DE69128926T2 - Verwendung von N,N'-Bis 3-(ethylamino)propyl-1,7-Heptandiamin und einem zytotoxischen Mittel - Google Patents

Verwendung von N,N'-Bis 3-(ethylamino)propyl-1,7-Heptandiamin und einem zytotoxischen Mittel

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Description

  • Neoplastische Krankheitszustände beim Menschen werden überall in der Welt als ernste und häufig lebensbedrohende Zustände erkannt. Diese neoplastischen Erkrankungen, die durch schnell wucherndes Zeliwachstum gekennzeichnet sind, waren und sind auch weiterhin Gegenstand von weltweiten Forschungsanstrengun gen, die darauf zielen, therapeutische Mittel zu identifizieren, die für die Behandlung von Patienten, die daran leiden, wirksam sind. Wirksame therapeutische Mittel können als diejenigen gekennzeichnet werden, die die Überlebensfähigkeit des Patienten verlängern, die das Neoplasma begleitende, schnell wuchernde Zellwachstum hemmen oder die eine Regression des Neoplasmas bewirken. Die Forschung auf diesem Gebiet ist in erster Linie darauf gerichtet, Mittel zu identifizieren, die bei Menschen therapeutisch wirksam sind. Typischerweise werden Verbindungen in kleinen Säugern, wie Mäusen, auf antineoplastische Wirkung getestet, in Experimenten, die so angelegt sind, daß sie nicht nur bei diesen Tieren sondern auch bei Menschen eine Aussage über die antineoplastische Wirkung bei spezifischen neoplastischen Krankheitzuständen zulassen.
  • Bestimmte Vincaalkaloide, Antibiotika, Antimetaboliten und Platinkoordinationskomplexe sind als wirksame antineoplastische Mittel bekaimt [Siehe Calabresi, P. und Chabner, B.A., "CHEMOTHERAPY OF NEOPLASTIC DISEASES", Kapitel XII, GOODMAN AND GILLMAN'S, THE PHARMCEUTICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 8. Ausgabe, 1990 Pergamon Press Inc., Elmsford, New York]. Zum Beispiel handelt es sich bei Vinblastin und Vincristin um Vincaalkaloide, die als antineoplastische Mittel geeignet sind. Zu Antibiotika, die antineoplastische Eigenschaften besitzen, gehören Adriamycin (Doxorubicin), Dactinomycin (Actinomycin D), Daunorubicin (Daunomycin, Rubidomycin), Bleomycin, Plicamycin (Mithramycin) und Mitomycin (Mitomycin C). Methotrexat, Cytarabin (Arac), Azauridin, Azaribin, Fluorodeoxyuridin, Deoxycoformycin und Mercaptopurin sind Beispiele für Antimetaboliten mit antineoplastischen Eigenschaften. Cisplatin (cis-DDP) und Carboplatin sind Platinkoordinationskomplexe, die als antineoplastische Mittel geeignet sind. Von diesen Mitteln ist bewiesen, daß sie für die Behandlung von Patienten, die an einer Reihe von neoplastischen Krankheitszuständen leiden, geeignet sind.
  • Ebenso sind bestimmte Polyaminverbindungen, wie N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]- 1,7-Heptandiamin, als wirksame antineoplastische Mittel bekannt [Europäische Pententanmeldung Nr. 0 378 146, veröffentlicht am 18. Juli 1990 und Europäische Patentanmeldung Nr. 0 311 068, veröffentlicht am 12. April 1989]. Diese Polyamine sind ebenfalls für die Behandlung von Patienten, die an einer Reihe von neoplastischen Krankheitszuständen leiden, geeignet.
  • Es wurde nun gefunden, daß bei der Behandlung eines Patienten, der an bestimmten neoplastischen Krankheitszuständen leidet, eine Kombinationstherapie mit N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin und einem cytotoxischen Mittel, ausgewählt aus einem antineoplastischen Vincaalkaloid, einem antineoplastischen Antibiotikum, einem antineoplastischen Antimetaboliten und einem antineoplastischen Platinkoordinationskomplex, eine synergistische antineoplastische Wirkung bereitstellt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin in Verbindung mit einem cytotoxischen Mittel, ausgewählt aus einem antineoplastischen Vincaalkaloid, einem antineoplastischen Antibiotikum, einem antineoplastischen Antimetaboliten und einem antineoplastischen Platinkoordinationskomplex, zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung eines Patienten, der an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet, geeignet ist.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von N,N'-Bis[3(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin in Verbindung mit Vinblastin, Cisplatin, AraC oder Adriamycin für die Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung eines Patienten, der an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet, geeignet ist.
  • Das Polyamin N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin kann wie in der Europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. 0 378 146, veröffentlicht am 18. Juli 1990 und Europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. 0 311 068, veröffentlicht am 12. April 1989 beschrieben, hergestellt werden. Zur Veranschaulichung der Herstellung von N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin wird das folgende Beispiel bereitgestellt. Das Beispiel ist nur veranschaulichend und soll diese Erfindung keinesfalls einschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celcius angegeben und es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: (g) bedeutet Gramm, (mol) bedeutet Mol, (ml) bedeutet Milliliter, (1) bedeutet Liter, (DSC) bedeutet Dünnschichtchromatographie, (THF) bedeutet Tetrahydrofuran, (DMF) bedeutet Dimethylformamid, (Schmp.) bedeutet Schmelzpunkt, (mm/Hg) bedeutet Druck, ausgedrückt in Millimeter Quecksilber, (Sdp.) bedeutet Siedepunkt.
    • BEISPIEL 1 N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin Stufen A und B: 1,5,13,17-Tetraazaheptadecan-Tetrahydrochlorid
  • Stelle die Titelverbindung nach dem Verfahren von Israel et al., J. Med. Chem. 7, 710 (1964) her.
    • Stufe C: 1,5,13,17-Tetra(t-butoxycarbonyl)-1,5,13,17-tetraazaheptadecan
  • Vereinige 1,5,13,17-Tetraazaheptadecan-Tetrahydrochlorid (3,9 g, 0,01 mol) und Natriumhydroxid(1,76 g, 0,44 mol) in Wasser (44 ml) und rühre bis zur Homogenität. Gib zu diesem Gemisch Di-t-butyldicarbonat (9,6 g, 0,044 mol) in THF (88 ml) und rühre 3 Stunden. Verdünne das Gemisch mit Ethylacetat (EtOAc) [300 ml] und trenne die organische Schicht ab. Trockne die organische Schicht über wasserfreiem MgSO&sub4; und verdampfe unter Vakuum, wobei ein viskoses Öl erhalten wird. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (Silicagel) unter Elution mit 25% EtOAc/Hexan, wobei 3,0 g der Titel verbindung erhalten werden. Der Rf- Wert auf Silicagelplatten, eluiert mit 25% Etoaclhexan, beträgt 0,20.
    • Stufe D: 3,7,15,19-Tetra(t-butoxycarbonyl)-3,7,15,19-tetraazaheneicosan
  • Vereinige 1,5,13,17-Tetra(t-butoxycarbonyl)-1,5,13,17-tetraazaheptadecan (3,0 g, 0,0046 mol) und Natriumhydrid (50%ig in Öl) [0,45 g, 0,011 mol] in DMF (9 ml) und rühre bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Gib Ethyliodid dazu (0,9 ml, 0,011 mol) und rühre das Gemisch 18 Stunden. Verdampfe das DMF unter Vakuum und verteile den Rückstand zwischen Ethylacetat (600 ml) und Wasser (200 ml). Trenne die organische Schicht ab, trockne die organische Schicht über wasserfreiem MgSO4 und verdampfe unter Vakuum. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (Silicagel) unter Elution mit 20% EtOAc/Hexan, wobei 1,68 g der Titelverbindung erhalten werden. Der Rf-Wert auf Silicagelplatten, eluiert mit 25% EtOAc/Hexan, beträgt 0,5.
    • Stufe E: N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin
  • Behandle 3,7,15,19-Tetra(t-butoxycarbonyl)-3,7,15,19-tetraazaheneicosan (1,68 g, 0,0024 mol) mit HCl im Methanol (50 ml, 1,0 N) und rühre über Nacht. Flltriere das Gemisch und kristallisiere die Titelverbindung aus Methanol/Wasser (20:80, v/v) um, wobei 0,5 g der Titelverbindung erhalten werden. Der Rf-Wert auf Silicagelplatten, eluiert mit 40%igem Ammoniak (konzentriert) in Methanol, beträgt 0,39; Schmp. 322-23ºC unter Zersetzung.
  • Die antineoplastischen Vincaalkaloide, wie Vinblastin und Vincristin, die antineoplastischen Antibiotika, wie Adriamycin (Doxorubicin), Dactinomycin (Actinomycin D), Daunorubicin (Daunomycin, Rubidomycin), Bleomycin, Plicamycin (Mithramycin) und Mitomycin (Mitomycin C), die antineoplastischen Antimetaboliten, wie Methotrexat, Cytarabin (AraC), Azauridin, Azaribin, Fluorodeoxyuridin, Deoxycoformycin und Mercaptopurin, sowie die antineoplastischen Platinkoordinationskomplexe, wie Cisplatin (cis-DDP) und Carboplatin sind ohne weiteres erhältlich und ihre Verwendung als antineoplastische Mittel ist bekannt und im Fachgebiet anerkannt [siehe zum Beispiel Calabresi, P. und Chabner, B.A., "CHEMOTHERAPY OF NEOPLASTIC DISEASES", Kapitel XII, GOODMAN AND GILLMAN'S, THE PHARMCEUTICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 8. Ausgabe, 1990, Pergamon Press Inc., Elmsford, New York].
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin und einem cytotoxischen Mittel, ausgewählt aus einem antineoplastischen Vincaalkaloid, einem antineoplastischen Antibiotikum, einem antineoplastischen Antimetaboliten und einem anti neopl asti schen Platinkoordinationskomplex, zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung eines Patienten, der an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet, geeignet ist. Dieses hergestellte Arzneimittel stellt eine gleichzeitige Therapie mit unerwartet synergistischer antineoplastischer Wirkung bereit.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "Patient" bezieht sich auf Warmblüter, wie einen Säuger, der an einem speziellen neoplastischen Krankheitszustand leidet. Es ist selbstverständlich, daß Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rindvieh, Schafe und Menschen von der Bezeichnung umfaßt werden.
  • Die Bezeichnung "neoplastischer Krankheitszustand" bezieht sich, wie hier verwendet, auf einen abnormalen Zustand oder Verfassung, das durch schnell wucherndes Zellwachstum oder Neoplasma gekennzeichnet ist. Zu neoplastischen Krankheitszuständen, für die eine erfindungsgemäße gleichzeitige Therapie besonders geeignet ist, gehören: Leukämien, wie jedoch nicht darauf beschränkt, akute lymphoblastische, chronische lymphocytische, akute myeloblastische und chronische myelocytische Leukämle; Karzinome, wie jedoch nicht darauf beschränkt, diejenigen des Gebärmutterhalses, der Speiseröhre, des Magens, des Dünndarms, des Pankreas, des Darms und der Lungen; Sarkome, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Oesterom, Osteosarkom, Lipom, Liposarkom, Härnangiom und Hämangiosarkom; Melanome, einschließlich amelanotisches und melanotisches Melanom; sowie gemischte Typen von Neoplasmen, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Carcinosarkom vom lymphoiden Gewebetyp, follikuläres Retikul um, -zellsarkom und Hodgkin'sche Krankheit. Natürlich wird ein Fachmann erkennen, daß nicht jede Kombination der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie gleich wirksam gegen jeden der neoplastischen Krankheitszustände ist. Die Auswahl der geeignetesten Kombination liegt bei den Fähigkeiten des Fachmanns und hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich der Beurteilung der in den Standardkrebsmodellen bei Tieren erhaltenen Ergebnisse und der Wirksamkeit der einzelnen Mittel als Monotherapie bei der Beliandlung von bestimmten neoplastischen Krankheitszuständen.
  • Zum Beispiel wird eine Kombinationstherapie mit N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]- 1,7-Heptandiamin und Vinblastin bei einer Behandlung eines Patienten, der an Leukämie, einem Karzinom, Lymphom oder Osteosarkom leidet, besonders wirksam sein. Eine Kombinationstherapie mit N,N'-Bis[3-(ethylamino)pnopyl]-1,7-Heptandiamin und Cisplatin wird bei der Behandlung eines Patienten, der an einem Karzinom, Hodenteratom oder Ovarialkarzinom leidet, besonders wirksam sein. Eine Kombinationstherapie mit N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7- Heptandiamin und Adriamycin wird bei der Behandlung eines Patienten, der an einem Brustkarzinom, einer Leukämle, einem Lymphom und Ovarialkarzinom leidet, besonders wirksam sein. Eine Kombinationstherapie mit N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin und AraC wird bei der Behandlung eines Patienten, der an Leukämie leidet, besonders wirksam sein.
  • Die Polyaminverbindung N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin in Verbindung mit einem cytotoxischen Mittel, ausgewählt aus einem antineoplastischen Vincaalkaloid, einem antineoplastischen Antibiotikum, einem antineoplastischen Antimetaboliten und einem antineoplastischen Platinkoordinationskomplex, wird zur Herstellung eines Arzneimittels für die gleichzeitige Therapie eines Patienten, der wie vorstehend beschrieben an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet, verwendet. Wie hier verwendet schließt die Bezeichnung "Kombinationstherapie" die Co-administration von N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7- Heptandiamin zusammen mit einem cytotoxischen Mittel ein. Diese Co-administration kann im wesentlichen zur gleichen Zeit stattfinden, sie kann aufeinanderfolgend stattfinden oder sie kann abwechselnd stattfinden.
  • Bei der Bereitstellung der Co-administration zur im wesentlichen gleichen Zeit, verlaufen die Behandlungsgänge mit dem Polyamin und dem ausgewählten cytotoxischen Mittel im wesentlichen gleichzeitig. Bei der Bereitstellung einer aufeinanderfolgenden Co-administration wird ein voller Behandlungszyklus mit einem der Mittel abgeschlossen und dann folgt einer voller Behandlungszyklus mit dem anderen Mittel. Bei der Bereitstellung der abwechselnden Coadministration wird ein Teil des Behandlungszyklus mit dem einen Mittel abgeschlossen und dann folgt ein Teil des Behandlungszyklus mit dem anderen Mittel, abwechselnd bis eine volle Behandlung mit jedem Mittel verabreicht ist. Wenn mit der Polyaminverbindung und dem ausgewählten cytotoxischen Mittel eine aufeinanderfolgende oder abwechselnde Co-administration durchgeführt wird, ist es im allgemeinen bevorzugt, das cytotoxische Mittel zuerst und als letztes die Polyaminverbindung zu verabreichen.
  • Bei der Durchführung der Kombinationstherapie unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel ist die Co-administration der Polyaminverbindung und des ausgewählten cytotoxischen Mittel auf aufeinanderfolgende oder abwechselnde Art und Weise bevorzugt. Am stärksten bevorzugt ist die Co-administration der Polyaminverbindung und des ausgewählten cytotoxischen Mittel in einer aufeinanderfolgenden Art und Weise.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich die Bezeichnung "wirksame antineoplastische Menge" auf eine Menge, die bei einer Einfach- oder Mehrfachverabreichung an den Patienten zur Wachstumskontrolle des Neoplasmas oder zur Verlängerung der Überlebensfähigkeit des Patienten über diejenige hinaus, die ohne eine solche Behandlung zu erwarten ist, wirksam ist. Wie hier verwendet bezieht sich die "Wachstumskontrolle" eines Neoplasmas auf die Verlangsamung, die Unterbrechung, das Aufhalten oder Stoppen seines Wachstums und der Metastasen und bedeutet nicht notwendigerweise die vollständige Eliminierung des Neoplasmas.
  • Es ist zu erwarten, daß eine wirksame antineoplastische Menge von N,N'-Bis[3-(ethylainino)propyl]-1,7-Heptandiamin in einem Bereich von etwa 10 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mglkgffag) bis zu etwa 100 mg/kg/Tag variiert und vorzugsweise bei etwa 5 mg/kg/Tag und etwa 50 mg/kg/Tag liegt.
  • Die wirksame antineoplastische Mengen der verschiedenen cytotoxischen Mittel sind bekannt und im Fachgebiet anerkannt. Zum Beispiel ist zu erwarten, daß die antineoplastische Menge von Vinblastin von etwa 3 mg/m²/Tag bis zu etwa 10 mg/m²/Tag variiert. Es ist zu erwarten, daß die antineoplastische Menge von Cisplatin von etwa 20 mg/m²/Tag bis zu etwa 50 mg/m²/Tag variiert. Es ist zu erwarten, daß die antineoplastische Menge von Adriamycin von etwa 60 mg/m²/Tag bis zu etwa 70 mg/m²/Tag variiert. Es ist zu erwarten, daß die antineoplastische Menge von AraC von etwa 1 mg/m²/Tag bis zu etwa 200 mg/m²/Tag variiert.
  • Bei der Durchführung der Behandlung eines Patienten, der an einem vorstehend beschriebenen Krankheitszustand leidet, kann das N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin enthaltende Arzneimittel in jeder Form oder auf jede Art und Weise verabreicht werden, die die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich oraler und parenteraler Formen. Zum Beispiel kann es oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal oder dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird im allgemeinen bevorzugt. Ein Fachmann für die Herstellung von Formulierungen kann ohne weiteres die geeignete Form oder Art und Weise der Verabreichung in Abhängigkeit von den bestimmten Umständen, einschließlich des zu behandelnden Krankheitszustandes, des Stadiums der Erkrankung, der Verabreichungsform des gewählten cytotoxischen Mittels, der Art der gewählten Co-Administration und dergleichen, auswählen.
  • Das die Verbindung N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin enthaltende Arzneimittel kann alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten verabreicht werden, deren Anteil und Beschaffenheit durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften des N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamins, durch den gewählten Verabreichungsweg und durch die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt werden. Obwohl die Verbindung N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin, die in dem Arzneimittel enthalten ist, selbst wirksam ist, kann sie aus Gründen der Stabilität, der leichteren Kristallisation, der verbesserten Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Das ausgewählte cytotoxische Mittel kann auf eine Art und Weise verabreicht werden, die bekannt und für die einzelnen Mittel anerkannt ist. Zum Beispiel werden Vinblastin, Cisplatin, Adriamycin und AraC intravenös verabreicht.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der erfindungsgemäßen Verwendung bereitgestellt. Diese Beispiele ist nur veranschaulichend und sollen den Schutzumfang der Erfindung keinesfalls einschränken.
    • BEISPIEL 2 Kombinationstherapie bei der Behandlung von L1210 Leukämie in vivo
  • Gruppen von 5 Mäusen (BDF1, männlich) wurden am Tag 0 i.p. mit 10&sup5; L1210 Leukämiezellen inokuliert. Am Tag 3 wurde Vinblastin mit 0,5 mg/kg, i.p. verabreicht. Die Verbindung N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin wurde an den Tagen 4 und 5 mit 5 mg/kg alle 3 Stunden, 4 mal am Tag verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt nach der Inokulation keine Behandlung. Es wurde die relative Überlebenszeit bestimmt und als % T/C (durchschnittliche Überlebenszeit behandelter Tiere/durchschnittliche Überlebenszeit der Kontrolltiere × 100) ausgedrückt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Antitumorwirkung gegen L1210 Leukämie
  • a S.A. = Standardabweichung
  • b 28,314 = N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin
  • c Tiere werden als geheilt angesehen, wenn sie länger als 45 Tage überleben
    • BEISPIEL 3 Wirkung der Kombinationstherapie in Zellkulturen von Säugern
  • Man ließ MCA38 (Kolonadenokarzinom der Maus) und HeLa-Zellen in Zellkulturen in Gegenwart von N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl)-1,7-Heptandiamin (Verbindung 28,314), Cisplatin, Adriamycin, Vinblastin und Cytarabin (AraC), wie in den Tabellen 2-9 aufgeführt, wachsen. Die Lebensfähigkeit der Zellen % Stunden nach der Inkubation wurde durch einen colorimetrischen Test, wie er im wesentlichen von Carmichael et al. [Cancer Res. 47, 936 (1987)] beschrieben wurde, bestimmt, wobei die zelluläre Verminderung von MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrozoliumbromid] gemessen wird.
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte sowohl für die Einzelbehandlungen als auch für die Kombinations behandlungen. mit Verbindung 28,314 und den verschiedenen anderen Mitteln wurden berechnet. Die IC&sub5;&sub0;-Werte bei verschiedenen Konzentrationen der Testmittel sind in den Tabellen 2-9 aufgeführt.
  • Zusätzlich wurde die fraktionelle Hemmkonzentration (HC) für verschiedene Behandlungen berechnet. Die HC-Werte stellen eine anerkannte Messung für die Synergie dar [Middleton und Westmacott, J. Antimicrobial Chemother. 11, 427(1983)] und stellen den IC&sub5;&sub0;- Wert eines Medikaments in Kombination geteilt durch den IC&sub5;&sub0; eines Medikaments, das alleine wirkt, dar. Für zwei miteinander wechselwirkende Medikamente drückt die Summe der FICs jeder einzelnen Behandlung das Ausmaß der synergistischen Wechselwirkung aus. Der FIC kann für jeden Punkt der Isobolen nach der folgenden Gleichung berechnet werden (normalerweise wird für den signifikantesten Punkt berechnet):
  • FIC = [IC&sub5;&sub0; Verbindung A kombiniert/IC&sub5;&sub0; Verbindung A alleine] + [IC&sub5;&sub0; Verbindung B kombiniert/IC&sub5;&sub0; Verbindung B alleine].
  • Wenn der HC kleiner als 1 ist, besteht eine Synergie zwischen zwei Behandlungen, wenn der FIC 1 ist, ist keine Synergie vorhanden (additive Wirkung). Je kleiner der FIC-Wert ist, desto größer ist die synergistische Wechselwirkung. Die berechneten HC-Werte bei den angegebenen Konzentrationen sind in den Tabellen 2-9 aufgeführt.
  • Diese Daten zeigen eine synergistische antineoplastische Wirkung der Kombinations therapie mit Verbindung 28,314 und einem cytotoxischen Mittel, wie Cisplatin, Adriamycin, AraC und Vinblastin. In Tabelle 7 jedoch, wurde eine additive Wirkung nur für die gleichzeitige Behandlung von HeLa-Zellen mit der Verbindung 28,314 und Adriamycin gefunden. Tabelle 2 MCA 38 Zellen mit Verbindung 28,314a und Cisplatin behandelt
  • a 28,314 = N,N'-Bis[3-(ethylamino) propyl]-1,7-Reptandiamin
  • b IC&sub5;&sub0; 28,314 alleine Tabelle 3 MCA 38 Zellen mit Verbindung 28,314a und Adriamycin behandelt
  • a 28,314 = N,N'-Bis[3-(ethylamino) propyl]-1,7-Heptandiamin
  • b IC&sub5;&sub0; 28,314 alleine Tabelle 4 MCA 38 Zellen mit Verbindung 28,314a und AraC behandelt
  • a 28,314 = N,N'-Bis[3-(ethylamino) propyl]-1,7-Heptandiamin
  • b IC&sub5;&sub0; 28,314 alleine Tabelle 5 MCA 38 Zellen mit Verbindung 28,314a und Vinblastin behandelt
  • a 28,314 = N,N'-Bis[3-(ethylamino) propyl]-1,7-Heptandiamin
  • b IC&sub5;&sub0; 28,314 alleine Tabelle 6 HeLa-Zellen mit Verbindung 28,314a und Cisplatin behandelt
  • a 28,314 = N,N'-Bis[3-(ethylamino) propyl]-1,7-Heptandiamin
  • b IC&sub5;&sub0; 28,314 alleine Tabelle 7 HeLa-Zellen mit Verbindung 28,314a und Adriamycin behandelt
  • a 28,314 = N,N'-Bis[3-(ethylamino) propyl]-1,7-Heptandiamin
  • b IC&sub5;&sub0; 28,314 alleine Tabelle 8 Hele-Zellen mit Verbindung 28,314a und AraC behandelt
  • a 28,314 = N,N'-Bis[3-(ethylamino) propyl]-1,7-Heptandiamin
  • b IC&sub5;&sub0; 28,314 alleine

Claims (7)

1. Verwendung von N,N'-Bis[3-(ethylamino)propyl]-1,7-Heptandiamin und einem cytotoxischen Mittel, ausgewählt aus einem antineoplastischen Vincaalkaloid, einem antineoplastischen Antibiotikum, einem anfineoplastischen Antimetaboliten und einem antineoplastischen Platinkoordinationskomplex, zur Herstellung eines Arzneimittels, das für eine Kombinationstherapie eines Patienten, der an einem neoplasti schen Krankheitszustand leidet, geeignet ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem cytotoxischen Mittel um Vinblastin handelt.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem cytotoxischen Mittel um Cisplatin handelt.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem cytotoxischen Mittel um Adriamycin handelt.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem cytotoxischen Mittel um Cytarabin handelt.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem neoplastischen Krankheitszustand um eine Leukämie handelt.
7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem neoplastischen Krankheitszustand um ein Karzinom handelt.
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