DE69123795T2

DE69123795T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung zur rektalen Verabreichung von Wirkstoffen mit topischer medizinischer Wirkung im Dickdarmniveau

Info

Publication number: DE69123795T2
Application number: DE69123795T
Authority: DE
Inventors: Gabriele Brunetti; Emilia Chiodini; Giuliano Frigerio; Enzo Giorgetti
Original assignee: Giuliani SpA
Current assignee: Giuliani SpA
Priority date: 1990-07-27
Filing date: 1991-06-14
Publication date: 1997-07-10
Anticipated expiration: 2011-06-15
Also published as: CA2044676A1; IT1243379B; JP3291301B2; DK0468555T3; DE69123795T3; ES2097787T3; GR3022790T3; EP0468555A1; JPH04234315A; GR3035634T3; EP0468555B2; EP0468555B1; DK0468555T4; IT9021104A0; ES2097787T5; CA2044676C; ATE146674T1; US5449520A; DE69123795D1; IT9021104A1

Description

Diese Erfindung betrifft die Verabreichung von Mitteln, die pharmakologisch aktiv gegen Darmstörungen sind, und sieht eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die rektal für diesen Zweck verabreicht werden kann. Sie ist besonders aber nicht ausschließ= lich anzuwenden bei der Verabreichung von 5-Aminosalicylsäure (im folgenden bekannt als 5-ASA oder Mesalazin) zur Behandlung von Colon- und Rektumstörungen.
Die vorliegende Erfindung ist allgemein auf jeden Wirkstoff gerichtet, der eine vorherrschend topische medizinische Wirkung auf verschiedene Bereiche des Dickdarms zeigt.
Insbesondere, aber nicht ausschließlich ist sie auf Medika= mente mit einer infektionsverhütenden/antibiotischen, entzündungs= hemmenden/fieberhemmenden, krampflösenden, antiblähenden, bewe= gungsfördernden oder abführenden Wirkung gerichtet.
Es ist bekannt, daß bei der Behandlung von Erkrankungen oder Störungen des Colons oder Rektums eine topische Verabreichung des pharmakologisch aktiven Mittels angewandt werden kann, da sie schnell die Stelle erreicht und auf sie wirkt, an der die Störung lokalisiert ist.
Es ist bekannt, daß pharmakologisch aktive Mittel rektal un= ter Verwendung von Zäpfchen oder Klistieren verabreicht werden können. Die raktale Verabreichung unter Verwendung von Zäpfchen ist im allgemeinen jedoch nicht in der Lage, über den rektalen Trakt hinaus zu wirken, wohingegen ein Klistier im allgemeinen kaum über die linke Seite des Dickdarms hinaus wirken kann.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist es sehr wich= tig, daß die in Frage kommenden Wirkstoffe rückwärts diffundieren können, d.h. sich von der Verabreichungsstelle entlang des Dick= darms möglichst weit nach hinten bewegen und sich gleichmäßig ver= teilen.
Was dies betrifft, ist es bekannt, daß zum Beispiel ein 5-ASA Klistier (4 g in 100 ml) eine nennenswerte Rückwärtsdiffusion be= sitzt bis zur Flexura lienalis des Colons und daher geeignet ist zur Heilung von Patienten, die zum Beispiel an ulzeröser Kolitis leiden, d.h. einer entfernt gelegenen Erkrankung bis zur Flexura lienalis. Dieses Klistier ist aber normalerweise nicht in der La= ge, über die linke Seite des Colons hinaus rückwärts zu diffun= dieren. Zusätzlich ist ein Klistier im allgemeinen mit dem ern= sten Problem behaftet, daß es wenig und oft unzureichend fähig ist, durch Haftvermögen an den Darmwänden zu bleiben, und daß eine gleichmäßige Verteilung fehlt, wodurch die Leistungsfähig= keit des Wirkstoffs verringert wird, in dem von ihm erreichten Trakt zu wirken.
Gemäß den Aufgaben der Erfindung sollte daher der fragliche Wirkstoff nicht nur eine hohe Rückwärtsdiffusion besitzen, son= dern sollte auch eine effektive lange bestehende und gleichmäßi= ge Wirkung in den Bereichen des Colons haben, die er erreicht.
Vorzugsweise sollte die Wirksamkeit sogar nach einer Darm= entleerung durch den behandelten Patienten anhalten.
Die Wirkstoffe zur medizinischen Behandlung im Dickdarmbe= reich, auf die die vorliegende Erfindung gerichtet ist, sind nicht unbedingt eingeschränkt, was die Art der therapeutischen Wirkung betrifft. Was sie im allgemeinen besitzen müssen, ist eine vorherrschend topische Wirkung und niedrige systemische Ab= sorption mit einer hohen allgemeinen Toleranz, selbst wenn ein gewisser Grad an systemischer Absorption besteht.
Erfindungsgemäß ist nun überraschenderweise festgestellt worden, daß die obigen Aufgaben gelöst werden durch eine pharma= zeutische Zusammensetzung für die rektale Verabreichung eines Wirkstoffs, der eine vorherrschend topische entzündungshemmende Wirkung hat mit hoher Rückwärtsdiffusion entlang des Dickdarm= traktes, wobei die Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet ist, daß der Wirkstoff Budesonid ist, das in einem fluiden Träger formuliert ist, der einen Schaum bei der rektalen Verabreichung bilden kann.
Erfindungsgemäß muß der Schaum im Augenblick der therapeuti= schen Applikation oder dicht danach entstehen. Daher ist die be= kannte Formulierungs- und Spendertechnologie geeignet, die bei Schaumdosen zum Beispiel in der Kosmetik anwendbar ist. Dabei wird der Wirkstoff im flüssigen Zustand mit wenigstens einem Treibmittel und einem grenzflächenaktivem Stoff mit schäumender Wirkung gefördert.
Im Augenblick der Verwendung ermöglicht das Spenderventil der Dose eine rasche Expansion des Treibmittels, das die schäu= mende Wirkung des grenzflächenaktiven Stoffs auslöst und ver= größert, der somit austritt und die mit Arzneistoff versetzte Flüssigkeit in Form eines Schaumes mitreißt.
Die Expansionsenergie des Treibmittels wird hauptsächlich zur Bildung des Schaums absorbiert und gestaltet so die rektale Verabreichung ohne Risiko.
Der flüssige Träger muß auf Wasser basieren oder seltener auf hoch hydrophilen organischen Substanzen, damit der grenzflä= chenaktive Stoff seine schäumende Wirkung erfüllen kann, die je= doch nicht durch die anderen in der Formulierung anwesenden Sub= stanzen gehindert werden darf, wie zum Beispiel die Wirkstoffe und ihre Stabilisatoren, während die spezifischen Adjuvantien (wie zum Beispiel die Mittel zur Verbesserung der Schaumkonsi= stenz) aus denjenigen mit stark hydrophilen und lipophilen Ei= genschaften ausgewählt werden müssen. Bei der Verabreichung sol= cher Zusammensetzungen ist es ausreichend, Schäume von mittlerer Konsistenz zu erhalten mit einem Minimalvolumen von 100 ml Schaum, der in den Mastdarm eingeführt wird.
Im allgemeinen enthält eine Zusammensetzung erfindungsgemäß auch: Suspensionssubstanzen, Lösungsvermittler, Konservierungs= mittel u.s.w. als Wirkstoffadjuvantien; Wasser oder hoch hydro= phile organische Flüssigkeiten (wie zum Beispiel Propylenglycol, Polyethylenglycol) als fluiden Träger; grenzflächenaktive Stoffe mit hohem HLB-Wert (hydro- lipophiler Index), nicht ionische grenzflächenaktive Stoffe (wie zum Beispiel Polysorbate), an= inonische grenzflächenaktive Stoffe (wie zum Beispiel Natrium= laurylsulfat) oder kationische grenzflächenaktive Stoffe (wie zum Beispiel Benzalkoniumchlorid) als schäumende grenzflächen= aktive Stoffe; grenzflächenaktive Stoffe mit mittlerem HLB-Wert (wie zum Beispiel Polyoxyethylenglycolisostearat) oder typische Creme-Emulsionsverdickungsmittel (wie zum Beispiel Cetylalkohol, Propylenglycol) als Schaumverdickungsmittel; Freon (wie zum Bei= spiel Freon 12, Freon 114) als Treibmittel; Kohlenwasserstoffe (wie zum Beispiel Isobutan, n-Butan oder Propan); und verschie= dene Stoffe (wie zum Beispiel CO&sub2;, N&sub2;). Der Wirkstoff wird in ei= nem geeigneten flüssigen Träger, der einen schäumenden grenz= glächenaktiven Stoff enthält, gelöst oder suspendiert. Die Flüs= sigkeit wird in eine Zerstäuberdose eingebracht, die mit einem Spenderventil abgedichtet und dann durch Einführen einer geeig= neten Treibmittelmenge durch das Ventil unter inneren Überdruck gesetzt wird.
Das folgende Beispiel der Erfindung dient der Erläuterung. In diesem Beispiel wird den verschiedenen Bestandteilen jeder Zusammensetzung eine fortlaufende Nummer (von 01 aufwärts) zur leichteren Beschreibung zugeordnet.

BEISPIEL: REKTALER SCHAUM 0,02 % BUDESONID

% ZUSAMMENSETZUNG (des Schaums oder unter Druck gesetzter Flüs= sigkeit)

01 Budesonid (Wirkstoff) 0,02
02 Methyl-p-hydroxybenzoat (bakterienhemmend) 0,12
03 Propyl-p-hydroxybenzoat (bakterienhemmend) 0,03
04 Polysorbat 20 (schäumender grenzflächenaktiver Stoff) 4
05 Polyglycol 300 isostearat (Schaumverdickungsmittel) 4
06 Propylenglycol 5
07 Gereinigtes Wasser 76,83
08 Freon 12 (Treibmittel) 6,5
09 Freon 114 (Treibmittel) 3,5

HERSTELLUNGSVERFAHREN:

A) Die Bestandteil 01, 02 und 03 werden in 07 in der angegebenen Reihenfolge in einem Gefäß zum Auflösen aus rostfreiem Stahl mit geeignetem Fassungsvermögen und versehen mit einem Propellerrüh= rer und einem Turboemulgator gelöst.
B) 04, 05, 06 und schließlich 01 werden unter Rühren zugegeben und dann der Turboemulgator 15 Minuten betrieben.
C) Unter Verwendung einer Dosierpumpe wird die Suspension unter Rühren in dem Volumen, das dem theoretischen Gewicht entspricht, in die Aerosoldosen dosiert.
D) Jede Dose wird sofort durch Festpressen des Spenderventils versiegelt und dann mittels des Treibmittels unter inneren Über= druck gesetzt, das in einer angemessenen Menge mit einer Pump= einrichtung unter Druck eingeführt wird.
Erfindungsgemäß ist durch Versuche festgestellt worden, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eine über= raschende Fähigkeit zur Rückwärtsdiffusion besitzen. Eine erfin= dungsgemäße Zusammensetzung besitzt eine Rückwärtsdiffusion, die tendenziell größer ist als die von einem Budesonid-Einlauf oder flüssigen Klistier.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die rektale Verab= reichung eines Wirkstoffs, der eine vorherrschend topische entzündungshemmende Wirkung hat mit hoher Rückwärtsdiffu= sion entlang des Dickdarmtrakts, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Budesonid ist, das in einem fluiden Träger formuliert ist, der einen Schaum bei der rektalen Verabreichung bilden kann.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Verabreichung einer Ein= heitsdosis der Zusammensetzung entwickelte Schaumvolumen nicht weniger als 100 ml beträgt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer Schaumdose enthalten ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff in einem fluiden Träger, wenigstens einem oberflächenaktiven Stoff und einem Schaumtreibmittel enthält.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch ein Adjuvans für den Wirkstoff enthält, wie ein Suspensions- oder Lösungsvermittelndes Agens.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch ein Schaumverdickungsmittel enthält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Budesonid, Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Polysorbat, Polyglykolisostearat, Propylenglykol, gereinigtes Wasser und ein Treibmittel enthält.