CZ375692A3 - Bradykinin antagonists for treating acute pancreatitis and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
Bradykinin antagonists for treating acute pancreatitis and pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ375692A3 CZ375692A3 CS923756A CS375692A CZ375692A3 CZ 375692 A3 CZ375692 A3 CZ 375692A3 CS 923756 A CS923756 A CS 923756A CS 375692 A CS375692 A CS 375692A CZ 375692 A3 CZ375692 A3 CZ 375692A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- arg
- pro
- gly
- hyp
- benzoyl
- Prior art date
Links
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- -1 mercapto, hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical group NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 13
- 108010050297 hydroxyprolyl-glycine Proteins 0.000 claims description 9
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- RNFSRGBKGWQTPO-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C[C@@H](O)C1 RNFSRGBKGWQTPO-SKXRKSCCSA-N 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 12
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 12
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229930190815 caerulein Natural products 0.000 description 9
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 description 9
- 229960001706 ceruletide Drugs 0.000 description 9
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 9
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 7
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 7
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 6
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 6
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 6
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 6
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 6
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDSWNXTPKLLOT-UHNVWZDZSA-N 2-[[(2s,4r)-4-hydroxypyrrolidin-1-ium-2-carbonyl]amino]acetate Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(=O)NCC(O)=O)C1 WFDSWNXTPKLLOT-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONPXCLZMBSJLSP-CSMHCCOUSA-N Pro-Hyp Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)[C@H]1NCCC1 ONPXCLZMBSJLSP-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 2
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L water blue Chemical compound CC1=CC(/C(\C(C=C2)=CC=C2NC(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=C(\C=C2)/C=C/C\2=N\C(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1N.[Na+].[Na+] XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N Arg-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 101000605527 Rattus norvegicus Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057032 Tissue Kallikreins Human genes 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960002511 phenobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical group [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/043—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/18—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití antagonistů bradykininu nebo fyziologicky přijatelných solí těchto sloučenin k léčení akutní pankreatitidy, dále farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití uvedených látek k přípravě vhodných farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, dlouhou dobu se předpokládalo, že se bradykinin podílí na vzniku akutní pankreatitidy. v roce 1989 ovšem Berg a kol. vyvrátili tuto hypotézu. Kromě toho Berg. a kol. uvedli [viz. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 251,
No. 2 (1989), str. 731-734], že hypotenze způsobená vyvoláním akutní pankreatitidy u krys není ovlivněna D-Arg°-Hyp3-Thi5'8-D-Phe7-BK (D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-ThiSer-D-Phe-Thi-Arg).
Podstata vynálezu
Zcela neočekávaně bylo podle uvedeného vynálezu zjištěno, že pro léčení akutní pankreatitidy jsou vhodné peptidy obecného vzorce I
R1—A—B—c—E—p—G—J—K—r2 (I) ve kterém znamená :
R1 atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována merkaptoskupinou, hydroxyfenylovou skupinou, (4-benzoyl)fenoxyskupinou nebo představuje (4-benzoyl)benzoyl-Lys;
A znamená D-Arg nebo D-Lys nebo představuje přímou vazbu;
B znamená Arg, který může být substituován skupinou N02 nebo toluol-4-sulfonylovou skupinou nebo představuje Lys, který může být substituován toluol-4-sulfonylovou skupinou nebo CO-NH-C^H^ nebe znamená přímou vazbu;
C znamená Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly nebo dehydroPro-Hyp-Gly ;
E znamená Thi, Phe, Leu nebo Cha;
F znamená Ser nebo Cys;
G znamená D-Tic, D-Phe nebo D-Hyp substituovaný alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomů uhlíku;
J znamená Tic, Aoc nebo Oic;
K znamená Arg nebo Ahx nebo představuje přímou vazbu;
R2 znamená hydroxyskupinu nebo aminovou skupinu; a fyziologicky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom zkratky zbytků aminokyselin a iminokyselin bez stereooznačení znamenají zbytky v L-formě, jako jsou například :
Ahx e-aminohexanoyl,
Aoc cis, endo-2-azabicyklo[3,3.0]oktan-3-S-karbonyl,
Arg arginin,
Cha cyklohexylalanin,
Cys cystein,
Gly glycin,
Hyp hydroxyprolin,
HypE(tranšmethyl) 4-hydroxvprolin-trans-methvlether, _J HypE(transpropyl) 4-hydrcxyprolin-trans-propylether,
Leu leucin,
Lys lysin,
Oic cis, endo-oktahydroindol-karbonyl,
Phe fenylalanin,
Pro prolin,
Thi 2-thienylalanin,
Tic 1,2,3,4-tetrahvdroisochinolin-3-yl-karbonyl,
Tyr tyrosin.
Některé z těchto zbytků aminokyselin a iminokyselin jsou uváděny v evropském patentu EP-A-370 453.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako peptidů používá sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém :
R1 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, která může být substituována merkaptoskupinou nebo (4-benzoyl)fenoxyskupinou nebo představuje (4-benzoyl)benzoyl-Lys;
A znamená D-Arg nebo znamená přímou vazbu;
B znamená Arg, který může být substituován toluol-4-sulfonylovou skupinou nebo znamená přímou vazbu;
C znamená Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly nebo dehydroPro-Hyp-Gly;
E znamená Thi, Phe nebo Leu;
F znamená Ser nebo Cys;
G znamená D-Tic, D-Phe, D-HypE(transmethyl) nebo D-HypE(transpropyl);
J znamená Tic, Aoc nebo Oic;
K znamená Arg, a
R znamena hydroxyskupinu, nebo fyziologicky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
Podle zejména výhodného provedení podle uvedeného vynálezu se používá peptidů obecného vzorce I, ve kterém znamená :
R1 atom vodíku nebo (4-benzoyl)benzoyl-Lys;
A znamená D-Arg;
B znamená Arg;
C znamená Pro-Hyp-Gly nebo Pro-Pro-Gly;
E znamená Thi, Phe nebo Leu;
F znamená Ser;
G znamená D-Tic nebo D-HypE(transpropyl);
J znamená Oic;
K znamená Arg; a Y znamená hydroxyskupinu, nebo fyziologicky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
Podle zvláště výhodného provedení podle uvedeného vynálezu se používá následujících peptidů obecného vzorce I :
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
SEQ ID č. 1
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
SEQ ID Č. 2
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
SEQ ID č. 3
H-( 4-benzoyl)benzoyl)Lys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D Tic-Oic-Arg-OH, SEQ ID Č. 4
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
SEQ ID č. 5,
H-D- Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropyl)-OicArg-OH, SEQ ID č. 6 nebo fyziologicky přijatelných soli odvozených od těchto látek.
Tyto peptidy obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno připravit například následujícím postupem :
(a) do reakce se uvede fragment, která má C-koncovou volnou karboxylovou skupinu nebo aktivní derivát této skupiny se vhodným fragmentem, která má N-koncovou volnou aminovou skupinu, nebo (b) se peptid připraví syntetickým způsobem po stupních, případné se potom odštěpí jedna nebo více chránících skupin, které byly přechodné zavedeny za účelem chránění jiných funkčních skupin ve sloučenině získané postupem podle provedení (a) nebo (b) a dále se případné převedou takto získané sloučeniny obecného vzorce I na jejich fyziologicky přijatelné soli;
nebo se použije postupu popsaného v evropském patentu č.
EP-A 370 453 a EP-A 455 133, nebo v Journal of Medicinal Chemistry, 1991, Vol. 34, č. 8, str. 2649-2653.
Výše uvedené peptidy obecného vzorce I je možno snadno převést na odpovídající soli, přičemž k tomuto převedení je možno použít alkalických kovů, kovů alkalických zemin, fyziologicky přijatelných aminů a anorganických nebo organických kyselin, jako jsou například kyselina chlorovodíková HCl, kyselina bromovodíková HBr, kyselina sírová H2SO4, kyselina fosforečná H-jPO^, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná a kyselina octová. Tyto soli je možno použít stejným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu.
Peptidú obecného vzorce I podle vynálezu je možno použít k léčení akutní pankreatitidy, která je charakterizovaná silným edémem žláz a retroperitoneální tkáně, intersticinální aktivací proteolytických enzymů, zvýšením úrovně sérové amylázy a lipázy, hypovolémií, hypoalburoinémií, edémem plic a prudkými bolestmi.
Experimentální testy.
Použité látky :
Peptid obecného vzorce I, caerulein (CRL, Sigma, USA) a bradykinin (Bachem, Švýcarsko) byly rozpuštěny ve fyziologickém slaném roztoku o koncentraci 1 mM. Pankreatický kalikrein z vepře (Sigma, USA) byl rozpuštěn v 50 % ethanolu (objemová procenta na celkový objem) a tento podíl byl potom zředěn 154 mM roztokem chloridu sodného NaCl. Pentobarbital sodný (Nembutal) byl získán od firmy Sanoti (Francie). Fenobarbital sodný byl získán od firmy Apoka (Rakousko), přičemž tato látka byla každý den připravena čerstvá rozpuštěním ve 154 mM roztoku chloridu sodného NaCl na koncentraci 80 mg/ml. Capropril byl získán od firmy Squibb von Heyden GmbH (Rakousko). Evansova modř byla získána od firmy Sigma, USA.
Peptid obecného vzorce I (viz. tabulky č. 1-3) :
A : H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Statistická analýza :
Při této analýze bylo prováděno porovnání hypotenzních účinků bradykininu a kalikreinu u králíka před podáním a po podání peptidu obecného vzorce I, přičemž bylo použito Quadeho testu (viz. Conover W,J.: Practical nonparametric statistics“, 2nd ed. New York, Wiley, 1980, 295-299). Porovnávání mezi ošetřovanými skupinami krys bylo prováděno metodou neparametrického mnohonásobného porovnávání (viz. Zar. J.H.: Biostatistical Analysis, 2nd ed. Englewood Clif f s ,· Prentice-Hall, 1984).
1. Potvrzení inhibování endogenně vytvořeného bradykininu. Metoda :
Králíci obojího pohlaví (o hmotnosti v rozmezí od 3,5 do 5,0 kilogramů) byly anestetizovány pentobarbitalem sodným (v množství 35 mg/kg iv.). Arteriální tlak krve byl monitorován v krční tepně za použití Stathamova tlakového převaděče. V intervalech 10 minut byly těmto zvířatům aplikovány iv. injekce bradykininu (1 až 10 nmol/kg) nebo kalikreinu (l až 10 U/kg) do jugulární žíly. Potom byl intravenózně (i.v.) aplikován peptid obecného vzorce I (3 nmol/kg), přičemž injekce bradykininu a kalikreinu byly zopakovány.
Výsledky :
Krátký pokles krevního tlaku, který byl vyvolán bradykininem a kalikreinem i při aplikovaných dávkách 10 nmol/kg bradykininu a 10 U/kg kalikreinu, byl zcela blokován účinkem peptidu A. Tyto výsledky ukazují zcela jasně, že při provádění tohoto testu bylo v důsledku použití peptidu obecného vzorce I (peptid A) dosaženo úplného inhibování účinku nejenom u bradykininu aplikovaného pomocí injekce, ale rovněž i u bradykininu odštěpeného z kininogenu kalikreinem.
2. Ošetřování experimentálně vyvolané pankreatitidy u krys. Obecná metoda :
Pankreatitidu je možno experimentálním způsobem u zvířat vyvolat řadou metod, včetně podvázání pankreatíckého kanálku, injekce žlučových solí do pankreatíckého kanálku, infúze kyseliny olejové a infúze cholecystokininového analogu vyskytujícího se u obojživelníků, caeruleinu. Tato posledně uváděná metoda vede k hyperstimulaci exokrinní funkce slinivky břišní a vede k morfologickým změnám, které mají mnoho společných rysů s akutní pankreatitidou vyskytující se u lidí (viz. Willemer S. , Bialek R., Kóhler Η. , Adler G; Caerulein-induced acute pancreatitis in rats: changes in glycoprotein-composition of subcellular membrane systems in acinar cells”; Histochemistry 1990; 95; 87-96).
V následujících experimentálních postupech bylo použito vyvolání pankreatitidy u krys caeruleinem.
Účinky na tlak krve u krys.
Metoda :
Podle tohoto postupu byly samičky krys Sprague-Dawley (o hmotnosti 260 ± 30 gramů) anestetikovány pentobarbitalem sodným (v množství 40 mg/kg, ip.) a fenobarbitalem sodným (160 mg/kg, ip.). Ve stejném okamžiku byl injekčně aplikován captopril (v množství 50 mol/kg, ip.) za účelem zvětšení účinků uvolněných kininů inhibováním kininázy II, která je aktivní v mnoha tkáních (viz. Lembeck F., Griesbacher T., Eckhardt M.; Demonstration of extrapulmonary activity of angiotensin converting enzyme in intact tissue preparations; Br. J. Pharmacol. 1990, 100, 49-54). Po 10 minutách byla těmto zvířatům aplikována injekce peptidů obecného vzorce I (v množství 100 nmol/kg) nebo odpovídajícího objemu (0,5 ml/kg) roztoku chloridu sodného o koncentraci 154 mM. Systemický arteriální tlak krve byl monitorován v krční tepně, přičemž bylo použito Stathamova tlakového převaděče. Do jugulární žíly byla zavedena kanyla za účelem provedení infúze buďto caeruleinu (4 nm/kg/hodinu) nebo fyziologického slaného roztoku (0,034 ml/minutu). Tato infúze byla zahájena po 30 minutách po aplikované injekci (sc. způsobem) peptidů obecného vzorce I nebo slaného roztoku a trvala po dobu 2 hodin. Ke konci tohoto experimentu byla zvířata zahubena dekapitací, přičemž byla odebrána krev za účelem stanovení sérové amylázy a lipázy.
Výsledky :
Aplikovaná infúze (iv. způsoben) caeruleinu (v množství 4 nmol/kg/minutu) vyvolala snížení tlaku krve. Odpovídající výsledky získané u zvířat ošetřených peptidem obecného vzorce I (v množství 100 nmol/kg, sc. způsobem 30 minut před zahájením infúze caeruleinu), přičemž získané výsledky u kontrolních zvířat jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
TABULKA 1 Tlak krve
| Ošetření | Infúze | Pokles | tlaku krve | |
| peptidem A | 0-120 minut | 40-105 | minut po zahájení | CRL-infúze |
| ne | NaCl | 16 + 3 | Ί 1 * | |
| ne | CRL | 38 ± 4 | [- n.s. J | Ί |
| ano | NaCl | 13 + 1 | j | (- ** |
| ano | CRL | 16 + 4 | J |
Průměrné hodnoty ± SEM.
Rozdílnost mezi skupinami naznačená svorkami :
P < 0,02 ; ** P < 0,01 ; n.s. = nevýznamná ;
n = 10 u každé skupiny.
Z uvedených výsledků je patrné, že pokles tlaku krve vyvolaný CRL byl redukován ošetřením peptidem A do té míry, že byl tento tlak srovnatelný s kontrolními hodnotami. Výsledky dosažené při ošetření peptidem A bez infúze CRL se nelišily od výsledků dosažených při NaCi-infúzi jako kontrolními hodnotami.
Účinky na pankreatický edém.
Metoda :
Zhodnocení pankreatického edému co do rozsahu (kvantifikace) bylo podle této metody provedeno změřením hmotnosti slinivky břišní v suchém stavu a ve stavu s akulumovanými plasmovými proteiny. Na konci provedených infúzí (viz. experimenty s krevním tlakem) byla odebrána krev za účelem změření enzymů v séru. Slinivka břišní byla excidována a zvážena. Po usušení tkáně byl zjištěn rozdíl mezi hmotností v suchém a v mokrém stavu v porovnání s hmotností v mokrém stavu, přičemž tato hodnota byla vzata jako měřítko pro stanovení obsahu vody ve tkáni. Potom byla aplikována injekčné (iv. způsobem) Evansova modř v množství 5 mg/kg, která kvantitativně váže sérový albumin (viz.
Rawson R.A.: The binding of T-1824 and structurally related diazo dyes by plasma proteins, Amer. J. Physiol. 1943,
138, 708-717), což bylo provedeno těsné před zahájením iv. infúze caeruleinu nebo fyziologického slaného roztoku. Potom byla použita pankreatická tkáň k fotometrickému stanovení koncentrace Evansovy modři (viz. Gamse R., Holzer Ρ.,
Lembeck F.: Decrease of substance P in primary afferent neurones and impairment od neurogenic plasma extravasation by cypsaicin, Br. J. Pharmacol. 1980, 68, 207-213;
Saria A., Lundberg J.M.: Evans blue fluorescence: quantitative and morphological evaluation of vascular permeability in animal tissues, J. Neurosci. Meth. 1983,
8, 41-49). Kontrolní skupina zvířat byla ošetřena odpovídajícím objemem solného roztoku místo peptidu obecného vzorce I nebo caeruleinu. Plazmový extravazát byl stanoven co do množství jako obsah vody a Evansovy modři ve slinivce břišní. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 2.
TABULKA 2 Pankretický edém u krys
| A | CRL | Voda | Evansova modř |
| [sc. ] | [iv.] | [g/g sušiny] | [pg/g sušiny) |
| ne | ne | 2,50 c 0,24 | 16,96 ± 3,26 η** |
| ne | ano | 7,28 ± 0,61 η J | 478,51 ± 79,94 η J |
| ano | ne | 2,62 c 0,23 r** | 20,31 = 5,S0 fy |
| ano | ano | 3,11 i 0,33 J | 18,21 ± 4,24 J |
Průměrné hodnoty + SEM.
Rozdílnost mezi skupinami naznačená svorkami :
* P < 0,02 ; ** P < 0,01 ; *** P < 0,001 ;
n.s. = nevýznamná ;
n = 10 u každé skupiny.
Z výše uvedeného je patrné, že ošetření peptidem A zcela inhibovalo pankreatický edém vyvolaný CRL.
Vliv na koncentraci pankreatických enzymů v séru.
Metoda :
Sérová amyláza byla stanovena za použití kinetického odbarvovacího testu za pomoci 2-chlor-4-nitrofenyl-Dmaltoheptosidu (Amylásová testovací souprava Roche, SRN). Sérová lipáza byla stanovena na základě zmenšení zákalu v důsledku rozštěpení trioleinu na monoglycerid oleové kyseliny (Monotest Lipase, Boehringer Mannheim, SRN). Detekční limity pro amvlázu a lipázu byly 11 U/l a 16 U/l. Kontrolní zvířata byla ošetřena odpovídajícími objemy slaného roztoku místo peptidu obecného vzorce I. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 3.
| T A B | U L K A | 3 | ||||
| Sérová | enzymová | aktivita | u krys | |||
| A | CRL | Amyláza | Lipáza | |||
| [sc. ] | [ iv. ] | [U/ml] | [U/ml] | |||
| ne | ne | 2,95 ± | 0,29 | i * | nn | ' * |
| ne | ano | 10,40 i | 1,14 | 1 J | 1,51 = | 1,14 i J |
| ano | ne | 3,19 + | 0,21 | nn | L* 1 | |
| ano | ano | 57,17 + | 16,11 | 1 | 16,33 i | 4,50 J |
Průměrné hodnoty ± SEM.
Rozdílnost mezi skupinami naznačená svorkami :
* P < 0,02 ;
n = 6 u každé skupiny.
Z výše uvedených výsledků je patrné, že při ošetření peptidem A bylo dosaženo značného zvýšení amylázové a lipázové aktivity vyvolané CRL pokud se týče krevního tlaku.
Souhrnně je tedy možno uvést, že během provádění výše uvedených testů, při kterých bylo k vyvoláni účinku použito CRL, bylo prokázáno uvolňování pankreatického bradykininu. Tento bradykínin vyvolal hypotenzi a pankreatický edém. Pomocí CRL bylo rovněž dosaženo zvýšení pankreatíckých enzymů v séru. Peptidy obecného vzorce I zabraňují vzniku edému působením bradykininu a tím umožňují pankreatickým enzymům volně opouštět tkán, aniž by docházelo k jejich zadržování. Tímto způsobem se zmenší možnost výskytu následných patologických událostí ve slinivce břišní. Σ výše uvedeného je tedy patrné, že u peptidu obecného vzorce I bylo prokázáno, že je jich možno vhodně použít při léčení akutní pankreatitidy.
Kromě toho je nutno uvést, že výše uváděný D-Arg°-Hyp8-Thi5'8-D-Phe7-BK v publikací podle dosavadního stavu techniky (viz. článek Berga a kol.) byl porovnáván co do účinku s peptidem A podle uvedeného vynálezu. Oba tyto antagonisty byly podány dvěma skupinám krys za přesně stejných podmínek 10 minut po začátku infúze caeruleinu. Zatímco pomocí peptidu A bylo dosaženo úplného inhibování zvýšení obsahu vody a Evansovy modři ve slinivce břišní , byl antagonist uváděný Bergem a kol. v publikaci podle dosavadního stavu techniky zcela neúčinný i při desetkrát vyšších dávkách než peptid A.
Do rozsahu uvedeného vynálezu dále náleží použití peptidu podle vynálezu k přípravě farmaceutických prostředků, používaných k léčení akutní pankreatitidy u savců, jako například u lidi, atd.
Tyto farmaceutické prostředky je možno připravit pomocí postupů všeobecně známých podle dosavadního stavu techniky a běžně známých expertům pracujícím v daném oboru. Jako farmaceutických složek se použije farmaceuticky aktivních sloučenin podle uvedeného vynálezu (označovaných jako aktivní složka), přičemž tyto látky jsou použity buďto jako takové nebo ve výhodném provedeni v kombinaci se vhodným farmaceutickým pomocným prostředkem ve formě roztoku, kde obsah účinné látky je až asi 95 %, ve výhodném provedení v rozsahu od 10 do 75 %.
Tyto výše uváděné pomocné prostředky, které jsou vhodné k přípravě požadovaných farmaceutických prostředků podle uvedeného vynálezu, jsou odborníkům pracujícím v daném oboru všeobecně známé. Kromě rozpouštědel a jiných nosičových látek (vehikulum) pro aktivní látky je možno rovněž použít v těchto prostředcích antioxidantú, dispergačních látek, konzervačních přísad a rozpouštěcích přísad.
Aktivní látky podle vynálezu je možno podávat parenterálně, to znamená subkutánně (se.), intramuskulárně (im.) nebo íntravenózné (iv.) pomocí injekcí nebo infúzí. Použitá dávka závisí na druhu savce, kterému je účinná látka podávána, na tělesné hmotnosti, na stáří a na způsobu podávání.
V případě přípravy farmaceutických prostředků podle uvedeného vynálezu ve formě roztoků je možno rovněž použít běžně známých postupů podle dosavadního stavu techniky.
V případě intravenózního, subkutánního nebo intramuskulárního podávání se účinná sloučenina podle vynálezu nebo fyziologicky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, v případě potřeby v kombinaci s farmaceutickou běžně používanou přídavnou látkou, používanou například pro isotonízaci nebo úpravu pH, a dále se stabilizátory, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami převede do formy roztoku.
Pro všechny druhy systemického podáváni se vhodné rozmezí dávkované účinné látky pohybuje v rozmezí od 0,01 do 1 mg/kg.
Příklady provedeni vynálezu
Antagonisty bradykininu a jejich použití podle uvedeného vynálezu bude v dalším ilustrováno pomocí konkrétních příkladu provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Roztok pro injekce nebo infúze :
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH kyselina octová acetát sodný x 3 H20 chlorid sodný voda pro injekce doplněk do
Hodnota pH tohoto roztoku byla upravena na 5,5.
Příklad 2
Roztok pro injekce nebo infúze :
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH kyselina octová acetát sodný x 3 H2° chlorid sodný voda pro injekce doplněk do
Hodnota pH tohoto roztoku byla upravena na 5,5.
5,00 mg 6,2 mg
115,5 mg 835,0 mg 100,0 ml.
250,0 mg 6,2 mg
115,5 mg 835,0 mg 100,0 ml.
Přehled jednotlivých sekvencí :
SEQ ID č. 1
Typ sekvence : aminokyseliny {přírodní a nevyskytující se v přírodě) ;
Délka sekvence : 10 aminokyselin;
Spirála : jednoduchá;
Topologie : lineární;
Molekulový typ : peptid;
Původní zdroj : žádný;
Organismus : žádný;
Přímý experimentální zdroj : syntetický;
D-Arg Arg Pro Hyp Gly Xaa Arg Pro 3Hyp Gly
| Thi | Ser | D-TÍC | Oic | Arg |
| Xaa | Ser | Xaa | Xaa | Arg 10 |
SEQ ID č. 2
Typ sekvence : aminokyseliny (přírodní a nevyskytující se v přírodě};
Délka sekvence : 10 aminokyselin;
Spirála : jednoduchá;
Topologie : lineární;
Molekulový typ : peptid;
Původní zdroj : žádný;
Organismus : žádný;
| Přímý | experimentální | zdroj | : syntetický; | |
| D-Arg | Arg Pro Pro | Gly | Thi Ser D-Tic | Oic Arg |
| Xaa | Arg Pro Pro | Gly | Xaa Ser Xaa | Xaa Arg |
| 5 | 10 |
SEQ ID č. 3
Typ sekvence : aminokyseliny (přírodní a nevyskytující se v přírodě);
Délka sekvence : 10 aminokyselin;
Spirála : jednoduchá;
Topologie : lineární;
Molekulový typ : peptid;
Původní zdroj : žádný;
Organismus : žádný;
Přímý experimentální zdroj : syntetický;
| D-Arg Xaa | Arg Pro Hyp Gly Phe Ser D-Tic Oic Arg Arg Pro 3 Hyp Gly Phe Ser Xaa Xaa Arg 5 10 |
| SEQ ID č. 4 Typ sekvence : aminokyseliny (přírodní a nevyskytující se |
v přírodě);
Délka sekvence : 10 aminokyselin; Spirála : jednoduchá;
Topologie : lineární;
Molekulový typ : peptid;
Původní zdroj : žádný;
Organismus : žádný;
Přímý experimentální zdroj : syntetický;
{4-benzoyl)-
| benzoyl)Lys | D-Arg Arg | Pro | Hyp | Gly | Thi | Ser D-Tic Oic |
| Xaa | Xaa Arg | Pro | 3 Hyp | Gly | Xaa | Ser Xaa Xaa |
| Arg | ||||||
| 5 | 10 |
SEQ ID č. 5
Typ sekvence : aminokyseliny (přírodní a nevyskytující se v přírodě) ;
Délka sekvence : 10 aminokyselin;
Spirála : jednoduchá;
Topologie : lineární;
Molekulový typ : peptid;
Původní zdroj ; žádný;
Organismus : žádný;
Přímý experimentální zdroj : syntetický;
| D-Arg | Arg | Pro Hyp | Gly | Leu Ser | D-Tic Oic | Arg |
| Xaa | Arg | Pro 3Hyp | Gly | Leu Ser | Xaa Xaa | Arg |
| 5 | 10 | |||||
| SEQ ID | č. 6 | |||||
| Typ sekvence | : aminokyseliny | (přírodní | a nevyskytující se |
v přírodě);
Délka sekvence : 10 aminokyselin;
Spirála : jednoduchá;
Topologie : lineární;
Molekulový typ : peptid;
Původní zdroj : žádný;
Organismus : žádný;
Přímý experimentální zdroj : syntetický;
D-Arg Arg Pro Hyp Gly Phe Ser D-HypE(transpropyl) Oic Arg Xaa Arg Pro 3Hyp Gly Leu Ser Xaa Xaa Arg
Claims (9)
1. Farmaceutický prostředek pro léčení akutní pankreatitidy, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství peptidu obecného vzorce I R1 A β C £ £ G J £ ( j ) ve kterém znamená :
R·^ atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována merkaptoskupinou, hydroxyfenylovou skupinou, (4-benzoyl)fenoxyskupinou nebo představuje (4-benzoyl)benzoyl-Lvs;
A znamená D-Arg nebo D-Lys nebo představuje přímou vazbu;
B znamená Arg, který může být substituován skupinou ΝΌ-, nebo toluol-4-sulfonylovou skupinou nebo představuje Lys, který může být substituován toluol-4-sulfonylovou skupinou nebo CO-NH-C^H^ nebo znamená přímou vazbu;
C znamená Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly nebo dehydroPro-Hyp-Gly;
E znamená Thi, Phe, Leu nebo Cha;
F znamená Ser nebo Cys;
G znamená D-Tic, D-Phe nebo D-Hyp substituovaný alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomů uhlíku;
J znamená Tic, Aoc nebo Oic;
K znamená Arg nebo Ahx nebo představuje přímou vazbu; znamená hydroxyskupinu nebo aminovou skupinu; nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin ve farmaceuticky přijatelném vehikuiu.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným peptidem je peptid obecného vzorce I, ve kterém :
r/ znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, která může být substituována merkaptoskupinou nebo (4-benzoyl)fenoxvskupinou nebo představuje (4-benzoyl)benzoyl-Lys;
A znamená D-Arg nebo znamená přímou vazbu:
3 znamená Arg, který může být substituován toluol-4-sulfonylovou skupinou nebo znamená přímou vazbu:
C znamená Pro-Hvp-Gly, Pro-Pro-Glv nebo dehydroPro-Hyp-Gly; E znamená Thi, Phe nebo Leu:
F znamená Ser nebo Cys;
G znamená D-Tic, D-Phe, D-HypE(transmethyl) nebo
D-HypE(transpropvl);
J znamená Tic, Aoc nebo Oic;
K znamená Arg, a
R znamená hydroxyskupinu, nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin,
3. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedeným peptidem je peptid obecného vzorce I, ve kterém :
R1 znamená atom vodíku nebo (4-benzoyl)benzoyl-Lys;
nebo fyziologicky přijatelné soii odvozené od těchto sloučenin.
4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 nebo 3, vyznačující se tím, že obsahuje
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Glv-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-QH,
SEQ ID č. 1
H- D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
SEQ ID č. 2
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
SEQ ID č. 3
H-(4-benzoyl)benzoyl)Lys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-DTic-Oic-Arg-QH,
SEQ ID č. 4
H-D-Arg-Arg-Pro-Hvp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH.
SEQ ID č. 5,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hvp-Gly-Phe-Ser-D-HvpE(transpropyl)-OicArg-OH,
SEQ ID č. 6 nebo fyziologicky přijatelnou sůl odvozenou od těchto sloučenin.
5. Peptid obecného vzorce I
R1 —A—B—C—£—F—<r—J ——K—R2 (I) ve kterém znamená ;
R1 atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována merkaptoskupinou, hyuiuxyfenylovou skupinou, (4-benzoyl)fenoxyskupinou nebo představuje (4-benzoyl)benzoyl-Lys;
A znamená D-Arg nebo D-Lys nebo představuje přímou vazbu;
B znamená Arg, který může být substituován skupinou N0-, nebo toluol-4-sulfonylovou skupinou nebo představuje Lys, který může být substituován toluol-4-sulfonylovou skupinou nebo CO-NH-C^H^ nebo znamená přímou vazbu;
C znamená Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Glv nebo dehydroPro-Hyp-Glv;
E znamená Thi, Phe, Leu nebo Cha;
F znamená Ser nebo Cvs;
G znamená D-Tic, D-Phe nebo D-Hyp substituovaný alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomů uhlíku;
J znamená Tic, Aoc nebo Oic;
K znamená Arg nebo Ahx nebo představuje přímou vazbu;
R znamená hydroxyskupinu nebo aminovou skupinu; nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin pro použití jako léčivo k léčení akutní pankreatitidy.
6. Peptid obecného vzorce I podle nároku 5, ve kterém
Ί
R znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, která může být substituována merkaptoskupinou nebo (4-benzovl)fenoxyskupinou nebo představuje (4-benzoyl)benzoyl-Lys;
A znamená D-Arg nebo znamená přímou vazbu;
B znamená Arg, který může být substituován toluol-4-sulfonylovou skupinou nebo znamená přímou vazbu;
C znamená Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly nebo dehydroPro-Hyp-Glv; E znamená Thi, Phe nebo Leu;
D-HvpE(transmethyl) nebo
F znamená Ser nebo Cys;
G znamená D-Tic, D-Phe,
D-HypE(transpropvl);
J znamená Tic, Aoc nebo Oic;
K znamená Arg, a R~ znamená hydroxyskupinu, nebo fyziologicky přijatelných soli odvozených od těchto sloučenin.
7. Peptid obecného vzorce I podle nároků 5 nebo 6. ve kterém znamená :
atom vodíku nebo (4-benzoyl)benzoyl-Lys;
nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
8. Peptid obecného vzorce I podle nároků 5 až 7 ze skupiny zahrnující ;
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH.
SEQ ID č. 1
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
SEQ ID č. 2
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
SEQ ID č. 3
H-(4-benzoyl)benzoyl)Lys-D-Arg-Are-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-DTic-Oic-Arg-OH. SEQ ID č. 4
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
SEQ ID č. 5.
H-D-Arg-Arg-Pro-Hvp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropyl)-OicArg-OH,
SEQ ID č. 6 a fyziologicky přijatelné soli odvozené od těchto látek pro použití jako léčivo k léčení akutní pankreatitidy.
9. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se převede aktivní látka na vhodnou dávkovou formu a současně se spojí se vhodnou přídavnou látkou, pomocnou látkou a/nebo aditivem
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91122055 | 1991-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ375692A3 true CZ375692A3 (en) | 1993-12-15 |
Family
ID=8207466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923756A CZ375692A3 (en) | 1991-12-21 | 1992-12-18 | Bradykinin antagonists for treating acute pancreatitis and pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5670619A (cs) |
| EP (1) | EP0548825B1 (cs) |
| JP (1) | JP3588472B2 (cs) |
| KR (1) | KR930012034A (cs) |
| CN (1) | CN1073603A (cs) |
| AT (1) | ATE152733T1 (cs) |
| AU (1) | AU662188B2 (cs) |
| BG (1) | BG97168A (cs) |
| BR (1) | BR9205062A (cs) |
| CA (1) | CA2085781C (cs) |
| CY (1) | CY2116B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ375692A3 (cs) |
| DE (1) | DE69219574T2 (cs) |
| DK (1) | DK0548825T3 (cs) |
| ES (1) | ES2101017T3 (cs) |
| FI (1) | FI925782L (cs) |
| GR (1) | GR3024179T3 (cs) |
| HU (1) | HU214056B (cs) |
| IL (1) | IL104163A0 (cs) |
| MA (1) | MA22743A1 (cs) |
| MX (1) | MX9207440A (cs) |
| NO (1) | NO924925L (cs) |
| PL (1) | PL297044A1 (cs) |
| SI (1) | SI9200406A (cs) |
| TW (1) | TW199863B (cs) |
| YU (1) | YU108192A (cs) |
| ZA (1) | ZA929829B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7105172B1 (en) | 1999-11-18 | 2006-09-12 | Bolla John D | Treatment of rosacea |
| US20040248809A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-12-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of antagonists of the bradykinin B2 receptor for the treatment of osteoarthrosis |
| RU2400263C1 (ru) * | 2009-04-28 | 2010-09-27 | Евгений Петрович Измайлов | Способ консервативного и физиотерапевтического лечения острого панкреатита |
| RU2425669C1 (ru) * | 2010-04-13 | 2011-08-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Гамаветфарм" | Средство для профилактики и лечения острого и хронического панкреатита |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2964956D1 (en) * | 1978-07-18 | 1983-04-07 | Kabi Ab | Bradykinin inhibiting tripeptide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US4693993A (en) * | 1985-06-13 | 1987-09-15 | Stewart John M | Bradykinin antagonist peptides |
| US4801613A (en) * | 1985-06-13 | 1989-01-31 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin antagonist peptides |
| US4923963A (en) * | 1987-09-02 | 1990-05-08 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin antagonist peptides |
| US5162497A (en) * | 1987-09-24 | 1992-11-10 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Bradykinin analogs with non-peptide bond |
| DE3926822A1 (de) * | 1989-08-14 | 1991-02-21 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| IE63490B1 (en) * | 1988-11-24 | 1995-05-03 | Hoechst Ag | Peptides having bradykinin antagonist action |
| DE4013270A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| WO1991009055A1 (en) * | 1989-12-08 | 1991-06-27 | Boston University | Acylated bradykinin antagonists and uses therefor |
| EP0451791A2 (de) * | 1990-04-12 | 1991-10-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Langwirksame Liposomenpräparate von Peptidarzneistoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1992
- 1992-03-26 TW TW081102310A patent/TW199863B/zh active
- 1992-12-14 BG BG097168A patent/BG97168A/bg unknown
- 1992-12-16 MA MA23033A patent/MA22743A1/fr unknown
- 1992-12-17 AU AU30212/92A patent/AU662188B2/en not_active Ceased
- 1992-12-17 PL PL29704492A patent/PL297044A1/xx unknown
- 1992-12-18 AT AT92121558T patent/ATE152733T1/de active
- 1992-12-18 MX MX9207440A patent/MX9207440A/es unknown
- 1992-12-18 NO NO92924925A patent/NO924925L/no unknown
- 1992-12-18 CZ CS923756A patent/CZ375692A3/cs unknown
- 1992-12-18 CA CA002085781A patent/CA2085781C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 ZA ZA929829A patent/ZA929829B/xx unknown
- 1992-12-18 DE DE69219574T patent/DE69219574T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 BR BR9205062A patent/BR9205062A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-18 IL IL104163A patent/IL104163A0/xx unknown
- 1992-12-18 ES ES92121558T patent/ES2101017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 EP EP92121558A patent/EP0548825B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 FI FI925782A patent/FI925782L/fi unknown
- 1992-12-18 DK DK92121558.8T patent/DK0548825T3/da active
- 1992-12-18 JP JP33773592A patent/JP3588472B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 YU YU108192A patent/YU108192A/sh unknown
- 1992-12-19 KR KR1019920024742A patent/KR930012034A/ko not_active Ceased
- 1992-12-21 CN CN92114564A patent/CN1073603A/zh active Pending
- 1992-12-21 SI SI19929200406A patent/SI9200406A/sl unknown
- 1992-12-21 HU HU9204074A patent/HU214056B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-22 US US08/232,338 patent/US5670619A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-22 GR GR970401824T patent/GR3024179T3/el unknown
-
1998
- 1998-09-29 CY CY9800034A patent/CY2116B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210187056A1 (en) | Methods for the prevention or treatment of heart failure | |
| Campbell et al. | Bradykinin peptides in kidney, blood, and other tissues of the rat. | |
| Walter | Partial purification and characterization of post-proline cleaving enzyme:: Enzymatic inactivation of neurohypophyseal hormones by kidney preparations of various species | |
| US6143722A (en) | Heptapeptide oxytocin analogues | |
| KR100248033B1 (ko) | 사이토킨 억제제 | |
| US5106834A (en) | Linear free-sulfhydryl-containing oligopeptide derivatives as antihypertensive agents | |
| US4740499A (en) | Method of enhancing the bioactivity of atrial peptides | |
| JPS59130257A (ja) | ポリペプチド同族体 | |
| KR20150065736A (ko) | 안지오텐신의 경구 제형 | |
| Hiwada et al. | A highly potent and long-acting oral inhibitor of human renin. | |
| CZ375692A3 (en) | Bradykinin antagonists for treating acute pancreatitis and pharmaceutical preparations based thereon | |
| LEVENS et al. | Responses of blood pressure and angiotensin-converting enzyme activity to acute captopril administration in normotensive and hypertensive rats | |
| Majima et al. | Poststatin, a novel inhibitor of bradykinin-degrading enzymes in rat urine | |
| Fischli et al. | Ciprokiren (Ro 44-9375). A renin inhibitor with increasing effects on chronic treatment. | |
| US4835253A (en) | Specific inhibitors of tissue kallikrein | |
| Ondetti et al. | Synthesis of gastrointestinal hormones | |
| Antonaccio | Inhibitors of the renin-angiotensin system as new antihypertensive agents | |
| Carretero et al. | Zinc metallopeptidase inhibitors. A novel antihypertensive treatment. | |
| HU177134B (en) | Process for preparing angiotensin ii analogues containing alpha-hydroxy-acid in position 1 with angiotensin ii antagonist activity | |
| US4191753A (en) | Anti-hypertensive peptide analogs | |
| Gerdin et al. | Structural requirements for microvascular permeability-increasing ability of peptides: Studies on analogues of a fibrinogen pentapeptide fragment | |
| Vesterqvist et al. | Effects of omapatrilat on pharmacodynamic biomarkers of neutral endopeptidase and Angiotensin-converting enzyme activity in humans | |
| US5451571A (en) | Process and composition for treating hypertension | |
| WO2025123056A1 (en) | Non-naturally occurring melanocortin analogs and associated methods | |
| Su et al. | Investigation into the intestinal metabolism of [D-Ala1] peptide T amide: implication for oral drug delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |