DE69217900T2

DE69217900T2 - Herstellung von in Wasser quellbaren hydrophilen Gegenständen sowie Arzneistoffabgabesystemen

Info

Publication number: DE69217900T2
Application number: DE69217900T
Authority: DE
Inventors: Peter Kuzma; Daniel Moro; Harry Quandt
Original assignee: Valera Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Indevus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-01-14
Filing date: 1992-01-16
Publication date: 1997-06-12
Anticipated expiration: 2012-01-17
Also published as: EP0551698A1; CA2059377C; AU1018392A; DK0551698T3; DE69217900D1; US5292515A; EP0551698B1; ATE149345T1; CA2059377A1; AU651654B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen hydrophilen Gegenstand und ein Verfahren, einen solchen Gegenstand zentrigfugal zu gießen. Gemäß einem Gesichtspunkt betrifft die Erfindung eine Vorrichtung aur Abgabe eines Arzneimittels, bestehend aus einem inerten, biologisch verträglichen, nichttoxischen, nicht biologisch abbaubaren, in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen, hydrophilen Material und dessen hydratisierter Form, und ein Arzneimittel, das daraus verzögert und/oder kontrollierbar an eine Abgabeumgebung freigesetzt werden kann.
Die verzögerte Freisetzung von Wirkstoffen aus Wirkstoffen zur Abgabe von Arzneimitteln, beispielsweise in der Form einer okularen Insertion, Tablette, eines transdermalen Pflasters oder einer implantierbaren Vorrichtung ist gut bekannt. Es wurde gezeigt, daß bei der Verabreichung bestimmter Arzneimittel die Langzeit-Arzneimittelabgabe dahingehend effektiv ist, daß konstante Serumspiegel erhalten werden und die Compliance des Patienten verbessert wird. Die Verzögerung der Freisetzung des Wirkstoffs ist auch dahingehend wünschenswert, daß eine unmittelbare Freisetzung nach Einbringen in die Abgabeumgebung zu unanehmbar hohen Anfangskonzentrationen des Arzneimittels an der Implantationsstelle führen kann.
Die Untersuchung synthetischer Hydrogele für potentielle biomedizinische Anwendungen (einschließlich der potentiellen Verwendung in bestimmten Arzneimittel-Abgabevorrichtungen) führte zu verschiedenen Theorien hinsichtlich der Diffusionsmechanismen. Lee, Jhon und Andrade schlugen vor, daß es dei Klassen von Wasser in Hydrogelen gibt, wobei Poly-(2-hydroxyethylmethylacrylat), oft als polyHEMA abgekuurzt, als ihr Modell verwendet wurde [Nature of Water in Synthetic Hydrogels, J. Colloid & Interface, Sci. 51 (2): 225-231 (1975)]. Die ersten 20% des Hydrogel-Wassergehalts mit der Bezeichnung "Z-Wasser" sind nach dieser aussage an die Polymermatrix gebunden. die nächsten 10 bis 12% des Wassergehalts, das sogenannte Grenzflächen- oder "Y- Wasser", wird von der Polymermatrix teilweise beeinflußt. Jedes zusätzliche Wasser, das durch das Gel aufgesaugt wird, bleibt von der Polymermatrix relativ unbeeinflußt. Es wird Massen- oder "X-Wasser" genannt.
das Modell von Lee et al. wurde von Kim, Cardinal, Wisniewski und Zentner [Solute Permeation Through Hydrogel Membranes; Hydrophilic vs. Hydrophobic Solutes, ACS Symposium Series (Water in Polymers), 127 (20): 347-359 (1980)] weiterentwickelt. sie folgerten, daß die Diffusionskoeffizienten für hydrophile gelöste Stoffe durch Hydrogelmembranen von der Molekülgröße und dem Wassergehalt abhängen. Die Permeation in reinem polyhema und in polyhema, das mit einem niedrigen Mol-Prozentsatz an Ethylenglykoldimethacrylat vernetzt ist, erfolgte über den Porenmechanismus, d.h. über das Wasser vom Massentyp. Hydrophobe Lösungen sollen sowohl über die Poren als äuch Verteilungsmechanismen diffundieren, d.h. jeweils durch das Wasser vom Massentyp und durch das Wasser vom Grenzflächentyp und vom gebundenen Typ.
Wood, Attwood und Collett beschreiben ein Modell für die Diffusion des kleinen hydrophoben Moleküls Salicylsäure (der aufgelöste Stoff) in Hydrogelen [The Influence of Gel Formulation on the Diffusion of Salicylic Acid in PolyHEMA Hydrogels, J. Pharm. Pharmacol. 34: 1-4 (1982)). Radioaktiv markierte Salicylsäure wurde zu einer HEMA-Monomerlösung gegeben und in situ polymerisiert. Die Wassergehalte der so erhaltenen Gele wurden gemessen. Die Diffusion wurde durch quantitative Bestimmung der Wanderung des gelösten Stoffes in ein Gel, das in Kontakt mit den Probengelen gebracht wurde, gemessen. Es wurde gefolgert, daß Diffusion in erster Linie durch die Poren des Polymeren über die hydratisierende Flüssigkeit bei höheren Hydratationsgraden (mehr als 31%) eintrat. Bei Hydratationsgraden unter 31% wurde festgestellt, daß die Diffusion durch Auflösung des gelösten Stoffes in den Polymersegmenten eintrat. Die Konzentration des Vernetzungsmittels hatte keine signifikante Wirkung auf die Diffusion. Dies korrelierte mit einer Veränderung in der Porengröße, die proportional zu der prozentualen Hydratation war. Bezüglich einer weiteren Behandlung der Wechselwirkung der Porengröße und Diffusion vergleiche Wisniewski und Kim [J. Membrane Sci., 6: 299-308 (1980)).
Mikroporöse Membranen (einige umfassen Hydrogele) wurden als geschwindigkeitsbegrenzende Barrieren für solche Vorrichtungen einschließlich Implantate, Okularinsertionen, beschichtete Intrauterin-Vorrichtungen und dergleichen verwendet, wie beispielsweise in U.S. Patent Nr. 3 416 530, 3 618 604 und 3 828 777, erteilt an Ness; U.S. Patent Nr. 3 551 556, erteilt an Kliment, et al.; U.S. Patent Nr. 4 548 990, erteilt an Mueller, et al., beschrieben ist.
In den U.S. Patenten Nrn. 3 993 072, 3 948 254 und 3 854 380, erteilt an Zaffaroni, sind Systeme zur Abgabe von Arzneimitteln beschrieben, welche eine feste Innenmatrix, die ein Arzneimittel enthält, umfassen und von einer aus einer polymeren Membran gebildeten Wand umgeben sind (die '072- und '254-Patente betreffen eine mikroporöse Membran, deren Poren ein Medium zur Kontrolle der Freisetzungsrate des Arzneistoffs enthalten.
Einige Vorrichtungen mit verzögerter Freisetzung wurden für die Abgabe von hydrophilen Makromolekülen, wie Polypeptiden, beschrieben. Beispielsweise beschreibt die europäische Patentanmeldung 0 092 918, erteilt an Churchill, et al., mit dem Titel "Continuous Release" die kontinuierliche Freisetzung beispielsweise eines luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons, Wachstumshormonen und Wachstumshormon-Releasing-Faktors aus einem hydrophoben/hydrophilen nichtvernetzten Copolymeren, worin die hydrophobe Komponente biologisch abbaubar ist und die hydrophile Komponente biologisch abbaubar sein kann oder nicht. Es wird beschrieben, daß die Zusammensetzung unter Bildung eines Hydrogeis Wasser absorbieren kann, wenn sie in eine wäßrige Umgebung vom physiologischen Typ gebracht wird.
In der europäischen Patentpublikation Nr. 0 246 653, Veröffentlichungsdatum 25. November 1987, von Sanders und Domb, ist eine Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln beschrieben, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Makromoleküle mit einem Molekulargewicht von mindestens 1000 gemischt mit dem Träger und einer teilweise hydratisierten nicht biologisch abbaubaren geschwindigkeitsbegrenzenden Hydrogelmembran, wie vernetztes Poly(2-hydroxyethylmethacrylat), das den Arzneistoff und den Träger umgibt oder einhüllt. Die Beispiele beschreiben eine Abgabevorrichtung vom Typ eines zylindrischen Behälters, gebildet durch Polymerisieren eines Gemisches aus 2- Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und Ethylenglykoldimethacrylat (EGDMA) in einer zylindrischen Form mit oder ohne Kern. Wenn eine Form ohne Kern verwendet wird, wird ein Kern in die zylindrische Polymermatrix gebohrt. Das Reservoir wird dann mit einer Menge eines suspendierten Arzneistoffs aufgefüllt, die ausreicht, um das Behandlungsschema durchzuführen. Ein frisches Gemisch aus HEMA und EGDMA wird oben auf das Reservoir gegeben und unter Bildung eines Siegels polymerisiert.
Die Patentanmeldungen beschreiben ferner die Herstellung von Polymerstäbchen aus HEMA/EGDMA unter Verwendung kleiner Glasphiolen (etwa 3 cm x 0,6 cm) als Polymerisationsgefäß. Nach Beendigung der Polymerisationsreaktion werden die Polymerstäbchen (Länge 2,5 cm, Durchmesser 6,0 mm) durch Aufbrechen der Glasphiolen gewonnen und anschließend in einen Desikkator mit einer Feuchtigkeit von 23% für 6 Stunden gegeben. Um einen Kern (Reservoir) in den Stäbchen herzustellen, offenbaren die Anmelder des Patents das folgende:
"Die Stäbchen wurden aus dem Desikkator entfernt und sorgfältig gebohrt, um ein Reservoir mit einem Durchmesser von 4,0 mm zu bilden, wobei mit der Bohrung in etwa 0,5-cm-Stufen fortgeschritten wurde, gefolgt von der Entfernung des Bohrerstücks aus den Stäbchen zur Abkühlung (durch Eintauchen in Wasser oder durch Anbringen einer kalten Luft) vor Beginn der nächsten 0,5-cm-Stufe. Das Bohren wird fortgesetzt, bis ein Reservoir mit einem ausreichenden Volumen gebildet ist, in keinem Fall wird näher an das Ende des Stäbchens gebohrt als die Dicke des Reservoirs beträgt (d.h. 2, mm). Es wurde beobachtet, daß das vorliegende Stäbchen in einem teilhydratisierten Zustand keinen signifikanten Nutzen für den Arbeitsschritt der Bohrung brachte. Es wurde gefunden, daß vollständig hydratisierte Stäbchen zu flexibel und weich sind. Es wurde gefunden, daß trockene Stäbchen zu steif sind und leicht während des Bohrens brechen."
Die Herstellung von teilhydratisierten Stäbchen, wie vorstehend vorgeschlagen, zur Verwendung in einer Arzneimittel-Abgabevorrichtung ist ziemlich arbeitsaufwendig, mühsam und teuer. Das Bohrverfahren, das in mehreren Stufen an den kleinen teilhydratisierten Stäbchen durchgeführt wird, führt zu einem Kern (dem Reservoir), dessen Oberfläche an fehlender Gleichförmigkeit und fehlender erwünschter Glätte leidet. Zusätzlich ist die Dicke zwischen der Kernoberfläche und der Außenoberfläche des Stäbchens nicht gleichförmig und ergibt eine unregelmäßige Freisetzungsgeschwindigkeit der Makromoleküle. Die Vorrichtung leidet so an einer schlechten Geometrie und ist relativ groß.
Davidson, Domb, Sanders und McRae beschreiben, daß Hydrogelmembranen aus polyHEMA und HEMA/Methylmethyacrylat-Copolymerem für die kontrollierte Abgabe von LHRH-Analoga verwendet werden können. Zylindrische Implantatvorrichtungen aus vernetztem Poly-(2-hydroxyethylmethacrylat), das einen Überschuß an LHRH-Analogon (RS-49947), dispergiert in Siliconöl, enthält, wurden mehreren Beagle-Hunden für 1 Jahr implantiert. Mehrere der Vorrichtungen blieben wegen der niedrigen mechanischen Festigkeit des Hydrogelpolymeren nicht das ganze Jahr intakt. Jedoch wurde durch die Vorrichtungen, die intakt blieben, die Brunft bei den weiblichen Beagle-Hunden unterdrückt [Hydrogels for Controlled Release of Peptides, Proceed. Intern. Symp. Cont. Rel. Bioact. Mater., 15, (1988), Controlled Release Society, Inc.].
Die U.S. Patente Nrn. 4 517 138 und 4 517 139 (Rawlings et al.) beschreiben ein Verfahren zum Spin-Gießen von Kontaktlinsen unter Verwendung eines Polymerisationsröhrchens, das der Aufnahme und Anpassung einer Vielzahl von vertikal angeordneten kreisförmigen Formen in einer an der Grenzfläche passenden Beziehung angepaßt ist. Jede Form enthält das linsenbildende Material in der Formhöhle. Das Polymerisationsrohr, dessen Inneres mit gestapelten Formen gefüllt ist, wird um seine longitudinale Achse rotiert, senkrecht zum Boden unter Polymerisationsbedingungen gehalten. Die Rotation des Röhrchens verursacht, daß die gestapelten Formen mit der gleichen Geschwindigkeit rotieren, während die Formen konzentrisch zur Drehachse des Rohrs bleiben, wodurch die Linsen erzeugt werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Geformte Artikel, gebildet aus Xerogel oder Hydrogel, mit vorbestimmten Durchmessern, nützlich als geschwindigkeitsbegrenzende Barriere für einen Wirkstoff, z.B. einen Arzneistoff, werden über ein zentrifugales Gießverfahren hergestellt, bei dem man:
a. in das offene Ende einer Polymerisationssäule eine vorbestimmte Menge eines polymerisierbaren flüssigen Materials einbringt;
b. die Polymerisationssäule um ihre longitudinale Achse, die im wesentlichen parallel zum Boden gehalten wird, mit einer Geschwindigkeit rotiert, die ausreicht, eine radiale Auswärtsverschiebung des polymerisierbaren flüssigen Materials zu verursachen, so daß es eine vorbestimmte hohle zylindrische flüssige Konfiguration in der Säule annimmt;
c. die Polymerisationssäule unter Polymerisationsbedingungen hält, um das polymerisierbare Material einer vorbestimmten flüssigen Konfiguration in eine vorbestimmte feste hohle zylindrische Konfiguration umzuwandeln; und
d. einen festen hohlen zylindrisch geformten Artikel, gebildet aus einem in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren, mit einem geschlossenen Ende und einem offenen Ende, einem zylindrischen Kern oder Reservoir und glatten inneren und äußeren zylindrischen Oberflächen aus im wesentlichen gleichförmiger Dicke zwischen den Oberflächen gewinnt.
Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer gleichförmigen zylindrisch geformten polymeren Kartusche mit einem konzentrischen Kern, wobei die Kartusche durch eine wasserunlösliche, in Wasser quellbare Polymermatrix und ein darin gleichförmig oder homogen verteiltes porenbildendes Mittel gekennzeichnet ist, wobei manf:
a. ein homogenes oder gleichförmiges Gemisch vorbestimmter Mengen aus polymerisierbarem flüssigem Material und einem wasserlöslichen porenbildenden Mittel in eine Polymerisationssäule, z.B. ein verlängertes Rohr, einbringt.
Gemäß einem Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren zum zentrifugalen Gießen einer biokompatiblen, nicht biologisch abbaubaren, in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen hydrophilen Kunststoff-Kartusche mit gleichförmiger Wanddicke, die als geschwindigkeitsbegrenzende Barriere in einer Arzneimittel-Abgabevorrichtung nützlich ist, bereitgestellt, wobei man:
a. ein Rohr, umfassend einen Kern aus einer glatten gleichförmigen zylindrischen Oberfläche rotiert, wobei das Rohr eine vorbestimmte Menge von mindestens einem polymerisierbaren hydrophilen flüssigen Monomeren und Verschlußvorrichtungen zur Verhinderung eines Verlusts des flüssigen Monomeren während der Rotation umfaßt;
b. die longitudinale Achse des rotierenden Rohrs parallel zum Boden hält und die Rotation mit einer Geschwindigkeit durchführt, um eine radiale Auswärtsverschiebung des flüssigen Monomeren zu verursachen, so daß es eine zylindrisch geformte flüssige Kartusche mit einer vorbestimmten Konfiguration in dem Rohr annimmt;
c. das Rohr Polymerisationsbedingungen unterwirft, um die Kartusche in flüssigem Zustand in eine hohle Kunststoffkartusche mit festem Zustand mit einer vorbestimmten Konfiguration umzuwandeln; und
d. eine biokompatible nichtabbaubare, in Wasser quellbare, wasserunlösliche, hydrophile zylindrisch geformte Kunststoffkartusche mit Wänden mit gleichförmiger Dicke zwischen ihren glatten äußeren und inneren zylindrischen Oberflächen isoliert.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Abgabevorrichtung für die verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs daraus in eine Abgabeumgebung bereitgestellt, wobei man:
a. einen Wirkstoff und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger in ein zylindrisch geformtes Reservoir einer biokompatiblen, nicht biologisch abbaubaren, in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen, zylindrisch geformten Kunststoffkartusche in einer Menge einbringt, die ausreicht, eine ausgedehnte verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs in eine Abgabeumgebung zu gewährleisten, wobei die Kartusche glatte, nichtmarkierte äußere und zylindrische innere Oberflächen und eine gleichförmige Dicke zwischen den Oberflächen besitzt;
b. polymerisierbares hydrophiles flüssiges Material in das Reservoir in einer Menge einbringt, um das Reservoir zu füllen, wobei das polymerisierbare flüssige Material in seinem polymerisierten Zustand einen Gleichgewichtswert für den Wassergehalt besitzt, der über dem Gleichgewichtswert des Wassergehalts der Kunststoffkartusche liegt, wobei beide in ihrem maximalen Hydratationsgehalt in einer üblichen wäßrigen Umgebung gemessen werden; und
c. das polymerisierbare flüssige Material polymerisiert, um effektiv die Öffnung des Reservoirs mit einem Pfropfen aus einem in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren zu verschließen, um eine Abgabevorrichtung zu bilden, die eine vorhersagbare Freisetzung des Wirkstoffs in eine Abgabeumgebung ergibt.
Es wird auch als Gegenstand eine biokompatible, nicht biologisch abbaubare, wasserunlösliche, hydrophile Kunststoffkartusche bereitgestellt, die als geschwindigkeitsbegrenzende Barriere in einer Arzneimittel-Abgabevorrichtung nützlich ist, die in ein Tier durch Perforation implantiert werden kann, wobei die Kunststoffkartusche durch eine kugelartige zylindrische Form an ihrem geschlossenen Ende glatte nichtmarkierte innere und äußere zylindrische Oberflächen und eine gleichförmige Dicke zwischen den Oberflächen gekennzeichnet ist.
Ferner wird eine Abgabevorrichtung für die verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs in eine Abgabeumgebung bereitgestellt, umfassend:
a. eine biokompatible, nicht biologisch abbaubare, in Wasser quellbare, wasserunlösliche, hydrophile Kunststoffkartusche mit einem zylindrisch geformten Reservoir;
b. wobei die Kartusche durch (i) eine kugelartige äußere zylindrische Form an einem Ende davon; (ii) glatte und nichtmarkierte innere und äußere zylindrische Oberflächen; und (iii) eine gleichförmige zylindrische Wanddicke gekennzeichnet ist;
c. Mittel zur Versiegelung zum Verschluß des offenen Endes des Reservoirs, umfassend einen Pfropfen aus einem biokompatiblen, nicht biologisch abbaubaren, in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen, hydrophilen Polymeren mit einem Gleichgewichtswert für den Wassergehalt, der größer als der der Kunststoffkartusche per se ist; und
d. einen Wirkstoff, der in dem Reservoir der Kartusche in einer Menge enthalten ist, die ausreicht, eine vorhersagbare verzögerte Freisetzung davon in die Abgabeumgebung über eine verlängerte Zeitspanne zu ergeben.
Zusätzlich wird ein Kit bereitgestellt, das für die Implantation durch Perforation einer Arzneistoff-Abgabevorrichtung in ein Tier für die verzögerte Freisetzung des Arzneistoffs daraus nützlich ist, umfassend:
a. die Arzneistoff-Abgabevorrichtung, wie vorstehend definiert;
b. Abgabemittel, um die Arzneistoff-Abgabevorrichtung in die Abgabeumgebung eines Tiers zu entlassen; und
c. Mittel zur Umhüllung, um die Abgabevorrichtung und die Abgabemittel in einer sterilisierten wäßrigen Umgebung zu beherbergen.
Die erfindungsgemäße Abgabevorrichtung umfaßt eine hydrophile Kartusche, bevorzugt aus Xerogel oder Hydrogel, mit einem Kern aus einer glatten, nichtmarkierten zylindrischen Oberfläche, hydrophile Versiegelungsmittel, um das offene Ende der Kartusche zu versiegeln, wodurch ein umschlossener Kern umgeben wird, einen Wirkstoff und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger, die in dem Kern in einer Menge enthalten sind, die ausreicht, kontinuierlich über eine verlängerte Zeitspanne an eine Abgabeumgebung freigesetzt zu werden. Diese Kartusche ist in Wasser quellbar und wasserunlöslich, und das hydrophile Versiegelungsmittel ist in Wasser quellbar, wasserunlöslich und besitzt einen Gleichgewichtswert für den Wassergehalt, der größer als der der Kartusche ist.
Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft ein Kit zur Implantation, zweckdienlicherweise subkutan, der vorstehend genannten Arzneistoff-Abgabevorrichtung in ein Tier. Die Abgabevorrichtung eignet sich für eine Langzeitimplantation, da die Abbauprodukte nicht durch den Körper dispergiert werden, und der Wirkstoff relativ kontrolliert in die Abgabeumgebung freigesetzt wird. Die nicht biologisch abbaure Vorrichtung bleibt intakt und kann wiedergewonnen werden. Radioaktives Material kann zur Herstellung der Vorrichtung verwendet werden oder in dem Reservoir enthalten sein, um die Lokalisierung zu erleichtern. In einer kleinen stäbchenartigen Form mit einem konzentrischen zylindrischen Kern kann die Arzneistoff-Abgabevorrichtung als Teil eines sterilisierten Kits mit einem geeigneten hypodermen spritzenartigen Instrument oder einer für die beabsichtigte Verwendung maßgefertigten Hohlnadel verpackt werden.
Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einbringung einer zylindrisch geformten Arzneistoff-Abgabevorrichtung in einen Tierkörper durch kreisförmige Perforation, um eine verzögerte Freisetzung eines Arzneistoffs in den Körper zu gewährleisten, wobei man eine zu behandelnde Körperfläche auswählt, in lebende Gewebe des Körpers die Arzneistoff-Abgabevorrichtung durch eine Kanüle aus beispielsweise einer hohlnadelartigen und hypodermen Nadel/spritzenartigen Vorrichtung implantiert, wobei die Abgabevorrichtung aus einem Arzneistoff und gegebenenfalls einem pharmazeutisch verträglichen Träger, die in einem Reservoir aus einem hydrophilen geschwindigkeitsbegrenzenden zylindrisch geformten Kunststoffartikel versiegelt sind, besteht, und die Kanüle aus dem Körper entfernt.
Nichtbegrenzende Ausführungsformen der Erfindung werden nun als Beispiel und unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren näher beschrieben. Darin ist:
Figur 1 eine plastische Seitenansicht, teilweise in Querschnitt, einer Polymerisationssäule (Rohr), das an einem Ende offen ist, und mit einem Delrin -Stopfen am anderen Ende verschlossen ist und in Inneren polymerisierbares Material enthält, vor dem Aufbringen und horizontalen Rotieren der Säule auf einer geeigneten Maschine.
Figur 1a eine aufgeschnittene plastische Seitenansicht im Querschnitt eines spindelartigen Pfropfens 20.
Figur 2 eine plastische Seitenteilansicht einer Polymerisationssäule, die horizontal auf eine geeignete Drehbank montiert ist, und eine spin-gegossene geformte hydrophile Kartusche mit vorbestimmten Größen im Kern enthält.
Figur 3 eine vergrößerte Seitenansicht, teilweise im Querschnitt, einer Arzneistoff-Abgabevorrichtung, bestehend aus einem Arzneistoff und einem pharmazeutisch verträglichen Träger, die in einem zylindrisch- geformten hydrophilen Körper enthalten sind.
Figur 4 eine Seitenansicht, teilweise im Querschnitt, einer Metallhohlnadel, die eine zylindrisch geformte Arzneistoff-Abgabevorrichtung zur Abgabe an eine vorbestimmte Stelle in einem Tier enthält.
Figur 5 eine Seitenansicht, teilweise im Querschnitt, einer nadelartigen Einweg-Vorrichtung aus Kunststoff mit einer Arzneistoff-Abgabevorrichtung im runden Gehäuse für die subkutane Einbringung durch Perforation in einen vorbestimmten Körperteil eines Tiers.
Figur 6 eine graphische Darstellung, die die lineare Beziehung zwischen dem Gleichgewichtswassergehalt und dem gewichtsprozentualen Gehalt an 3-Hydroxypropylmethacrylat("HPMA")-Einheiten in vernetzten HEMA/HPMA-Polymeren in ihrem maximalen Hydratisierungszustand zeigt.
In den Figuren 7 bis 13 wurden die Freisetzungsgeschwindigkeiten eines luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons, gemittelt über eine Zeitspanne von 7 Tagen, auf ein 20 mm-Implantat mit einer Standard-Behälterlänge normalisiert.
Die Figur 7 ist eine graphische Darstellung, die das in-vitro-Freisetzungsprofil gegen die Zeit in Tagen für LHRH-13 (µg/2 cm/Tag) durch ein zylindrisch geformtes Implantat aus einem vernetzten hydrophilen polyhpma-Polymeren im Gleichgewichtswassergehalt zeigt. Die Skala auf der Ordinatenachse (Y-Achse) wurde in Anpassung an die extrem niedrige Freisetzungsrate von LHRH-13 vierfach vergrößert. LHRH-13 ist ein luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon-Polypeptid, das als [Dhis(imBzl)&sup6;ProNHEt]-GnRH] identifiziert wurde.
Die Figur 8 ist eine graphische Darstellung, die das in-vitro-Freisetzungs-Geschwindigkeitsprofil gegen die Zeit in Tagen für LHRH-13 (µg/2 cm/Tag) durch ein zylindrisch geformtes Implantat aus einem vernetzten hydrophilen 35% HEMA/64,5 HPMA-Polymeren beim Gleichgewichtswassergehalt zeigt.
Die Figur 9 ist eine graphische Darstellung, die das in-vitro-Freisetzungs-Geschwindigkeitsprofil gegen die Zeit in Tagen für LHRH-13 (µg/2 cm/Tag) durch ein zylindrisch geformtes Implantat aus einem vernetzten hydrophilen 40% HEMA/59,5% HPMA-Polymeren im Gleichgewichtswassergehalt zeigt.
Die Figur 10 ist eine graphische Darstellung, die das in-vitro-Freisetzungs-Geschwindigkeitsprofil gegen die Zeit in Tagen für LHRH-13 (mg/2 cm/Tag) durch ein zylindrisch geformtes Implantat aus einem vernetzten hydrophilen 50% HEMA/49,5% HPMA-Polymeren im Gleichgewichtswassergehalt zeigt.
Die Figur 11 ist eine graphische Darstellung, die das in-vitro-Freisetzungs-Geschwindigkeitsprofil gegen die Zeit in Tagen für LHRH-13 (µg/2 cm/Tag) durch ein zylindrisch geformtes Implantat aus vernetztem hydrophilen 60% HEMA/39,5% HPMA-Polymerem im Gleichgewichtswassergehalt zeigt.
Die Figur 12 ist eine graphische Darstellung, die das in-vitro-Freisetzungs-Geschwindigkeitsprofil gegen die Zeit in Tagen für LHRH-13 (µg/2 cm/Tag) durch ein zylindrisch geformtes Implantat aus einem vernetzten hydrophilen 70% HEMA/29,5% HPMA-Polymeren im Gleichgewichtswassergehalt zeigt.
Die Figur 13 ist eine graphische Darstellung, die das in-vitro-Freisetzungs-Geschwindigkeitsprofil gegen die Zeit in Tagen für LHRH-40 (j£g/2 cm/Tag) durch ein zylindrisch geformtes Implantat aus einem vernetzten hydrophilen polyhema-Polymeren im Gleichgewichtswassergehalt zeigt.
Die Figur 14 ist eine graphische Darstellung, die die Zunahme des Gleichgewichtswassergehalts eines zylindrisch geformten Implantats aus vernetztem 50% HEMA/49,5% HPMA-Polymerem mit wachsenden Bestrahlungsdosen (in Megarad) über eine Zeitspanne von 8 Stunden zeigt.
Die Figuren 15 bis 18 sind graphische Darstellung, die die in-vitro- Freisetzung von LHRH-13 in Ratten aus einer zylindrisch geformten Abgabevorrichtung, hergestellt aus vernetztem HEMA/HPMA-Polymeren, und die Wirkung der Suppression der Hoden der akkzessorischen Sexualdrüsen zeigen. Das Hydrogelpolymere aus Implantat A ist 50% HEMA/49,5% HPMA/0,5% TMPTMA-Polymeres und das Hydrogelpolymere von Implantat B ist 40% HEMA/59,5% HPMA/0,5% TMPTMA-Polymeres.
Die Polymerisationssäule zur Verwendung bei dem zentrifugalen Gießverfahren gemäß der Erfindung kann ein geeignetes Hohlrohr, hergestellt aus verschiedenen Materialien, wie Kunststoffen, z.B. Polyethylen, Polypropylen und Polystyrol, Glas und dergleichen, sein. Die Querschnittsflächen des Säuleninneren besitzen eine kreisförmige Form und einen gleichmäßigen Durchmesser. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Säule aus einem Material herge stellt, das nichtsignifikant die Transmission einer Bestrahlung in die Polymerisationszone der Säule behindert. Glas, wie Pyrex , ist ein bevorzugtes Material für die Polymerisationssäule bei Verwendung von Bestrahlung mit oder ohne Starter und/oder einen anderen Katalysator/andere Katalysatoren.
Flüssiges polymerisierbares Material, das zur Herstellung der neuen hydrophilen zylindrisch geformten Gegenstände geeignet ist, umfaßt eine breite Vielzahl von polymerisierbaren hydrophilen ethylenisch ungesättigten Verbindungen, insbesondere hydrophile Monomere, wie der Monoester einer Acrylsäure oder Methacrylsäure, mit einer Polyhydroxyverbindung mit einer veresterbaren Hydroxylgruppe und mindestens einer weiteren Hydroxylgruppe, wie Monoalkylen- und Polyalkylenpolyole, Methacrylsäure und Acrylsäure, z.B. 2-Hydroxyethylmethacrylat und -acrylat, Diethylenglykolmethacrylat und -acrylat, Propylenglykolmethacrylat und -acrylat, Dipropylenglykolmethacrylat und -acrylat, Glycidylmethacrylat und -acrylat, Glycerylmethacrylat und -acrylat und dergleichen; die N-Alkyl- und N,N-Dialkyl-substituierten Arylamide und -Methacrylamide, wie N-Methylmethacrylamid, N,N-Dimethylmethacrylamid und dergleichen; N-Vinylpyrrolidon, die Alkyl-substituierten N- Vinylpyrrolidone, z.B. Methyl-substituiertes N-Vinylpyrrol idon, N-Vinylcaprolactam, das Alkyl-substituierte N-Vinylcaprolactam, z.B. N-Vinyl-2-methylcaprolactam. N-Vinyl-3,5-dimethylcaprolactam, und dergleichen.
Bei der Durchführung des neuen Verfahrens zur Herstellung der neuen hydrophilen Kartuschen kann das polymerisierbare hydrophile Material auch geringe Mengen eines polymerisierbaren hydrophoben Monomeren/polymerisierbarer hydrophober Monomerer umfassen, d.h. bis zu 30 Gew.-% und höher, bezogen auf die gesamten polymerisierbaren Monomeren, wobei der Gleichgewichtswert für den Wassergehalt der so erhaltenen in Wasser quellbaren Polmerkartusche variiert wird. Es wurde beobachtet, daß ein Polymerisationsgemisch, das wachsende Mengen des hydrophoben Monomeren, z.B. Methylmethacrylat, enthält, zu heterogenen hydrophilen Polymeren mit einem abnehmenden Gleichgewichtswassergehalt führt. Jedoch enthalten diese Polymere, obwohl im Stand der Technik beschrieben ist, daß sie für Arzneistoff-Abgabevorrichtungen nützlich sind, alternierende hydrophobe und hydrophile Regionen und sind im Hinblick auf die Polarität nicht homogen. Ein nichtpolares Vernetzungsmittel, z.B. EGDMA, neigt dazu, sich während der Polymerisationsreaktion in den nichtpolaren hydrophoben Regionen des Polymeren (die es bildet) zu konzentrieren, wobei ein Vernetzungs-Dichtegradient in dem Polymeren verursacht wird. Solche Polymere, die eine heterogene Struktur besitzen, sind durch eine zu starke Vernetzung in den hydrophoben Segmenten und durch eine zu geringe Vernetzung in den hy drophilen Segmenten gekennzeichnet. Eine zu starke Vernetzung und eine zu schwache Vernetzung können solchen Polymeren schwache und brüchige Eigenschaften verleihen.
Stark bevorzugte Gesichtspunkt der Erfindung umfassen daher die neuen homogenen hydrophilen Kartuschen, deren Polymerstruktur durch die Polymerisation eines hydrophilen Materials, insbesondere von Gemischen, die mindestens zwei polymerisierbare hydrophile Monomere umfassen, und insbesondere Gemischen, wie 2-Hydroxyethylmethacrylat plus Hydroxypropylmethacrylat oder 2-Hydroxyethylmethacrylat plus N-Methylacrylamid, gebildet ist und die neuen Arzneistoff-Abgabevorrichtungen, bei denen die bevorzugten Polymerkartuschen in ihrem Abgabesystem verwendet werden. Bei diesen bevorzugten Gesichtspunkten können maßgeschneiderte hydrophile Kartuschen mit vorhersagbarer Hydrophihe, z.B. einem Gleichgewichtswassergehalt, durch Polymerisation eines Gemisches, umfassend beispielsweise variierende Mengen von 2 hydrophilen Hauptmonomeren, wie in Figur 6 dargestellt ist, hergestellt werden. Die so hergestellten maßgeschneiderten Kartuschen sind homogene Polymere, nicht heterogene Polymere. Wenn hydrophobe Segmente in dem Polymeren vorhanden sind, nimmt die freie Grenzflächenenergie zu, wodurch die Proteinadsorption und Mineralisation nach Implantation in ein Tier verstärkt werden. Es wurde gemessen, daß Hydrogele aus polyhema eine freie Grenzflächenenergie in der Nähe von null besitzen. Gemäß der Interpretation der freien Grenzflächenenergie würden Hydrogele aus streng hydrophilen Komponenten mit Körpergewebe stark biokompatibel sein. polyhema ist ein homogenes hydrophiles "Homopolymeres" (ohne Berücksichtigung der relativ kleinen Mengen an polymerisiertem Vernetzungsmittel darin) mit relativ fixierten Eigenschaften oder Werten. Techniken zur Veränderung des "Homopolymeren", um ihm weitere Merkmale oder Eigenschaften zu verleihen, sind schwierig, zeitaufwendig und führen oft zu einem erratischen Eigenschaftsverhalten. Andererseits können Gemische aus HEMA mit variierenden Mengen eines anderen polymerisierbaren hydrophilen Comonomeren/anderer polymerisierbarer hydrophiler Comonomerer polymerisiert werden, wodurch vorhersagbare homogene hydrophile Copolymere mit (vorbestimmten) maßgeschneiderten Eigenschaften erhalten werden.
Die polymerisierbaren hydrophoben Comonomeren sind im wesentlichen wasserunlösliche Verbindungen, denen hydrophile Gruppen oder andere Gruppen, die den Gleichgewichtswert für den Wassergehalt des so erhaltenen hydrophilen heterogenen Polymeren erhöhen würden, fehlen. Wie vorstehend angegeben, wurde beobachtet, daß die Aufnahme von wachsenden Mengen eines hydrophoben Comonomeren/hydrophober Comonomerer in ein polymerisierbares Gemisch, das ein polymerisierbares hydrophiles Monomeres/polymerisierbare hydrophile Monomere enthält, heterogene hydrophile Polymere mit entsprechenden niedrigen Gleichgewichtswerten für den Wassergehalt ergaben. Beispiele für polymerisierbare hydrophobe Comonomere umfassen Dialky-2-alkenoate, Dialkoxyalkyi-2-alkenoate und die Vinylester, wie Alkylacrylat, Alkylmethacrylat, Alkoxyalkylmethacrylat, Alkoxyalkylacrylat, Poly(alkoxy)alkylmethacrylat, Vinylalkanoat, und dergleichen. Spezifische Beispiele sind Methylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat, Ethylmethacrylat, Propylmethacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat, Methoxymethacrylat und -methacrylat, Ethoxymethylacrylat und -methacrylat, und Methoxyethylmethacrylat, Vinylacetat und Vinylpropionat.
In einer Ausführungsform kann porenbildende Material in dem polymerisierbaren hydrophilen Material eingeschlossen sein. Die Porenbildner können flüssig oder fest sein, und sind in dem Reaktionsmedium gleichförmige verteilt oder dispergiert. Die Porenbildner können organisch oder anorganisch sein und können aus der so erhaltenen hydrophilen Kartusche durch Extraktion oder Auslaugen ohne eine chemische Veränderung des hydrophilen Polymeren extrahiert werden. Die Porenbildner können in teilchenförmiger Form im Größenbereich von weniger als 0,1 Mikron bis zu mehreren Mikron in Abhängigkeit von der in dem hydrophilen Polymeren erwünschten Porosität liegen. Beispiele für Porenbildner umfassen Natriumchlorid, Kaliumphosphat, Calciumnitrat, Monound Polysaccharide und dergleichen.
Nützliche Vernetzungsmittel, die in das polymerisierbare Reaktionsmedium aufgenommen werden können, umfassen beispielsweise die polyethylenisch ungesättigten Verbindungen mit mindestens zwei polymerisierbaren ethylenischen Stellen, wie die di-, tri- und tetraethylenisch ungesättigten Verbindungen, insbesondere die triungesättigten Vernetzungsmittel mit oder ohne den diungesättigten Vernetzungsverbindungen, beispielsweise Divinyl benzol, Ethylenglykoldimethacrylat und -diacrylat, Propylenglykoldimethacrylat und -diacrylat und die Di-, Tri- und Tetraacrylat oder -methacrylatester der folgenden Polyole: Triethanolamin, Glycerin, Pentaerythrit, 1,1,1-Trimethylolpropan und andere.
Die Polymerisationsreaktion kann in Masse oder in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, organische Lösungsmittel, wie wasserlösliche niedrige aliphatische einwertige Alkohole sowie mehrwertige Alkohole, z.B. Glykol, Glycerin, Dioxan etc., und Gemische davon.
Verbindungen, die bei der Katalyse der polymerisierbaren ethylenisch ungesättigten Verbindungen nützlich sind, umfassen die freien Radikalverbindungen und/oder Initiatoren des üblicherweise bei einer Vinylpolymerisation verwendeten Typs, wie die organischen Peroxide, Percarbonate, Wasserstoffperoxide und Alkalimetalisulfate. Erläuternde Beispiele umfässen Cumolhydroperoxid, tert.-Butylhydroperoxid, Benzoylperoxid, Bis-(4-tert.-butylcydohexyl)peroxydicarbonat, Wasserstoffperoxid, 2,4-Dichlorbenzoylperoxid, Acetylperoxid, Di-n-propylperoxydicarbonat, Di-tert.-butylperoxid, Di-sec.- butylperoxydicarbonat, Ammoniumsulfat, Kaliumsulfat und Natriumsulfat. Ein bevorzugter Katalysator ist einer, der bei einer mäßig niedrigen Temperatur, wie bei etwa 20 bis 80ºC effektiv ist, wie tert.-Butylperoctoat, Benzoylperoxid und Di-(sec.-butyl)peroxydicarbonat.
Ein herkömmlicher Redox-Polymerisationskatalysator kann ebenfalls verwendet werden. Der Vorteil einer Redox-Initiation ist der, daß die Reaktion mit vernünftigen Geschwindigkeiten bei niedriger Temperatur, z.B. 0ºC bis 50ºC, abläuft. Eine große Anzahl von Redox-Paaren, die freie Radikale produzieren, ist auf dem Fachgebiet bekannt. Beispiele umfassen Natriumbisulfat und Ammoniumpersulfat, Natriumthiosulfat und Kaliumpersulfat und dergleichen.
Bevorzugt kann die Polymerisation der ethylenischen Verbindungen unter Verwendung von Bestrahlung, z.B. UV-, Röntgen-, gamma-Bestrahlung, Mikrowelle und anderen gut bekannten Bestrahlungsformen durchgeführt werden. Ein bevorzugter Katalysator für die UV-Härtung ist Benzommethylether.
Katalysatoren und/oder Initiatoren und/oder Bestrahlung werden in einer katalytisch wirksamen Menge verwendet, um die Polymerisationsreaktion zu optimieren.
In weiteren Gesichtspunkten werden die hydrophilen Kartuschen geeignet in einer trockenen Umgebung gelagert und zur Herstellung der Arzneistoff-Abgabevorrichtung verwendet. Eine vorbestimmte Menge einer Wirkverbindung per se oder als ein Gemisch mit einem inerten, nichttoxischen Material oder als Suspension in einem nichttoxischen Medium, z.B. Siliconöl medizinischer Reinheit, wird in die Kartusche eingebracht, wodurch der Kern teilgefüllt wird. Der Wirkstoff wird oben bevorzugt mit einer Schicht aus inertem Material, z.B. Teflonband, bedeckt. Der Hohlraum in dem Kern über der Bedekkung wird anschließend versiegelt, um ein Austreten in die oder aus der Kartusche zu vermeiden. Bevorzugt wird der Verschluß durch Füllen des Hohlraums mit einem polymerisierbaren Material und Durchführen einer Polymerisationsreaktion unter Bildung eines Pfropfens aus einem hydrophilen Polymeren, der die Öffnung der Kartusche versiegelt, gebildet. Der hydrophile Polymerstopfen besitzt nach maximaler Hydratation einen Gleichgewichtswert für den Wassergehalt, der den Gleichgewichtswert für den Wassergehalt der hydrophilen Kartusche übertrifft. Unter Verwendung eines polymerisierbaren Materials, umfassend ein ethylenisch ungesättigtes Monomeres/ethylenisch ungesättigte Monomere und zweckdienlicherweise eines Vernetzungsmittels/Vernetzungsmittel kann ein Polymerpfropfen, der in die Innenoberfläche der Kartusche gepfropft ist, erhalten werden.
In einer Ausführungsform kann ein hermetischer Verschluß der Kartusche, wie im folgenden beispielhaft erläutert, erzielt werden. Die innere Oberfläche des Kerns über dem Wirkstoff oder dem Teflonband, sofern verwendet, wird gereinigt und leicht mit einer geeigneten Reibmahle behandelt. Die mit der Reibmahle behandelte Oberfläche wird dann mit einer geeigneten Menge eines ein- oder mehrwertigen Alkohols, z.B. eines C&sub1;-C&sub4;-Alkohols, wie Ethanol, gereinigt, wodurch eine leichte Quellung der Oberfläche verursacht wird. Diese Technik fördert das Eindringen des polymerisierbaren hydrophilen Materials in die behandelte Oberfläche. Unter Verwendung einer feinen nadelartigen Spritze wird eine kleine Menge des polymerisierbaren Materials (mit Initiator) in die Kartusche injiziert, bis der Kern bis oben hin gefüllt ist. Bevorzugt besitzt das polymerisierbare Material eine ähnliche Zusammensetzung wie das zur Herstellung der Kartusche verwendete. Die mit Wirkstoff und polymerisierbarem Material gefüllte Kartusche wird mit der longitudinalen Achse senkrecht zum Boden in einer geeigneten Maschine, wie einer Drehbank, mit einer relativ niedrigen Geschwindigkeit, z.B. 100 bis 200 UpM, bei Umgebungsraumtemperatur unter UV-Licht-Exposition für mehrere Minuten, z.B. 5 bis 10 Minuten, rotiert. Falls der Wirkstoff, z.B. der Arzneistoff, gegenüber UV- Licht empfindlich ist, kann eine geeignete Abschirmung, wie eine Aluminiumfolie, verwendet werden, um den Wirkstoff vor dem UV-Licht abzuschirmen. Die Nachhärtungsstufe wird bei einer Temperatur, die dem Arzneistoff nicht schadet, durchgeführt. Es wird ein Pfropfen auf einem Polymeren, der die Kernöffnung hermetisch versiegelt, erhalten. Wie aus den nachstehenden Arbeitsbeispielen hervorgeht, ist die Versiegelung zwischen dem Pfropfen und der Innenoberfläche der Kartusche stärker als die Wand der Kartusche.
Die Erfindung wird aus der vorliegenden Beschreibung unter Berücksichtigung der beigefügten Figuren, die beispielhafte Aspekte und Ausführungsformen davon beschreiben, weiter offensichtlich.
Unter Bezugnahme auf Figur 1 wird eine Polymerisationssäule 10 offenbart, die einen konzentrischen zylindrischen Kern 11 aus einer glatten, nichtmarkierten Oberfläche besitzt, und die eine vorbestimmte Menge eines polymerisierbaren hydrophilen flüssigen Gemisches 12 enthält, das beispielsweise ein hydrophiles Monomeres, ein Vernetzungsmittel, einen Katalysator und einen Initiator enthält. Ein entfernbarer Delrin -Pfropfen 13 umfaßt ein Kopfmittel 14 und ein Stammittel 16. Das Stammittel 16, das friktionsangepaßt in den Kern 11 aufgenommen ist, versiegelt eine Öffnung der Säule 10. Das Kopfmittel 14 ist der Aufnahme in dem Hohlteil 17 angepaßt und in einer Spannhülse 18 verschlosssen. Eine geeignete Maschine, wie eine Drehbank mit einem Motor mit einer variablen kontrollierten Geschwindigkeit (nicht gezeigt), ist mit der Spannhülse 18 verbunden, um eine horizontale Rotation der Säule um ihre Längsachse A-A' zu ergeben. Der Spindelpfropfen 20 umfaßt den äußeren Stopfen 21, der die Abschirmung 22 trägt, und den inneren Stopfen 23 und ist multifunktionell. Der innere Stopfen 23 ist eng in dem inneren Laufband eines Kugellagers 24 eingepaßt, das auch in geeigneter Beziehung zu nichtgezeigten Sicherungsmitteln steht. Der äußere Stopfen 21 ist so angepaßt, daß er friktionsangepaßt in der Öffnung 19 der Säule vorhanden ist. Die Abschirmung 22 funktioniert als eine Schutzabschirmung für das Kugellager 24. Der äußere Laufring des Kugellagers 24 ist in dem Metallring 26 eines Drehbankbalkens (nicht gezeigt), der für eine Anordnung von links nach rechts und für ein Einbringen und Entnehmen des äußeren Stopfens 21 in der Öffnung 19 angepaßt ist, eingeschlossen.
Der durch das Polymerisationsgemisch 12 und die Öffnung 19 definierte Luftraum in der Säule wird sanft mit Stickstoff unter Verwendung einer nichtgezeigten Spritzennadel gespült. Nach dem Spülen wird die Säule 10 durch Einsetzen des äußeren Stopfens 21 in die Öffnung 19 versiegelt. Die Säule wird mit ihrer Längsachse parallel zum Boden mit einer Geschwindigkeit von z.B. 2150 UpM und Umgebungsraumtemperatur (etwa 22ºC) ausreichend rotiert, um eine radiale Auswärtsverschiebung der Polymerisationsflüssigkeit in ihrer zylindrischen Oberfläche zu verursachen, wodurch nach Stabilisierung ein vorbestimmter Hohlzylinder der Flüssigkeit (eine vorbestimmte Form der Flüssigkartusche) gebildet wird. UV-Licht, nicht gezeigt, wird in die geformte polymerisierbare Flüssigkeit bis zur Polymerisation bis zum vorbestimmten zylindrisch geformten Artikel mit einem konzentrischen Kern dann gerichtet. Unter Bezugnahme auf Figur 2 ist die Innenoberfläche der Polymerisationssäule bis zu der äußeren Oberfläche einer festen polymeren Kartusche 31 ununterbrochen, die eine äußere zylindrische Oberfläche und eine innere glatte, nichtmarkierte zylindrische Oberfläche 32 besitzt, die eine im wesentlichen gleichförmige Wanddicke definiert, d.h. D&sub0;-Di = K, wobei D&sub0; der äußere Durchmesser der Kartusche ist, Di der innere Durchmesser der Kartusche ist und wo bei K eine Konstante ist. Die innere Oberfläche am Grund 33 besitzt eine leicht ovale Form. Die überstehende Grundfläche 33 kann durch Abschneiden entfernt werden, und dessen äußere Oberfläche wird bis zu einer kugelförmigen Anordnung poliert.
Die Figur 3 zeigt eine Form einer erfindungsgemäßen Arzneistoff-Abgabevorrichtung 30. Die Kartusche 31 ist mit einer ovalartigen Grundfläche 33 (nach Trimmen und Polieren), die mit dem Arzneistoff 34 im Kern bepackt ist, gezeigt. Die äußeren und inneren zylindrischen Oberflächen der Kartusche 30 sind glatt und nichtmarkiert. Die Teflonbedeckung 36 trennt den Arzneistoff 34 aus dem hydrophilen Pfropfen 37, der in situ aus flüssigem Material gebildet ist, und bis zu einem festen hydrophilen Pfropfen 37 polymerisiert ist. Der Gleichgewichtswassergehalt des Pfropfens 37 und so dessen Quellbarkeit sind größer als der Gleichgewichtswassergehalt der Kartusche 31, wodurch eine hermetische Versiegelung nach Hydratation gebildet wird. Die äußere Oberfläche 38 des Pfropfens 37, die einen Teil der kontinuierlichen Kartuschenwand 39 umfaßt, wurde durch Trimmen und Polieren ovalförmig gemacht.
Unter Bezugnahme auf Figur 4 ist eine Form der Implantation einer neuen hydratisierten Arzneistoff-Abgabevorrichtung in ein Tier gezeigt. Die Hohlnadel 40, ein spritzennadelartiges Instrument, zweckdienlicherweise hergestellt aus Metall, zur Injektion der Arzneistoff-Abgabevorrichtung 30 in ein Tier umfaßt einen kreisförmigen Innenraum 41 mit einem Kern, um in gleitbarer Weise das Stäbchen 42 aufzunehmen, die Rückhalteplatte 43 und ein dünnes Ende 44 zur Aufnahme der fadenförmigen (Einweg-)Nadel 46. Die Arzneistoff-Abgabevorrichtung 30 liegt in einem hydratisierten Zustand in der kreisförmigen Kammer 47. Das Nadelglied 46 mit einer Hohlnadelöffnung 48 wird an einem Ende gegenüber der Öffnung 48 zur Aufnahme des Hauptkörpers der Hohlnadel 40 verdrahtet. Ein ausreichender stetiger manueller Vorwärtsdruck auf die Hantel 49 bewirkt, daß das Stäbchen 42 die Arzneistoff-Abgabevorrichtung 30 aus der Kammer 47 durch die Öffnung der Hohlnadel 48 in die vorgewählte Körperumgebung ausbringt.
In Figur 5 ist eine vereinfachte Einweg-Vorrichtung vom Hohlnadeltyp aus Kunststoff 50, umfassend den Innenraum 55 mit einer Hohlnadelöffnung 52 an einem Ende und der Aufnahmeplatte 53 am anderen Ende und dem Stäbchen 56, das in dem Kern des Hohlraums 55 gleitbar angebracht ist, gezeigt. Die Hohlnadel 40 und 50 kann aus jedem beliebigen Material hergestellt sein, das üblicherweise verwendet wird, um einen Arzneistoff in ein Tier zu injizieren. Nach Perforieren des Tiers an der vorgewählten Stelle verursacht ein ausreichender stetiger manueller Vorwärtsdruck, der auf die Hantel 57 ausgeübt wird, das Stäbchen 56 zum Ausbringen der Arzneistoff-Abgabevorrichtung 30 (die in dem Kern des Hohlraums enthalten ist) durch die Nadelöffnung 52 in die Körperumgebung. Alternativ kann der Hohlraum 55 aus der Körperseite durch Anlegen eines manuellen Auswärtsdrucks auf die Zurückhalteplatte 53 retrahiert werden, wobei das Stäbchen 56 in seiner ursprünglichen fixierten Position mit einem ausreichenden Haltedruck gehalten wird. Da der Hohlraum 55 langsam retrahiert wird, wird die Arzneistoff-Abgabevorrichtung 30 in die Körperstelle durch die Nadelöffnung 52 eingebracht.
Die neuen Arzneistoff-Abgabevorrichtungen sind gemäß einem bevorzugten Gesichtspunkt bei der verzögerten/anhaltenden und der unmittelbaren/anhaltenden Freisetzung von Wirkstoffen in Tiere, z.B. Menschen, Schafe, Hunde, Katzen, Truthähnen, Rinder etc., sehr nützlich. Die verzögerte/anhaltende Freisetzung ist als die Verzögerung der Freisetzung eines Wirkstoffs bis zum Eindringen in eine Abgabeumgebung, gefolgt von einer verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs, bevorzugt in der Größenordnung null, zu einem späteren Zeitpunkt definiert. Unmittelbare/verzögerte Freisetzung ist als der Beginn der Freisetzung eines Wirkstoffs unmittelbar oder bald nach Einbringen in eine Abgabeumgebung, gefolgt von einer verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs, definiert. Andere Anwendungen der vorliegenden Erfindung umfassen die kontrollierte Abgabe in industriellen, landwirtschaftlichen und häuslichen Umgebungen
In bevorzugten Gesichtspunkten sind die erfindungsgemäßen Arzneistoff-Abgabevorrichtungen kleine zylindrisch geformte Implantate, die in ihrem Kern einen Wirkstoff, wie eine vorstehend diskutierte makromolekulare Zusammensetzung, und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Die Membrandicke (zwischen den inneren und äußeren und äußeren Oberflächen) des Implantats ist im wesentlichen gleichförmig und dient als geschwindigkeitsbegrenzende Barriere für die Freisetzung des enthaltenen Mittels. Solche Implante können plastifiziert oder hydratisiert sein und zu anderen geometrisch geformten Artikeln zur Verwendung in verschiedenen medizinischen Anwendungen umgeformt werden. Das hydrophile Implantat als Xerogel absorbiert leicht Wasser. In einem hydratisierten Zustand wird es als Hydrogel bezeichnet. In beiden Formen ist es biologisch verträglich und für den Wirt nicht toxisch und nicht biologisch abbaubar. Es ist natürlich in Wasser quellbar und wasserunlöslich. Wenn das Hydrogel seinen maximalen Hydratationsgrad besitzt, wird der Wassergehalt des Hydrogels als Gleichgewichtswassergehalt bezeichnet. Der prozentuale Wassergehalt des Hydrogeis (beliebiger Hydratationszustand) wird wie folgt bestimmt:
Gewicht des Hydrogels - Gewicht des trockenen Polvmeren (Xerogel) / Gewicht des Hydrogels x 100
Bei der Herstellung der zylindrisch geformten Vorrichtung werden mehrere Faktoren berücksichtigt. Das Freisetzungsprofil (Verzögerungszeit, Freisetzunggeschwindigkeit und Dauer) wird bestimmt. Das hydrophile polymere Material wird identifiziert, und die Diffusionsfähigkeit des Wirkstoffs dadurch (als geschwindigkeitsbegrenzende Membran) wird gemessen. Das Hydratationsprofil der geschwindigkeitsbegrenzenden Membran für einen gegebenen Wirkstoff kann leicht durch Herstellen eines Films des ausgewählten Polymeren und Durchführen einer Diffusionsstudie bestimmt werden, wobei eine vertikale Glaszelle mit zwei Reaktionsräumen, wie sie auf dem Fachgebiet gut bekannt ist, verwendet wird.
Der Diffusionskoeffizient und der Wassergehalt, bei dem Diffusion beginnt (d.h. unter dem keine wesentliche Diffusion eintritt - nachstehend "%Hd") werden bestimmt. Eine Reihe von Membranen wird aus verschiedenen Polymeren hergestellt. Die Membranen werden dann bis zu ihrer Kapazität hydratisiert, und ihre Gleichgewichtswassergehalte werden gemessen. Die vollständig hydratisierten Materialien werden in die zwei Reaktionsräume der vertikalen Glaszellen gegegeben, um die Diffusion der makromolekularen Zusammensetzung durch die Membranmaterialien bei den verschiedenen Gleichgewichtswassergehalten zu plotten. Der Gleichgewichtswassergehalt der am meisten hydratisierten Membran, durch die keine Diffusion nachgewiesen wird (d.h. kein Wirkstoff diffundiert in die Empfängerzelle) ist der %Hd-Wert für das getestete System. Dies kann durch Plotten einer Kurve der Permeabilität gegen den Gleichgewichtswassergehalt erhalten werden.
Die Permeabilitätsergebnisse (Diffusionskoeffizienten) werden gemäß dem Ersten Fickschen Diffusionsgesetz und Verwendung der Gleichung:
dQ/dt = APCd/1
erhalten, worin dQ/dt der Durchfluß durch das Membranmaterial (µg/h) ist; er wird als die Neigung des linearen Teils der Kurve eines kumulativen Transports gegen die Zeit gemessen; A bezeichnet darin die Fläche der Membran (cm²); P ist der Permeabilitätskoeffizient der Membran (cm²/h) oder der DKd- Wert, worin D die Diffusionsfähigkeit der Membran (cm²/h) ist, und Kd der Verteilungskoeffizient für Membran/Spenderlösung ist; 1 ist die Membrandicke, gemessen am Ende des Versuchs (cm) ist und Cd die Konzentration der Spenderlösung (µg/cm³) ist.
Das Freisetzungs-Verzögerungs-Profil wird dann bestimmt. Eine weitere Reihe von polymeren Membranen kann hergestellt werden, wobei wieder die Mengen des Vernetzungsmittels und der Monomeren variiert werden. Diese Membranen werden dann hydratisiert, aber nur teilweise, d.h. bis zu einem Wassergehalt von weniger als oder gleich %Hd. Die teilhydratisierten Membranen werden in vertikale Glaszellen aus zwei Reaktionsräumen gegeben, um die Diffusion des Wirkstoffs durch die Membranen gegen die Zeit zu messen und zu plotten. Pufferlösungen für die Spender- und Empfängerzellen können ausgewählt werden, um die teilhydratisierten Membranen zu kontaktieren und sie weiter mit etwa der gleichen Geschwindigkeit zu hydratisieren, mit der sie die Abgabeumgebung hydratisieren. Die Zeit zwischen dem Beginn der Diffusionsstudie, d.h. der Zugabe des Wirkstoffs in die Spendertiere und der Detektion einer pharmazeutischen effektiven Konzentration des Wirkstoff in der Empfängerzelle, ist die Freisetzungs-Verzögerungs-Zeit für die Kombination aus dem Polymeren und der anfänglichen prozentualen Hydratation.
Um die physikalischen Ausmaße der zylindrisch geformten Vorrichtung zu bestimmen, muß die Gesamtmenge des abzugebenden Wirkstoffs bestimmt werden. Dies ist das Produkt der gewünschten Tagesdosis und der Dauer der Abgabe.
Das Volumen des zylindrischen Reservoirs (Kern) einer zylindrisch geformten Vorrichtung ist gleich πRi²h, worin ri der Radius des Reservoirs ist und h dessen Höhe ist. Die Formel für die Freisetzung im Gleichgewicht aus einem Zylinder lautet
worin r&sub0; der Außenradius der zylindrischen Vorrichtung ist und worin Cd die Konzentration des Arzneistoffs in der Spenderlösung, d.h. dem Träger, ist. Die Freisetzung im Gleichgewichtszustand wird erreicht, wenn Cd bei Sättigung gehalten wird. Die Membrandicke, die für die gewünschte verzögerte Freisetzung benötigt wird, ist daher r&sub0; - ri.
Ein Gesichtspunkt der Erfindung betrifft eine Abgabevorrichtung, die für die verzögerte/verlängerte Freisetzung von therapeutischen Dosen eines Wirkstoffs in eine wäßrige Abgabeumgebung geeignet ist. Der hier verwendete Ausdruck "Wirkstoff" ("Wirkverbindung") umfaßt allgemein jede beliebige Verbindung oder Gemisch davon, das aus der Abgabevorrichtung abgegeben werden kann, um ein günstiges und nützliches Ergebnis zu erhalten. Die Wirkstofe, unabhängig davon, ob sie in fester oder flüssiger Form vorliegen, besitzen eine ausreichende Löslichkeit oder Mischbarkeit in einem wäßrigen System, damit sie durch die maßgeschneiderten Hydrogelmembranen in die Abgabeumgebung freigesetzt werden können. Der Ausdruck "Arzneistoff" einschließlich "makromolekularer Arzneistoff", wie er hier verwendet wird, umfaßt jede physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder eine systemisch Wirkung bei Tieren hervorruft. Die aktiven Arzneistoffe, die abgegeben werden können, umfassen anorganische und organische Arzneistoffe, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, psychische Energiespender, Tranquilizer, Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Anti-Parkinson-Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Anästhetika, krampflösende Mittel, muskelkontrahierende Mittel, antimikrobielle Mittel, Anti-Malaria-Mittel, Hormone, Sympathomimetika, kardiovaskuläre Arzneistoffe, Diuretika, Anti-Parasiten-Mittel und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "makromolekularer Arzneistoff" soll Arzneistoffe, d.h. Substanzen, die die Aktivität eines speziellen Körperorgans oder -funktion beeinträchtigen, mit einem Molekulargewicht bis zu 25.000 und bevorzugt größer als 1000, weiter bevorzugt von 1000 bis etwa 25.000, umfassen. Einige Arzneistoff, z.B. Steroide, Anabolika und Insulin, sind durch eine Aggregationstendenz mit daraus resultierender Abnahme der Löslichkeit gekennzeichnet. Geeignete Arzneistoffe umfassen ohne Begrenzung endokrine Mittel, Chemotherapeutika, Antibiotika, Mittel gegen eine Arzneistoffabhängigkeit, onkologische Behandlungsmittel, Antimykotika, Mittel gegen eine Lungendysfunktion, Enzyme und makromolekulare Proteine, die das zentrale Nervensystem beeinflussen. Bevorzugte makromolekulare Arzneistoffe umfassen native und rekombinante bioaktive Proteine und Analoga davon, wie (1) Wachstumshormone und Analoga davon, (2) Insulin und insulinähnliche Wachstumsfaktoren, wie Somatomedine und Analoga davon und (3) andere von der Hirnanhangsdrüse abgeleitete Hormone, wie Prolactin, und Analoga davon.
Hormonell aktive Polypeptide sind diejenigen Peptide, die eine spezifische Regulatorwirkung auf die Aktivität bestimmter Körperorgane besitzen. Im allgemeinen werden sie von einer endokrinen Drüse ausgeschieden. Einige Peptide, die nicht von einer endokrinen Drüse ausgeschieden werden, zeigen jedoch eine spezifische Regulatorwirkung auf ein Körperorgan und werden daher ebenfalls als hormonelle aktive Verbindungen klassifiziert. Synthetisch hergestellte Analoga natürlich vorkommender hormonell aktiver Polypeptide und pharmazeutisch verträgliche Salze der natürlich vorkommenden Hormone und ihrer synthetischen Analoga, die den gleichen Aktivitätstyp wie ihre Stammverbindung besitzen, sind ebenfalls erfindungsgemäß nützlich.
Hormonell aktive Polypeptide umfassen eine mannigfaltige Gruppe von Proteinen, aber wegen ihrer funktionellen Spezifität können sie zweckdienlicherweise in getrennte Klassifikationen durch ihre physiologische Wirkung gruppiert werden. Jede Proteingruppe reguliert im allgemeinen eine spezifische physiologische Funktion durch Wechselwirkung nur mit dem Organ oder den Organen, die direkt diese Funktion beeinflussen. Beispielsweise wirken luteinisierende Hormon-Releasing-Hormon(LH-RH)-aktive Polypeptide auf den Hypophysen-Vorderlappen und bewirken die Freisetzung von Hormonen, die die Aktivität der reproduktiven Organe beeinflussen. Wachstumshormone wirken auf die Leber und veranlassen diese zur Freisetzung von Somatomedin, dem Peptidfaktor, der für das Skelettwachstum verantwortlich ist. Thymosin und Thymusaktive Peptide wirken auf das Autoimmunsystem ein und verstärken die Fähigkeit des körpereigenen Immunsystem, Krankheiten zu bekämpfen. Das natürlich vorkommende luteinisierende Hormon-Releasing-Hormon-Polypeptid und synthetische Analoga davon sind zur Verwendung in der neuen Abgabevorrichtung von speziellem Interesse.
Das natürlich vorkommende LH-RH-Peptid wird in der Hypothalamus-Region des Gehirns produziert und kontrolliert den Reproduktionszyklus von Säugern, indem es auf den Hypophysen-Vorderlappen einwirkt und die Freisetzung des luteinisierenden Hormons ("LH") und des Follikel-stimulierenden Hormons ("FSH") beeinflußt, die ihrerseits auf Gonaden einwirken und die Synthese von Steroidhormonen und die Reifung der Gameten stimulieren. Die gepulste Freisetzung von LH-RH kontrolliert dadurch den Reproduktionszyklus bei Säugern. Zusätzlich besitzt LH-RH Wirkungen auf die Plazenta bezüglich der Freisetzung von menschlichem Chorion-Gonadotropin ("HCG") und direkt auf die Gonaden.
Agonist-Analoga von LH-RH sind für die Fertilitätskontrolle durch zwei Wirkmechanismen nützlich. Niedrige Dosen von LH-RH-Analoga können die Ovulation stimulieren und sind bei der Behandlung von Hypothalamus-bedingter und Eierstock-bedingter Infertilität nützlich. Zusätzlich können sie für hypogonadale Zustände und Impotenz und zur Stimulierung der Spermatogenese und Androgenproduktion beim Mann verwendet werden.
Paradoxerweise besitzen größere Dosen der stark wirksamen und lange wirksamen Analoga von LH-RH eine entgegengesetzte Wirkung, sie blockieren die Ovulation bei weiblichen Lebewesen und unterdrücken die Spermatogenese bei männlichen Lebewesen. In Bezug zu diesen Wirkungen steht eine Suppression der normalen zirkulierenden Spiegel der Sexualsteroide gonadalen Ursprungs einschließlich einer Reduktion des zusätzlichen Organgewichts bei männlichen und weiblichen Lebewesen. Bei Haustieren fördert diese paradoxe Wirkung den Gewichtszuwachs bei einer futterreichen Situation, stimuliert den Abort bei trächtigen Tieren und wirkt im allgemeinen als chemische Sterilisationsmittel. Eine volle Liste der paradoxen Wirkungen hoher Dosen an LH-RH und dessen Analoga ist in dem U.S. Patent Nr. 4 234 571 zusammengestellt.
Es gibt auch eine Gruppe von LH-RH-Analoga, die als Antagonisten bezeichnet werden. Diese Polypeptide besitzen die von LH-RH-Agonisten gezeigte paradoxe Wirkung, aber in niedrigen Dosisspiegeln, bezogen auf natürlich vorkommendes LH-RH. Solche Verbindungen fallen unter den Umfang der Erfindung.
Das natürliche LH-RH-Peptid ist ein hydrophiles Decapeptid, bestehend aus natürlich vorkommenden Aminosäuren (die die L-Konfiguration besitzen, ausgenommen die achirale Aminosäure Glycin). Seine Sequenz lautet wie folgt: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH&sub2;.
Eine weitere Gruppe von hormonell aktiven Polypeptiden von Interesse hier sind Säugerwachstumshormone. Als Wachstumshormone gelten allgemein alle Substanzen, die das Wachstum von Säugern bei geeigneter Verabreichung stimulieren. Die Verbindungen von Interesse hier sind diejenigen Polypeptide, die von dem Hypophysen-Vorderlappen ausgeschieden werden, einen Einfluß auf den Protein-, Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus ausüben und das Wachstum des Skeletts und der Eingeweide kontrollieren. Im allgemeinen sind Wachstumshormone speziesspezifische Polypeptide mit Molekulargewichten zwischen 22.000 und 24.000 Dalton. Bei mehreren Arten, beispielsweise Menschen und Rind, besitzt das Wachstumshormon auch einige der Aktivitäten von lactogenen Hormonen.
Bis jüngst war die Verfügbarkeit der menschlichen Wachstumshormone ("hGH") auf die Mengen begrenzt, die aus der Hypophyse von menschlichen Leichen extrahiert werden konnten. Jedoch ermöglichten rekombinante DNA-Techniken jüngst die Produktion von biologisch aktivem hGH aus Bakterien in relativ beachtlichen Mengen.
Ebenfalls in Betracht gezogen werden kurzkettige Peptide aus 10 bis 13 Aminosäuren, die eine Thymusaktivität zeigen. Eine Reihe von Substanzen sind bekannt, die bei Verabreichung an Tiere die Fähigkeit des Immunsystems eines Organismus, Krankheiten zu bekämpfen, verstärken. Unter diesen Substanzen sind Rohextrakte von Mycobaktieren, Glycopeptide und Modifikationen von Glycopeptiden, die davon abgeleitet sind, und "Thymosine", eine Hormonfamihe, die von einer Thymosindrüse ausgeschieden werden.
Die erfindungsgemäßen makromolekularen Zusammensetzungen sind in den Zusammensetzungen mit verzögerter/anhaltender Freisetzung in variierenden Mengen in Abhängigkeit von der gewünschten Wirkung vorhanden.
Die Behandlung von Infertilität mit synthetischen LH-RH-Peptiden benötigt einen niedrigen Arzneistoffspiegel, während die Reduktion der Fertilität und verwandte Wirkungen große Dosen, bezogen auf die Aktivität von natürlich vorkommenden LH-RH, benötigen. Für die Fertilitätskontrolle durch den LH-RH-Agonisten ist es zweckmäßig, den Arzneistoff in einer sölchen Menge freizusetzen, daß die Patientin zwischen etwa 0,01 und 100 µg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt zwischen 0,1 und 5,0 µg/kg Körpergewicht pro Tag erhält.
Die Mengen an menschlichen Wachstumshormonen, die zur Bewirkung eines normalen Wachstums notwendig sind, wurden nicht genau definiert. hGH, verabreicht in Mengen von etwa 0,1 bis 10,0 Einheiten (wie herkömmlich - basierend auf einer biologischen Aktivität für ein spezielles Hormonpräparat definiert - z.B. beträgt dies in einem Fall etwa 1,4 Einheiten pro mg Protein) pro Tag, bezogen auf das Körpergewicht, bewirken ein erhöhtes Längenwachstum bei Kindern mit hGH-Mangel. Eine jüngste Studie von D. Rudman, et al. [J. Clin. Endocrine Metabolism, 49: 92-99 (1979)] zeigte das Einsetzen von erhöhtem Längenwachstum bei Kindern, von denen bekannt ist, daß ihnen hGH fehlt, und die eine kleinere Statur zeigen und langsamer wachsen als der Durchschnitt ihrer Altersgruppe, durch die Verabreichung von 0,3 bis 3,0 Einheiten hGH pro Tag.
Rinder-, Schaf- und Pferde-Wachstumshormon kann auf täglicher Basis in einer Menge irgendwo zwischen 5 bis 100 mg/Tag verabreicht werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Aktivität des Wachstumshormons, der Art und der Größe des Tieres variieren.
Thymuspeptide können im Bereich von etwa 10 ng/kg/Tag bis etwa 20 mg/kg/Tag, bevorzugt von etwa 100 ng/kg/Tag bis etwa 5 mg/kg/Tag verabreicht werden. Anders ausgedrückt, für einen Durchschnitts-Erwachsenen (70 kg) würde dies 700 ng/Tag bis 1,4 9/Tag, bevorzugt von 7 mg/Tag bis 350 mg/Tag betragen.
Die verwendete Menge des Wirkstoffs hängt nicht nur von der gewünschten Tagesdosis, sondern auch von der Anzahl der Tage, über die der Dosisspiegel aufrechterhalten werden soll, ab. Während diese Menge empirisch berechnet werden kann, ist die tatsächlich abgegebene Dosis auch eine Funktion jeder Wechselwirkung mit Materialien und dem Träger, sofern in der Vorrichtung verwendet.
In verschiedenen Ausführungsformen kann die neue Arzneistoff-Abgabevorrichtung einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, der in Form von Suspendiermedien, Lösungsmitteln, wäßrigen Systemen und festen Substraten oder Matrices vorliegen kann.
Suspendiermedien und Lösungsmittel, die als Träger nützlich sind, umfassen beispielsweise Öle, wie Siliconöl (insbesondere medizinischer Reinheit), Maisöl, Rhizinusöl, Erdnußöl und Sesamöl, Kondensationsprodukte von Rhizinusöl und Ethylenoxid, die etwa 30 bis 35 mol Ethylenoxid pro Mol Rhizinusöl vereinigen. Flüssige Glyceryltriester aus einer Fettsäure mit niedrigem Molekulargewicht, Niedrigalkanole, Glykole, Polyalkylenglykole.
Die wäßrigen Systeme umfassen beispielsweise steriles Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose, Dextrose in Wasser oder Kochsalzlösung und dergleichen. Die Anwesenheit von Elektrolyten in dem wäßrigen System kann dazu neigen, die Löslichkeit des makromolekularen Arzneistoffs darin zu erniedrigen.
Die festen Substrate oder Matrices umfassen beispielsweise Stärke, Gelatine, Zucker (z.B. Glucose), natürliche Gummis (z.B. Akazie, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose) und dergleichen.
Der Träger kann auch Adjuvantien, wie Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel und Emulgatoren und dergleichen enthalten.
Die bei der Durchführung der Erfindung nützliche Hydratisierungsflüssigkeit ist typischerweise eine Flüssigkeit, die die Umgebung, an die der Wirkstoff freigesetzt wird, simuliert, z.B. eine körperflüssigkeit, steriles Wasser, Tränenflüssigkeit, physiologische Kochsalzlösung, Phosphatpufferlösung und dergleichen. Während Flüssigkeiten außer Wasser als hydratisierende Flüssigkeit nützlich sind, wird der Grad, bis zu dem eine hydrophile Membran hydratisiert wird, als dessen "Wassergehalt" bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen führen zu einer verzüogerten Freisetzung der makromolekularen Arzneistoffe über verlängerte Zeitspannen. Diese Zeitspanne kann von mehreren Tagen bis zu ein paar Jahren, beispielsweise von einer Woche bis zu drei Jahren in Abhängigkeit von dem gerwünschten Verabreichungsschema variieren. Bevorzugt beträgt die Freisetzungzeit etwa 1 Woche bis 18 Monate und länger, wobei zu verstehen ist, daß dieser Zeitfaktor eine Variable in Abhängigkeit von der die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimder Wahl, der Löslichkeit des Wirkstoffs in dem flüssigen Medium und anderen Überlegungen, die einem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, ist.
In den Ausführungsbeispielen 2 bis 20 wurden hydrophile Kartuschen durch das Rotationsgießen eines polymerisierbaren Materials in einer tubulären Form hergestellt. Der Innenradius des Rohrs betrug etwa 1,2 bis 1,3 mm. Das Rohr wurde um seine Längsachse, die parallel zum Boden gehalten wurde, rotiert. Die Rotationsgeschwindigkeiten lagen in der Größenordnung von 2150 UpM, obwohl größere oder geringere Geschwindigkeiten verwendet werden konnten, z.B. 1000 UpM oder weniger bis 2000 UpM oder mehr. Die Rohre waren aus Polyethylen oder Polypropylen hergestellt. Wenn das polymerisierbare Gemisch in dem Drehrohr auf die vorbestimmte Form stabilisiert ist, wird UV-Licht in einer Entfernung von weniger als 1 Fuß dann auf das sich drehende Rohr mehrere Minuten lang, z.B. etwa 7 Minuten, gerichtet, um das Gemisch in die geformten Produkte zu polymerisieren. Das Formprodukt wurde wie folgt gehärtet und geglüht:
Thermisches Härten: 60 Minuten bei 65ºC
Nachhärten: 30 Minuten bei 95ºC
Glühen: 30 Minuten bei 115ºC mit einem langsamen Abkühlen auf etwa 25ºC.
Nach Formen und Polieren des geschlossenen Endes der Kartusche zu einem kugelartigen Profil wurden kleine zylindrisch geformte Gegenstände mit glatten, nichtmarkierten zylindrischen Oberflächen erhalten. Die Größen der Kartuschen waren wie folgt: Innenradius 0,8 mm, Außenradius 1,3 mm, Länge 10 mm. In bevorzugten Ausführungsformen können kleine Arzneistoff-Abgabevorrichtungen subkutan einem Tier durch Perforation implantiert werden. Solche Vorrichtungen sind durch eine Länge von 10 bis 12 mm oder weniger (z.B. 6 bis 9 mm), einen Außendurchmesser von 2 bis 2,5 mm oder weniger (z.B. 1,5 bis 1,9 mm) und einen Innendurchmesser von 1 bis 1,2 mm oder weniger (z.B. 0,6 bis 0,9 mm) gekennzeichnet. Die Ausmaße der Kartusche können außerhalb der vorstehend angegebenen Grenzen in Abhängigkeit insbesondere von der betroffenen medizinischen Anwendung variieren. Tiere, wie Schafe, Kühe, Ziegen, Rinder, und große Tiere kznnen im allgemeinen eine Implantation durch Perforation größerdimensionierter Arzneistoff-Abgabevorrichtungen tolerieren. Die Implantation kann durch andere Mittel, z.B. einen offenen chirurgischen Eingriff, bewirkt werden.
Glatte, nichtmarkierte zylindrisch geformte Gegenstände unterschiedlicher Längen, z.B. bis zu 25 cm und länger, können auch gemäß der vorstehenden Lehre hergestellt werden. Solche Gegenstände können in einem hydratisierten Zustand oder plastifiziert mit einem nichttoxischen, biokompatiblen Material, zu den gewünschten Formen geformt werden, z.B. eine Ringform, zur Verwendung als Pessar, chirurgische Implantate etc.
Wenn das Polymer hier durch eine "%"-Angabe bezeichnet wird, wie beispielsweise in 50% HEMA/49,5% HPMA/0,5% TMPTMA, soll die Bedeutung "Gew.-%" sein.

Beispiel 1

Ein Monomerengemisch, umfassend 90% 2-Hydroxyethylmethacrylat, 5% Methylmethacrylat und 5% Ethylenglykoldimethacrylat, wurde hergestellt. Alle Monomeren wurden zuvor durch Vakuumdestillation gereinigt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 0,2% Benzommethylether versetzt und bis zur Auflösung gerührt. Das Gemisch wurde durch Durchblasen von Stickstoff für 10 Minuten desoxygeniert. Um eine vorzeitige Polymerisation zu vermeiden, wurde das Gemisch von Licht abgeschirmt. Ein Ende eines Polypropylenrohrs (65 mm Länge und Di 2,5 mm) wurde mit einem Silicon-Versiegelungsmittel zugestöpselt. Das andere Ende des Rohrs wurde mit einem Stopfen, hergestellt durch Injektion einer kleinen Menge des vorstehenden Gemisches, das unter einer UV-Lampe 5 Minuten lang gehärtet wurde, versiegelt. Unter Verwendung einer mit dem Gemisch gefüllten Spritze wurde der Siliconstopfen ausgestanzt, und das Röhrchen wurde mit dem Gemisch bis zu einer Höhe von etwa 10 mm von oben gefüllt. Das Röhrchen wurde in die Laufschiene einer Drehachse insertiert und mit 2200 UpM zentrifugiert (Drehachse parallel zum Boden). Die Zentrifugalkraft, die durch das sich drehende Rohr erzeugt wurde, verursachte eine radiale Auswärtsverschiebung des Gemisches, so daß es eine vorbestimmte hohle zylindrische flüssige Konfiguration annahm (d.h. ein Hohlrohr des polymerisierbaren flüssigen Gemisches). Das sich drehende Rohr wurde dann für 7 Minuten dem UV-Licht exponiert, um das "Flüssigrohr" zu einem festen hydrophilen Rohr (Kartusche) zu polymerisieren. Die Kartusche in dem Polypropylenrohr wurde 14 Stunden bei 65ºC, gefolgt von weiteren 40 Minuten bei 105ºC nachgehärtet und 40 Minuten lang bei 116ºC geglüht und dann langsam auf 22ºC abgekühlt.
Die Kartusche wurde aus dem Rohr herausgenommen, auf Mängel untersucht und zu einer Länge von 30 mm geschnitten. Es wurde eine präzise dimensionierte Kunststoffkartusche, hergestellt aus vernetztem heterogenem 90% HEMA/5% MMA/5% EDGMA-Copolymeren, erhalten, das durch wiederkehrende hydrophile und hydrophobe Einheiten gekennzeichnet ist. Das Gewicht der Kartusche wurde aufgeschrieben. Sie wurde dann mit LHRH-13 (luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon) durch dessen dichte Packung zu einer Höhe von 20 mm gefüllt. Die gefüllte Kartusche wurde erneut gewogen, um das Gewicht von LHRH-13 zu bestimmen. Die Oberkante des Arzneistoffs wurde mit einem Rechteck aus einem Jeflonband bedeckt. Der Rest des leeren Raums der Kartusche wurde mit dem vorstehend genannten Monomerengemisch gefüllt. Der Teil der Kartusche, der LHRH-13 enthielt, wurde mit einer Aluminiumfolie bedeckt. Die Kartusche wurde dann auf die Drehbank gegeben und langsam unter eine UV-Lampe 5 Minuten lang gedreht, um eine Polymerisation des Gemisches zu bewirken. Das Nachhärten des Polymerpfropfens wurde durch Halten der Kartusche bei 50ºC für 18 Stunden bewirkt. Das Endprodukt war eine Arzneistoff-Abgabevorrichtung.
Der Gleichgewichtswassergehalt der Polymerkartusche wurde zu 28% bestimmt. Die Arzneistoff-Abgabevorrichtung wurde dann einer Elutionsuntersuchung in Kochsalzlösung (10 ml pro Vorrichtung), die auf pH 7 eingestellt war und mit 200 ppm Natriumazid konserviert war, unterworfen. Die Proben wurden in einem geschüttelten Wasserbad bei 37ºC inkubiert. Die Eluanten wurden mittels HPLC auf einer µBondapak C18-Säule in 7tägigen Intervallen analysiert. Die Elutionsgeschwindigkeit von LHRH-13 aus der Vorrichtung wurde auf einen Durchschnitt von etwa 13 µg/Tag über eine Zeitspanne von einem Jahr bestimmt.

Beisdiele 2 bis 20

Nach dem allgemeinen in der Diskussion von Figur 1 beschriebenen Verfahren wurden mehrere homogene hydrophile Kartuschen unter Verwendung von Polyethylenrohren mit einer Länge von 48 mm und einem Innendurchmesser (Di) von 2,6 mm hergestellt. Jedes Ende des Rohrs wurde mit einem Deltrin -Stopfen zugestöpselt. Unter Verwendung einer 250 µl-Spritze wurden 140 i£l polymensierbares Material in das offene Ende jedes Rohrs eingebracht. Der verbleibende Luftraum in dem Rohr wurde mit Stickstoff unter Verwendung einer Spritzennadel sanft gespült. Jedes Rohr, das positioniert, verschlossen und versiegelt war, wurde auf der "Levin"-Drehbank, wie vorstehend beschrieben, um dessen Längsachse parallel zum Boden mit 2150 UpM rotiert, bis das polymensierbare Material stabilisiert war und eine vorbestimmte hohle zylindrische flüssige Konfiguration in dem Rohr einnahm. UV-Licht wurde dann gegen das sich drehende Rohr 7 Minuten lang gerichtet, wodurch die Polymerisation der hohlen zylindrischen flüssigen Konfiguration zu einer festen Konfiguration verursacht wurde. Das so erhaltene geformte Polymere wurde einem thermischen Härten für 60 Minuten bei 65ºC, einem Nachhärten für 30 Minuten bei 95ºC und einer Glühbehandlung für 30 Minuten bei 150ºC, gefolg von einem stufenweisen Abkühlen auf Umgebungstemperatur (25ºC) unterworfen. Die wesentlichen Daten einschließlich des Gleichgewichtswassergehalts der Kartuschen sind in der nachstehenden Tabelle 1 dargestellt. TABELLE I
(1) Gew.-% 2-Hydroxyethylmethacrylat
(2) Gew.-% 3-Hydroxypropylmethacrylat
(3) X-L bezeichnet Gew.-% Vernetzungsmittel
(4) 0,3 Gew.-% Benzommethylether plus 0,1 Gew.-% Bis-(4-t-butylcyclohexyl)peroxydicarbonat
(5) Gleichgewichtswassergehalt
(6) Trimethylolpropantrimethacrylat
(7) Ethlyenglykoldimethacrylat

Beispiele 21 bis 27

Die in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten von LHRH-13 und LHRH-40 in ein bei etwa 37ºC gehaltenes wäßriges Medium aus mehreren Abgabevorrichtungen (zylindrisch geformte Implantate), versiegelt mit einem Stopfen aus polyHEMA, wurden bestimmt. Der polyHEMA-Stopfen hatte einen Gleichgewichtswert für den Wassergehalt von 37,5% (bei etwa 25ºC). Das wäßrige Medium ("Becken") wurde alle 7 Tage überwacht, und die Menge des aus dem Implantat freigesetzten LHRH wurde berechnet, wodurch Durchschnittsgeschwindigkeiten auf einer Tagesbasis erhalten wurden. Alle LHRH-Freisetzungsdaten wurden auf eine Standard-Implantatlänge von 20 mm normalisiert. Die bei den Herstellungen der Implantate verwendeten Kartuschen wurden wie in den verschiedenen vorstehenden Beispielen beschrieben hergestellt. Die Korrelation der Kartuschen und der Implantate ist nachstehend gezeigt. TABELLE II
(1) Siehe Beispiel.
(2) Siehe Gew.-% HPMA-Einheiten im Polymeren.
(3) Rest des Polymeren, Gew.-% HEMA/HPMA/TMPTMA.
(4) EGDMA, verwendet als Vernetzer anstelle von TMPTMA.
(5) Implantat, gepackt mit LHRH-40; in den Beispielen 21 bis 26 wurden die Implantate mit LHRH-13 gepackt.

Beispiele 28 bis 38

Elf Kartuschen wurden aus polymerisierbaren Monomergemischen, umfassend HEMA und/oder HPMA, und Vernetzer hergestellt. Die Gleichgewichtswerte für den Wassergehalt (bei Umgebungstemperatur, etwa 25ºC) wurden für jede Kartusche (Y-Achse) bestimmt und gegen das prozentuale Gewicht der HPMA-Einheiten in der Polymermatrix (X-Achse) aufgetragen. Die in Figur 6 gezeigten Daten erläutern die lineare Beziehung, wenn die zwei Faktoren geplottet werden. Die wesentlichen Daten sind in der nachstehenden Tabelle III angegeben. TABELLE III
(1) Gew.-% 3-Hydroxypropylmethacrylat-Einheiten in HEMA/HPMA-Polymerem unter Verwendung von 0,5 Gew.-% TMPTMA.
(2) % Gleichgewichtswassergehalt
Die vernetzten homogenen HEMA/HPMA-Copolymeren, die von etwa 30 bis 75 Gew.-% HPMA-Einheiten in der Polymerkette enthalten, sind als biokompatibles, nicht biologisch abbaubares, nichttoxischen Hydrogelmaterial zur Verwendung in der Arzneistoff-Abgabevorrichtung, insbesondere für die verzögerte Freisetzung von LHRH und dessen Analoga, wie beispielsweise LHRH-13, an die Abgabeumgebung besonders bevorzugt. Die homogenen Copolymeren besitzen extrem niedrige freie Grenzflächenenergiewerte, und in der Praxis verschiedener Gesichtspunkte der Erfindung sind aus solchen Copolymeren hergestellte Körperimplantate biologisch mit der Körperumgebung kompatibel, wie durch das Fehlen einer dicken faserartigen Kapsel auf dem Implantat gezeigt wird. Die homogenen Copolymeren außerhalb des vorstehend genannten bevorzugten Bereichs fallen auch unter den Umfang der hier beschriebenen Erfindung, z.B. 90 bis 10% HPMA/10 bis 90% HEMA-Copolymere.

Beispiel 39

Ein vernetztes 50% HEMA/49,5% HPMA/0,5% TMPTMA-Polymeres mit einem Anfangs-Gleichgewichtswassergehalt von 30,2% wurde wachsenden Dosen gamma-Bestrahlung (in Megarad) über eine Zeitspanne von 8 Stunden unterworfen. Die Figur 14 zeigt, daß der prozentuale Gleichgewichtswassergehalt des Polymeren linear mit zunehmenden Bestrahlungsdosen zunahm. Testdaten bestätigten, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit von LHRH-13 aus den mit 2,5 Megarad bestrahlten Hydrogelimplantaten größer war als die, die aus mit 1,0 Megarad über ähnliche Perioden bestrahlten Hydrogelimplantaten erhalten wurden.

Beispiele 40 bis 43

Mehrere zylindrisch geformte Abgabevorrichtungen, bezeichnet als Implantat A und Implantat B, gepackt mit LHRH-13, wie vorstehend beschrieben, wurden zum Test in Ratten hergestellt, um die Wirkung auf die Suppression der Hoden und der zusätzlichen Sexualdrüsen festzustellen. Implantat A besteht aus 50% HEMA/49,5% HPMA/0,5% TMPTMA und Implantat B besteht aus 40% HEMA/59,5% HPMA/0,5% TMPTMA. Implantat A wurde einer Gruppe von Ratten implantiert, und Implantat B wurde einer zweiten Gruppe von Ratten implantiert. Periodisch wurde eine bestimmte Anzahl der Ratten getötet, und ihre Hoden, Nebenhoden, die ventrale Prostata und die Samenzellen wurden gewogen. Die Menge an LHRH-13, die sowohl aus Implantat A als auch B freigestzt wurde, reichte aus, um die Hoden und die zusätzlichen Sexualdrüsen zu unterdrücken und ihr Gewicht zu unterdrücken. In allen Fällen überschritt die Gewichtsunterdrückung die der Kontrollen.
In den Figuren 15 bis 18 ist graphisch das Gewicht der Hoden, Nebenhoden, der ventralen Prostata bzw. der Samenzellen in mg pro 100 g Rattengewicht gegen die Anzahl der Tage gezeigt. Die Ratten wurden in Intervallen von etwa 30, 60, 120 und 215 Tagen getötet. Nach Entfernung der Implantate aus den Ratten zeigten ein paar Implantate eine leichte Mineralisation, die vermutlich auf Calcium zurückzuführen war.

Beispiel 44

Aus 4 verschiedenen Formulierungen hergestellte Kartuschen wurden hergestellt. Die Daten sind in Tabelle IV dargestellt. TABELLE IV
(1) Benzoinmethylether
(2) Bis-(4-butylcyclohexyl)peroxydicarbonat.
Ein Satz von fünf Kartuschen (Dicke der zylindrischen Wand 0,5 mm) wurden aus jeder der vorstehend angegebenen 4 Formulierungen hergestellt. Die Gesamtdurchmesser der Kartuschen waren gleich. Jedem Satz der fünf Kartusche wurde Poly-B -411, ein fester hydrophiler blauer Farbstoff, hergestellt von Dynapoly Co. und verkauft von Sigma Alridge, Kat. Nr. 86172-3, und ein Sweetand-Low -Brand-Zuckerersatz als inerter Füllstoff zugesetzt. Die Kartuschen wurden mit einem Stopfen aus vernetztem polyHEMA, wie vorstehend beschrieben, versiegelt. Jedes Implantat wurde dann bei Raumtemperatur in getrennten Gefäßen, die 0,9 Gew.-% Kochsalzlösung enthielten, hydratisiert.
Der blaue Farbstoff in Lösung konnte durch die Hydrogelmembran nicht diffundieren, da dessen Molekulargewicht größer als die Permeabilität der Membran war.
Der Kern der fünf Implantate jeder Formulierung quoll feststellbar an. Am dritten Tag war die zylindrische Wand der fünf Implantate der Formulierung 1 gebrochen. Am vierten Tag war die zylindrische Wand der fünf Implantate der Implantate der Formulierung 2 gebrochen. Am fünften Tag war die zylindrische Wand der fünf Implantate der Formulierung 3 gebrochen. Bezogen auf die Implantate der Formulierung 4 blieben zwei Implantate übrig, die am siebten Tag noch intakt waren, wobei die zylindrische Wand der verbleibenden drei Implantate am sechsten Tag gebrochen waren. Die aufbrechende Wirkung wurde durch das Austreten des Farbstoffs durch die Zylinderwand in die Kochsalzlösung offensichtlich. In jedem Fall ttrat kein Leck oder Brechen an der Grenzfläche des Polymerstopfens und der inneren Oberfläche der Kartusche auf.
Die gesamten mechanischen Eigenschaften, wie Zugfestigkeit, Modul und Elastizität, waren bei den Implantaten der Formulierung 3 und der Fomulierung 4 beachtlich besser. Dieses Phänomen konnte auf die geringere Konzentration an verwendetem triethylenisch ungesättigtem Vernetzer zurückgeführt werden.

Claims

1. Verfahren zum zentrifugalen Gießen einer bioverträglichen, nichtbiozersetzbaren, wasserquellbaren, wasserunlöslichen, hydrophilen Kunststoffpatrone mit einheitlicher Wanddicke, nützlich als geschwindigkeitsbegrenzende Barriere in einer Arzneimittelabgabevorrichtung, umfassend:

a. Rotation eines Rohrs, enthaltend einen Kern aus einer glatten einheitlichen zylindrischen Oberfläche, wobei das Rohr eine vorbestimmte Menge von mindestens einem polymerisierbaren hydrophilen flüssigen Monomeren und eine oder mehrere Verschlußeinrichtungen enthält, um den Verlust des flüssigen Monomeren während der Rotation zu verhindern;

b. Halten der longitudinalen Achse des rotierenden Rohrs parallel zu dem Untergrund und Durchführen der Rotation mit einer Geschwindigkeit, die ausreicht, das flüssige Monomere nach außen radial zu bringen, um eine zylindrisch geformte flüssige Patrone mit vorbestimmter Konfiguration innerhalb des Rohrs auszubilden;

c. Anwendung von Polymerisationsbedingungen des Rohrs, um die Patrone in flüssigem Zustand in eine hohle Kunststoffpatrone vorbestimmter Konfiguration in festem Zustand zu überführen; und

d. Gewinnung einer bioverträglichen, nichtzersetzbaren, wasserquellbaren, wasserunlöslichen, hydrophilen zylindrisch geformten Kunststoffpatrone mit Wänden mit einheitlicher Dicke zwischen den glatten äußeren und inneren zylindrischen Oberflächen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das polymerisierbare flüssige Mate rial hydrophile ethylenisch ungesättigte Monomere und ein Mittel zur Durchführung der Katalyse davon umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisationsreaktion in Anwesenheit von Bestrahlung und einem Katalysator dafür durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das polymerisierbare flüssige Material Benzommethylether als Initiator enthält und daß die Bestrahlung mit ultraviolettem Licht durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der äußere Teil, der benachbart zu dem geschlossenen Ende der Patrone ist, einer Abschabestufe unterworfen wird, um dadurch der Patrone eine glatte gewehrkugelartige Form zu verleihen.

6. Verfahren zur Herstellung einer Abgabevorrichtung für die verzögerte Freigabe eines aktiven Mittels daraus in eine Abgabeumgebung, umfassend:

a. Einführung eines aktiven Mittels und gegebenenfalls eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers in ein zylindrisch geformtes Reservoir aus einer bioverträglichen, nichtbiozersetzbaren, wasserquellbaren, wasserunlöslichen, zylindrisch geformten Kunststoffpatrone in einer Menge, die ausreicht, eine ausgedehnte verzögerte Freigabe des aktiven Mittels in die Abgabeumgebung zu gewährleisten, wobei die Patrone glatte nicht aufgerauhte externe und innere zylindrische Oberflächen einheitlicher Dicke zwischen den Oberflächen aufweist;

b. Einführung eines polymerisierbaren hydrophilen flüssigen Materials in das Reservoir in einer Menge, die ausreicht, das Reservoir zu füllen, wobei das polymerisierbare flüssige Material in polymerisiertem Zustand einen Gleichgewichts-Wassergehaltswert besitzt, der den Gleichgewichts-Wassergehaltswert der Kunststoffpatrone übersteigt, beide gemessen in ihren maximalen Gehalten der Hydratisierung in üblicher wäßriger Umgebung; und

c. Polymerisation des polymerisierbaren flüssigen Materials, um die öffnung des Reservoirs wirksam mit einem Stopfen aus wasserquellbaren, wasserunlöslichen Polymeren abzudichten und eine Abgabevorrichtung zu bilden, die eine vorhersagbare Freigabe an aktivem Mittel in die Abgabeumgebung ermöglicht.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffpatrone eine glatte, gewehrkugelartige Form aufweist.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Außenteil der Abgabevorrichtung distal zu dem Stopfen des Polymeren einer Abschabestufe unterworfen wird, um ihr eine glatte gewehrkugelartige Form zu verleihen.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel ein Arzneimittel ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine makromolekulare Zusammensetzung mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht nach oben bis etwa 25.000 ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die makromolekulare zusammensetzung native und rekombinante bioaktive Proteine und Analoge davon umfaßt.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die makromolekulare zusammensetzung ein hormonell aktives Polypeptid oder ein Analoges davon ist.

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die makromolekulare Zusammensetzung ein luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormonpolypeptid oder ein Analoges davon ist.

14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die makromolekulare Zusammensetzung ein säugerwachstumshormon oder Säugerwachstumshormon-freisetzendes Hormon ist.

15. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffpatrone ein xerogel ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffpatrone ein Hydrogel ist.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffpatrone ein Hydrogel ist, dessen Wassergehalt sich im Gleichgewicht befindet.

18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das polymerisierbare flüssige Material ein inniges Gemisch aus einem ethylenisch-ungesättigten Monomeren und einem wasserlöslichen porenbildenden Mit tel enthält.

19. Gegenstand, nämlich eine bioverträgliche, nichtbiozersetzbare, wasserquellbare, wasserunlösliche, hydrophile Kunststoffpatrone, die als geschwindigkeitsbegrenzende Barriere in einer Arzneimittelabgabevorrichtung geeignet ist und in ein säugetier durch Perforation implantiert werden kann, wobei die Kunststoffpatrone dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine gewehrkugelartige zylindrische Form an ihrem geschlossenen Ende, glatte nichtaufgerauhte innere und äußere zylindrische Oberflächen und eine einheitliche Dicke zwischen den Oberflächen aufweist.

20. Gegenstand nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffpatrone im Zustand eines Xerogels vorliegt.

21. Gegenstand nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffpatrone im Hydratisierungszustand vorliegt.

22. Gegenstand nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffpatrone in maximalem Hydratisierungszustand vorliegt.

23. Gegenstand nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffpatrone ein Polymer aus 2-Hydroxyethylmethacrylat ist.

24. Gegenstand nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die innere zylindrische Oberfläche benachbart zu dem offenen Ende der Patrone mäßig aufgerauht wurde und anschließend mit einem mono- oder mehrwertigen Alkohol zur Verbesserung der Pfropfpolymerisation eines polymerisierbaren ethylenisch-ungesättigten Mo nomeren daran aufgerauht wurde.

25. Abgabevorrichtung für die verzögerte Abgabe eines aktiven Mittels in eine Abgabeumgebung, umfassend:

a. eine bioverträgliche, nichtbiozersetzbare, wasserquellbare, wasserunlösliche, hydrophile Kunststoffpatrone mit einem zylindrisch geformten Reservoir;

b. wobei die Patrone gekennzeichnet ist, durch (i) eine gewehrkugelartige äußere zylindrische Form an einem Ende davon; (ii) glatte und nichtaufgerauhte innere und äußere zylindrische Oberflächen; und (iii) eine einheitliche zylindrische Wanddicke;

c. Abdichtungseinrichtungen für den Verschluß des offenen Endes des Reservoirs, umfassend einen Stopfen aus einem bioverträglichen, nichtbiozersetzbaren, wasserquellbaren, wasserunlöslichen, hydrophilen Polymeren mit einem Gleichgewichts-Wassergehaltswert größer als der der Kunststoffpatrone per se; und

d. ein aktives Mittel, das in dem Reservoir der Patrone in einer Menge enthalten ist, die ausreicht, eine vorhersagbare verzögerte Freigabe davon in die Abgabeumgebung während verlängerter Zeitdauer zu ergeben.

26. Abgabevorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel ein Arzneimittel ist.

27. Abgabevorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel eine makromolekulare Zusammensetzung mit einem Molekulargewicht nach oben bis zu 25.000 ist.

28. Abgabevorrichtung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffpatrone und die Abdichtungseinrichtung in Xerogelzustand vorliegt.

29. Abgabevorrichtung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffpatrone und die Abdichtungseinrichtung in Hydrogelzustand vorliegen.

30. Abgabevorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel native und rekombinante bioaktive Proteine und Analoge davon umfaßt.

31. Abgabevorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel ein hormonell aktives Polypeptid oder ein Analog davon ist.

32. Abgabevorrichtung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel ein luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormonpolypeptid oder ein Analog davon ist.

33. Abgabevorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel ein Säugerwachstumshormon oder ein Säugerwachstumshormon-freisetzendes Hormon ist.

34. Abgabevorrichtung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgabevorrichtung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, vermischt mit einem aktiven Mittel, enthält.

35. Kit, nützlich für die Implantierung durch Perforation einer Arzneimittelabgabevorrichtung in ein Tier bzw. in Menschen für die verzögerte Freigabe eines Arzneimittels daraus, umfassend:

a. eine Arzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 26;

b. Abgabeeinrichtungen, um die Arzneimittelabgabevorrichtung in die Abgabeumgebung ddes Tiers bzw. Menschen auszuwerfen; und

c. Behältereinrichtung, um die Abgabevorrichtung und die Abgabeeinrichtung in sterilisierter wäßriger Umgebung zu umhüllen.

36. Kit nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgabeeinrichtung ein kleines starres Hohlrohr mit einheitlichem innerem Durchmesser mit einer nadelartigen Öffnung an einem Ende davon und einem teleskopartigen festen harten Stab, der gleitbar mit der inneren Oberfläche des Rohrs kommuniziert, umfaßt, und wobei die Arzneimittelabgabevorrichtung innerhalb des Rohrs in Nachbarschaft zu einem Ende des Stabs für das gleitbare Auswerfen aus dem Rohr angeordnet ist.