TW199863B - - Google Patents
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Description
199863 五、發明説明(/ ) 本發明係有關使用運動徐緩素拮抗劑或其生理上可 容忍之鹽於治療急性胰炎之用途,含此等化合物之製藥 製劑及其用於製備適當製藥組成物之用途。 長久以來運動徐緩素一直被認為會引起急性胰炎。 然而,1989年,Berg等打破這項假説。Berg等已證明(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 251, Mo.2 ( 1 989 ) P.7 3 1 - 7 3 4 )於 老鼠體内由急性胰炎發展引起的血壓過低並不受 D-Arg〇 - Hyp" - Thi·7'^ - D-Phe^ -BK(D-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Thi -Ser-D-Phe-Thi-Arg)之影锻。 令人驚奇地,我們發現下式I之肽及其生理上可容 忍之鹽適用於治療急性胰炎: • R1 - A-B-C-E-F-G-J-K-R2 (I) 式中 R1 代表氫,可被魏基,羥苯基,(4 -苯甲醛)苯氣基取 代之C! - C4 -烷醛基或代表(4 -苯甲醯)苯甲醯-L y s ; A 代表D-Arg或D-Lys或代表直接鍵; 經濟部屮央梂準局β工消许合作杜印製 B 代表可被N02或甲苯-4-磺醛基取代之A「g或代表可 被甲苯-4-磺醯基或C〇-NH-CeH5取代之Lys或代表直 接鍵; C 代表 Hyp-Pro-Gly, P「〇-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly或 脱氣 Pro-Hyp-Gly; -3 - 81. 4. 10,〇〇〇張(H) (請先間請背而之注意事項/)-塡寫本頁) 本紙張尺度边用中SH家標準(CNS)T4規格(210X297公;《:) 199863 Λ 6 Π 6 五、發明説明(>) Ε 代表 Thi, Phe, Leu或 Cha; F 代表Ser或Cys; G 代表D - T i c , D - P h e或被C! - C4 -烷氣基取代之D - H y p ; J 代表 Tic, Aco 或 Oic; K 代表Arg或Ahx或代表直接鍵; R2 為羥基或胺基。 如果没有另外説明,刖不具立體說明式的胺基酸基 或亞胺基酸基之缩寫代表L -型之基,舉例而言,如:
Ahx ε -胺基乙匿基
Aoc 順式,内-2-氮雜二環[3 , 3 , 0 ]辛烷-3-S-羰基 A r g 精胺酸
Cha 環己基丙胺酸
Cys 半胱胺酸 G ly 甘胺酸
Hyp 羥脯胺酸
HypE (反式甲基) 4-羥脯胺酸-反式甲醚
HypE (反式丙基) 4-羥脯胺酸-反式丙醚 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂_ 線* 經濟部中央標準局员工消费合作社印51
Leu 亮 胺 酸 L y s 離 胺 酸 0 i c 順 式 1 内 Phe 苯 丙 胺 酸 Pro m 胺 酸 本紙张尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公;¢) 81. 4. 10,000張(Η) 199863 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準局A工消"合作社印51 五、發明説明(4) Th i 2-唾吩基丙胺酸 Tic 1 , 2 , 3 , 4-四氫異喹啉-3-基-羰基 Tyr 酪胺酸 所述胺基酸基或亞胺基酸基有些敘述於EP-A 370 453 (HOE 88/F 32 8K)中。 較佳之具體實例包括使用式I之肽,其中 R1 代表氫,可被頸基或(4 -苯甲醯)苯氣基取代之乙醯 基,或代表(4 -苯甲醯)苯甲醯- Lys; A 代表D-Arg或代表直接鍵; B 代表可被甲苯-4-磺醯基取代之Arg或代表直接鍵; C 代表 Pr〇-Hyp-Gly, P「〇-Pr〇-Gly或脱氫 P「〇-Hyp-Gly; E 代表 Thi, Phe 或 Leu; F 代表Ser或Cys; G 代表 D-Tic, D-Phe, D-HypE (反式甲基)或 D-HypE (反式丙基); J 代表 Tic, Aco 或 Oic; K 代表Arg ;和 R2 為羥基; 及其生理上可接受之鹽。 持佳之具體實例包括使用式I之肽,其中 R1 代表氫或(4 -苯甲醯)苯甲醯-Lys; A 代表 D-Arg ; (請先閱讀背而之注意事項洱艰窍本頁) 裝. 訂 線· 本紙Jit尺度边用中Η Η家楳準(CNS) T4規格(2]0x29’/公*) 81. 4. 10,000張(||) 199863 五、發明説明(屮)
B 代 表 Ar g ; C 代 表 Pr 0 - H y p - G 1 y或P Γ 0 -P r o -G 1 y E 代 表 Th i , Phe 或 Leu; F 代 表 Se r ; G 代 表 D- T i c,或D -Hyp E (反 式 丙 基 ); J 代 表 0 i c ; K 代 表 A r g ; 和 R2 為 羥 基 〇 及 其 生 理 上 可 接受 之 鹽。 最 特 佳 之 具醱 實 例為 使 用 式 I 之 下 列 肽 Η - D- A r g - Ar g - P r ο - Hy P-G 1 y - Th i - S e r - D - T i c - 0 i c - -A r g -OH Η- D- Ar g * A r g - P r o ~ Pr o-G 1 y - Th i - S e r - D- T i c - 0 i c -A r g -OH Η - D- hr g - A r g - Pro- Hy P-G 1 y - Ph e - S e r - D- T i C - 0 i c - -A r g -OH (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線- 經濟部屮央標準局CX工消"合作社印製 H-(4-苯甲醒)苯甲酷- Lys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-〇ic-Arg-〇H, H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-〇ic-Arg-〇H, H*~D-A「g-A「g-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE (反式丙基) -Oic-Arg-〇H 及其生理上可容忍之鹽。 式I肽類之製備舉例而言,可利用 a)將具有自由羥基C -端之碎體或其經活化之衍生物與具 有自由胺基N-端之適當碎體反應或 -6 - 本紙Λ尺度逍用中B困家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 4. 10,000張(H) 199863 A 6 Ιϊ 6 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 五、發明説明(6 ) b)逐步合成該肽, 視需要將暫時引入以保護根據(a)或(b)所得化合物中其 他功能之一或多値保護基裂離,及視需要將如此所得之 式I化合物轉化成其生理上可接受之鹽 或如 E P - A 3 7 0 4 5 3 ( Η Ο E 8 8 / F 3 2 8 K ) , E P - A 4 1 3 2 7 7 (HOE 89/F 261),EP-A 455 1 33 (H0E 90/F 131)或 Journal of Medicinal Chemistry, 1991, V o1 . 34, fi o . 8 2 6 4 9 - 2 6 5 3頁中所述予以製備。 式I之肽類可容易地以鹸金屬,鹼土金屬,生理上 可接受之胺及無機酸或有機酸舉例而言,如,HC1, HBr, H2S04, Η3Ρ04,順丁烯二酸v反丁烯二酸,檸樣酸 ,酒石酸和醋酸,轉化成為對應鹽。此等馥類可根據本 發明使用之。 式I肽類可用於治療急性胰炎,此症之特性為腺體 和腹膜組嫌巨大水腫,蛋白酶之間質性活化,血清澱粉 酶和脂肪酶含量提高,血容積減少,白蛋白素過低,肺 水腫及眵重的疼痛。 經濟部屮央榀準局A工消仲合作社印製 實驗測試: 物質:以IbM之濃度將式I肽,雨蛙肽(cae「UleU)(CRL, Sigma,美國)和運動徐緩素(Bachem,瑞士)溶於生理鹽 液中。將豬胰之胰舒血管素溶於50% (v/V)乙醇中並以 154mM NaCl溶液稀釋之。戊巴比妥納(*Nembutal)購自 81. 4. 10,〇〇〇張(Η) 本紙尺度遴用中國國家標毕(CNS) >P4規格(210x29’/公:it) 199863 Λ 6 _ η 6_ 五、發明説明(b)
Sanofi (法國)。苯巴比妥納得自AP〇ka(奧地利),每天 重新配製,以80毫克/毫升之濃度溶於154raM氯化納溶液 中。蓋普多脯(captopril)得自 Squibb von Heyden GmbH (奧地利)。伊文斯藍 (Evans blue)購自Sigma (美國)。 式I之肽(表1-3): A : H-D-Arg-Arg~Pr〇-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-〇ic-A r g - 0 Η 統計分析:使用 Quade測試法(Conover W.J.: "Practical nonparametric statistics (實用之無參數統計學)”, 2nd ed. New YOrk, Wiley, 1980, 295-299)比較兔子 於施用式I肽前後運動徐缓素和胰舒血管素減低血壓之 效果。四種處理組間之比較則利用無參數多重比較法 (參考 J. H.:”Biostatistical analysis (生物統計分 析)” ,2nd ed. Englewood Cliffs, Prentice-Hall, 1984)於老鼠體内進行。 1.内源形成的蓮動徐緩素抑制作用之證實: 經濟部屮央榣準局CX工消"合作社印製 方法:性別不拘的兔子(3.5-5.0公斤)以戊巴比妥納 (35毫克/公斤,靜脈注射)麻醉之。使用斯泰瑟姆壓 力轉送器(Statham pressure transducer)偵測頸動脈 之動脈血壓。以10分鐘之間隔,作運動徐缓素(1至 10奈莫耳/公斤)或胰舒血管素(1至10單位/公斤) 81. 4. 10,〇〇〇張(H) (請先閱讀背而之注意枣項#项寫本頁) 本紙Λ尺度边用中B國家標準(CNS) T4規格(210x297公;«;) 199863 Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明(9 ) 之靜脈注射。也以靜脈注射方式給予式I之肽(3奈莫 耳/公斤),然後重覆蓮動徐缓素或胰舒血管素之注射 〇 結果:由蓮動徐緩素和胰舒血管素引起的血壓不足,即 使在分別為蓮動徐缓素10奈莫耳/公斤和胰舒血管素10 單位/公斤之劑量下,也完全為A肽處理所封阻。此结 果清楚地證明不僅經注射入之蓮動徐緩素,連激肽原被 胰舒血管素裂離所得蓮動徐緩素,也完全被式I之肽( A肽)所封阻。 2.老鼠的實驗性胰炎治療 經濟部中央標準局EX工消仲合作杜印^ 一般方法:為了誘發動物的實驗性胰炎,使用了許多方 法包括結紮胰管,於胰管中注射膽鹽,灌輸油酸,或灌 輸兩棲缩膽囊肽類似物,雨蛙肽。後一方法對胰臓的外 分泌功能過度刺激而引起形態上的變化,此與人體急性 胰炎有許多共同點(W i 1 1 e π e r S .,B i a 1 e k R . , Κ δ h 1 e r H . A d 1 e r G . , ’’Caerulein-induced acute pancreatitis inrats: changes in glycoprotein-composition of subcellular nembrane systems in acinar cells (雨 蛙肽誘發之老鼠急性胰炎:腺泡細胞中次亞細胞膜条醏 蛋白組成之變化);Histochemistry 1990; 95; 87-96) 。下列實驗係使用由雨蛙肽誘發之胰炎。 對老鼠血壓之效果: -9 - 81. 4. 10,〇〇〇張(H) (請先W-背而之注意事項孙填寫本頁) 本紙Λ尺度边用中《圉家標準(CNS)>P4規格(210X297公;Ϊ) 199863 Λ 6 η 6 五、發明説明(2 ) 方法:Sprague-Dawley種母鼠(260 士 30克)以戊巴比妥 納(40毫克/公斤,腹膜内注射)和苯巴比妥納(160毫 克/公斤,腹膜内注射)麻醉之。同時注射蓋普多脯 (50莫耳/公斤,腹膜内注射)以抑制在許多組織中具 活性之激肽酶I,增加被釋放的激肽之作用(Lembeck F., Griesbacher T., Eckhardt M.; "Demonstration of extrapulmonary activity of angiotensin converting enzyme in intact tissue preparations (於完整組鏃製備中血管收缩素轉化酵素肺外活性之證 明);"Br. J. Pharaaco1. 1990, 100, 49-54) 〇 10 分鐘後,給予動物式I肽(100奈莫耳/公斤)或對應量 (0.5毫升/公斤)154mM氯化納溶液之皮下注射。使用斯 泰瑟姆壓力轉送器於頸動脈偵測全身動脈血壓。於頸靜 脈插入套管以灌輸雨蛙肽(4奈莫耳/公斤/小時)或 生理鹽液(0.034毫升/分鐘),灌輸開始於式I肽或鹽液 皮下注射30分鐘後,並持缠2小時,實驗結束後將動物 (請先閲誚背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂· 經濟部屮央標準局ΚΧ工消费合作社印製 肽 0 :蛙降 死雨下 殺:壓 頭果血 斷結使 脂 和 0 粉 \ 毅斤 清公 血 \ 定耳 測莫 液奈 血 4 β ( 0 收 £ 0 分 式 以 狀 斤 公 / 耳 莫 奈 誘輸 輸灌 灌始 。 脈 開 _ 靜於 肪之 , 物 動 組 照 對 和 物 動 的 m: 理 處 \ί/ 射 注 下 : 皮 I 作表 前 於 鐘示 分值 30應 肽對 蛙得 雨所 本紙Λ尺度边用中國Η家楳準(CNS)肀4規格(210x297公;¢) 81. 4. 10,〇〇〇張(Η) Λ 6 Η 6 199863 五、發明説明(Υ )
A處理 灌輸 血壓之下降 0-120分鐽 於開始灌输CRL 40-105分鐘後 無 NaC 1 16 ± 3 η 無 CRL 38 ± 4 1 n . s . 1 1 有 NaC 1 1 3 士 1 J V 山山 *Τ* Τ' 有 CRL 1 6 ± 4 J (請先閱請背而之注意事項再塡窍本頁) 經濟部中央標準局β工消赀合作社印製 平均值士 S E Μ。 各組間之差異顯著性以括弧表示之:*Ρ<〇.02; **P<0.01; n.s.=不顯著;每一組 n = 10; 結果證明CRL誘發之血壓下降已由於以A肽處理而減 少到對照組之量。以A肽處理不灌輸CRL與作為對照組之 灌輸NaC 1沒有差異。 對胰水腫之效果: 方法:胰水腫之定量化係利用胰釅乾重之測定及胰中血 漿蛋白質之蓄積。於灌輸(見血壓實驗)結束時,收集 血液以測定血清中的酵素。切除胰臓並稱重。將组餓乾 燥後,以溼重和乾重間之差異,相對於乾重.作為此組 織水分含量之測定。伊文斯藍會與血清蛋白定量結合 (Rawson RA: "The binding of T-1824 and structurally -1 1 - 裝· 訂 線· 本紙尺度边用中Β Β家樣準(CNS)肀4規格(210乂297公址) 81. 4. 10,〇〇〇張(H) 199863 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而:S:工消费合作社印51 五、發明説明(丨e ) related diazo dyes by plasma proteins (血獎蛋白 質與T-1824及構造相關的重氮染料之結合)” ,Amer·. J. Physiol. 1943, 138, 708-717),於開始自靜脈灌 輸雨蛙肽或生理鹽液前立即自靜脈灌輸伊文斯藍5毫克 /公斤。之後使用胰組織作伊文斯藍濃度之光學測定 [Gamse R. , Holzer P. , Lembeck F. : "Decrease of substance P in primary afferent neurones and inpairment of neurogenic plasma extravasation by capsaicin (由辣椒素引起的原發傳入神經原中物質P 之減少及神經性血漿外滲之傷害)” ,Br. J. Pharmacol. 1 9 8 0, 68, 2 07 -2 1 3 ; Saria A., Lundberg J . M.:" Evans blue fluorescence: quantitative and morphological evaluation of vascular permeability in animal tissues (伊文斯藍螢光:動 物組織中血管通透性之定量和形態學上之評估)” ,J. Neurosc丨,Meth, 1983, 8, 41-49]。對照組動物以對 應量的鹽液取代式I肽或兩蛙肽處理之。以胰臓中水分 和伊文斯藍之含量作為血漿外滲之定量。 (請先間請背而之注意事項洱塥寫本頁) 本紙ft尺度边用中《國家«毕(CNS)甲4規格(2〗0x297公釐) 81. 4. 10,〇〇〇張(H) 199863 五、發明説明(α ) A 6 Π 6 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 結 果 * 表 2 老鼠 之 肺 水 腫 - A CRL 水 伊文斯藍 [皮下注 射 ] [靜 脈注射] [克/克乾重] [徹克/克乾重] 無 無 2 . 50 士 0.24 7 16.96士 3. 26 V 無 有 7 · 28 ± 0.61、 } 478.51 土 79 . 94 - 有 無 2 . 62土 0.23 > 〇· -Γ -·* 20 · 31 ± 5 . 80 有 有 3 · 丨 11 士 0 . 3 3 / 18.21 土 4. 24 7 平 均 值 土 SEM 〇 各 組 間 之 差 異 顯 著性 以 括 弧 表示之: * P < 0.05; * * P < ).0 «Ρ T ΐ Ρ <0 .00 1 每 一組 η = 1 0 A 肽 之 處 理 <=!=*〇· 兀王 抑 制 由 C R L誘發之肺 水腫。 對 血 清 中 胰 酶 濃 度之 影 轡 方 法 血 清 澱 粉 酶之 測 定 係 利用2 -氯 -4 - 硝苯基-D-麥 庚 糖 苷 之 動 力 顯 色試 驗 (澱粉酶試驗套組 Roche, F . R G ) 〇 血 清 脂 肪 酶 之 測定 則 利 用 由三油酸 甘相 b酯解離為單 酸 甘 油 酯 和 油 酸 造 成之 渾 濁 度 減少(Mon 〇 t e s t Lipase, Bo eh r i n g e r Η an n h e i m , F .R .G ) 〇 澱 粉酶和脂肪酶之 檢 定 限 度 分 別 為 11 單位 / 升 和 16單位/ 升。 對照組動物 以 對 應 量 之 鹽 液 取 代式 I 肽 處 理之。 -13- (請先閱-背而之注意事項孙塥寫本頁) 裝· 線‘ 本紙張尺度遑用中困困家標準(CNS)f4規格(210X297公釐) 81. 4. 10,〇〇〇張(H) 199863 Λ6 Π 6 五、發明説明(f2) 結果:表3 老鼠血清酵素活性 經濟部屮央標準局κχ工消#合作杜印製 A CR L 澱 粉 酶 脂肪酶 [皮下注射] [靜脈注射] [單位/ 毫 升 ] [單 位/毫 升] 無 無 2 . 95 士 0 .29 7 η η 無 有 1 0 . 40 土 1 .1 4/ 5 Λ 1 . 51 ± 1 . 1 ? 有 無 3 . 19 士 0 .2 «>· O' η η 有 有 57 . 17 土 16 .1 J 16. 33 士 4 . 50) 平 均 值 土 SEM 〇 各 組 間 之 差 異 顯 著 性 以 括 弧 表 示 之 : * p <0 .05 ; 每- -組 η = 6 t η η =測不出來。 A 肽 之 處 理 顯 著 地 加 強 由 CRL誘發之血清澱粉 酶與 脂 肪 酶 活 性 之 增 加 0 總 而 t 之 f Η 已 證 明 在 CRL- 誘 發 之 實 驗 性 胰炎中蓮 動 徐 缓 素 被 釋 出 〇 運 動 徐 缓 素 引 致 低 血 壓 和 胰 水腫。CR L 也 引 起 血 清 中 胰 酶 之 增 加 0 式 I 之 肽 類 防 止 由 蓮動徐缓 素 誘 發 之 肺 水 腫 且 讓 胰 酶 不 受 阻 撓 地 離 開 該 組 嫌, 因而 減 輕 随 後 之 胰 臟 病 狀 〇 因 此 » 式 I 之 肽 類 對 治 療急性胰 炎 有 用 已 獲 證 〇 此 外 1 也 以 Be r g 等 ( 見 第 3 項 ) 掲 示 之 D - A r g Cl II -Hyp -Th i D - P h ? e -BK與A狀 進 行 比 較 試 驗 〇 於 相 同 條件下之 兩 組 老 鼠 y 在 開 始 灌 輸 雨 蛙 肽 10分 鐘 後 » 分 別 給予此二 -14- (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度边用中S K家標毕(CHS) T4規格(210X297公;it) 81. 4. 10,〇〇〇張(Η) 199863 Λ 6 Π 6 五、發明説明(G) 經濟部屮央標準局只工消伢合作杜印製 之倍 備。法 II 輔較 知使 脈, 。其 ,他 公 量10製途方丨藥, 業以 靜重 液或劑其 / 含高 於用之物製 % 專可 或體 溶物肋或 克 藍肽 類之悉合當95其 ,。肉 , 成合輔劑 毫 斯 Α 肽劑熟化適約 據外劑肌類 製化之化-1 文比 之藥所之與達 根體溶 、種 法性用乳01 伊量 明上家性 ,高 家載增下物 之活習、 ο 和劑 發炎專活為量 專質或皮動 知將上劑 為 分在 本胰為理佳含 為物劑,乳 已可藥溶 圍 水至 據性且藥較質 .劑性腐即哺 身 ,製增 範 中甚 根急知具 ,物 助活防亦隨 本時與及 量 膜劑 用}已之或性 輔他量 用用時 , 劑 制抗 使等身明-活 之其劑藥劑 使藥要劑 當 抑拮 括人本發用中 當和散給之 係給需肋 適 全之 包如用本使其 適劑分腸質 。劑肉 ,輔 。之 完示。地例利據樣,。方溶-經物異製肌類用中型 已掲用步丨係根這型間配了 劑非性而藥或鹽PH液藥 肽等效一類備,就液%藥除化可活式製下之整溶給 Arg見進乳製時係溶75製。氣質。方之皮忍調入身 當Be不明哺之劑}呈至需者抗物輸藥明、容或帶全 。,全發療劑藥質合10所悉,性灌給發脈可張,有 劑時完本治藥為物組在對熟如活或和本靜上等劑所 抗加仍 於 作性劑為 所例 射齡 理如肋 。 括增時 用 。活助佳 識用 注年 生例輔 斤 (請先閲請背而之注意事項再填艿本頁) 裝· 訂 線< 本紙ft尺度边用中《 Η家桴準(CNS) Ή規格(210又2诂吞;a:r 81. 4. 10,〇〇〇張(Η) 199863 A 6 Ιί 6
五、發明説明(/U) 實例: 1 .注射或灌輸用溶液 H-D-Arg-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Thi-Ser- D-Tic-〇ic-Arg-〇H 5 . 00毫克 醋酸 醋酸納X 3 H2 0 氯化鈉 注射用水 將此溶液調至P Η 5 . 5 .注射或灌輸用溶液 6 . 2毫克 1 1 5 . 5毫克 8 3 5 . 0毫克 ad 100 . 0 毫升 (請先W-背而之注意事項再填寫本頁) 2 5 0 · 0毫克 6 . 2毫克 1 1 5 . 5毫克 8 3 5 . 0毫克 ad 1 00 . 0 毫升 經濟部屮央梂準局CX工消仲合作杜印製 H-D-Arg-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Th i-Ser
D-Tic-〇ic-Arg-〇H 醋酸 醋酸納x 3 H2 0 氛化納 注射用水 將此溶液諝至PH5.5。 16 - 卜紙张尺度逍用中B國家標毕(CNS) T4規格(210x297公;¢) 81. 4. 10,000¾ (!|)
Claims (1)
- - 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 ㈣年Ί Pa 9ΘΒ63 yx f A7 1專利申請案第C7號 ROC Patent Appln. . ^ / / 0 /〇 疹正之申請專利範圍中文本-附件一 tended Claims in C h i n s y; p - Enc 1.1 申請皇利範圍 (民國81年/上月p 日送呈) (Submitted on 1>^^ηΙ€γ\^. , 1992) .一種Μ於治療急性胰炎之製葵组成物,其中含有藥 理活栏量之下式I之呔 R1 -A_B_C-E-F-G-J-K_R2 (I 式中 R1 代表氫,可被頸基,羥苯基,(4 -苯甲輮)苯氣 基取代之Ct-C4-烷藍基或代表(4 -苯甲藍)苯甲 • S - L y s ; A 代表D-A「g:或D-Lys或代表直接鍵; B 代表可技N02或甲苯-4-磺匿基取代之ArS或代 表可技甲苯-4-磺屘基或C〇-NH-Cs H5取代之 Lys或代表直接鍵; C 代表 Hyp-Pr〇-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly 或脱 M P「〇-Hyp-GIy; E 代表 Thi,Phe,Leu或 Cha; F. 代表Ser或Cys; G 代表D-Tic, D-Phe或披Ct-Ct-烷氣基取代之 D-Hyp ; J 代表 Tic,. Aoc 或 Oic; K 代表Arg或Ahx或代表直接鍵; R2 為羥基或技基, --------1-------I.---------裝-------訂---I i 線 (,"先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 17 A; 199863 〇? D7 六、申請專利範圍 ________________ _________ 或其生理上可容忍之鹽,於製藥上可接受之载證中 Ο 2'如申請專利範圍第1項_之组成物,-其中使罔式I 之肽,式中 . R1 代表氫,可披巯基或U -苯甲藍)苯氣基取代之 乙蹈基,或代表(4 -苯甲藍)苯甲藍- Lys; A 代表D-Ars或代表直接鐽;. B 代表可披甲苯-4-磺萏基取代之A「g或代表直接 鍵; C 代表 Pro-Hyp-Gly, P「o-Pr〇-Gly或脱氢 P「〇-Hyp -G 1 y ; E 代表 Thi, Phe 或 Leu; F 代表S'e「或C y s ; G 代表D-Tic, D-Phe, D-HypE (反式甲基)或 基 丙 式 反 ------------------; --------扣衣 ,1T1 I'¢, (請先"讀背面之注意事項再塡寫本頁) 表 代 J 或 C ο 和 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 3 之 1 受第 ; 接圍 U g;; 可範中或 ΑΓ基上利式氫 表羥理專 ,表 代為生請肽代 其申之 ,KR2或如 IR1 物 成 组 之 項 或 式 后 使 中 其 曱 苯 本纸張尺茂適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公贷) A" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 199863 D7 六、申請專利範圍 ______________ A 代表 D-Ars; B 代表A r g ; C 代表 Pro-Hyp-Gly或 Pro-Pro-Gly ; E 代表 Thi,Phe 或 Leu; . F 代表S e r ; G 代表D-T〖c,或D-HypE (反式丙基); J 代表0 i c ; K 代表 A r g ; fO 供 R2 •為羥基。 或其生涅上可g受之發。 4·如申請專莉範圍第1或2項之组成物,其中傜使用 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, H-D-Arg-Ars-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Qic-Arg-OH, H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, H - (4-^ ψ ΜΨ S-Lys-D-Ars-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-0 ic-Ars""〇H , H-D-Ar5-Arg-?ro-Hyp-Gly-Leu-Ser-0-T.Lc-0ic*-.Ars~0H, H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Giy-Phe-Se「-D-HypE (反式丙基)-0 i c-Arg-QH 或其生涅上可接受之轻。 -19- (請先"'讀背面之;±意事項再壜寫本頁) 丨裝- -^-. 本纸張尺度適用中國国家堉涅(C.\S)甲4規格(210 X 297公坌)
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Hiwada et al. | A highly potent and long-acting oral inhibitor of human renin. | |
Riftina et al. | Regulation of angiotensinogen gene expression in the rat forebrain by adrenal steroids and relation to salt appetite | |
Antonaccio | Inhibitors of the renin-angiotensin system as new antihypertensive agents | |
Siems et al. | Neutral endopeptidase and alcohol consumption, experiments in neutral endopeptidase-deficient mice | |
Patel et al. | 6 Inhibitors of Enkephalin-degrading Enzymes as Potential Therapeutic Agents | |
Chappell et al. | Angiotensin-(1-7) in hypertension | |
Molnár et al. | Biological half-life and organ distribution of [3H] 8-arginine vasopressin following administration of vasopressin receptor antagonist OPC-31260 | |
Tsujinaka et al. | Autocatalytic inactivation of lysosomal cathepsins is associated with inhibition of protein breakdown by insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in myotubes | |
de Wet et al. | Metabolic functions of the lung | |
Santos‐Neto et al. | Guanylin and its Lysine‐Containing Analogue in the Isolated Perfused Rat Kidney: Interaction with Chymotrypsin Inhibitor | |
Su et al. | Investigation into the intestinal metabolism of [D-Ala1] peptide T amide: implication for oral drug delivery | |
Nicolazzo et al. | Buccal delivery systems | |
Yee | Oral absorption of ACE inhibitors | |
Su | Investigation of the intestinal metabolism and absorption of polypeptides | |
Iwata et al. | Effects of intracerebroventricular administration of biological active peptides on plasma renin activity in conscious rats |