KR20120024572A - 대동맥 섬유증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 혈관 작동성 장 펩타이드(VIP) 또는 이의 단편을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 대동맥 섬유증 및 다른 관련된 질환의 치료에 상기 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

대동맥 섬유증을 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF AORTIC FIBROSIS}

본 발명은 대동맥 섬유증의 치료상의 또는 예방상의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 VIP 또는 VIP의 특정 활성 단편을 포함하는 조성물 및 이러한 조성물을 대동맥 섬유증을 치료하기 위하여 사용하는 것과 관련이 있다.

본원 전반에 걸쳐 선행 문헌의 어떠한 논의는 이러한 선행 문헌이 광범위하게 알려져 있거나 당해 분야에서 일반 지식 중 일부를 형성하는 것을 인정하는 것으로 절대 고려되지 말아야 할 것이다.

뇌졸증 및 치매와 같은 질환의 발병 정도는 이완기 혈압에 비해 수축기 혈압의 수준과 더 밀접하게 관련이 있다. 수축기 혈압의 증가는 혈관 긴장 또는 혈관 수축의 증가를 유발하는 내피세포유래이완인자(EDRF) 또는 일산화 질소(NO)의 감소된 생성을 결과로서 발생할 것으로 생각되었다. 이는 수축기 혈압의 증가를 설명하지만 이완기 혈압의 하락 및 증간된 심혈관 위험과 관련된 커진 맥압을 설명하지 않는다. 컴플라이언스(compliance)를 감소시켜서 수축기 압력파를 완화하고 흡수할 뿐만 아니라 심장 파일링(filling) 또는 이완기 과정에 탄력적인 반동을 겪는 대동맥의 능력을 감소시키는 주요 혈관인 대동맥에서 구조적 변화는 이 현상을 설명할 수 있다. 탄성 섬유의 손실 및 콜라겐에 의한 탄성 섬유의 대체뿐만 아니라 콜라겐 및 섬유 조직의 증가된 양에 의해 평활근 섬유의 분열은 탄력성 및 컴플라이언스를 감소시키는 결과를 초래한다. 대동맥 벽에서의 이러한 변화는 경직성을 유발하여서 심장 수축기의 압력파에 응답하여 반사파를 유발한다. 반사파의 효과는 수축기 혈압을 증가시키기 위함이고 수축기 혈압을 더 증가시킨다. 또한, 증가된 경직성은 심장 파일링 과정에서 탄성 반동을 방지하며, 이완기에 혈액을 유지시키는 맥관 구조의 능력을 약화시키고, 그 결과 낮은 이완기 압력을 초래한다. 수축기 압력 및 이완기 압력 사이에 차이는 맥압으로 불린다. 커진 맥압(>90mmHg)은 뇌졸증과 같은 심혈관 사건에 대한 높은 절대적인 위험을 나타낸다.

현재 사용가능한 혈압 강하제는 수축기 압력의 증가된 혈관 수축 신경 성분과, 수축기 및 이완기 압력 둘 모두를 비슷한 양만큼 낮추는데에 초점을 맞춘다. 커진 맥압을 갖는 환자에게 상기 혈압 강하제가 대동맥 수단에 구조적 개조에 영향을 끼치지 못하는 경우, 치료는 이완 압력 감소에 의해 제한된다. 결과로서, 수축 혈압은 권고 된 목표 수준보다 위로 종종 머무른다. 따라서, 맥압은 치료에도 불구하고 커진 채로 존재하거나 치료에 의해 악화될 수도 있고, 이러한 환자는 뇌졸증과 같은 심혈관 사건에 대하여 여전히 높은 위험에 있다.

따라서, 대동맥에 대하여 구조적 변화를 방지 및/또는 반전시킬 치료제에 대한 필요가 존재한다.

본 발명의 목적은 선행 기술의 단점 중 적어도 하나를 극복하거나 개선하거나, 유용한 대안을 제공하기 위함이다.

본 발명은 VIP 및/또는 VIP 단편에 관한 것이고, 대동맥 섬유증의 치료에 이를 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 대동맥에 자리잡은 섬유증의 발달을 방지하거나 반전(reverse) 진행하는 능력을 갖기 때문에, 치료를 위해 사용될 뿐만 아니라 예방 치료에도 사용될 수 있다.

제 1 양태에 따르면, 본 발명은 대동맥 섬유증의 예방상의 또는 치료상의 치료를 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 혈관 작동성 장 펩타이드(VIP)(서열번호 1) 또는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 또는 서열번호 16으로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약학적 유효량으로 포함한다.

바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여되며, 이러한 담체는 당해 분야에서 알려진 것 중 어느 것 또는 이후에 고안되고 사용하기에 적합한 것일 수 있다. 담체 뿐만 아니라, 본 발명의 약학 조성물은 다른 성분을 포함할 수 있으며, 상기 성분은 예를 들어, 염료, 방부제, 완충제 및 항산화제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 대동맥 섬유증 또는 심장 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 활성제와 함께 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 표피 하부 경로로 투여하기 위해 제형화될 수 있다.

패치, 스너프(snuffs), 비강 분무형 등과 같은 투여의 다른 방법은 당해 분야의 기술자에게 명백할 것이다.

VIP 또는 활성 VIP 단편의 약학적 유효량은 환자 및/또는 치료되는 질환의 극심함에 따라 달리질 것이다. 이러한 변인은 당해 분야의 기술자의 일상적인 실험에 의해 확인될 수 있다. 시작점으로서, 적절한 투여량 범위는 본원에서 설명되는 동물 모델에 투여된 투여량으로부터 유도될 수 있거나, PCT문헌 PCT/AU2005/000835 및 PCT/AU2006/001869에서 유래된다. 본 발명의 조성물은 대동맥 섬유증의 진행을 방지하거나 늦추기 위해 사용될 뿐만 아니라, 섬유증의 정착 정도를 감소시키거나, 섬유증의 정착을 방지시키기 위해 사용될 수 있다.

제 2 양태에 따르면, 본 발명은 피험자의 대동맥 섬유증의 예방상의 또는 치료상의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 대동맥 섬유증이 발달할 위험에 있는 피험자에게 또는 대동맥 섬유증을 갖는 피험자에게 조성물을 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 조성물은 혈관 작동성 장 펩타이드(VIP)(서열번호 1) 또는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 또는 서열번호 16으로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약학적 유효량으로 포함한다.

예방상의 치료와 관련하여, 이러한 치료는 대동맥 섬유증이 발달할 위험에 있는 피험자에게 특히 이로울 것이라고 이해될 것이다. 위험 부류의 피험자의 예로는 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 만성 신부전증, 만성 비타민 D 중독, 맥관염, 당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 고지혈증, 고립수축압, 뇌졸증, 심부전, 심근경색증, 말기신부전증 및 대동맥류와 같은 관련된 질환을 갖는 피험자가 있다.

바람직하게는, 상기 예방상의 치료는 피험자의 섬유증의 발달을 방지하거나 늦추기 위해 사용된다. 또한, 상기 치료는 자리잡은 대동맥 섬유증의 진행을 방지하거나 늦추기 위해 사용될 수 있으며, 아니면 자리잡은 섬유증 정도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

바람직하게는, 방법은 대동맥 섬유증의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 활성제를 투여하는 단계를 더 포함한다.

본 발명의 조성물의 사용 패턴이 최적의 효과를 위해 변화될 필요가 있다는 것이 당해 분야의 기술자에게 명백할 것이다. 질병 또는 질환의 종류뿐만 아니라 이들의 극심한 정도 및 근본적인 위험 요소 또는 소인 인자를 고려하는 것이 필요할 수 있다.

바람직하게, VIP 또는 하나 이상의 기능성 VIP 단편은 정맥 내, 근육 내, 표피 밑 주사, 경구, 설하 또는 비강으로부터 선택되는 경로로 투여된다.

바람직하게, VIP 또는 하나 이상의 기능성 VIP 단편은 정제, 캡슐, 분말, 액형 제제, 지연된 방출 또는 서방성 방출, 패치, 스너프(snuffs), 비강 분무형 등과 같은 제형으로 투여된다.

제 3 양태에 따르면, 본 발명은 대동맥 섬유증의 예방상의 또는 치료상의 치료에 사용하기 위한, 혈관 작동성 장 펩타이드(VIP)(서열번호 1) 또는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 또는 서열번호 16으로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 제공한다.

바람직하게, 사용은 자리잡은 대동맥 섬유증의 진행을 방지하거나 늦추기 위함이다. 대안적으로, 사용은 피험자 또는 위험군에 있는 피험자의 섬유증의 발달을 방지하거나 늦추기 위함이다. 또 바람직하게는, 사용은 자리잡은 섬유증의 정도를 감소시키기 위함이다.

바람직하게는, 사용은 대동맥 섬유증의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 활성제를 투여하는 단계를 더 포함한다.

제 4 양태에 따르면, 본 발명은 대동맥 섬유증의 예방상의 또는 치료상의 치료를 위한 약제를 제조함에 있어서 혈관 작동성 장 펩타이드(VIP)(서열번호 1) 또는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 또는 서열번호 16으로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 사용하는 것을 제공한다.

본원에서 사용된 용어 "예방상의"는 특히 위험군의 피험자의 대동맥 섬유증의 발달을 방지하거나 늦추기 위해 사용되는 치료를 아우르는 것을 의미한다. 예방상의 치료가 주어질 수 있는 피험자의 고 비율은 대동맥 섬유증 또는 심장 질병의 징후를 이미 가질 수 있다.

제 5 양태에 따르면, 본 발명은 피험자의 대동맥에서 콜라겐 형성을 감소시키거나 콜라겐 분해를 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 피험자에게 조성물을 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 조성물은 혈관 작동성 장 펩타이드(VIP)(서열번호 1) 또는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 또는 서열번호 16으로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약학적 유효량으로 포함한다.

본 명세서 및 청구항을 통틀어서, 문헌에서 명백히 제시되지 않는 한, 단어 "포함하다", "포함하는" 등은 배타적이거나 협의의 뜻과 다르게 광의의 뜻으로 사용되는 것이며; 다시 말해서, "포함하지만, 이에 제한되지 않는"의 뜻으로 사용되는 것이다.

도 1은 5 pmol/kg/분으로 비히클(vehicle) 대조군 또는 펩타이드를 투입한 지 4주 후에 랫트의 대동맥 섬유증의 정도를 도시한 것이다.
도 2는 SHR에 VIP 및 다양한 VIP 단편을 5 pmol/kg/분으로 4주 처리하는 것이 대동맥벽 내 섬유증에 미치는 영향을 도시한 것이다. * p<0.005, **p<0.0005 vs 대조군 투입.
도 3은 SHR에 다양한 VIP 단편을 5 pmol/kg/분으로 4주 처리하는 것이 대동맥벽 내 섬유증에 미치는 영향을 도시한 것이다. *p<0.025, **p<0.01, ***p<0.005 및 ****p<0.001 vs 대조군 투입.
도 4는 다양한 VIP 단편을 5 pmol/kg/분으로 처리하는 것이 대동맥 내 섬유증에 미치는 영향을 도시한 것이다.

오늘날, VIP 분자는 전체로서 대동맥 섬유증을 방지, 감소 또는 반전시키도록 작용한다고 발견되었다. 나아가, 당해 분야에서 받아들여지는 통설을 고려하건데, 기능상 중요한 것으로 여겨지는 아미노산 및 모티프(motif)가 결핍된 VIP 단편이 심장 질병을 발달시킬 위험에 있는 피험자에서 대동맥 섬유증의 발병을 반전 또는 연기시키거나, 섬유증의 발명을 방지하는 유용한 치료제로 놀랍게도 발견되었다. 특히 유용한 VIP 단편은 VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-10), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(10-28), VIP(16-20), VIP(16-24), VIP(16-28), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 및 VIP(6-28)로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

대동맥 섬유증의 치료에 본 발명의 약학 조성물의 사용은 이러한 질환에 대한 새로운 부류의 치료제를 제시한다. 현재, 대동맥 섬유증에 대한 치료법은 존재하지 않는다. 작용의 임의의 특정 메커니즘에 구애받지 않고, 본 발명의 약학 제제는 모든 현재까지 알려진 대동맥 섬유증의 프로모터를 목표로 할 수 있다.

본 연구에 기초하고, 이론에 구애받지 않고, VIP 또는 VIP 단편은 섬유증의 발달을 방지하기 위한 주요한 조절제로서 역할하고, VIP의 결핍은 대동맥 부상을 유발하는 다수의 섬유증 촉진 조절제의 합성을 촉발시킬수 있다는 것이 상정된다. 본 발명의 VIP 단편은 자생 VIP와 거의 같은 방식으로 작용할 수 있을 것으로 보이지만, 크기가 작기 때문에 치료상의 응용에 더 적합하고, 따라서 안정성은 증가되고 제조하기가 쉽다.

또한, 본 발명은 VIP 단편의 특정 유사체를 본 발명의 범위 내에 포함하는 것으로 이해될 것이며, 상기 VIP 단편 유사체는 VIP 단편의 하나 이상의 아미노산이 VIP 단편의 생물학적 활성을 변화시키지 않는 아미노산으로 보존 치환되는 것에 입각한다. 이러한 치환은 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있으며 이미 확립된 기술을 사용하여 적지않은 시행착오를 요구하지 않는다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "VIP 단편"은 이러한 유사체를 아우르는 것으로 의도된다.

모든 서열은 인간으로부터의 VIP 및 단편과 관련이 있지만, 아미노산 보존의 매우 높은 수준 때문에, 다른 포유류 종으로부터 유래된 VIP 및 이의 단편은 본 발명에서 생각되고 포함된다.

또한, 본 발명은 VIP 및/또는 활성 VIP 단편을 포함하는 약학 조성물에 대해 생각한다. 이러한 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 액형 제제, 지연된 방출 또는 서방성 방출, 패치, 스너프, 비강 분무형 등과 같은 제형 중 어느 유형을 포함할 수 있다. 상기 제제는 예를 들어, 염료, 방부제, 완충제 및 항산화제와 같은 다른 성분을 부가적으로 포함할 수 있다. 고려된 약학 제제의 함량 및 물리적 형태는 약학 제제 분야의 통상의 기술자에 의해 제형화 될 수 있는 기존의 제제이고, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, 1995; British Pharmacopoeia 2000] 및 유사한 제제 글 또는 매뉴얼에서 설명되는 확고한 원리 및 조성물에 기초한다. 또한, 본 발명의 조성물은 대동맥 섬유증의 치료에 유용한 다른 활성제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여 경로 및 빈도는 치료 요건 및 투여되는 분자의 종류에 의존할 것이다. 따라서, 제제는 정맥 내, 근육 내 또는 표피 밑 주사로 투여하기 위해 적합하게 제조될 수 있다. 또한, VIP 및/또는 VIP 단편은 경구, 설하, 비강 등과 같은 점막 투여에 적합할 수 있다. 이러한 파라미터는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 규명된다.

본 발명의 약학 조성물은 대동맥 섬유증의 진행을 방지하거나 늦추는데에 효과적일 뿐만 아니라, 자리잡은 섬유증의 정도(전환)를 감소시키는 것으로 보여졌고, 따라서 치료상의 응용에 중요하다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 대동맥 섬유증의 예방상의 또는 치료상의 치료를 위해 유용하다. 이들은 본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 질환의 범위 및 극심도와 관련한 중요한 연구 결과들이다.

본 발명의 조성물은 대동맥 섬유증이 발생할 위험이 있는 피험자에게 예방적으로 사용될 수 있다. 위험 부류에 있는 피험자의 예로는 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 만성 신부전증, 만성 비타민 D 중독, 맥관염, 당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 고지혈증, 고립수축압, 뇌졸증, 심부전, 심근경색증, 말기신부전증 및 대동맥류와 같은 관련된 질환을 갖는 피험자가 있다.

대동맥 섬유증이 발생하거나 발생할 위험이 있는 피험자의 대동맥의 VIP 함량을 본 발명의 조성물을 사용하여 보존함으로써, 대동맥에서 섬유증의 감소, 섬유증 수준의 감소, 섬유증 촉진 조절제의 생산 또는 활성, 섬유증의 진행의 감소, 콜라겐 형성의 감소 또는 콜라겐 분해의 향상을 포함하는 현저한 치료상의 이점이 달성될 수 있다.

이제, 본 발명은 제한되지 않는 실시예를 참조로 더 구체적으로 설명될 것이다.

실시예

모든 방법론 및 기술은 PCT/AU2005/000835에서 구체적으로 설명되며, 참조로 본원에 전체가 포함된다.

VIP 및 VIP 단편의 아미노산 서열

서열번호 1: VIP(1-28) - His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn

서열번호 2: VIP(4-12) - Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg

서열번호 3: VIP(4-16) - Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln

서열번호 4: VIP(4-10) - Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr

서열번호 5: VIP(4-20) - Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys

서열번호 6: VIP(4-24) - Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn

서열번호 7: VIP(10-28) - Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn

서열번호 8: VIP(16-20) - Gln-Met-Ala-Val-Lys

서열번호 9: VIP(16-24) - Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn

서열번호 10: VIP(16-28) - Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn

서열번호 11: VIP(6-10) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr

서열번호 12: VIP(6-12) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg

서열번호 13: VIP(6-16) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln

서열번호 14: VIP(6-20) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys

서열번호 15: VIP(6-24) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn

서열번호 16: VIP(6-28) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn.

섬유증을 앓는 랫트 모델에서 대동맥 섬유증 상에 VIP 단편 주입의 효과

대동맥 섬유증을 앓는 두 마리의 동물 모델을 사용했다(호주, Western Australia주, 펄스에 있는 호주 동물자원과로부터 동물을 얻음).

i) 수컷 2.2% 염 식이(salt diet) SHR 랫트

ii) 수컷 4.4% 염 식이 WKY 랫트.

각각의 모델에서, 랫트를 VIP(1-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-10), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(10-28), VIP(16-20), VIP(16-24), VIP(16-28), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 및 VIP(6-28)로 임의 추출했다. 모든 펩타이드를 호주에 있는 Auspep로부터 얻거나 Auspep에 의해 합성되었다. 후속 주입 연구를 위해 VIP 단편을 하트만 용액(Hartman's solution)에 용해했다.

생후 12주 때부터 시작해서, 2주 동안 랫트를 테일 커프(tail cuff) 압력 측정 및 처리에 적응시켰다. 이후에, 비히클만 단독으로(하트만 용액,(Baxter Health Care Corporation)-(Controls)) 또는 VIP, VIP 단편을 정맥 내에 5 pmol/kg/분의 투여량으로 전달하기 위해 고안된 삼투 미니펌프(Alzet)를 수술에 의해 삽입했다.

4주 동안 주입을 지속했으며, 주입하는 동안 1주일에 2번씩 랫트의 무게를 측정했고, 혈압을 측정했다. 4주의 주입 기간 말미에, 랫트를 마취시켰고, 랫트의 대동맥을 채취했다.

완충 포르말린에서 고정한 후에, 대동맥을 왁스에 침지(embedded)시켰고, 절단했고, 해마톡실린 및 에오신으로 염색하거나 Masson Trichrome(Lomb Scientific)으로 염색했다.

대동맥 섬유증의 정량을 위해, 각각의 대동맥으로부터의 20개 필드(fields)를 디지털화하고 섬유증의 양 각각은 Image-Pro Plus V5.0 소프트웨어를 사용하여 퍼센트 표면 면적으로서 결정됐다. 각각의 랫트 및 차후의 주입 군 각각에 대한 평균값을 결정했다.

도 1 내지 도 4는 2.2% 염 식이 SHR 랫트에 VIP 및 다양한 VIP 단편의 4주 동안 주입의 결과로서 발생되는 대동맥 섬유증의 감소를 보인다.

건강 관리에 대한 본 발명의 중요성은 본 공개문헌을 읽음으로써 당해 분야의 통상의 기술자에게 직접적으로 명백해질 것이다. 근원적인 병변(섬유증)의 진행을 방지 또는 섬유증을 반전시키기 위해 작용하는 본 발명의 약학 제제는 온화한 내지 극심한 질병의 단계적 확대를 방지함으로써 실질적으로 건강 관리의 부담을 감소시키는 능력을 갖는다. 특정 VIP 단편의 전체 크기 및 이들의 활성은 약물 개발에 대한 적합한 목표물질로서 이상적이게 만든다.

설명되는 발명의 교시 및 사상과 일치하는 본 발명의 다른 실시예 및 조성물, 방법 및 사용의 변형이 고려되고, 이들이 본 발명의 사상 내에 있다는 것이 인식될 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> Vectus Biosystems Pty Ltd <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF AORTIC FIBROSIS <130> 58725WOP00 <140> AU 2009901425 <141> 2009-04-02 <160> 16 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln 1 5 10 15 Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 20 25 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg 1 5 <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln 1 5 10 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr 1 5 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln Met Ala Val 1 5 10 15 Lys <210> 6 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln Met Ala Val 1 5 10 15 Lys Lys Tyr Leu Asn 20 <210> 7 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser 1 5 10 15 Ile Leu Asn <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gln Met Ala Val Lys 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn 1 5 <210> 10 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 10 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Phe Thr Asp Asn Tyr 1 5 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg 1 5 <210> 13 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln 1 5 10 <210> 14 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln Met Ala Val Lys 1 5 10 15 <210> 15 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys 1 5 10 15 Tyr Leu Asn <210> 16 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys 1 5 10 15 Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 20

Claims (10)

1. 피험자의 대동맥 섬유증의 예방상의 또는 치료상의 치료 방법에 있어서, 상기 방법은 대동맥 섬유증이 발달할 위험에 있는 피험자에게 또는 대동맥 섬유증을 갖는 피험자에게 조성물을 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 조성물은 혈관 작동성 장 펩타이드(VIP)(서열번호 1), 또는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 또는 서열번호 16으로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약학적 유효량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 치료는 피험자의 섬유증의 발달을 방지하거나 발달을 늦추는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
3. 제 2 항에 있어서,
   상기 치료는 자리잡은(established) 대동맥 섬유증의 진행을 방지하거나 늦추거나, 자리잡은 섬유증의 정도를 감소시키는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 치료는 대동맥 섬유증의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 활성제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 VIP 또는 하나 이상의 기능성 VIP 단편은 정맥 내, 근육 내, 표피 밑(subcuticular) 주사, 경구, 설하 또는 비강으로부터 선택되는 경로로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 VIP 또는 하나 이상의 기능성 VIP 단편은 정제, 캡슐, 분말, 액형 제제, 지연된 방출 또는 서방성 방출, 패치, 스너프(snuffs), 비강 분무형 등과 같은 제형으로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
7. 대동맥 섬유증의 예방상의 또는 치료상의 치료에 사용하기 위한, 혈관 작동성 장 펩타이드(VIP)(서열번호 1), 또는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 또는 서열번호 16으로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편.
8. 대동맥 섬유증의 예방상의 또는 치료상의 치료를 위한 약제를 제조시에 혈관 작동성 장 펩타이드(VIP)(서열번호 1), 또는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 또는 서열번호 16으로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편의 사용.
9. 피험자의 대동맥에서 콜라겐 형성을 감소시키거나 콜라겐 분해를 향상시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 피험자에게 조성물을 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 조성물은 혈관 작동성 장 펩타이드(VIP)(서열번호 1), 또는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 또는 서열번호 16으로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약학적 유효량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 대동맥 섬유증의 예방상의 치료상의 치료를 위한 조성물에 있어서, 혈관 작동성 장 펩타이드(VIP)(서열번호 1), 또는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 또는 서열번호 16으로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약학적 유효량으로 포함하는 조성물.

Images