の予防的な処置の方法であって、心筋線維症または関連症状を発病するリスクのある被験体に本発明による組成物を投与することを含む方法を提供する。
予防的な治療に関して、そのような処置は、特に心筋線維症または関連症状を発病するリスクのある被験体にとって有益であることが理解されるだろう。例えば、高血圧、糖尿病、心筋炎、虚血性心疾患、薬剤（例えば、癌化学療法で使われるダウノルビシン等）、遺伝的素因、その他の症状（例えばコン症候群および褐色細胞腫）、高塩分の食事などを有する場合に、リスクカテゴリーにある被験体とされる。予防的な治療は、リスク群における線維症の発症の阻止または鈍化に使用してよい。被験体の高い割合において、心エコー図法において、すでに初期の心不全の症候があってもよい。例えば、そのような症候は、高血圧である患者のほぼ８０％にみられる。糖尿病患者の発生率はさらに高い。
第７の側面によれば、本発明は、被験体におけるうっ血性心不全の予防的または治療的な処置の方法であって、うっ血性心不全を発病するリスクのある被験体に本発明による組成物を投与することを含む方法を提供する。
第８の側面によれば、本発明は、被験体における前線維性介在物質（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）のレベルの減少、その生成の阻害、またはその生成の減少の方法であって、本発明による組成物を被験体に投与することを含む方法を提供する。
第９の側面によれば、本発明は、被験体の心筋におけるコラーゲン形成の減少またはコラーゲン分解の増強の方法であって、本発明による組成物を被験体に投与することを含む方法を提供する。
第１０の側面によれば、本発明は、高血圧の治療的または予防的な処置の方法であって、本発明による組成物を被験体に投与する方法提供する。
第１１の側面によれば、本発明は、被験体における血圧を降下させる方法であって、本発明による組成物を被験体に投与する方法を提供する。
本発明による組成物の使用のパターンは、最適な効果のために変化させる必要があってもよいことは当業者に明らかであるだろう。疾病または症状の性質ならびにその重症度を考慮に入れる必要があってもよい。
本発明による組成物によって予防または治療してもよい関連症状は、左室肥大、弛緩性機能障害、心筋炎、心筋症、左室機能不全およびうっ血性心不全（心筋線維症が病理学の根底にあってよい）を含んでよい。関連症状はまた、前繊維性介在物質の生成を生じる症状、または被験体に心筋線維症、例えば高血圧および／または高塩分摂取、例えば糖尿病など疾病の傾向を与える症状を含んでよい。
本発明の更なる側面は、心筋線維症または関連症状の予防的または治療的な処置のための医薬の製造における本発明による組成物の使用を含む。
本発明の更に別の側面は、うっ血性心不全の予防的または治療的な処置のための医薬の製造における本発明による組成物の使用を提供する。
別の側面において、本発明は、医薬的に有効量の１以上の機能的血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片を含む（但し、断片ＶＩＰ（１−１２）およびＶＩＰ（６−２８）を含まない）組成物に関する。
別の側面において、本発明は、コア配列として本来のＶＩＰのアミノ酸残基６−１０または１６−２５を有する医薬的有効量の１以上の機能的な血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片またはその保存的な置換を含む組成物に関する。好ましくは、断片ＶＩＰ（１−１２）およびＶＩＰ（６−２８）は含まない。
好ましくは、ＶＩＰ断片は、１以上の、以下から成る群から選択される断片、またはその保存的な置換である：ＶＩＰ（４−１０）、ＶＩＰ（４−１１）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１３）、ＶＩＰ（４−１４）、ＶＩＰ（４−１５）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１７）、ＶＩＰ（４−１８）、ＶＩＰ（４−１９）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２１）、ＶＩＰ（４−２２）、ＶＩＰ（４−２３）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２５）、ＶＩＰ（４−２６）、ＶＩＰ（４−２７）、ＶＩＰ（４−２８）、ＶＩＰ（５−１０）、ＶＩＰ（５−１１）、ＶＩＰ（５−１２）、ＶＩＰ（５−１３）、ＶＩＰ（５−１４）、ＶＩＰ（５−１５）、ＶＩＰ（５−１６）、ＶＩＰ（５−１７）、ＶＩＰ（５−１８）、ＶＩＰ（５−１９）、ＶＩＰ（５−２０）、ＶＩＰ（５−２１）、ＶＩＰ（５−２２）、ＶＩＰ（５−２３）、ＶＩＰ（５−２４）、ＶＩＰ（５−２５）、ＶＩＰ（５−２６）、ＶＩＰ（５−２７）、ＶＩＰ（５−２８），ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１１）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１３）、ＶＩＰ（６−１４）、ＶＩＰ（６−１５）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１７）、ＶＩＰ（６−１８）、ＶＩＰ（６−１９）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２１）、ＶＩＰ（６−２２）、ＶＩＰ（６−２３）、ＶＩＰ（６−２４）、ＶＩＰ（６−２５）、ＶＩＰ（６−２６）、ＶＩＰ（６−２７）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２５）、ＶＩＰ（１６−２６）、ＶＩＰ（１６−２７）、ＶＩＰ（１６−２８）。
別の側面において、本発明は、心筋線維症または関連症状の予防的または治療的な処置のための組成物であって、医薬的有効量の１以上の機能的な血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片を含む組成物に関し、ここにおいて、ＶＩＰ断片は、１以上の、以下から成る群から選択される断片、またはその保存的な置換である：ＶＩＰ（４−１０）、ＶＩＰ（４−１１）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１３）、ＶＩＰ（４−１４）、ＶＩＰ（４−１５）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１７）、ＶＩＰ（４−１８）、ＶＩＰ（４−１９）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２１）、ＶＩＰ（４−２２）、ＶＩＰ（４−２３）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２５）、ＶＩＰ（４−２６）、ＶＩＰ（４−２７）、ＶＩＰ（４−２８）、ＶＩＰ（５−１０）、ＶＩＰ（５−１１）、ＶＩＰ（５−１２）、ＶＩＰ（５−１３）、ＶＩＰ（５−１４）、ＶＩＰ（５−１５）、ＶＩＰ（５−１６）、ＶＩＰ（５−１７）、ＶＩＰ（５−１８）、ＶＩＰ（５−１９）、ＶＩＰ（５−２０）、ＶＩＰ（５−２１）、ＶＩＰ（５−２２）、ＶＩＰ（５−２３）、ＶＩＰ（５−２４）、ＶＩＰ（５−２５）、ＶＩＰ（５−２６）、ＶＩＰ（５−２７）、ＶＩＰ（５−２８），ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１１）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１３）、ＶＩＰ（６−１４）、ＶＩＰ（６−１５）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１７）、ＶＩＰ（６−１８）、ＶＩＰ（６−１９）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２１）、ＶＩＰ（６−２２）、ＶＩＰ（６−２３）、ＶＩＰ（６−２４）、ＶＩＰ（６−２５）、ＶＩＰ（６−２６）、ＶＩＰ（６−２７）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２５）、ＶＩＰ（１６−２６）、ＶＩＰ（１６−２７）、ＶＩＰ（１６−２８）。
別の側面において、本発明は、高血圧の予防的または治療的な処置のための組成物であって、医薬的有効量の１以上の機能的な血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片を含む組成物に関し、ここにおいて、ＶＩＰ断片は、１以上の、以下の群から選択される断片またはその保存的な置換である：ＶＩＰ（４−１０）、ＶＩＰ（４−１１）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１３）、ＶＩＰ（４−１４）、ＶＩＰ（４−１５）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１７）、ＶＩＰ（４−１８）、ＶＩＰ（４−１９）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２１）、ＶＩＰ（４−２２）、ＶＩＰ（４−２３）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２５）、ＶＩＰ（４−２６）、ＶＩＰ（４−２７）、ＶＩＰ（４−２８）、ＶＩＰ（５−１０）、ＶＩＰ（５−１１）、ＶＩＰ（５−１２）、ＶＩＰ（５−１３）、ＶＩＰ（５−１４）、ＶＩＰ（５−１５）、ＶＩＰ（５−１６）、ＶＩＰ（５−１７）、ＶＩＰ（５−１８）、ＶＩＰ（５−１９）、ＶＩＰ（５−２０）、ＶＩＰ（５−２１）、ＶＩＰ（５−２２）、ＶＩＰ（５−２３）、ＶＩＰ（５−２４）、ＶＩＰ（５−２５）、ＶＩＰ（５−２６）、ＶＩＰ（５−２７）、ＶＩＰ（５−２８），ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１１）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１３）、ＶＩＰ（６−１４）、ＶＩＰ（６−１５）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１７）、ＶＩＰ（６−１８）、ＶＩＰ（６−１９）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２１）、ＶＩＰ（６−２２）、ＶＩＰ（６−２３）、ＶＩＰ（６−２４）、ＶＩＰ（６−２５）、ＶＩＰ（６−２６）、ＶＩＰ（６−２７）、ＶＩＰ（６−２８）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２５）、ＶＩＰ（１６−２６）、ＶＩＰ（１６−２７）、ＶＩＰ（１６−２８）。
好ましくは、本発明による組成物は、医薬的に許容可能な担体とともに投与される。それらは、好ましくは、心血管性症状の治療に有用な１以上のその他の活性薬剤とともに投与してよい。それらは、好ましくは、経口、静脈内、筋肉内、表皮下の経路による投与のために処方されてよい。
他の側面において、本発明は、被験体における心筋線維症または関連症状の治療的または予防的な処置の方法であって、被験体にコア配列として本来のＶＩＰのアミノ酸残基６−１０または１６−２５を有する医薬的有効量の１以上の機能的な血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片またはその保存的な置換を含む組成物を投与することを含む方法に関する。
他の側面において、本発明は、被験体における心筋線維症または関連症状の治療的または予防的な処置の方法であって、被験体に本発明による組成物を投与することを含む方法に関する。
他の側面において、本発明は、被験体における心筋線維症または関連症状の治療的または予防的な処置の方法であって、被験体に以下から成る群から選択される１以上のＶＩＰ断片またはその保存的な置換を含む組成物を投与することを含む方法に関する：ＶＩＰ（４−１０）、ＶＩＰ（４−１１）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１３）、ＶＩＰ（４−１４）、ＶＩＰ（４−１５）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１７）、ＶＩＰ（４−１８）、ＶＩＰ（４−１９）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２１）、ＶＩＰ（４−２２）、ＶＩＰ（４−２３）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２５）、ＶＩＰ（４−２６）、ＶＩＰ（４−２７）、ＶＩＰ（４−２８）、ＶＩＰ（５−１０）、ＶＩＰ（５−１１）、ＶＩＰ（５−１２）、ＶＩＰ（５−１３）、ＶＩＰ（５−１４）、ＶＩＰ（５−１５）、ＶＩＰ（５−１６）、ＶＩＰ（５−１７）、ＶＩＰ（５−１８）、ＶＩＰ（５−１９）、ＶＩＰ（５−２０）、ＶＩＰ（５−２１）、ＶＩＰ（５−２２）、ＶＩＰ（５−２３）、ＶＩＰ（５−２４）、ＶＩＰ（５−２５）、ＶＩＰ（５−２６）、ＶＩＰ（５−２７）、ＶＩＰ（５−２８），ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１１）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１３）、ＶＩＰ（６−１４）、ＶＩＰ（６−１５）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１７）、ＶＩＰ（６−１８）、ＶＩＰ（６−１９）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２１）、ＶＩＰ（６−２２）、ＶＩＰ（６−２３）、ＶＩＰ（６−２４）、ＶＩＰ（６−２５）、ＶＩＰ（６−２６）、ＶＩＰ（６−２７）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２５）、ＶＩＰ（１６−２６）、ＶＩＰ（１６−２７）、ＶＩＰ（１６−２８）。
好ましくは、方法は、確立した心筋線維症の進行を阻止または鈍化するために、あるいは、確立した線維症の程度の減少のために使用される。
好ましくは、関連症状は、高血圧、糖尿病、心筋炎、虚血性心疾患、左室肥大、弛緩性機能障害、心筋炎、心筋症、左室機能不全、うっ血性心不全(心筋線維症が病理学の根底にあってよい）、薬剤（例えば、癌化学療法で使われるダウノルビシン等）による治療、遺伝的素因、その他の症状（例えばコン症候群および褐色細胞腫）、高塩分食事などである。
好ましくは、関連症状は、前繊維性介在物質の生成を生じる症状、または被験体に心筋線維症の傾向を与える症状を含む。
好ましくは、予防的な処置は、リスクのある群における、線維症の発症を阻止または鈍化するために使用される。
好ましくは、症状は、高血圧および／または高塩分摂取、例えば糖尿病といった疾病等である。最も好ましくは、症状は高血圧である。
その他の側面において、本発明は、高血圧を減少させることによる心筋線維症の治療的または予防的な処置の方法であって、必要のあるまたはリスクのある被験体にＶＩＰ断片を含む組成物を投与することを含む方法に関する。
その他の側面において、本発明は、高血圧を減少させることによる心筋線維症の治療的または予防的な処置の方法であって、関連症状に、以下から成る群から選択される１以上のＶＩＰ断片またはその保存的な置換を含む組成物を投与する方法に関する：ＶＩＰ（４−１０）、ＶＩＰ（４−１１）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１３）、ＶＩＰ（４−１４）、ＶＩＰ（４−１５）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１７）、ＶＩＰ（４−１８）、ＶＩＰ（４−１９）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２１）、ＶＩＰ（４−２２）、ＶＩＰ（４−２３）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２５）、ＶＩＰ（４−２６）、ＶＩＰ（４−２７）、ＶＩＰ（４−２８）、ＶＩＰ（５−１０）、ＶＩＰ（５−１１）、ＶＩＰ（５−１２）、ＶＩＰ（５−１３）、ＶＩＰ（５−１４）、ＶＩＰ（５−１５）、ＶＩＰ（５−１６）、ＶＩＰ（５−１７）、ＶＩＰ（５−１８）、ＶＩＰ（５−１９）、ＶＩＰ（５−２０）、ＶＩＰ（５−２１）、ＶＩＰ（５−２２）、ＶＩＰ（５−２３）、ＶＩＰ（５−２４）、ＶＩＰ（５−２５）、ＶＩＰ（５−２６）、ＶＩＰ（５−２７）、ＶＩＰ（５−２８），ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１１）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１３）、ＶＩＰ（６−１４）、ＶＩＰ（６−１５）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１７）、ＶＩＰ（６−１８）、ＶＩＰ（６−１９）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２１）、ＶＩＰ（６−２２）、ＶＩＰ（６−２３）、ＶＩＰ（６−２４）、ＶＩＰ（６−２５）、ＶＩＰ（６−２６）、ＶＩＰ（６−２７）、ＶＩＰ（６−２８）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２５）、ＶＩＰ（１６−２６）、ＶＩＰ（１６−２７）、ＶＩＰ（１６−２８）。
好ましくは、方法は、確立した心筋線維症の進行を阻止または鈍化するために使用される。
好ましくは、方法は、確立した線維症の程度を減少するのに使用される。
その他の側面において、本発明は、血圧を降下させる方法であって、それを必要とする被験体に対して、医薬的に許容可能な担体とともに医薬的有効量の１以上の血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）および／またはその活性断片を含む組成物を投与することを含む方法に関する。
その他の側面において、本発明は、血圧を降下する方法であって、それを必要とする被験体に、コア配列として本来のＶＩＰのアミノ酸残基６−１０または１６−２５を有する医薬的有効量の１以上の機能的な血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片またはその保存的な置換を含む組成物を投与することを含む方法に関する。
その他の側面において、本発明は、血圧を降下する方法であって、被験体に以下から成る群から選択される１以上のＶＩＰ断片またはその保存的な置換を含む組成物を投与することを含む方法に関する：ＶＩＰ（４−１０）、ＶＩＰ（４−１１）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１３）、ＶＩＰ（４−１４）、ＶＩＰ（４−１５）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１７）、ＶＩＰ（４−１８）、ＶＩＰ（４−１９）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２１）、ＶＩＰ（４−２２）、ＶＩＰ（４−２３）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２５）、ＶＩＰ（４−２６）、ＶＩＰ（４−２７）、ＶＩＰ（４−２８）、ＶＩＰ（５−１０）、ＶＩＰ（５−１１）、ＶＩＰ（５−１２）、ＶＩＰ（５−１３）、ＶＩＰ（５−１４）、ＶＩＰ（５−１５）、ＶＩＰ（５−１６）、ＶＩＰ（５−１７）、ＶＩＰ（５−１８）、ＶＩＰ（５−１９）、ＶＩＰ（５−２０）、ＶＩＰ（５−２１）、ＶＩＰ（５−２２）、ＶＩＰ（５−２３）、ＶＩＰ（５−２４）、ＶＩＰ（５−２５）、ＶＩＰ（５−２６）、ＶＩＰ（５−２７）、ＶＩＰ（５−２８），ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１１）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１３）、ＶＩＰ（６−１４）、ＶＩＰ（６−１５）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１７）、ＶＩＰ（６−１８）、ＶＩＰ（６−１９）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２１）、ＶＩＰ（６−２２）、ＶＩＰ（６−２３）、ＶＩＰ（６−２４）、ＶＩＰ（６−２５）、ＶＩＰ（６−２６）、ＶＩＰ（６−２７）、ＶＩＰ（６−２８）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２５）、ＶＩＰ（１６−２６）、ＶＩＰ（１６−２７）、ＶＩＰ（１６−２８）。
その他の側面において、本発明は、高血圧を治療する方法であって、それを必要とする被験体に対して、コア配列として本来のＶＩＰのアミノ酸残基６−１０または１６−２５を有する医薬的有効量の１以上の機能的な血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片またはその保存的な置換を含む組成物を投与することを含む方法に関する。
その他の側面において、本発明は、高血圧を治療する方法であって、それを必要とする被験体に対して、コア配列として本来のＶＩＰのアミノ酸残基６−１０または１６−２５を有する医薬的有効量の１以上の機能的な血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）断片またはその保存的な置換を含む組成物を投与することを含む方法に関する。
その他の側面において、本発明は、高血圧の治療的または予防的な処置の方法であって、被験体に以下からなる群から選択される１以上のＶＩＰ断片またはその保存的な置換を含む組成物を投与することを含む方法に関する：ＶＩＰ（４−１０）、ＶＩＰ（４−１１）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１３）、ＶＩＰ（４−１４）、ＶＩＰ（４−１５）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１７）、ＶＩＰ（４−１８）、ＶＩＰ（４−１９）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２１）、ＶＩＰ（４−２２）、ＶＩＰ（４−２３）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２５）、ＶＩＰ（４−２６）、ＶＩＰ（４−２７）、ＶＩＰ（４−２８）、ＶＩＰ（５−１０）、ＶＩＰ（５−１１）、ＶＩＰ（５−１２）、ＶＩＰ（５−１３）、ＶＩＰ（５−１４）、ＶＩＰ（５−１５）、ＶＩＰ（５−１６）、ＶＩＰ（５−１７）、ＶＩＰ（５−１８）、ＶＩＰ（５−１９）、ＶＩＰ（５−２０）、ＶＩＰ（５−２１）、ＶＩＰ（５−２２）、ＶＩＰ（５−２３）、ＶＩＰ（５−２４）、ＶＩＰ（５−２５）、ＶＩＰ（５−２６）、ＶＩＰ（５−２７）、ＶＩＰ（５−２８），ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１１）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１３）、ＶＩＰ（６−１４）、ＶＩＰ（６−１５）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１７）、ＶＩＰ（６−１８）、ＶＩＰ（６−１９）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２１）、ＶＩＰ（６−２２）、ＶＩＰ（６−２３）、ＶＩＰ（６−２４）、ＶＩＰ（６−２５）、ＶＩＰ（６−２６）、ＶＩＰ（６−２７）、ＶＩＰ（６−２８）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２５）、ＶＩＰ（１６−２６）、ＶＩＰ（１６−２７）、ＶＩＰ（１６−２８）。
好ましくは、被験体は、心筋線維症または関連症状を有する。
その他の側面において、本発明は、被験体における前繊維性介在物質の、レベルを減少させる、生成を抑制するまたは生成を減少させる方法であって、本発明による組成物を被験体に投与することを含む方法に関する。
その他の側面において、本発明は、被験体の心筋において、コラーゲン形成を減少させる、またはコラーゲン分解を増強させる方法であって、本発明による組成物を被験体に投与することを含む方法に関する。
その他の側面において、本発明は、心筋線維症または関連症状の治療または予防のための医薬の製造のための、本発明による組成物の使用に関する。
好ましくは、使用は、確立した心筋線維症の進行を阻止または鈍化するためである。あるいは、使用は、リスク群における線維症の発症を阻止または鈍化するためである。また好ましくは、使用は、確立した線維症の程度を減少させるためである。
好ましくは、関連症状は、高血圧、糖尿病、心筋炎、虚血性心疾患、左室肥大、弛緩性機能障害、心筋炎、心筋症、左室機能不全、うっ血性心不全(心筋線維症が病理学の根底にあってよい）、薬剤（例えば、癌化学療法で使われるダウノルビシン等）による治療、遺伝的素因、その他の症状（例えばコン症候群および褐色細胞腫）、高塩分食事などである。
好ましくは、関連症状は、前繊維性介在物質の生成を生じる症状、または被験体に心筋線維症の傾向を与える症状を含む。好ましくは、症状は、高血圧および／または高塩分摂取、糖尿病といった疾病等である。
その他の側面において、本発明は、心筋線維症または関連症状の治療的または予防的な処置のための医薬の製造における、以下から成る群から選択される１以上のＶＩＰ断片またはその保存的な置換を含む組成物の使用に関する：ＶＩＰ（４−１０）、ＶＩＰ（４−１１）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１３）、ＶＩＰ（４−１４）、ＶＩＰ（４−１５）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１７）、ＶＩＰ（４−１８）、ＶＩＰ（４−１９）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２１）、ＶＩＰ（４−２２）、ＶＩＰ（４−２３）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２５）、ＶＩＰ（４−２６）、ＶＩＰ（４−２７）、ＶＩＰ（４−２８）、ＶＩＰ（５−１０）、ＶＩＰ（５−１１）、ＶＩＰ（５−１２）、ＶＩＰ（５−１３）、ＶＩＰ（５−１４）、ＶＩＰ（５−１５）、ＶＩＰ（５−１６）、ＶＩＰ（５−１７）、ＶＩＰ（５−１８）、ＶＩＰ（５−１９）、ＶＩＰ（５−２０）、ＶＩＰ（５−２１）、ＶＩＰ（５−２２）、ＶＩＰ（５−２３）、ＶＩＰ（５−２４）、ＶＩＰ（５−２５）、ＶＩＰ（５−２６）、ＶＩＰ（５−２７）、ＶＩＰ（５−２８），ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１１）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１３）、ＶＩＰ（６−１４）、ＶＩＰ（６−１５）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１７）、ＶＩＰ（６−１８）、ＶＩＰ（６−１９）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２１）、ＶＩＰ（６−２２）、ＶＩＰ（６−２３）、ＶＩＰ（６−２４）、ＶＩＰ（６−２５）、ＶＩＰ（６−２６）、ＶＩＰ（６−２７）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２５）、ＶＩＰ（１６−２６）、ＶＩＰ（１６−２７）、ＶＩＰ（１６−２８）。
その他の側面において、本発明は、高血圧を減少させることによる心筋線維症の治療的または予防的な処置のための医薬の製造における、以下から成る群から選択される１以上のＶＩＰ断片またはその保存的な置換を含む組成物の使用に関する：ＶＩＰ（４−１０）、ＶＩＰ（４−１１）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１３）、ＶＩＰ（４−１４）、ＶＩＰ（４−１５）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１７）、ＶＩＰ（４−１８）、ＶＩＰ（４−１９）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２１）、ＶＩＰ（４−２２）、ＶＩＰ（４−２３）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２５）、ＶＩＰ（４−２６）、ＶＩＰ（４−２７）、ＶＩＰ（４−２８）、ＶＩＰ（５−１０）、ＶＩＰ（５−１１）、ＶＩＰ（５−１２）、ＶＩＰ（５−１３）、ＶＩＰ（５−１４）、ＶＩＰ（５−１５）、ＶＩＰ（５−１６）、ＶＩＰ（５−１７）、ＶＩＰ（５−１８）、ＶＩＰ（５−１９）、ＶＩＰ（５−２０）、ＶＩＰ（５−２１）、ＶＩＰ（５−２２）、ＶＩＰ（５−２３）、ＶＩＰ（５−２４）、ＶＩＰ（５−２５）、ＶＩＰ（５−２６）、ＶＩＰ（５−２７）、ＶＩＰ（５−２８），ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１１）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１３）、ＶＩＰ（６−１４）、ＶＩＰ（６−１５）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１７）、ＶＩＰ（６−１８）、ＶＩＰ（６−１９）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２１）、ＶＩＰ（６−２２）、ＶＩＰ（６−２３）、ＶＩＰ（６−２４）、ＶＩＰ（６−２５）、ＶＩＰ（６−２６）、ＶＩＰ（６−２７）、ＶＩＰ（６−２８）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２５）、ＶＩＰ（１６−２６）、ＶＩＰ（１６−２７）、ＶＩＰ（１６−２８）。
その他の側面において、本発明は、被験体における血圧の降下のための医薬の製造におけるＶＩＰまたはその断片の使用に関する。好ましくは、ＶＩＰ断片は、以下から成る群から選択される１以上のＶＩＰ断片である：ＶＩＰ（４−１０）、ＶＩＰ（４−１１）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１３）、ＶＩＰ（４−１４）、ＶＩＰ（４−１５）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１７）、ＶＩＰ（４−１８）、ＶＩＰ（４−１９）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２１）、ＶＩＰ（４−２２）、ＶＩＰ（４−２３）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２５）、ＶＩＰ（４−２６）、ＶＩＰ（４−２７）、ＶＩＰ（４−２８）、ＶＩＰ（５−１０）、ＶＩＰ（５−１１）、ＶＩＰ（５−１２）、ＶＩＰ（５−１３）、ＶＩＰ（５−１４）、ＶＩＰ（５−１５）、ＶＩＰ（５−１６）、ＶＩＰ（５−１７）、ＶＩＰ（５−１８）、ＶＩＰ（５−１９）、ＶＩＰ（５−２０）、ＶＩＰ（５−２１）、ＶＩＰ（５−２２）、ＶＩＰ（５−２３）、ＶＩＰ（５−２４）、ＶＩＰ（５−２５）、ＶＩＰ（５−２６）、ＶＩＰ（５−２７）、ＶＩＰ（５−２８），ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１１）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１３）、ＶＩＰ（６−１４）、ＶＩＰ（６−１５）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１７）、ＶＩＰ（６−１８）、ＶＩＰ（６−１９）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２１）、ＶＩＰ（６−２２）、ＶＩＰ（６−２３）、ＶＩＰ（６−２４）、ＶＩＰ（６−２５）、ＶＩＰ（６−２６）、ＶＩＰ（６−２７）、ＶＩＰ（６−２８）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２５）、ＶＩＰ（１６−２６）、ＶＩＰ（１６−２７）、ＶＩＰ（１６−２８）。
その他の側面において、本発明は、高血圧の治療的または予防的な処置のための医薬の製造におけるＶＩＰの使用に関する。好ましくは、ＶＩＰ断片は、以下から成る群から選択される１以上のＶＩＰ断片である：ＶＩＰ（４−１０）、ＶＩＰ（４−１１）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１３）、ＶＩＰ（４−１４）、ＶＩＰ（４−１５）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１７）、ＶＩＰ（４−１８）、ＶＩＰ（４−１９）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２１）、ＶＩＰ（４−２２）、ＶＩＰ（４−２３）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２５）、ＶＩＰ（４−２６）、ＶＩＰ（４−２７）、ＶＩＰ（４−２８）、ＶＩＰ（５−１０）、ＶＩＰ（５−１１）、ＶＩＰ（５−１２）、ＶＩＰ（５−１３）、ＶＩＰ（５−１４）、ＶＩＰ（５−１５）、ＶＩＰ（５−１６）、ＶＩＰ（５−１７）、ＶＩＰ（５−１８）、ＶＩＰ（５−１９）、ＶＩＰ（５−２０）、ＶＩＰ（５−２１）、ＶＩＰ（５−２２）、ＶＩＰ（５−２３）、ＶＩＰ（５−２４）、ＶＩＰ（５−２５）、ＶＩＰ（５−２６）、ＶＩＰ（５−２７）、ＶＩＰ（５−２８），ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１１）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１３）、ＶＩＰ（６−１４）、ＶＩＰ（６−１５）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−１７）、ＶＩＰ（６−１８）、ＶＩＰ（６−１９）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２１）、ＶＩＰ（６−２２）、ＶＩＰ（６−２３）、ＶＩＰ（６−２４）、ＶＩＰ（６−２５）、ＶＩＰ（６−２６）、ＶＩＰ（６−２７）、ＶＩＰ（６−２８）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（１６−２５）、ＶＩＰ（１６−２６）、ＶＩＰ（１６−２７）、ＶＩＰ（１６−２８）。
当該分野において十分に認められた見解からすると非常に驚くべきことに、その機能にとって重要であると思われるアミノ酸およびモチーフを欠くＶＩＰ断片は、それにも関わらず、心筋線維症を発症するリスクのある被験体において、心筋線維症の発症を退行もしくは遅延させ、または線維症の発症を阻止するのに有用な治療薬であることがわかった。従って、ＶＩＰ断片はまた、うっ血性心不全の治療において有用である。
心筋線維症または関連症状の治療における本発明による医薬組成物の使用は、これらの症状のための新規のクラスの治療薬を表す。心筋線維症または関連症状のための既存の治療は、通常、１つのまたは最高でも２つの、心筋線維症の既知の原因となる機構を標的とする。いずれかの特定の作用機序に結びつけることを望むことなく、本発明による医薬製剤は、実質的に、心筋線維症の全ての現在知られるプロモーターを標的としてよいと考えられる。
本研究を基礎として、および理論によって結びつけられることを望まずに、ＶＩＰ断片は、線維症の発症を阻止する主要な制御因子として作用し、ＶＩＰの減少は、多くの前繊維性介在物質の合成を誘発し、それによって心筋障害を生じさせる可能性があると仮定されている。本発明によるＶＩＰ断片は、本来のＶＩＰと全く同様に作用することが可能なようであるが、より小さいサイズ、それによる増大した安定性および製造の容易さのために、治療的な適用により適している。
更に、および予想外なことに、一般にその機能にとって重要であると思われる特定のアミノ酸残基およびドメインを欠く多くの断片が、本研究において活性を有するようであった。特に有用な断片は、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（１６−２８）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）およびＶＩＰ（４−１６）である。更に、表１に挙げられる断片はまた、本発明による方法において有用であると期待される。断片ＶＩＰ（１−１２）およびＶＩＰ（６−２８）は、以前に記述されており、および本発明には含まれない。本発明は、ＶＩＰ断片の生物活性を変化させないアミノ酸によるＶＩＰ断片の１以上のアミノ酸の保存的な置換に基づく、ＶＩＰ断片の特定のアナログを、本発明の範囲に包含することが理解されるだろう。そのような置換は、当業者に周知であり、十分確立された技術を用いた単純な試行錯誤以上のことを要求しない。それゆえに、本発明の状況における「ＶＩＰ断片」という用語は、そのようなアナログを含むものと意図される。
その他の有用なＶＩＰ断片は表１に挙げられる。全ての配列は、ヒト起源であるＶＩＰおよび断片に関するが、非常に高いレベルのアミノ酸保存のために、その他の哺乳類の種に由来するＶＩＰおよびその断片もまた、意図されおよび本発明に包含される。
本発明はまた、活性ＶＩＰ断片を含む医薬組成物を意図する。そのような組成物は、何れかの種類の剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液体製剤、遅延性または徐放性、パッチ、嗅剤、点鼻薬等を含んでよい。製剤は、さらに、その他の成分、例えば、色素、保存剤、緩衝剤および抗酸化剤等を含んでもよい。意図される医薬製剤の物理的な形態および含有量は、医薬製剤の分野の当業者によって処方できる従来の調製であり、および、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００および類似の製法テキストおよびマニュアルに記述される確立した原則および組成に基づく。本発明による組成物はまた、心血管性症状の治療に有用なその他の活性薬剤を含んでもよい。
本発明による組成物の投与の経路および頻度は、投与される分子の治療要求および性質に依存する。従って、製剤、は静脈内、筋肉内、または表皮下の注射による投与のために最適に調製してよい。ＶＩＰ断片はまた、例えば経口、舌下、経鼻等といった粘膜投与に適していてよい。これらのパラメータは、当業者に容易に確立されている。
本発明による医薬組成物は、確立した心筋線維症の進行の阻止または鈍化、ならびに、確立した線維症の程度の減少（逆転）に有効であり、従って治療の適用に重要であることが示された。本発明による組成物はまた、うっ血性心不全の予防的または治療的な処置に有用である。これらは、本発明による組成物で治療できる症状の範囲および重症度に関して重要な発見である。
更に、本発明による組成物は、心筋線維症または関連症状を発症するリスクのある被験体において予防的に使用してよい。リスクカテゴリーにある被験体の例は、高血圧、糖尿病、心筋炎、虚血性心疾患、薬剤（例えば、癌化学療法で使われるダウノルビシン等）、遺伝的素因、その他の症状（例えばコン症候群および褐色細胞腫）、高塩分食事等の被験体である。本発明の状況における「予防薬」という用語は、リスク群における線維症の発症を阻止または鈍化するために使用される治療を包含するようとりわけ意図される。予防的な治療を行ってよい被験体の高い割合は、心エコー図法においてすでに初期の心不全の症候を有してよい。
本発明の状況においておよび心筋線維症に関して使用される「関連症状」という用語は、限定することなく、左室肥大、弛緩性機能障害、心筋炎、心筋症、左室機能不全およびうっ血性心不全（心筋線維症が病理学の根底にあってよい）を包含するよう意図される。関連症状はまた、前線維性介在物質の生成を生じる症状、または被験体に心筋線維症、例えば高血圧および／または高塩分摂取、例えば糖尿病などの疾病の傾向を与える症状を含んでよい。
本発明による組成物の使用を通して、心筋線維症または関連症状を有する、またはその発症のリスクのある被験体における、心筋のＶＩＰ含有量を維持することによって、線維症の減少、前繊維性介在物質のレベル、生成または活性の減少、線維症の進行の減少、心筋におけるコラーゲン形成の減少またはコラーゲン分解の増強を含む、有意な治療的な利点を達成できる。
本発明は、非限定的な例を参照してより具体的に記述されるだろう。
全ての一般的方法および技術は、ＰＣＴ／ＡＵ２００５／０００８３５に詳細に記載され、当該文献はその全体が本願に援用される。
[例１−線維症の動物モデルにおける、線維症に対するＶＩＰ断片注入の効果]
心筋線維症の４つの動物モデルを使用した（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（オーストラリア、西オーストラリア、パース）から入手した動物）：
ｉ）高塩分食事を与えたＷＫＹラット
ｉｉ）高塩分食事を与え、およびＬ−ＮＡＭＥ（ω−モノメチル−ニトロ−Ｌ−アルギニン、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで飲料水により与えたＷＫＹラット
ｉｉｉ）ストレプトゾトシン注入（６０ｍｇ／ｋｇ）により糖尿病を誘導したＷＫＹラット
ｉｖ）４週間２．２％塩分食事を与えたＳＨＲラット。
心筋線維症の４つの動物モデルを使用した（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（オーストラリア、西オーストラリア、パース）から入手した動物）：
ｉ）高塩分食事を与えたＷＫＹラット
ｉｉ）高塩分食事を与え、およびＬ−ＮＡＭＥ（ω−モノメチル−ニトロ−Ｌ−アルギニン、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで飲料水により与えたＷＫＹラット
ｉｉｉ）ストレプトゾトシン注入（６０ｍｇ／ｋｇ）により糖尿病を誘導したＷＫＹラット
ｉｖ）４週間２．２％塩分食事を与えたＳＨＲラット。
それぞれのモデルにおいて、ラットは、４週間、Ａｌｚｅｔミニポンプを介して、ランダムにＶＩＰ（４−１６）（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ）、ＶＩＰ（６−１６）（Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ）、ＶＩＰ（４−２０）（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−）、またはＶＩＰ（４−２４）（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）、ＶＩＰ（１６−２８）（Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）、ＶＩＰ（１０−２８）（Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）、ＶＩＰ（６−１２）（Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ）、ＶＩＰ（６−１０）（Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ）、ＶＩＰ（６−２０）（Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−）、またはＶＩＰ（６−２４）（Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）（全てＡｕｓｐｅｐ（Ａｕｓｔｒａｌｉａ）から入手または合成した）またはベヒクルコントロール（Ｈａｒｔｍａｎ’ｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｂａｘｔｅｒ））注入を施した。それぞれのペプチドの用量は５ｐｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎとした。
ｉ）およびｉｉ）のモデルにおいて、１４週齢ＷＫＹラットに、高塩分食事またはＬ−ＮＡＭＥを添加した高塩分食事を開始した。それらは、ＶＩＰまたはベヒクルの注入のために、Ａｌｚｅｔミニポンプの挿入手術を受けた。４週後、ラットに麻酔を行い、心臓を採取した。心筋線維症レベルを定量化した。
モデルｉｉｉ）において、ラットは、１４週齢目においてストレプトゾトシン６０ｍｇ／ｋｇを注射される。８週後、糖尿病性ラットを、ランダムに、ペプチド注入（５ｐｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎ）または処置せずの何れかを施す。ペプチドは上記の通り投与する。更に４週後、ラットを麻酔し、心臓を採取する。
モデルｉｖ）において、１４週齢目のＳＨＲラットは、２．２％塩分食事を開始する。それらは、ペプチドまたはベヒクル注入のためにＡｌｚｅｔミニポンプの挿入手術を受ける。４週後、ラットを麻酔し、心臓を採取する。心筋線維症レベルを上記のように定量化する。
心筋線維症の程度は、既知の様式における２つの方法によって定量化される（Ｙｅ ＶＺＣ， Ｈｏｄｇｅ Ｇ， Ｙｏｎｇ ＪＬＣ ＆ Ｄｕｇｇａｎ ＫＡ （２００２） Ｅａｒｌｙ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ Ｅｘｐ． Ｐｈｙｓｉｏｌ ８７：５３９−５４６、Ｙｅ ＶＺＣ， Ｈｏｄｇｅ Ｇ， Ｙｏｎｇ ＪＬＣ ＆ Ｄｕｇｇａｎ ＫＡ （２００３） Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ＶＩＰ ａｎｄ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄ． １７９：３５３−３６０、Ｙｅ ＶＺＣ， Ｈｏｄｇｅ Ｇ， Ｙｏｎｇ ＪＬＣ ＆ Ｄｕｇｇａｎ ＫＡ （２００４） Ｖａｓｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ＶＩＰ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｓａｌｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｅｕｒｏｐ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４８５：２３５−２４２を参照）。
有意な改善が処理したラットの心臓にて発見され、心筋線維症の指数は、コントロールと比較して処理したラットにおいて非常に低かった（図１）。
[例２−線維症の動物モデルにおける、線維症の退行に対するＶＩＰ断片処置の効果]
ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）およびＶＩＰ（６−２４）注入が、既存の線維症の退行ならびに線維症の進行の阻止を引き起こすかどうかを決定するために、２つの群の研究を行った。高塩分食事またはＬ−ＮＡＭＥ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を添加した高塩分食事およびＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）およびＶＩＰ（６−２４）（５ｐｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎ）の何れかまたはベヒクルコントロール注入で４週間処理した後に、無処置の１４週齢ＷＫＹラットにおける心筋線維症の程度を、１８週齢ＷＫＹラットにおける線維症の程度と比較した（図２参照）。
ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）およびＶＩＰ（６−２４）注入が、既存の線維症の退行ならびに線維症の進行の阻止を引き起こすかどうかを決定するために、２つの群の研究を行った。高塩分食事またはＬ−ＮＡＭＥ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を添加した高塩分食事およびＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）およびＶＩＰ（６−２４）（５ｐｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎ）の何れかまたはベヒクルコントロール注入で４週間処理した後に、無処置の１４週齢ＷＫＹラットにおける心筋線維症の程度を、１８週齢ＷＫＹラットにおける線維症の程度と比較した（図２参照）。
予備的な結果は、図２で示される。データは、ＶＩＰ（６−１６）注入の後に明らかな心筋線維症の退行を示す。線維症の退行は、コラーゲン形成の減少またはその分解の増強の何れかに起因してよい。何れかの特定の作用機序に結びつけられることを望まないにも関わらず、心筋線維症の退行は、コラーゲン再吸収において役割を果たすコラゲナーゼの作用に起因するようである。
本発明の保健医療に対する重要性は、当業者がこの開示を読むことで、即座に明らかと成るだろう。心不全を治療する能力が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシンレセプターブロッカーの登場ならびにアルドステロン拮抗薬およびベータ受容体遮断薬が後期段階の疾病において結果を改善することの実現により有意に改善された一方で、根底にある病変（線維症）の進行を阻止し、さらには線維症を後退させるよう作用する、本発明による医薬製剤の添加は、疾病の中程度から重症への拡大を阻止し、それゆえ実質的に保健医療の負担を減少させることができる。特定のＶＩＰ断片およびそれらの活性の全体のサイズは、それらを薬剤開発の標的として理想的に適切なものとする。
[例３−高血圧の動物モデルにおける、血圧に対するＶＩＰ断片処置の効果]
ＶＩＰおよび断片が血圧を制御することに有効であるかどうかを決定するため、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を、テールカフ脈波検査（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）による血圧測定に慣れさせ、４週間の２．２％塩分食事を施した。
ＶＩＰおよび断片が血圧を制御することに有効であるかどうかを決定するため、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を、テールカフ脈波検査（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）による血圧測定に慣れさせ、４週間の２．２％塩分食事を施した。
ラットは、無作為に、コントロール（Ｈａｒｔｍａｎ’ｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ベヒクル注入、ＶＩＰ（１−２８）（Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）、ＶＩＰ（４−１０）（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ）、ＶＩＰ（４−１２）（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ）、ＶＩＰ（４−１６）（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ）、ＶＩＰ（４−２０）（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ）、ＶＩＰ（４−２４）（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）、ＶＩＰ（４−２８）（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）、ＶＩＰ（６−１０）（Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ）、ＶＩＰ（６−１２）（Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ）、ＶＩＰ（６−１６）（Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ）、ＶＩＰ（６−２０）（Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ）、ＶＩＰ（６−２４）（Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）、ＶＩＰ（６−２８）（Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）、ＶＩＰ（１６−２０）（Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ）、ＶＩＰ（１６−２４）（Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）、ＶＩＰ（１６−２８）（Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）、ＶＩＰ（１−１２）（Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ）およびＶＩＰ（１０−２８）（Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ）、ＶＩＰ（４−１０）（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ）に供した。
それぞれのペプチドは５ｐｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎで注入した。
血圧は、テールカフ脈波検査を週に２度、４週間測定した。
得られた収縮期血圧（ＳＢＰ）測定は図６−９に示される。断片のいくつかは、コントロール溶液と比較して、ＳＰＢの減少を示した。ＶＩＰ自身は、ＳＢＰの減少にいずれの有意な効果も見られなかったが、多くの断片、特にＶＩＰ（６−２８）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（４−２８）およびより特にＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（６−２０）およびＶＩＰ（６−２４）が、ＳＢＰの有意な減少を達成した。図６は、構造からＶＩＰ断片活性を予測することにおける困難性を、ある程度示している。ＶＩＰ（４−１６）は、ＶＩＰ（４−１２）（４アミノ酸少ない）またはＶＩＰ（４−２０）（４アミノ酸長い）のどちらよりも有効ではなかった。
ＶＩＰ（６−２８）は、ＰＣＴ／ＡＵ２００５／０００８３５において、心筋線維症の阻止に有効であると開示された。
開示される本発明の教示および意図と一致した、本発明による組成物、方法および使用のその他の実施態様および変更が意図され、および、これらは、本発明の範囲内であることが認められる。
表１：ＶＩＰ断片およびアミノ酸配列（参照のために本来のＶＩＰを含む）。
Claims (18)
- ＶＩＰ（６−１２）（配列番号６８）、ＶＩＰ（６−１６）（配列番号７２）、ＶＩＰ（６−２０）（配列番号７６）およびＶＩＰ（６−２４）（配列番号８０）から成る群から選択されるペプチド。
- 請求項１に記載の１以上のペプチドを含む組成物。
- ＶＩＰ（６−１２）（配列番号６８）、ＶＩＰ（６−１６）（配列番号７２）、ＶＩＰ（６−２０）（配列番号７６）およびＶＩＰ（６−２４）（配列番号８０）から成る群から選択される１以上のペプチドを含む、心筋線維症の予防的または治療的な処置のための組成物。
- ＶＩＰ（６−２０）（配列番号７６）、ＶＩＰ（６−２４）（配列番号８０）およびＶＩＰ（６−２８）（配列番号８４）から成る群から選択される１以上のペプチドを含む、高血圧の予防的または治療的な処置のための組成物。
- 医薬的に許容可能な担体とともに投与される、請求項２から４の何れか１項に記載の組成物。
- 心血管性症状の治療に有用な１以上のその他の活性薬剤とともに投与される、請求項２から５の何れか１項に記載の組成物。
- 経口、静脈内、筋肉内、または表皮下の経路による投与のために処方される、請求項２から６の何れか１項に記載の組成物。
- 心筋線維症の治療的または予防的な処置のための医薬の製造のための、ＶＩＰ（６−１２）（配列番号６８）、ＶＩＰ（６−１６）（配列番号７２）、ＶＩＰ（６−２０）（配列番号７６）およびＶＩＰ（６−２４）（配列番号８０）から成る群から選択されるペプチドの使用。
- 前記医薬が、確立した心筋線維症の進行を阻止または鈍化する、請求項８に記載の使用。
- 前記医薬が、確立した線維症の程度を減少させる、請求項８に記載の使用。
- 請求項８に記載の使用であって、前記医薬が、線維症の発症を阻止または鈍化する使用。
- 血圧を降下させるための医薬の製造のための、ＶＩＰ（６−２０）（配列番号７６）、ＶＩＰ（６−２４）（配列番号８０）およびＶＩＰ（６−２８）（配列番号８４）から成る群から選択されるペプチドの使用。
- 被験体における高血圧の治療的または予防的な処置のための医薬の製造のための、ＶＩＰ（６−２０）（配列番号７６）、ＶＩＰ（６−２４）（配列番号８０）およびＶＩＰ（６−２８）（配列番号８４）から成る群から選択されるペプチドの使用。
- 請求項１３に記載の使用であって、前記被験体が、心筋線維症を有する使用。
- 前記医薬が、心血管性症状の治療に有用な１以上のその他の活性薬剤をさらに含む、請求項８から１４の何れか１項に記載の使用。
- 前記医薬が、経口、静脈内、筋肉内、または表皮下の経路による投与に適している、請求項８から１５の何れか１項に記載の使用。
- 心筋線維症および高血圧の予防的または治療的な処置のための、ＶＩＰ（６−２０）（配列番号７６）およびＶＩＰ（６−２４）（配列番号８０）から成る群から選択される１以上のペプチドを含む組成物。
- 心筋線維症および高血圧の治療的または予防的な処置のための医薬の製造のための、ＶＩＰ（６−２０）（配列番号７６）およびＶＩＰ（６−２４）（配列番号８０）から成る群から選択されるペプチドの使用。
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