TWI402273B - Vip片段及其使用方法 - Google Patents
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Description
本發明係有關供心肌纖維變性或相關病症之治療性處理或預防性處理用之組成物及方法。特別本發明係有關包含若干VIP活性片段之組成物及其用於治療心肌纖維變性之用途。
本說明書中任何有關先前技術之討論皆不得視為承認該等先前技術為眾所周知或構成業界之一般常識之一部分。
於心肌纖維變性中,心臟肌肉由纖維組織或疤痕組織所替代。可能干擾心臟肌肉的彈性。結果導致功能的下降,最終導致明顯心臟衰竭。VIP和若干VIP片段用於心肌纖維變性及相關病症之治療性及預防性處理之用途說明於PCT/AU2005/000835,全文以引用方式併入此處。
習知有關VIP活性之結構/功能關係之綜論為N-端胺基酸殘基(1-5)相當重要,為一旦VIP與其受體結合後之信號傳輸所需。此外,於整個VIP分子於N-端遠端有若干關鍵性胺基酸殘基,對受體的結合相當重要。如此提示缺乏N-端殘基或涵蓋受體結合殘基顯著部分之VIP片段無法完全發揮功能。PCT/AU2005/000835說明使用兩種VIP片段之早期研究,提示此等VIP片段至少於心肌纖維變性的治療上具有活性。
本發明之目的係識別於諸如心肌纖維變性等病症之治療上具有活性之額外VIP片段,其可克服使用整個VIP分子或VIP分子或大部分相關聯之若干缺點,或至少提供有用的替代之道。
儘管有目前普遍流行的觀點,出乎意外地發現VIP及其片段用於治療及/或預防心肌纖維變性之活性不會因刪失VIP之N-端殘基或負責受體結合之大部分胺基酸殘基所縮減。
於廣義態様中,本發明係有關供心肌或其相關病症諸如高血壓之預防性處理或治療性處理用之組成物,包含藥學上有效量之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段。更佳,(VIP)片段具有天然VIP之胺基酸殘基6至10或其守恆性取代體作為核心序列。但也具有天然VIP之胺基酸殘基16至25或其守恆性取代體作為核心序列。
如此,於第一態樣中,本發明提供一種供心肌纖維變性或其相關病症之預防性處理或治療性處理用之組成物,包含藥學上有效量之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段,VIP片段具有天然VIP之胺基酸殘基6至10或其守恆性取代體作為核心序列。
較佳VIP之活性片段為VIP(4-16)、VIP(6-16)、VIP(6-10)、VIP(6-12)、VIP(6-20)及VIP(6-24),限制條件為不包括VIP(1-12)及VIP(6-28)片段。但本發明涵蓋使用VIP片段包括VIP(1-12)及VIP(6-28)片段用於心肌纖維變性及其它相關病症諸如高血壓之治療。
藥學上有效量之活性VIP片段將依據病人及/或依據疾病或病情之嚴重程度而改變。此等變數可由熟諳技藝人士藉由常規實驗來確定。作為治療起點之適當劑量範圍可由本文所述之動物研究模型中之投藥劑量導出,或參考PCT/AU2005/000835。
如此,於第二態樣中,本發明提供一種供心肌纖維變性或其相關病症之預防性處理或治療性處理用之組成物,包含藥學上有效量之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段,VIP片段具有天然VIP之胺基酸殘基16至25或其守恆性取代體作為核心序列。
如此,於第三態樣中,本發明提供一種供心肌纖維變性或其相關病症之預防性處理或治療性處理用之組成物,包含藥學上有效量之選自於由VIP(4-16)、VIP(6-16)、VIP(6-10)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(6-20)及VIP(6-24)所組成之組群之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段或其守恆性取代體。
如此,於第四態樣中,本發明提供一種供心肌纖維變性或其相關病症之預防性處理或治療性處理用之組成物,包含藥學上有效量之選自於表1所列舉之組群之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段或其守恆性取代體。
本發明之組成物可結合藥學上可接受之載劑投藥,該載劑可為技藝界所已知,或如後文設計且適合用於期望之用途。本發明之藥學組成物除了載劑之外也包括其它成分,例如包括染料、保藏劑、緩衝劑及抗氧化劑。本發明之組成物也包括可用於治療心血管病症之有用的其它活性劑。
本發明之藥學組成物可呈任何適當形式,但較佳係適合經口、經靜脈、經肌肉或皮下途徑投藥。其它投藥方法諸如貼片、嗅聞劑、鼻噴霧劑等為熟諳技藝人士所顯然易明。
根據第五態樣,本發明提供一種於一個體之治療性處理心肌纖維變性或其相關病症之方法,該方法包含對該患有心肌纖維變性或相關病症之個體投予根據本發明之組成物。
本發明之組成物可用來預防或減慢已經確立之心肌纖維變性的進行,以及減輕已經確立的纖維變性程度。
根據第六態樣,本發明提供一種於一個體預防性處理心肌纖維變性或相關病症之方法,該方法包含對該有出現心肌纖維變性或相關病症之風險之病人投予根據本發明之組成物。
至於預防性處理,須了解此種處理對有出現心肌纖維變性或相關病症之風險之個體特別有效。至於風險類別個體之實例,包括患有高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、使用藥物諸如道諾汝必辛(daunorubicin)及其它癌症化學治療用藥、遺傳上好發病症、其它病症諸如康氏(Conn’s)症候群及嗜鉻細胞瘤、高鹽膳食等之個體。預防性處理可用於風險族群預防或減慢纖維變性的出現。高比例個體可能於心電圖上已經有早期心臟衰竭的徵象。例如此等徵象係存在於接近80%高血壓的病人。糖尿病發生率又甚至更高。
根據第七態樣,本發明提供一種於一個體預防性處理或治療上處理充血性心臟衰竭之方法,該方法包括對該有出現充血性心臟衰竭風險之個體投予根據本發明之藥學組成物。
根據第八態樣,本發明提供一種於一個體降低前纖維化媒介物質之濃度、抑制或減少前纖維化媒介物質之製造之方法,該方法包括對該個體投予根據本發明之組成物。
根據第九態樣,本發明提供一種於一個體之心臟肌肉減少膠原之形成或促進膠原之分解之方法,該方法包括對該個體投予根據本發明之組成物。
根據第十態樣,本發明提供一種治療性或預防性處理高血壓之方法,該方法包括對該個體投予根據本發明之組成物。
根據第十一態樣,本發明提供一種於一個體降低血壓之方法,該方法包括對該個體投予根據本發明之組成物。
熟諳技藝人士顯然易知,本發明之組成物之使用樣式可能需改變來獲得最佳效果。可能需要考量疾病或病症的本質及其嚴重程度。
可能構成藉本發明組成物預防或治療之主旨之相關病症包括左心室肥大、心收縮機能不全、心肌炎、心肌病變、左心室機能不全及充血性心臟衰竭(心肌纖維變性可能為其潛在病變)。相關病症也包括可能產生前纖維化媒介物質之病症、或個體好發心肌纖維變性之病症,諸如高血壓及/或高鹽攝取量、諸如糖尿病之疾病等。
本發明之進一步態樣包括本發明之組成物用於製造心肌纖維變性或相關病症之預防性或治療性處理用藥之用途。
本發明之又另一態樣提供本發明組成物用於製造充血性心臟衰竭之預防性或治療性處理用藥之用途。
於另一態樣中,本發明係關於一種包含藥學上有效量之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段之組成物,限制條件為不包括片段VIP(1-12)及VIP(6-28)。
於另一態樣中,本發明係關於一種組成物,包含藥學上有效量之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段,其具有天然VIP之胺基酸殘基6-10或16-25或其守恆性取代體作為一核心序列。較佳,不包括片段VIP(1-12)和VIP(6-28)。
較佳,VIP片段為選自於由下列所組成之組群中之一或多個片段:VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其守恆性取代體。
於另一態樣中,本發明係關於一種預防性或治療性處理心肌纖維變性或其相關病症之組成物,該組成物包含藥學上有效量之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段,其中該VIP片段為選自於由下列所組成之組群中之一或多個片段:VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其守恆性取代體。
於另一態樣中,本發明係關於一種預防性或治療性處理高血壓之組成物,該組成物包含藥學上有效量之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段,其中該VIP片段為選自於由下列所組成之組群中之一或多個片段:VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其守恆性取代體。
較佳,根據本發明之組成物係結合藥學上可接受之載劑投藥。較佳係結合可用於治療心血管病症之一或多種其它活性劑投藥。較佳係調配成經口、經靜脈、肌肉或皮下途徑投藥。
於另一態樣中,本發明係關於一種於一個體治療性或預防性處理心肌纖維變性或其相關病症之方法,該方法包括對該病人投予一種組成物包括藥學上有效量之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段,其中該VIP片段為選自於由下列所組成之組群中之一或多個片段,該片段具有天然VIP之胺基酸殘基6-10或16-25或其守恆性取代體作為核心序列。
於另一態樣中,本發明係關於一種於一個體治療性或預防性處理心肌纖維變性或其相關病症之方法,該方法包括對該個體投予根據本發明之組成物。
於另一態樣中,本發明係關於一種於一個體治療性或預防性處理心肌纖維變性或其相關病症之方法,該方法包括對該個體投予一種組成物包括選自於:VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其守恆性取代體所組成之組群之一或多個VIP片段。
較佳,該方法係用於預防或減慢已經確立之心肌纖維變性之進行,或另外,降低已經確立之纖維變性的程度。
較佳相關病症為高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、左心室肥大、心收縮機能不全、心肌炎、心肌病變、左心室機能不全、充血性心臟衰竭(心肌纖維變性可能為其潛在病變),接受諸如道諾汝必辛等藥物及其它癌症化學治療用藥之處理、遺傳上好發、其它病症諸如康氏症候群及嗜鉻細胞瘤、高鹽膳食等。
較佳相關病症包括可能產生前纖維化媒介物質之病症、或造成個體好發心肌纖維變性之病症。
較佳預防性處理係用來預防或減慢風險族群出現纖維變性。
較佳該病症為高血壓及/或高鹽攝取、諸如糖尿病等疾病。最佳,該病症為高血壓。
於另一態樣中,本發明係關於一種藉由降低高血壓來治療性或預防性處理心肌纖維變性之方法,該方法包括對有需要之或有風險之個體投予包括VIP片段之一種組成物。
於另一態樣中,本發明係關於一種藉由降低高血壓來治療性或預防性處理心肌纖維變性之方法,該方法包括對相關病症投予一種組成物包括選自於由下列所組成之組群中之一或多個片段:VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其守恆性取代體。
較佳,該方法係用來預防或減慢已經確立之心肌纖維變性之進行。
較佳該方法係用來減輕已經確立之纖維變性的程度。
於另一態樣中,本發明係關於一種降低血壓之方法,包含對有需要之個體投予一種組成物其包括藥學上有效量之一或多種血管活性腸胜肽(VIP)及/或其活性片段與藥學上可接受之載劑。
於另一態樣中,本發明係關於一種降低血壓之方法,包含對有需要之個體投予一種組成物其包括藥學上有效量之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段,其具有天然VIP之胺基酸殘基6-10或16-25或其守恆性取代體作為一核心序列。
於另一態樣中,本發明係關於一種降低血壓之方法,該方法包括對一個體投予一種組成物其包括選自於由下列所組成之組群中之一或多個VIP片段:VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其守恆性取代體。
於另一態樣中,本發明係關於一種治療高血壓之方法,包含對有需要之個體投予一種組成物其包括藥學上有效量之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段,其具有天然VIP之胺基酸殘基6-10或16-25或其守恆性取代體作為一核心序列。
於另一態樣中,本發明係關於一種治療高血壓之方法,包含對有需要之個體投予一種組成物其包括藥學上有效量之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段,其具有天然VIP之胺基酸殘基6-10或16-25或其守恆性取代體作為一核心序列。
於另一態樣中,本發明係關於一種治療性或預防性處理高血壓之方法,該方法包括對一個體投予一種組成物其包括VIP片段為選自於由下列所組成之組群中之一或多個片段:VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其守恆性取代體。
較佳,該個體患有心肌纖維變性或其相關病症。
於另一態樣中,本發明係關於一種於一個體降低前纖維化媒介物質之濃度、抑制或減少前纖維化媒介物質之製造之方法,該方法包括對該個體投予根據本發明之組成物。
於另一態樣中,本發明係關於一種於一個體之心臟肌肉減少膠原之形成或促進膠原分解之方法,該方法包括對該個體投予根據本發明之組成物。
於另一態樣中,本發明係關於根據本發明之組成物用於製造心肌纖維變性或其相關病症之預防或治療用藥之用途。
較佳,該用途係用來預防或減慢已經確立之心肌纖維變性之進行。另外,該用途係用來預防或減慢風險族群之纖維變性的出現。也較佳,該用途係用來減輕已經確立之纖維變性的程度。
較佳,相關病症為高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、左心室肥大、心收縮機能不全、心肌炎、心肌病變、左心室機能不全、充血性心臟衰竭(心肌纖維變性可能為其潛在病變),接受諸如道諾汝必辛等藥物及其它癌症化學治療用藥之處理、遺傳上好發、其它病症諸如康氏症候群及嗜鉻細胞瘤、高鹽膳食等。
較佳相關病症包括可能產生前纖維化媒介物質之病症、或造成個體好發心肌纖維變性之病症。較佳,該病症為高血壓及/或高鹽攝取、諸如糖尿病等疾病。
於另一態様中,本發明係關於一種包括選自於由下列所組成之組群中之一或多個VIP片段:VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其守恆性取代體之組成物用於製造心肌纖維變性或其相關病症之治療性或預防性處理用藥之用途。
於另一態樣中,本發明係關於一種包括選自於由下列所組成之組群中之一或多個VIP片段:VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其守恆性取代體之組成物用於製造藉降低血壓之治療性或預防性處理心肌纖維變性之用藥之用途。
於另一態樣中,本發明係有關VIP或其片段用於製造於個體降低血壓之用藥之用途。較佳該VIP片段為一或多種選自於由下列所組成之組群:VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)。
於另一態樣中,本發明係有關VIP用於製造高血壓之治療性或預防性用藥之用途。較佳該VIP片段為一或多種選自於由下列所組成之組群:VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)。
第1圖:WKY大鼠於4週輸注載媒劑、VIP(6-16)或VIP(4-16)後,接受高鹽膳食之心肌纖維變性之程度之比較。
第2圖:14週齡大鼠(零時間)隨後接受高鹽膳食4週以及接受載媒劑輸注或VIP(6-16)輸注(5皮莫耳/千克/分鐘)為期4週之心肌纖維變性之比較。
第3圖:18週齡WKY大鼠經高鹽膳食4週後且使用VIP(6-16)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(4-16)及VIP(1-12)或載媒劑對照處理之心肌纖維變性。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第4圖:18週齡WKY大鼠經高鹽膳食4週後且使用天然VIP、VIP(6-28)、VIP(6-16)或載媒劑對照處理之心肌纖維變性。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第5圖:18週齡WKY大鼠經高鹽膳食4週後且使用天然VIP、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(4-16)及VIP(1-12)或載媒劑對照處理之心肌纖維變性。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第6圖:SHR接受高鹽膳食4週後且使用VIP(1-28)、VIP(4-10)、VIP(4-12)、VIP(4-16)、VIP(4-20)、VIP(4-24)及VIP(4-28)或對照處理之心收縮血壓(SBP)。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第7圖:SHR接受高鹽膳食4週後且使用VIP(1-28)、VIP(6-10)、VIP(6-12)、VIP(6-16)、VIP(6-20)、VIP(6-24)及VIP(6-28)或對照處理之心收縮血壓(SBP)。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第8圖:SHR接受高鹽膳食4週後且使用VIP(1-28)、VIP(16-20)、VIP(16-24)及VIP(16-28)或對照處理之心收縮血壓(SBP)。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第9圖:SHR接受高鹽膳食4週後且使用VIP(1-28)、VIP(1-12)及VIP(10-28)或對照處理之心收縮血壓(SBP)。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
鑑於於本領域已經明確為人所接受的觀點,出乎意外地發現缺乏被視為對其功能具有重要性的胺基酸及重要部分之VIP片段為有用的治療劑,可用於逆轉或延遲心肌纖維變性起點,或用於有出現心肌纖維變性風險之個體預防纖維變性的起點。如此,VIP片段也可用於治療充血性心臟衰竭。
用於治療心肌纖維變性或其相關病症之本發明之藥學組成物表示用於該等病症之一類新穎治療劑。現有之心肌纖維變性或其相關病症之治療通常係靶定於心肌纖維變性的已知病因機轉中的一個機轉或至多兩個機轉。不欲受任何特定的作用機轉所限,相信本發明之藥學製劑實質上可鎖定目前已知之心肌纖維變性之全部促成因子為目標。
基於本研究,且不欲受任何理論所限,推定VIP片段可作為預防纖維變性出現的主要調節劑,VIP的耗盡可能解除對多項前纖維變性媒介物質的合成的限制,因而造成心肌傷害。本發明之VIP片段似乎可以如同天然VIP之相同方式發揮作用,但因尺寸較小因而更適合用於治療用途,如此可提高安定性與製造上的容易程度。
此外,出乎意外地,缺乏某些胺基酸殘基以及一般視為對其功能有重要性之領域之多個片段於本研究中業已顯示具有活性。特別有用之片段為VIP(6-16)、VIP(16-28)、VIP(10-28)、VIP(6-12)、VIP(6-10)、VIP(6-20)、VIP(6-24)及VIP(4-16)。此外,表1所列舉的片段預期為可用於本發明之方法。片段VIP(1-12)及VIP(6-28)於前文已經說明不含括於本發明。須了解,本發明之範圍內也涵蓋某些VIP片段之類似物,其係基於以不會變更VIP片段之生物活性之胺基酸守恆性取代VIP片段之一或多個胺基酸。此等取代為熟諳技藝人士眾所周知,而只需使用已經明確確立的技術進行簡單的嘗試錯誤。如此,於本發明之內文中使用之「VIP片段」一詞預期涵蓋此等類似物。
其它有用之VIP片段列舉於表1。全部序列皆係有關人來源之VIP及其片段,但由於極為高度之胺基酸守恆性,衍生自其它哺乳動物及VIP及其片段也預期涵蓋於本發明之範圍。
本發明也涵蓋包括活性VIP片段之藥學組成物。此等組成物包括任一型劑型諸如錠劑、膠囊劑、散劑、液體調配劑、延遲釋放或持續釋放劑型、貼片、嗅聞劑、鼻噴霧劑等。調配劑可額外包括其它成分諸如染料、保藏劑、緩衝劑及抗氧化劑(舉例)。預期涵蓋之藥學調配劑之物理形式及內容為可由熟諳藥物調配技藝人士調配之習知製劑,且係基於已經明確建立之原理及組成物,說明於例如雷明頓:藥物科學及實務,第19版,1995年;英國藥典2000及類似之配方內文及手冊。本發明之組成物也包括可用於治療心血管病症之其它活性藥劑。
本發明之組成物之投藥途徑及投藥頻率將依據欲投予之治療要求以及分子本質決定。如此,調配物適合製備成供藉靜脈、肌肉或皮下注射投藥。VIP片段也適合供黏膜投藥,諸如經口、經舌下、經鼻等途徑投藥。該等變數容易由熟諳技藝人士確立。
本發明之藥學組成物已經顯示可有效預防或減慢已經確立之心肌纖維變性,以及減輕已經確立的纖維變性的程度(逆轉),如此具有治療重要性。本發明之組成物也可用於充血性心臟衰竭之預防性或治療性處理。此等為可使用本發明之組成物處理之病症範圍及嚴重程度方面的重要發現。
此外,本發明組成物可預防性用於有出現心肌纖維變性或其相關病症之風險之個體。屬於風險類別個體之實例包括患有高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、使用諸如道諾汝必辛等藥物及其它癌症化學治療用藥、遺傳上好發、其它病症如康氏症候群及嗜鉻細胞瘤、高鹽膳食等之個體。「預防」一詞用於本發明之內文意圖涵蓋於風險族群預防或減慢纖維變性之出現之處理。有高比例給予預防性處理的病人於心電圖上已經有早期心臟衰竭的徵象。
如本發明之內文及參照心肌纖維變性所使用之「相關病症」一詞意圖涵蓋但非限制性左心室肥大、心收縮機能不全、心肌炎、心肌病變、左心室機能不全及充血性心臟衰竭(心肌纖維變性可能為其潛在病變)。相關病症也包括可能產生前纖維化媒介物質或造成個體好發心肌纖維變性之病症,諸如高血壓及/或高鹽攝取、諸如糖尿病等病症之情況。
經由透過使用本發明之組成物,於患有或有出現心肌纖維變性或其相關病症之風險個體保留心臟肌肉之VIP含量,可達成顯著治療效果,包括纖維變性減輕、前纖維化媒介物質濃度、製造或活性降低、纖維變性的進行減輕、心臟肌肉之膠原形成的減少或促進心臟肌肉之膠原分解。
現在將參照非限制性實例更特別說明本發明。
全部通則方法及技術已經於PCT/AU2005/000835中詳細說明,該案全文以引用方式併入此處。
共使用4種心肌纖維變性之動物研究模型(動物係得自澳洲動物來源,澳洲,西澳大利亞,伯斯)i)給飼高鹽膳食之WKY大鼠ii)給飼高鹽膳食且於飲水中提供L-NAME(ω-一甲基-硝基-L-精胺酸,西格馬化學公司(Sigma Chemical Co.)10毫克/千克/日至WKY大鼠iii)患有藉60毫克/千克史翠托佐辛(streptozotocin)注射誘發糖尿病之WYK大鼠iv)給飼2.2%鹽膳食為期4週之SHR大鼠
各個模型中,大鼠係隨機分配予VIP(4-16)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(6-16)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(4-20)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys)或VIP(4-24)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(16-28)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(10-28)(Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(6-12)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)、VIP(6-10)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)、VIP(6-20)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-)或VIP(6-24)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)(全部皆係由澳洲奧斯佩(Auspep)獲得或合成)或透過亞查特(Alzet)迷你幫浦(每個研究小組n=6-8)接受載媒劑對照(哈特曼氏(Hartman’s)溶液,巴斯特(Baxter))輸注為期4週。各胜肽之劑量為5皮莫耳/千克/分鐘。
於模型i)和模型ii)中,14週齡WKY大鼠始於高鹽膳食,或始於高鹽膳食加L-NAME。動手術插入亞查特迷你幫浦用來輸注VIP或載媒劑。經4週後,大鼠經麻醉取得心臟。量化心肌纖維變性程度。
於模型iii)中,14週齡大鼠接受史翠托佐辛60毫克/千克注射。經8週後,糖尿病大鼠隨機分組為胜肽輸注組(5皮莫耳/千克/分鐘)或未接受任何處理。胜肽係如前文說明投藥。又經4週後,大鼠經麻醉且如前述取得心臟。
於模型iv)中,14週齡SHR大鼠始於2.2%鹽膳食。動手術插入亞查特迷你幫浦來接受胜肽輸注或載媒劑輸注。4週後,大鼠經麻醉及取得心臟。如前文說明量化心肌纖維變性程度。
心肌纖維變性程度係以已知方式藉兩種方法量化(參考Ye VZC,Hodge G,Yong JLC & Duggan KA(2002)早期心肌纖維變性係與心臟中的血管活性腸胜肽之耗盡相關聯Exp.Physio 187:539-546;Ye VZC,Hodge G,Yong JLC & Duggan KA(2003)於大鼠藉氧化氮合成酶抑制誘發心肌VIP及心肌纖維變性Acta Physiol.Scand.179:353-360;Ye VZC,Hodge G,Yong JLC & Duggan KA(2004)血管胜肽酶抑制心肌VIP的耗盡與於鹽敏感性高血壓減輕心肌纖維變性Europ.J.Pharmacol.485:235-242)。
接受處理大鼠之心臟發現顯著改善,處理組大鼠比較對照組大鼠之心肌纖維變性指標顯著降低(第1圖)。
欲判定VIP(6-16)、VIP(6-20)及VIP(6-24)_輸注是否造成既有的纖維變性退行以及預防纖維變性的進行,進行2組研究。未經處理之14週齡WKY大鼠之心肌纖維變性程度係與18週齡WKY大鼠於使用高鹽膳食處理4週或高鹽加L-NAME(10毫克/千克/日)處理4週以及VIP(6-16)、VIP(6-20)及VIP(6-24)(5皮莫耳/千克/分鐘)或載媒劑對照輸注處理後之心肌纖維變性程度作比較(參考第2圖)。
初步結果顯示於第2圖。資料明白顯示經過VIP(6-16)輸注後心肌纖維變性的退行。纖維變性的退行可能係由於膠原的形成減少或膠原的分解增加。雖然不欲受任何特定作用機轉所限,心肌纖維變性的退行可能係由於膠原酶的作用,膠原酶於膠原吸收上扮演某種角色。
本發明對健康照護的重要性對熟諳技藝人士研讀本文揭示即刻顯然易明。雖然隨著升壓素轉化酶(ACE)抑制劑及升壓素受體阻斷劑的發明,以及隨著醛固酮阻斷劑及β阻斷劑實現克服後期疾病,心臟衰竭的治療能力上已經顯著改良,但加上本發明之藥學製劑作用來防止潛在病灶(纖維變性)的進行,或甚至逆轉纖維變性,可防止輕度疾病惡化成重度疾病,因而可實質上減輕醫療照護的負擔。若干VIP片段之整體大小及其活性讓VIP片段可理想地用作為藥物發展的適當標的。
為了判定VIP及其片段用於血壓之控制上是否有效,自生高血壓大鼠(SHR)經過馴養來藉尾部袖套體積變化描記術測量血壓,然後接受2.2%鹽膳食為期4週。
大鼠隨機分配成對照組(哈特曼氏溶液)載媒劑輸注、VIP(1-28)(His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(4-10)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)、VIP(4-12)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)、VIP(4-16)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(4-20)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys)、VIP(4-24)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(4-28)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(6-10)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)、VIP(6-12)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)、VIP(6-16)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(6-20)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys)、VIP(6-24)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(6-28)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(16-20)(Gln-Met-Ala-Val-Lys)、VIP(16-24)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(16-28)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(1-12)(His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)及VIP(10-28)(Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(4-10)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)。
各胜肽係以5皮莫耳/千克/分鐘輸注。
每週2次藉尾袖套體積變化描記術測量血壓為期4週。
所得心收縮血壓(SBP)測量值顯示於第6-9圖。若干片段顯示相對於對照溶液,SBP降低。VIP本身不會對降低SBP造成任何顯著效果,但多個片段值得注意者為VIP(6-28)、VIP(4-24)、VIP(4-28),且更特別為VIP(4-16)、VIP(4-12)、VIP(4-20)、VIP(6-20)及VIP(6-24)可達成SBP的顯著降低。
第6圖顯示由結構上預測VIP片段活性有困難至某種程度。VIP(4-16)比短4AA之VIP(4-12)或長4AA之VIP(4-20)較為無效。
於PCT/AU2005/000835揭示VIP(6-28)可有效預防心肌纖維變性。
須了解保有此處所述本發明之精髓及範圍之本發明之組成物、方法及用途之其它實施例及變化例也係涵蓋於本發明之範圍。
第1圖:WKY大鼠於4週輸注載媒劑、VIP(6-16)或VIP(4-16)後,接受高鹽膳食之心肌纖維變性之程度之比較。
第2圖:14週齡大鼠(零時間)隨後接受高鹽膳食4週以及接受載媒劑輸注或VIP(6-16)輸注(5皮莫耳/千克/分鐘)為期4週之心肌纖維變性之比較。
第3圖:18週齡WKY大鼠經高鹽膳食4週後且使用VIP(6-16)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(4-16)及VIP(1-12)或載媒劑對照處理之心肌纖維變性。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第4圖:18週齡WKY大鼠經高鹽膳食4週後且使用天然VIP、VIP(6-28)、VIP(6-16)或載媒劑對照處理之心肌纖維變性。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第5圖:18週齡WKY大鼠經高鹽膳食4週後且使用天然VIP、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(4-16)及VIP(1-12)或載媒劑對照處理之心肌纖維變性。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第6圖:SHR接受高鹽膳食4週後且使用VIP(1-28)、VIP(4-10)、VIP(4-12)、VIP(4-16)、VIP(4-20)、VIP(4-24)及VIP(4-28)或對照處理之心收縮血壓(SBP)。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第7圖:SHR接受高鹽膳食4週後且使用VIP(1-28)、VIP(6-10)、VIP(6-12)、VIP(6-16)、VIP(6-20)、VIP(6-24)及VIP(6-28)或對照處理之心收縮血壓(SBP)。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第8圖:SHR接受高鹽膳食4週後且使用VIP(1-28)、VIP(16-20)、VIP(16-24)及VIP(16-28)或對照處理之心收縮血壓(SBP)。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
第9圖:SHR接受高鹽膳食4週後且使用VIP(1-28)、VIP(1-12)及VIP(10-28)或對照處理之心收縮血壓(SBP)。全部胜肽皆係以5皮莫耳/千克/分鐘之劑量輸注為期4週。
<110> 凡特斯生物系統有限公司
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Claims (20)
- 一種組成物,包含藥學上有效量之選自於由下列所組成之組群中之一或多種有功能的血管活性腸胜肽(VIP)片段:VIP(4-12)、VIP(4-16)、VIP(4-20)、VIP(4-24)、或不會改變該胜肽的生物活性之守恆性取代體。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其係用於預防性或治療性處理心肌纖維變性或其相關病症。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其係用於預防性或治療性處理高血壓。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物,係連同藥學上可接受之載劑投予。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物,係連同一或多種其它有功能的心血管病症治療用之活性藥劑投予。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物,係調配用於經口、經靜脈、肌肉或皮下途徑投予。
- 一種如申請專利範圍第1項之組成物用於製造一藥物的用途,該藥物係用於心肌纖維變性或其相關病症之治療或預防。
- 如申請專利範圍第7項之用途,其中該藥物預防或減慢已經確立之心肌纖維變性之進行。
- 如申請專利範圍第7項之用途,其中該藥物預防或減慢風險族群之纖維變性的出現。
- 如申請專利範圍第7項之用途,其中該藥物減輕已經確 立之纖維變性的程度。
- 如申請專利範圍第7項之用途,其中該相關病症為高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、左心室肥大、心收縮機能不全、心肌炎、心肌病變、左心室機能不全及充血性心臟衰竭(心肌纖維變性可能為其潛在病變),接受諸如道諾汝必辛等藥物及其它癌症化學治療用藥之處理、遺傳上好發、其它病症諸如康氏症候群及嗜鉻細胞瘤、高鹽膳食以及類似者。
- 如申請專利範圍第7項之用途,其中該相關病症包括可能產生前纖維化媒介物質之病症、或造成個體好發心肌纖維變性之病症。
- 如申請專利範圍第7項之用途,其中該病症為高血壓及/或高鹽攝取、諸如糖尿病等疾病。
- 一種如申請專利範圍第1項的組成物用於製造一藥物之用途,該藥物係用於藉降低血壓來治療性或預防性處理心肌纖維變性。
- 一種如申請專利範圍第1項的組成物用於製造一藥物之用途,該藥物係用於降低一個體的血壓。
- 一種如申請專利範圍第1項的組成物用於製造一藥物之用途,其係用於治療性或預防性處理一個體的高血壓。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中該個體有心肌纖維變性或相關病症。
- 如申請專利範圍第17項之用途,其中該相關病症為高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、左心室肥大、心 收縮機能不全、心肌炎、心肌病變、左心室機能不全及充血性心臟衰竭(心肌纖維變性可能為其潛在病變),接受諸如道諾汝必辛等藥物及其它癌症化學治療用藥之處理、遺傳上好發、其它病症諸如康氏症候群及嗜鉻細胞瘤、高鹽膳食以及類似者。
- 一種如申請專利範圍第1項的組成物用於製造一藥物之用途,該藥物用於降低一個體中前纖維化媒介物質之濃度、抑制或減少前纖維化媒介物質之製造。
- 一種如申請專利範圍第1項的組成物用於製造一藥物之用途,該藥物用於減少一個體中心臟肌肉膠原之形成或促進膠原之分解。
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