DE69119665T2

DE69119665T2 - N,N',N'-trisubstituierte-5-Bisaminomethylen-1,3-dioxan-4,6-dione als Acyl-CoA:Cholesterol-Acyltransferasehemmer

Info

Publication number: DE69119665T2
Application number: DE69119665T
Authority: DE
Inventors: William Floyd Fobare; Donald Peter Strike
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1990-08-16
Filing date: 1991-08-06
Publication date: 1997-01-02
Anticipated expiration: 2011-08-07
Also published as: NZ239413A; DK0471493T3; HU211555A9; EP0471493A1; ES2088469T3; MX9203265A; GB2247019A; FI913894A; HU912716D0; FI913894A0; IL99065A; CZ280881B6; CA2048891A1; US5179216A; GB9116965D0; EP0471493B1; AU639129B2; AU8243091A; GR3020776T3; PT98675A

Description

Diese Erfindung betrifft N,N',N'-trisubstituierte 5-Bis- aminomethylen-1,3-dioxan-4,6-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Inhibierung von Acyl-Coenzym A: Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) zeigen. Verbindungen dieser Art unterstützen die Senkung der Cholesterinabsorption und ihre Wirkung auf Atherosklerose.
Atherosklerose ist die häufigste Form von Arteriosklerose und durch den Aufbau von Phospholipiden und verestertem Cholesterin in großen und mittelgroßen Arterien gekennzeichnet, wodurch diese unelastisch und geschwächt werden. Diese unelastischen und okkludierten Arterien sind die häufigste Ursache der ischämischen Herzerkrankung.
ACAT ist ein wichtiges Enzym zur intrazellulären Veresterung von Cholesterin. Untersuchungen dieses Enzyms in kultivierten Zellen (M.S. Brown, J. Biol. Chem. 1980, 617, 458) haben gezeigt, daß eine Erhöhung der ACAT-Aktivität die verstärkte Anwesenheit mit Cholesterin beladener Lipoproteine bedeutet. Die Regulierung von ACAT unterstützt die Verhinderung der Cholesterinabsorption in der Darmschleimhaut und den Rückgang bereits bestehender atheroskierotischer Läsionen.
N,N-Dialkyl-N¹-arylhamstoffe, die in J. Med. Chem., 1989, 32 (10), S. 2318-2325, geoffenbart sind, wurden auf die Inhibierung von ACAT getestet.
Gemäß dieser Erfindung ist eine Gruppe von Diaminomethylendioxandion-Derivaten der Formel:
worin X, Y und Z unabhängig bedeuten: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, Phenyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, wobei jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; R&sub1; darstellt: Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylcycloalkyl, wobei die Cycloalkyl-Gruppe 5 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, 1-Hydroxymethylphenethyl, 1-(tert.Butyl)-dimethylsilyloxymethylphenethyl, 1-(tert.Butyl)-dimethylsilyloxymethylisopentyl, 1-Hydroxymethylisopentyl, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl oder Benzyl, wobei die Substituenten sind: Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, wobei jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Nitro oder Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, oder R&sub1; darstellt: Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Phenylalkylpiperidinyl, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder Morpholino, oder R&sub1; Wasserstoff darstellt; R&sub2; bedeutet: Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl oder Benzyl, wobei der Substituent ist: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, zur Verwendung als Pharmazeutika vorgesehen. Verbindungen, worin R&sub1; von Wasserstoff verschieden ist, sind neu und in dieser Erfindung eingeschlossen.
Der oben angegebene Halogen-Substituent kann Chlor, Brom, Fluor oder Jod sein, wobei Fluor bevorzugt wird. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze stammen von bekannten anorganischen oder organischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Sulfanilsäuren und dgl.
Von diesen Verbindungen sind jene, welche auf der Basis ihrer in vitro und in vivo Wirkungsstärke bevorzugt werden:
worin X, Y und Z unabhängig bedeuten: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Dialkylamino, wobei jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder Aralkoxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; R&sub1; darstellt: Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, 1-(tert.Butyl)- dimethylsilyloxymethylphenethyl, 1-(tert.Butyl)-dimethylsilyloxymethylisopentyl, Phenylcycloalkyl, wobei die Cycloalkyl- Gruppe 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen; R&sub2; bedeutet: Alkyl- oder Alkoxy-substituiertes Benzyl, wobei die Alkyl- und Alkoxy-Substituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) umfassen:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin X, Y und Z wie oben definiert sind, und L eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel HNR&sub1;R&sub2;, wobei R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind; oder
b) Umsetzen von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (Meldrumsäure) mit einem Carbodiimid der Formel
wobei eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, worin R&sub1; Wasserstoff bedeutet, erhalten wird; und, wenn gewünscht, nach dem Verfahren a) oder b) Überführen irgendeines Wertes von X, Y oder Z in einen der anderen Werte für X, Y und Z durch bekannte Verfahren, und ferner, wenn gewünscht, Isolieren des Produkts als pharmazeutisch annehmbares Salz.
Beispiele von Abgangsgruppen für L in Formel (II) sind -SR und -S(O)R, worin R ein organischer Rest ist, z.B. Alkyl, Aralkyl oder Aryl, wie Methyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl. Das oben definierte Verfahren a), bei dem Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; von Wasserstoff verschieden ist, hergestellt werden, liegt im Umfang dieser Erfindung.
Verbindungen der Formel (II) können durch in der Literatur bekannte Verfahren hergestellt werden, wenn L die Bedeutung SR hat, beispielsweise durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
worin R ein organischer Rest ist, z.B. wie oben als Beispiel angegeben, mit einem Anilin der Formel
worin X, Y und Z wie oben definiert sind.
Beide obigen Reaktionen können zweckmäßig durch das Mischen der Reagentien in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels unter Erhitzen, wenn notwendig, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (IV) können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Wenn L die Bedeutung SR hat, worin R Alkyl oder Aralkyl darstellt, können Verbindung dieser Formel beispielsweise durch das Umsetzen von Meldrumsäure mit CS&sub2; und einem organischen Halogenid, z.B. RI, in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, hergestellt werden.
Die Oxidation einer Verbindung der Formel (II), worin L die Bedeutung SR hat, mit einer Persäure, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, ergibt entsprechende Verbindungen, worin L die Bedeutung S(O)R hat.
Die Verbindungen dieser Erfindung werden zweckmäßig hergestellt durch die Überführung von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion in das entsprechende 5-Bis-(methylthio)-methylen-Derivat mit Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in Dimethylsulfoxid in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, gefolgt von der sequentiellen Verdrängung der Methylthio-Gruppen durch die gewünschten Amine, d.h.:
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung ohne Einschränkung.

Methode A

Beispiel 1: 5-[(Dihexylamino)-[(2,4-dimethoxyphenyl)-amino]- methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Einer Lösung, enthaltend 2,0 g (8,05 mmol) 5-[Bis-(methylthio)-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion 1 in 40 ml tert.Butanol, wurden 1,23 g (8,05 mmol) 2,4-Dimethoxyanilin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß 24 h lang rühren gelassen. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Hexanen verdünnt. Der Feststoff wurde filtriert und ohne weitere Reinigung verwendet. Isoliert: 2,3 g, 81 % Ausbeute.

Verfahren 2

Einer Lösung von 0,6 g (1,7 mmol) 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-methylthiomethylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion in 22 ml 50:50 tert.Butanol-Acetonitril wurden 0,395 ml (1,7 mmol) N-Dihexylamin, 0,27 g (0,9 mmol) Quecksilber(II)- sulfat und 0,23 ml (1,7 mmol) Trimethylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h lang am Rückfluß gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Durch Verdünnen mit 50:50 Hexanen- Ethylacetat und Filtrieren durch Celite, gefolgt von der Entfernung von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck, wurde ein Öl erhalten. Säulenchromatographie auf Silikagel (1:1 Ethylacetat- Hexane) ergab 0,72 g (87 %) eines Feststoffs, Fp. 156-157,5ºC. DC (1:1 Ethylacetat-Hexan) Rf = 0,09; IR (KBr) 2830, 1696, 1645, 1512, 1208, 940 cm&supmin;¹. ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,33 (s, 1H, austauschbar), 7,06 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 1,64 (s, 6H), 1,59 (s, 4H), 1,27 (m, 12H), 0,87 (t, 6H, J = 6,7 Hz).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub6;: C, 66,10; H, 8,63; N, 5,71
Gefunden: C, 66,09; H, 8,46; N, 5,70

Methode B

Beispiel 2: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1- dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]-methylen]-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Einer Lösung von 37 ml (0,25 mol) 1-Heptylamin, 36 ml (0,26 mol) Triethylamin in 300 ml CHCl&sub3; wurden 49,6 ml (0,25 mol) 4-tert.Butylbenzoylchlorid tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in H&sub2;O gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde 2 x mit H&sub2;O gewaschen. Die CHCl&sub3;- Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die unreine Verbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Verfahren 2

Einer Lösung von 68,8 g (0,25 mol) des Amids von Verfahren 1 in 400 ml trockenem Toluol wurden 105 ml 70 % Red-Al in Toluol tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 h lang bei Raumtemperatur, dann 15 h lang am Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit gesättigtem NH&sub4;Cl abgeschreckt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in wässeriger HCl aufgenommen und das Ammoniumsalz 3 x mit CHCl&sub3; extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Dann wurde das Salz aus Ether kristallisiert, filtriert und mit Ether gewaschen. Anschließend wurde das Ammoniumsalz mit wässerigem NaOH basisch gemacht und 3 x mit Et&sub2;O extrahiert, das getrocknet wurde (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Dieses Amin wurde wie es war ohne weitere Reinigung verwendet.

Verfahren 3

Einer Lösung von 0,6 g (1,7 mmol) 3-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-methylthiomethylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion (Methode A, Verfahren 1) in 20 ml 50:50 Acetonitril/tert.Butanol wurden 0,44 g (1,7 mmol) N-4-tert.Butylbenzyl-N- heptylamin (Verfahren 2), 0,27 g (0,8 mmol) Quecksilber(II)- sulfat und 0,23 ml (1,7 mmol) Triethylamin zugesetzt. Die Lösung wurde 4 h lang am Rückfluß gehalten und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und durch Chromatographie auf Silikagel (1:1 Hexane-Ethylacetat) wurden 0,81 g (85 %) eines weißen Feststoffs erhalten (Fp. 100-103ºC), homogen gemäß DC und spektroskopischen Kriterien. DC (1:1 Hexane-Ethylacetat) Rf 0,23; IR (KBr) 2950, 1700, 1630, 1512, 1208, 1035, 931 cm&supmin;¹.
¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7 Hz), 4,40 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,17 (br s, 10 H), 0,84 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub6;: C, 69,94; H, 8,18; N, 4,94
Gefunden: C, 69,81; H, 8,20; N, 4,95

Methode C

Beispiel 3: 5-[(Dihexylamino)-[(4-fluorphenyl)-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Einer Lösung von 2,0 g (8,05 mmol) 5-[Bis-(methylthio)- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion 1 in 30 ml tert.Butanol wurden 0,76 ml (8,05 mmol) 4-Fluoranilin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h lang am Rückfluß rühren gelassen. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. 1,97 g (79 %) eines gelben Feststoffs wurden isoliert und ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.

Verfahren 2

Einer Lösung, enthaltend 0,6 g (1,9 mmol) 3-[[(4-Fluorphenyl)-amino]-methylthiomethylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion in 16 ml 50:50 Acetonitril-tert.Butanol, wurden 0,44 ml (1,9 mmol) Dihexylamin, 0,31 g (1 mmol) Quecksilber(II)-sulfat und 0,27 ml (1,9 mmol) Triethylamin zugesetzt. Die Lösung wurde 4 h lang am Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und Säulenchromatographie des Rückstands auf Silikagel (1:1 Ethylacetat-Hexane) ergab 0,60 g (70 %) eines weißen Feststoffs (Fp. 145-147ºC)., homogen gemäß spektroskopischen Kriterien. DC (1:1 Ethylacetat-Hexane) Rf 0,17; IR (KBr) 2968, 2940, 2870, 1699, 1645, 1513, 1345, 1220, 1082, 839 cm&supmin;¹. ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,08 (br s, 1H, austauschbar), 7,08 (m, 4H), 3,16 (t, 4H, J = 7,2 Hz), 1,64 (s, 6H), 1,57 (m, 4H), 1,24 (br s, 12H), 0,85 (t, 6H, J = 6,8 Hz).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;FN&sub2;O&sub4;: C, 66,96; H, 8,26; N, 6,25
Gefunden: C, 66,80; H, 8,15; N, 6,15

Methode D

Beispiel 4: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Das N-tert.Butylbenzyl-N-(1-methylhexyl)-amin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2, Verfahren 1 und 2, unter Verwendung von 4-tert.Butylbenzoylchlorid und 2-Aminoheptan als Ausgangsmaterialien synthetisiert.

Verfahren 2

Einer Lösung von 0,62 g (1,75 mmol) [[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-methylthiomethylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion (Methode A, Verfahren 1) in 6 ml 50:50 Acetonitriltert.Butanol wurden 0,46 g (1,75 mmol) N-4-(2,2-Dimethylethyl)benzyl-N-heptylamin (synthetisiert wie in Beispiel 2, Verfahren 2, aus 2-Aminoheptan und 4-(2,2-Dimethylethyl)-benzoylchlorid), 0,31 g (1,05 mmol) Quecksilber(II)-sulfat und 0,25 ml (1,75 mmol) Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang am Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, durch Celite filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Säulenchromatographie des Rückstands auf Silikagel (2:1 Hexan- Ethylacetat) ergab 0,87 g (75 %) eines hellgelben Feststoffs (Fp. 86-89ºC), homogen gemäß spektroskopischen Kriterien. Rf (1:1 Hexane-Ethylacetat) 0,21; IR (KBr) 2960, 1635, 1565, 1515, 1465, 1210, 1160, 935 cm&supmin;¹. ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,39 (d, 2H, J = 7,89 Hz), 7,32 (br m, 2H), 7,12 (d, 2H, J = 9,28), 6,36 (m, 3H), 4,64 (br s, 2H), 4,30 (br m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,78 (br m, 2H), 1,58-1,25 (m, 18 H), 0,86 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub6;: C, 69,94; H, 8,18; N, 4,94
Gefunden: C, 69,01; H, 8,03; N, 4,77

Methode E

Beispiel 5: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(1,1- dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]-methylen)-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Einer Lösung von 0,74 g (3,0 mmol) 5-(Bis-(methylthio)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion 1 in 10 ml Acetonitril wurden 0,41 g (3,0 mmol) N,N-Dimethyl-1,4-phenylendiamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, wobei 0,773 g (77 %) eines dunkelgrünen Pulvers erhalten wurden, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde.

Verfahren 2

Einer Lösung von 0,59 g (1,75 mmol) [[(2,4-Dimethylphenyl)- amino]-methylthiomethylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (Methode E, Verfahren 1) in 6 ml 50:50 Acetonitril-Hexanen wurden 0,46 g (1,75 mmol) N-4-(Dimethylethyl)-benzyl-N-heptylamin, 0,31 g (1,75 mmol) Quecksilber(II)-sulfat und 0,25 ml Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang am Rückfluß rühren gelassen, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert (1:2 Hexane-Ethylacetat bis 1:9 Hexane-Ethylacetat), wobei 0,84 g (88 %) eines gelben Feststoffs erhalten wurden (FP. 103-106ºC), homogen gemäß Spektralkriterien). Rf 0,12 (1:1 Ethylacetat- Hexane); IR (KBr): 2950, 1622, 1515, 1348, 1196,1078, 920 cm&supmin;¹, ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,37 (d, 2H, J = 8,3 H), 7,24 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,39 (br s, 2H), 3,09 (br m, 2H), 2,93 (s, 6H), 1,63 (s, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,25-1,15 (m, 10H), 0,85 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C, 72,10; H, 8,62; N, 7,64
Gefunden: C, 72,21; H, 8,63; N, 7,77

Methode F

Beispiel 6: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-(heptyl-[[4-[(3- methylbutyl)-oxy]-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl- 1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Einer Lösung von 30 g (0,18 mol) Ethyl-4-hydroxybenzoat in 200 ml DMSO wurden 24,9 g wasserfreies K&sub2;CO&sub3; und 21,6 ml (0,18 mol) 1-Brom-3-methylbutan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur, dann 14 h lang bei 70ºC rühren gelassen. Die Mischung wurde in Ethylacetat gegossen und 4 x mit H&sub2;O gewaschen, dann die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;), und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.

Verfahren 2

Der Ester (Methode F, Verfahren 1) wurde in 200 ml Ethanol gelöst, und 8,8 g (0,22 mol) NaOH in 70 ml H&sub2;O wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 19 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zu 300 ml H&sub2;O zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde 2 x mit Ethylether gewaschen und die wässerige Schicht mit konz. HCl angesäuert. Dann wurde die wässerige Schicht 3 x mit Ethylacetat extrahiert, un die Ethylacetat-Schichten wurden kombiniert, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde wie er war ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.

Verfahren 3

Die in Methode F, Verfahren 2, hergestellte Säure wurde in 200 ml CHCl&sub3; gelöst, und 23,3 ml (0,26 mol) Oxalylchlorid wurden während 0,5 h bei 0ºC zugesetzt. Nach 0,5 h bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung 24 h lang auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und Vakuumdestillation (0,2 mm Hg) ergab 33 g eines Öls (Kp. 120- 122ºC)., das wie es war ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.

Verfahren 4

Einer Lösung von 10,6 ml (72 mmol) 1-Aminoheptan in 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 10,0 ml (72 mmol) Et&sub3;N bei 0ºC wurden 15 g (66 mmol) 4-[4-Methylpentyl]-oxy]-benzoylchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 0,25 h lang bei 0ºC gerührt, dann 16 h lang bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gegossen und 3 x mit H&sub2;O gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Sie wurde ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet.

Verfahren 5

Einer Lösung von 19,8 g (65 mmol) des Amids von Methode F, Verfahren 4, in 400 ml Toluol wurden bei 0ºC 47,7 ml (0,162 mol) Red-Al während eines Zeitraums von 10 min zugesetzt. Dann wurde die Lösung 6 h lang am Rückfluß gehalten und beim Abkühlen mit gesättigtem NH&sub4;Cl abgeschreckt, und das Toluol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Diesem Rückstand wurde 3n HCl auf pH 2 zugesetzt. Der Rückstand wurde 3 x mit CHCl&sub3; extrahiert, und die kombinierten CHCl&sub3;-Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Hydrochloridsalz wurde mit Ethylether gewaschen und filtriert. Dann wurde das Hydrochloridsalz mit wässerigem NaOH basisch gemacht und 3 x mit Ethylether extrahiert. Der Ether wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Das Amin wurde ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.

Verfahren 6

Einer Lösung von 0,78 g (2,2 mmol) 5-[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-5-methylthiomethylen-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion in 8 ml 50:50 Acetonitril-tert.Butanol wurden 0,67 g (2,3 mmol) N-[(4-Methylpentyl)-oxy]-phenyl]-methyl-N-heptylamin, 0,38 g (1,32 mmol) Quecksilber(II)-sulfat und 0,31 ml (2,2 mmol) Et&sub3;N zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang am Rückfluß rühren gelassen. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und Säulenchromatographie des Rückstands auf Silikagel (1:1 Ethylacetat-Hexane, dann 4:1 Ethylacetat-Hexane) ergab 1,25 g (95 %) eines blaßgelben Feststoffs (Fp. 67-70ºC). Rf 0,12 (1:1 Ethylacetat-Hexane); IR (KBr) 2940, 2888, 1710, 1640, 1522, 1215, 1042, 938 cm&supmin;¹; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;),δ 7,22 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,38 (m, 1H), 4,34 (br s, 2H), 3,98 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,70-1,65 (m, 8H), 1,30-1,16 (m, 10H), 0,96 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub7;: C, 68,43; H, 8,11; N, 4,69
Gefunden: C, 68,42; H, 8,36; N, 4,67

Methode G

Beispiel 7: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl)-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Das N-4-[(2,2-Dimethylpropyl)-phenyl]-methyl-N-1-methylhexylamin wurde wie in J. Med. Chem. 1986, 29, 1131, unter Verwendung von 2-Aminoheptan und 4-Neopentylbenzol als Ausgangsmaterialien synthetisiert.

Verfahren 2

Einer Lösung von 0,71 g (2,0 mmol) 5-[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino)-5-methylthiomethylen-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion in 6 ml 50:50 Acetonitril-tert.Butanol wurden 0,55 g (2,0 mmol) des N-4-Neopentylbenzyl-N-2-heptylamins (Methode G, Verfahren 1), 0,35 g (1,2 mmol) Quecksilber(II)-sulfat und 0,28 ml (2,0 mmol) Et&sub3;N zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang am Rückfluß gelassen, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, durch Celite filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Säulenchromatographie des Rückstands auf Silikagel (1:1 Ethylacetat-Hexane bis 4:1 Ethylacetat-Hexane) ergab nach Umkristallisation (Ethylacetat-Hexane) 1,02 g (88 %) eines weißen Feststoffs (Fp. 157-158ºC)., homogen gemäß Spektralkriterien. DC (1:1 Ethylacetat-Hexane) Rf 0,07; IR (KBr) 2960, 1703, 1640, 1569, 1516, 1211,938 cm&supmin;¹; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,34 (m, 2H), 4,64 (br s, 2H), 4,25 (br m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3:64 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 1,76-1,19 (br m, 17H), 0,86 (br s, 12H).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub6;: C, 70,32; H, 8,33; N, 4,82
Gefunden: C, 70,34; H, 8,37; N, 4,79

Methode H

Beispiel 8: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Das N-(4-Isobutylbenzyl)-N-4-(N'-benzylpiperidinyl-amin wurde wie in Methode G, Verfahren 1, unter Verwendung von 4-Amino-N-benzylpiperidin und Isobutylbenzol als Ausgangsmaterialien synthetisiert.

Verfahren 2

Einer Lösung von 0,71 g (2,0 mmol) 5-((2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-5-methylthiomethylen-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion in 20 ml Acetonitril wurden 0,67 g (2,0 mmol) N-(4-Isobutylbenzyl)-N-4-(N'-benzylpiperidinyl)-amin, 0,35 g (1,2 mmol) HgSO&sub4; und 0,28 ml (21,0 mmol) Et&sub3;N zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang am Rückfluß gelassen, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und Säulenchromatographie des Rückstands auf Silikagel (10 % MeOH-Ethylacetat) ergab 0,73 g eines Feststoffs (Fp. 115- 118ºC).; IR (KBr) 3410, 3212, 2935, 1692, 1622 1558, 1504, 1455, 1372, 1328, 1300, 1245, 1198, 1148, 1071, 1018, 990, 915, 819, 773, 718 cm&supmin;¹; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,31-7,21 (m, 7H), 7,14 (d, 2H, J = 7,64 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,34 (d, 2H, J = 8,64 Hz), 4,72 (br m, 2H), 4,18 (br m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,87 (br d, 2H, J = 10,28 Hz), 2,45 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1,98-1,30 (br m, 14H), 0,87 (d, 6H, J = 6,56 Hz).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub6;: C,71,11; H, 7,38; N, 6,55
Gefunden: C, 70,80; H, 7,67; N, 6,54

Methode I

Beispiel 9: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]-amino]-methylen-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion

Verfahren 1

Einer Lösung von 25 g (0,14 mol) 1-Cyano-1-phenylcyclopentan in 400 ml Toluol bei 0ºC wurden 107 ml (0,36 mol) 3,4 M Red-Al während eines Zeitraums von 20 min zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 23 h lang bei Raumtemperatur rühren gelassen, wonach sie mit gesättigtem NH&sub4;Cl abgeschreckt wurde, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zu wässeriger Säure zugesetzt und 4 x mit CHCl&sub3; extrahiert, kombiniert und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Hydrochloridsalz wurde mit Ethylether zerrieben, dann zu wässerigem NaOH zugesetzt und 3 x mit Ether extrahiert. Die kombinierten Ether-Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Öl wurde wie es war ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.

Verfahren 2

Einer Lösung von 0,44 g (2,5 mmol) 1-Aminomethyl-1-phenylcyclopentan in 20 ml 1:1 tert.Butanol-Acetonitril wurden 0,88 g (2,5 mmol) 5-[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-5-methylthiomethylen- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion und 0,35 ml (2,5 mmol) Et&sub3;N zugesetzt. Die Mischung wurde 4 Tage lang am Rückfluß, dann 3 Tage lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und Chromatographie auf Silikagel (2:1 Hexane-Ethylacetat) ergab einen Feststoff (Fp. 49-52ºC).;
IR (KBr) 3440, 2962, 2880, 1660 1413, 1465, 1395, 1348, 1312, 1265, 1210, 1172, 1111, 1029, 923, 798, 765, 701 cm&supmin;¹; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 10,90 (br s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 7,33-7,18 (m, 5H), 6,93 (d, 1H, J = 8,44 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,56Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 8,52, 2,64 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s. 3H), 2,88 (d, 2H, J = 4,88 Hz), 1,90-1,51 (m, 14H).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub6;: C, 67,48; H, 6,71; N, 5,83
Gefunden: C, 67,19; H, 6,64; N, 5,62

Methode J

Beispiel 10: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-< 2,2-dimethylpropyl)-phenyl1-methyl]-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]- amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Einer Lösung von 7,0 g (40,0 mmol) 1-Aminomethyl-1-phenylcyclopentan (Methode I, Verfahren 1), 11,2 ml (80,0 mmol) Et&sub3;N und 125 ml CHCl&sub3; bei 0ºC wurden 8,4 g (40,0 mmol) 4-Neopentylbenzoylchlorid zugesetzt. Nach dem Zusatz wurde der Kolben auf Raumtemperatur erwärmt und die Mischung 2 h lang gerührt. Die Mischung wurde in CHCl&sub3; gegossen und 3 x mit H&sub2;O gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;), und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Öl wurde in 150 ml Toluol bei 0ºC gelöst, und 29,4 ml (100 mmol) 3,4 M Red-Al wurden während 15 min tropfenweise zugesetzt, dann wurde die Reaktionsmischung 3 h lang auf Rückfluß erhitzt und auf 0ºC gekühlt, wo die Reaktionsmischung vorsichtig mit gesättigtem NH&sub4;Cl abgeschreckt wurde. Das Toluol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf pH 2 angesäuert. Die wässerige Lösung wurde 3 x mit CHCl&sub3; extrahiert, welches getrocknet wurde (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Salz wurde der wässerigen Base zugesetzt und mit CHCl&sub3; extrahiert, welches getrocknet wurde (NaO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Öl wurde ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.

Verfahren 2

Einer Lösung von 1,24 g (3,5 mmol) 5-[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-5-methylthiomethylen-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion, 0,61 g (2,1 mmol) HgSO&sub4; und 0,49 ml (3,5 mmol) Et&sub3;N in 40 ml 1:2 tert.Butanol-Acetonitril wurden 1,17 g (3,5 mmol) des Amins von Methode J, Verfahren 1, zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang am Rückfluß rühren gelassen, worauf sie abgekühlt wurde, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Dann wurde der Rückstand in CHCl&sub3; gelöst und durch Celite filtriert. Durch die Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Säulenchromatographie des Rückstands auf Silikagel (1:2 bis 1:4 Hexane-Ethylacetat) wurden 1,84 g (82 %) eines Feststoffs erhalten (Fp. 218-219ºC)., homogen gemäß DC und spektroskopischen Kriterien. IR (KBr) 3240, 2982, 2889, 1700, 1640, 1596, 1567, 1522, 1480 1470, 1456, 1440, 1388, 1367, 1361, 1335, 1318, 1258, 1209, 1158, 1137, 1119, 1088, 1079, 1039, 1012, 937, 837, 789, 704 cm&supmin;¹; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,42-7,26 (m, 9H), 7,01 (d, 2H, J = 7,76 Hz), 6,45 (br s, 1H), 3,75 (m, 8H), 2,44 (s, 2H), 2,05-1,4 (m, 16H), 0,88 (s, 9H).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub6;.0,5 H&sub2;O: C, 72,08; H,7,60; N, 4,30
Gefunden: C, 72,10; H, 7,56; N, 4,56

Methode K

Beispiel 11: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino)-[(R)-1-[[[(1,1- dimethylethyl)-dimethylsilyl]-oxy]-methyl]-2-phenylethyl]-[[[4- (2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl- 1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Einer Lösung von 12,0 g (52,2 mmol) L-Phenylalaninethylesterhydrochlorid in 350 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 16,0 ml (0,115 mol) Et&sub3;N bei 0ºC wurden 10,3 ml (52,2 mmol) 4-Isobutylbenzoylchlorid in 70 ml CHCl&sub3; zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 h lang bei 0ºC, dann 20 h lang bis auf Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 3 x mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel bei Raumtemperatur entfernt, wobei 17,9 g (97 %) eines Feststoffs erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet wurde.

Verfahren 2

Einer Lösung von 9,9 g (28,0 mmol) des in Methode K, Verfahren 1, hergestellten Amins in 400 ml Toluol wurden 20,6 ml (70,0 mmol) einer 3,4 M Lösung von Red-Al tropfenweise zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 19 h lang am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigtem NH&sub4;Cl abgeschreckt. Das Toluol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in wässerige Säure gegossen. Dann wurde die wässerige Schicht 3 x mit CHCl&sub3; extrahiert. Die CHCl&sub3;-Schichten wurden kombiniert, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Salz wurde mit Ether gewaschen und zu wässerigem NaOH zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde 3 x mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. 5,4 g (65 %) eines weißen Feststoffs wurden isoliert und entsprechend verwendet.

Verfahren 3

Einer Lösung von 1,04 g (3,5 mmol) des Amins von Methode K, Verfahren 2, in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC wurden 2,1 g (7,35 mmol) tert.Butyldimethylsilylchlorid und 1,2 ml (8,4 mmol) Et&sub3;N zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 min lang bei 0ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 18 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit H&sub2;O, gesättigtem NaHCO&sub3; und gesättigtem NaCl gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 1,3 g des öligen Feststoffs wurden ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.

Verfahren 4

Einer Lösung von 1,3 g (3,16 mmol) des in Methode K, Verfahren 3, synthetisierten Amins in 50 ml 1:1 Acetonitril- tert.Butanol wurden 1,12 g (3,16 mmol) 4-[(2,4-Dimethoxyphenyl)- amino]-5-methylthiomethylen-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion, 0,55 g (1,89 mmol) HgSO&sub4; und 0,44 ml (3,16 mmol) Et&sub3;N zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und Säulenchromatographie des Rückstands auf Silikagel (1:2 bis 2:1 Ethylacetat- Hexan) ergab 1,0 g (44 %) eines weißen Feststoffs (Fp. 123- 124ºC)., homogen gemäß spektroskopischen Kriterien.
IR (KBr) 3480, 2935, 2904, 2838. 1690, 1628, 1556, 1503, 1456, 1377, 1333, 1300, 1245, 1198, 1148, 1088, 1068, 1027, 920, 825, 773 cm&supmin;¹; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,33-7,23 (m, 8H), 7,11 (d, 2H, J = 7,88 Hz), 6,44 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,77 (br s, 6H), 3,43 (m, 1H), 3,20 (m, 3H), 2,44 (d, 2H, J = 7,28 Hz), 1,83 (m, 1H), 1,55 (br s, 6H), 0,88 (d, 6H, J = 6,64 Hz), 0,75 (s, 9H), -0,12 (s, 3H), -0,15 (s, 3H).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub6;N&sub2;O&sub7;Si: C, 68,68; H, 7,87; N; 3,91
Gefunden: C, 68,53; H,7,86; N, 3,72

Methode L

Beispiel 12: (R)-5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino)-[[(1R)-1- (hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]- methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Einer Lösung von 0,57 g (0,8 mmol) Verbindung 11 in 20 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur wurden 0,96 ml (0,96 mol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt. Nach 66 h wurde die Reaktion angehalten, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Säulenchromatographie des Rückstands auf Silikagel (2 % Methanol-Chloroform) ergab 0,43 g (90 %) eines Feststoffs (Fp. 167-168ºC).; IR (KBr) 3250, 2941, 1683, 1625, 1565, 1505, 1448, 1429, 1412, 1376, 1351, 1302, 1258, 1201, 1152, 1093, 1029, 1019, 918, 824, 692 cm&supmin;¹.
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub7;: C, 69,75; H, 7,02; N, 4,65
Gefunden: C, 69,53; H, 7,21; N, 4,37

Methode M

Beispiel 13: 5-[[[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- amino)-[(1-methylhexyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Einer Lösung von 1,8 g (7,25 mmol) 5-[Bis-(methylthio)- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion in 15 ml entgastem Acetonitril wurden 2,0 g 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyanilinhydrochlorid und 1,01 ml Et&sub3;N zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h lang am Rückfluß rühren gelassen. Dann wurde die organische Schicht mit CHCl&sub3; verdünnt, 2 x mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Eine Säulenchromatographie (Silikagel) wurde am Rückstand vorgenommen (3:1 bis 2:1 Hexane-Ethylacetat), wobei 1,2 g eines gelben Feststoffs erhalten wurden, der gemäß DC zwei überlappende Flecken zeigte. Diese unreine Mischung wurde ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.

Verfahren 2

Einer Lösung von 0,6 g (1,4 mmol) der Verbindung von Methode M, Verfahren 1, in 20 ml Acetonitril wurden 0,37 g (1,4 mmol) N-4-Isobutylbenzyl-N-2-heptylamin, 0,22 g (0,77 mmol) HgSO&sub4; und 0,19 ml (1,4 mmol) Et&sub3;N zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 19 h lang am Rückfluß gelassen. Beim Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und durch Celite filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Säulenchromatographie des Rückstands auf Silikagel (3:1 bis 1:1 Hexane-Ethylacetat) ergab 0,36 g (46 %) eines Feststoffs (Zers. 202ºC)., homogen gemäß spektroskopischen Kriterien.
IR (KBr) 3600, 3402, 2944, 2908, 2858, 1693, 1618, 1566, 1459, 1428, 1382, 1361, 1249, 1225, 1196 1148, 1077, 1010, 920, 880 cm&supmin;¹; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,40-7,17 (m, 4H), 6,81 (br s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,56 (br m, 1H), 2,43 (d, 2H, J = 7,04), 1,82-1,02 (m, 33H), 0,86 (m, 12H).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub5;: C,73,78; H, 9,21; N, 4,41
Gefunden: C, 73,43; H,9,00; N,4,31

Beispiel 14: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[heptyl-[(4- pentylphenyl]-methy]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan- 4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode D angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 68-71ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub6;: C, 70,31; H, 8,33; N, 4,82
Gefunden: C, 70,71; H, 8,46; N, 4,78

Beispiel 15: 5-[[(2,4-Difluorphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode C angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 180-181ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;F&sub2;N&sub2;O&sub4;: C, 68,61; H, 7,43; N, 5,16
Gefunden: C, 68,80; H, 7,50; N, 5,05

Beispiel 16: 5-[[[4-(Dimethylamino)-2,6-dimethylphenyl]-amino]- [[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode E angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 185-187ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C, 72,75; H, 8,90; N, 7,27
Gefunden: C, 73,00; H, 8,99; N, 7,15

Beispiel 17. 5-[[[4-Trifluormethyl)-phenyl]-amino)-[heptyl-[(4- pentylphenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan- 4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode D angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 88-93ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;: C, 67,63; H, 7,56; N, 4,73
Gefunden: C, 6;52; H, 7,69; N, 4,76

Beispiel 18: 5-[[(2,4-Difluorphenyl)-amino]-[[(4-hexylphenyl)- methyl]-heptylamino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 70-72ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub4;F&sub2;N&sub2;O&sub4;: C, 69,45; H, 7,77; N, 4,91
Gefunden: C, 69,37; H, 7,72; N, 4,90

Beispiel 19: 5-[[(4-Butoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 75-78ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub5;: δ 7;63; H, 8,71; N, 4,84
Gefunden: C, 72,83; H, 8,88; N, 4,76

Beispiel 20: 5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl)-(1- methylhexyl)-amino]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 176-177ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub7;: C, 68,43; H, 8,11; N, 4,69
Gefunden: C, 68,71; H, 8,42; N, 4,86.

Beispiel 21: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(1,1- dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode D angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 119-122ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C, 72,10; H,8,62; N, 7,64
Gefunden: C, 72,28; H, 8,93; N, 7,64

Beispiel 22: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[heptyl-[[[4- (3-methylbutyl)-oxy]-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode F angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 76-80ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub5;: C,70,43; H, 8,51; N, 7,25
Gefunden: C, 70,47; H, 8,71; N, 7,23

Beispiel 23: 5-[[Heptyl-[[4-[(3-methylbutyl)-oxy]-phenyl]- methyl]-amino]-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)-amino]-methylen]-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode F angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 71-74ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub8;: C, 67,07; H, 8,04; N, 4,47
Gefunden: C, 67,13; H,7,97; N, 4,45

Beispiel 24: 5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptyl- amino]-[[4-(pentyloxy)-phenyl]-amino]-methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode E angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 78-80ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub2;N&sub2;O&sub5;: C, 72,94; H, 8,84; N, 4,72
Gefunden: C, 72,86; H, 8,83; N, 4,68

Beispiel 25: 5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptyl- amino]-[[4-(hexyloxy)-phenyl]-amino]-methylen)-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode E angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 62-65ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub4;N&sub2;O&sub5;: C, 73,23; H, 8,97; N, 4,62
Gefunden: C, 73,06; H, 8,84; N, 4,56

Beispiel 26: 5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptyl- amino]-[[4-(phenylmethoxy)-phenyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode B angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 81-84ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub5;: C, 74,48; H, 7,90; N, 4,57
Gefunden: C, 74,49; H, 7,93; N, 4,51

Beispiel 27: 5-[[(4-Butoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode D angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 147-151ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub5;: C, 7;63; H, 8,71; N, 4,84
Gefunden: C, 72,91; H, 8,76; N, 4,82

Beispiel 28: 5-[[(4-Butoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-(1,5-dimethylhexyl)-amino]-methylen]-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode D angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 155-156ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub2;N&sub2;O&sub5;: C, 72,94; H, 8,84; N, 4,72
Gefunden: C,72,54; H, 8,83; N, 4,90

Beispiel 29: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-(1,5-dimethylhexyl)-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode D angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 92-95ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub6;: C, 70,32; H, 8,33; N, 4,82
Gefunden: C,70,02; H, 8,28; N, 4,77

Beispiel 30: 5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino)-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode B angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 110-112ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub4;: C, 66,88; H, 7,19; N, 4,87
Gefunden: C, 66,59; H, 6,94; N, 4,72

Beispiel 31: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-(heptyl-[[4-(2- methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 81-84ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub6;: C, 69,94; H, 8,18; N, 4,94
Gefunden: C, 69,60; H, 8,25; N, 4,73

Beispiel 32: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[(1-methylhexyl)[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 152-155ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub6;: C, 69,94; H, 8,18; N, 4,94
Gefunden: C, 69,60: H, 8,30; N, 4,93

Beispiel 33: 5-[[[2,6-Dimethyl-4-(dimethylamino)-phenyl]-amino]- [[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)- amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 176-177ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C, 73,06; H, 9,03; N, 7,10
Gefunden: C, 72,74; H, 9,05; N, 7,43

Beispiel 34: 2,2-Dimethyl-5-[[(1-methylhexyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-[[(3-phenylmethoxy)-phenyl]- amino]-methylen]-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 103-105ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub5;: C, 74,48; H, 7,89; N, 4,57
Gefunden: C, 74,46; H,7,86; N, 4,48

Beispiel 35: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(3-methylbutoxy)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode F angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 133-135ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub7;: C, 68,43; H, 8,11; N, 4,69
Gefunden: C, 68,48; H, 8,35; N, 4,66

Beispiel 36: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl)-amino]-[(1-hexylheptyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 128-130ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C, 73,89; H, 9,38; N, 6,63
Gefunden: C, 73,57; H, 9,38; N, 7,00

Beispiel 37: 5-[[[(4-Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[(4-(2,2- dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 145-149ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub9;N&sub5;O&sub4;: C, 72,43; H, 8,76; N, 7,45
Gefunden: C, 72,12; H, 8,78; N, 7,38

Beispiel 38: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(3- methylbutoxy)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode F angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 126-128ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub5;: C, 70,44; H, 8,52; N, 7,25
Gefunden: C, 70,28; H, 8,55; N, 7,24

Beispiel 39: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[(1,5-dimethylhexyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 152-154ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub6;: C, 70,32; H, 8,33; N, 4,82
Gefunden: C, 70,14; H, 8,30; N, 4,81

Beispiel 40: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[(1-methylhexyl)- [(4-pentylphenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 130-132ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub6;: C, 70,32; H, 8,33; N, 4,82
Gefunden: C,70,10; H, 8,52; N, 4,89

Beispiel 41: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[(1-methylhexyl)-[(4-pentylphenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl- 1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 163-164ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C,72,43; H, 8,76; N,7,45
Gefunden: C, 72,73; H, 9,11; N, 7,43

Beispiel 42: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(2- methylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1,5-dimethylhexyl)-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 175-177ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C, 72,44; H, 8,76; N, 7,45
Gefunden: C, 72,60; H, 9,07; N, 7,56

Beispiel 43: 5-[[[4-(Hexyloxy)-phenyl]-amino]-[(1-methylhexyl)- [[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]--amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 63-66ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub4;N&sub2;O&sub5;: C, 73,23; H, 8,97; N, 4,62
Gefunden: C, 73,39; H, 9,28; N, 4,76

Beispiel 44: 5-[[[(4-Butylphenyl]-methyl]-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-amino)-[(2,4-dimethoxyphenyl)-amino]-methylen]-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, Hemihydrat (Fp. 85-88ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub7;.0,5 H&sub2;O: C, 67,41; H, 8,15; N, 4,62
Gefunden: C, 67,21; H, 7,79; N, 4,64

Beispiel 45: 5-[[[(4-Butylphenyl]-methyl]-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-amino]-[[4-(dimethylamino)-phenyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, Hydrat (Fp. 92-95ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub5;.H&sub2;O: C, 68,31; H, 8,60; N, 7,03
Gefunden: C, 68,26; H, 8,61; N, 7,31

Beispiel 46: 5-[[[4-(Dimethylamino)-2-methylphenyl]-amino]-[(1- methylhexyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]- methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode E angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 122-124 ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C, 72,43; H, 8,76; N,7,45
Gefunden: C, 72,24; H, 8,96; N, 7,54

Beispiel 47: 5-[[[4-(Dimethylamino)-2-methylphenyl]-amino]-[[[4- (2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode E angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 125-128ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C, 72,75; H, 8,89; N, 7,27
Gefunden: C, 72,41; H, 9,22; N, 7,32

Beispiel 48: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]-methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode B angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 86-89ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub6;: C, 70,32; H, 8,33; N, 4,82
Gefunden: C, 70,18; H, 8,50; N, 4,91

Beispiel 49: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(2- methylpropyl)-phenyl]-methyl]-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]- amino]-methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode H angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 140-142ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub8;N&sub4;O&sub4;: C, 73,05; H, 7,74; N, 8,97
Gefunden: C, 72,87; H, 7,83; N, 8,96

Beispiel 50: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[1-methyl-2-(4- morpholinyl)-ethyl]-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode H angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 108-112ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub7;: C, 66,53; H, 7,61; N, 7,05
Gefunden: C, 66,71; H, 7,68; N, 6,95

Beispiel 51: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino)-[[1-methyl-2- (4-morpholinyl)-ethyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]- amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode H angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 144-148ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub6;N&sub4;O&sub5;: C, 68,49; H, 8,01; N, 9,68
Gefunden: C, 68,27; H, 8,02; N, 9,52

Beispiel 52: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[(5-hydroxy-1,5- dimethylhexyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, Hydrat (Fp. 60-83ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub7;.H&sub2;O: C, 66,42; H, 8,20; N, 4,56
Gefunden: C, 66,38; H, 7,87; N, 4,44

Beispiel 53: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[(5-hydroxy- 1,5-dimethylhexyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, 0,75 Hydrat (Fp. 110-111ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub5;.0,75 H&sub2;O: C, 68,83; H, 8,58; N 7,08
Gefunden: C, 68,84; H, 8,20; N, 7,02

Beispiel 54: 5-[[[4-(Dimethylamino)-2-methylphenyl]-amino]-[(1- methylhexyl)-[(4-pentylphenyl)-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 115-117ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C, 72,76; H, 8,90; N, 7,27
Gefunden: C, 72,65; H, 9,02; N, 7,17

Beispiel 55: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[heptyl-[[4-(3- methylbutyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 129-131ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub6;: C, 70,32; H, 8,33; N, 4,82
Gefunden: C, 70,55; H, 8,49; N, 5,00

Beispiel 56: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(3-methylbutyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Schema G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 124-126ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub6;: C, 70,32; H, 8,33; N, 4,82
Gefunden: C, 70,32; H, 8,48; N, 4,85

Beispiel 57: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(3- methylbutyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 173-175ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C, 72,43; H, 8,76; N, 7,45
Gefunden: C, 72,47; H, 8,81; N, 7,48

Beispiel 58: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[(1-methylhexyl)- [(4-(2-methylpropoxy)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 147-149ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub7;: C, 68,02; H, 7,96; N, 4,81
Gefunden: C, 68,13; H, 8,03; N, 4,85

Beispiel 59: 5-[[[(4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]-[(2,4,6-trimethoxyphenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode B angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 145-146ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub7;: C, 68,43; H, 8,11; N, 4,69
Gefunden: C, 68,24; H, 8,02; N, 4,57

Beispiel 60: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1-ethylpentyl)-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 151-153ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub6;: C, 70,32; H, 8,33; N, 4,82
Gefunden: C, 70,25; H, 8,11; N, 4,82

Beispiel 61: 5-[[[4-(Dimethylamino)-2-methylphenyl]-amino]-[[[4- (3-methylbutyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 118-119ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C, 72,76; H, 8,90; N, 7,27
Gefunden: C, 72,63; H, 9,01; N, 7,33

Beispiel 62: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(2,2- dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1-ethylpentyl)-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 120-124ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C, 72,43; H, 8,76; N, 7,45
Gefunden: C, 72,31; H, 8,54; N, 7,44

Beispiel 63: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[(1-methylhexyl)-[[4-(2-methylpropoxy)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode F angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 139-141ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub5;: C, 70,06; H, 8,37; N, 7,43
Gefunden: C, 70,11; H, 8,37; N, 7,42

Beispiel 64: 5-[[(2,4-Dimethylphenyl)-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 147-148ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub4;: C, 74,42; H, 8,82; N, 5,10
Gefunden: C, 74,45; H, 8,89; N; 5,18

Beispiel 65: 5-[[Decyl-[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]- amino]-[(2,4-dimethoxyphenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode B angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 81-84 ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub2;N&sub2;O&sub6;: C, 71,02; H, 8,61; N, 4,60
Gefunden: C, 71,09; H, 8,51; N, 4,59

Beispiel 66: 5-[[[4-(Dimethylamino)-2-methylphenyl]-amino]-[[[4(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1-ethylpentyl)-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 133-136ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C, 72,76; H, 8,90; N, 7,27
Gefunden: C, 72,38; H, 8,69; N, 6,98

Beispiel 67: 5-[[[(4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-hexylamino]-[(4-fluorphenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode B angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 196-198ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub1;FN&sub2;O&sub4;: C, 70,97; H, 7,88; N, 5,34
Gefunden: C, 70,82 ; H, 7,70 ; N, 5,32

Beispiel 68: 5-[[(2,4-Dimethylphenyl)-amino]-[(1-methylhexyl)- [[4-(2-methylpropoxy)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode F angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 109-112ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub5;: C, 71,97; H, 8,42; N, 5,09
Gefunden: C, 71,80; H, 8,40; N, 5,08

Beispiel 69: 5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl- 1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode B angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 162-163ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;FN&sub2;O&sub7;: C, 68,43; H, 8,11; N, 4,69
Gefunden: C, 68,32; H, 8,14; N, 4,55

Beispiel 70: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-((Z)-9-octadecenyl)-amino]- methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode B angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 58-61ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub6;&sub6;FN&sub2;O&sub6;: C, 73,50; H, 9,25; N, 3,90
Gefunden: C, 73,62; H, 9,34; N 3,89

Beispiel 71: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[(R)-1-[[[(1,1- dimethylethyl)-dimethylsilyl]-oxy]-methyl]-3-methylbutyl]-[[4- (2-methylpropyl)-phenyl]-methyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode K angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 114-115ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub7;Si: C, 66,83; H, 8,56; N, 4,10
Gefunden: C, 66,80; H, 8,64; N, 4,01

Beispiel 72: 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(3-methylbutyl)-phenyl]-methyl]-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-butyl]- amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 116-118ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub2;N&sub2;O&sub6;: C, 71,02; H, 8,61; N,4,60
Gefunden: C, 70,68; H, 8,66; N, 4,63

Beispiel 73: 5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(3- methylbutyl)-phenyl]-methyl]-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)- butyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 116-118ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C, 73,06; H, 9,03; N, 7,10
Gefunden: C, 73,18; H, 9,31; N, 7,40

Beispiel 74: (R)-5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]- amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode G angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 116-118ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub7;: C, 67,58; H, 780; N, 4,93
Gefunden: C, 67,43 ; H, 8,02; N, 4,80

Beispiel 75: 5-[[[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- amino]-[(1-methylhexyl)-[[4-(2,2-dimethylpropyl]-phenyl]- methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode M angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 204-206ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub5;: C, 74,04 ;H, 9,32; N, 4,32
Gefunden: C, 73,96; H, 9,45; N, 4,57

Beispiel 76: 5-[[[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Verfahren 1

Einer Lösung von 6,4 g (25,8 mmol) 5-[Bis-(methylthio)- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion und 4,84 g (56,0 mmol) Natriumbicarbonat in 10 ml entgastem DMSO wurden 10,0 g (36,0 mmol) 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyanilinhydrochlorid in 30 ml entgastem DMSO während eines Zeitraums von 5 h bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Rühren wurde weitere 19 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes H&sub2;O gegossen und das Produkt filtriert. Der Feststoff wurde getrocknet, in Ethylacetat gelöst und erneut filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen (3:1 bis 2:1 Hexan- Ethylacetat), wobei 9,8 g (90 %) eines Feststoffs erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Verfahren 2

Einer Lösung von 0,84 g (2,0 mmol) der obigen Verbindung in 20 ml 1:1 tert.Butanol-Acetonitril wurden 0,55 g (2,0 mmol) N-4-Neopentylbenzyl-N-heptylamin, 0,36 g (1,2 mmol) Quecksilber(II)-sulfat und 0,28 ml (2,0 mmol) Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h lang am Rückfluß gelassen. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und Säulenchromatographie des Rückstands auf Silikagel (1:2 bis 2:1 Ethylacetat-Hexane) ergab 0,98 g (75 %) eines blaßgelben Feststoffs (Fp. 96-100ºC), homogen gemäß spektroskopischen Kriterien. IR (KBr): 3220, 2950, 2860, 1696, 1624, 1465, 1429, 1382, 1358, 1262, 1229, 1198, 1112, 1086, 921 und 779 cm&supmin;¹; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;: d 7,18 (d, 2H, J = 7,88 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,08 Hz), 6,89 (s, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,70-1,55 (m, 8H), 1,38 (s, 18H), 1,24-1.14 (m, 8H) (s, 9H) (t, 3H, J = 6,84 Hz).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub5;: C, 74,04; H, 9,32; N, 4,32
Gefunden: C, 73,93; H, 9,39; N, 4,26

Beispiel 77: 5-[[[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- amino)-[hexyl-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem im obigen Beispiel 76 angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 120-122ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub6;N&sub2;O&sub5;: C, 73,51; H, 9,09; N, 4,51
Gefunden: C, 73,37; H, 8,80; N, 4,57

Beispiel 78: 5-[[Heptyl-[[4-(3-methylbutoxy)-phenyl]-methyl]- amino]-[[3-(phenylmethoxy)-phenyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Methode F angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 58-60ºC).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub6;: C, 72,87; H, 7,84; N, 4,36
Gefunden: C, 72,24; H, 7,82; N, 4,33

Beispiel 79: 5-[[[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-hexylamino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 76 angegebenen Verfahren synthetisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde (Fp. 162-164ºC)
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub5;: C, 73,78; H, 9,21; N, 4,41
Gefunden: C, 73,47; H, 8,98; N, 4,16

Beispiel 80: 5-[[[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- amino]-[cyclohexyl-[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]- amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Einer Lösung von 7,06 g (71,2 mmol) Cyclohexylamin und 14,41 g (142,4 mmol) Triethylamin in 150 ml CHCl&sub3; bei 0ºC wurden 14,0 g (71,2 mmol) 4-Neopentylbenzoylchlorid tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei 0ºC, dann 67 h lang bis auf Raumtemperatur gerührt. Diese Mischung wurde zu 150 ml H&sub2;O zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt, dann mit 150 ml H&sub2;O gewaschen. Die Chloroform-Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
Einer Lösung von 19,9 g (71,2 mmol) des Amids vom vorhergehenden Absatz in 250 ml Toluol bei 0ºC wurden 41,9 ml 3,4 M Red- Al tropfenweise zugesetzt. Nach dem Zusatz wurde die Lösung 10 min lang bei 0ºC gerührt und 18 h lang auf Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässerigem NH&sub4;Cl abgeschreckt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 350 ml H&sub2;O aufgenommen und mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert. Die wässerige Schicht wurde 3 x mit je 150 ml CHCl&sub3; extrahiert, diese kombiniert, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Aminhydrochloridsalz wurde mit Hexan zerrieben, dann filtriert. Das Salz wurde zu 600 ml H&sub2;O zugesetzt und der pH mit festem NaOH auf 14 erhöht. Dieses wurde 4 x mit je 125 ml Diethylether extrahiert. Die kombinierten Ether-Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Amin wurde ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
Einer Lösung von 0,8 g (1,0 mmol) der Verbindung von Methode M, Verfahren 1, in 20 ml Acetonitril wurden 0,49 g (1,9 mmol) N-4-Neopentylbenzyl-N-cyclohexylamin, 0,34 g (1,14 mmol) Quecksilber(II)-sulfat und 0,26 ml (1,9 mmol) Triethylamin zugesetzt. Diese Lösung wurde 2,5 h lang am Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite filtriert, das mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und Säulenchromatographie des Rückstands auf Silikagel (40 % Hexane - 3 % Ethylamin - 57 % Ethylacetat) ergab 1,0 g (83 %), das aus Diethylether umkristallisiert wurde (Fp. 165-167ºC). IR (KBr) 3430, 2945, 2858, 1625, 1568, 1482, 1431, 1382, 1253, 1229, 1196, 1157, 1091, 1006, 926, 886, 780 cm&supmin;¹. ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ 7,26-7,13 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,64 (br s, 2H), 4,14 (br s, 1H), 2,47 (s, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,42-1,25 (m, 27H), 0,88 (s, 9H).
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub6;N&sub2;O&sub5;: C, 74,01; H, 8,92; N, 4,43
Gefunden: C, 74,19; H, 8,66; N, 4,42
Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, Acyl-Coenzym A: Cholesterinacyltransferase zu inhibieren, wurde nachgewiesen, indem anfänglich gezeigt wurde, daß sie die intrazelluläre Chloesterinveresterung inhibierten, wobei sie dem Standard-Versuchstestverfahren von Ross et al., J. Biol. Chem. 259, 815 (1984), unterworfen wurden.
Repräsentative Verbindungen wurden in vivo weiter getestet, um die perzentuelle Inhibierung der Cholesterinabsorption festzustellen. In dieser Untersuchung erhielten normale Ratte (orale Verabreichung) ¹&sup4;C-Cholesterin plus Testverbindung. Nach 6 Stunden und/oder intermittierend bis 24 Stunden danach entnommene Blutproben wurden analysiert, und die perzentuelle Inhibierung der Cholesterinabsorption wurde berechnet.
Außerdem wurden repräsentative Verbindungen in vivo bei mit Cholesterin-Cholsäure gefütterten Ratten untersucht, um die perzentuelle Abnahme von Cholesterin in ihrem Plasma zu bestimen. Diese Untersuchung involviert Ratten, die vor dem Test eine Woche lang trainiert wurden, jeden Tag während eines vierstündigen Zeitraums zu fressen. Bei Versuchsbeginn wird die Nahrung der Ratten mit 1,0 % Cholesterin und 0,25 % Cholsäure ergänzt. Die Ratten erhalten die Testverbindung durch orale Verabreichung knapp davor, um die vierstündige Fütterungszeit einhalten zu können. Dies wird vier Tage lang wiederholt. Am fünften Tag werden die Ratten getötet, und der gesamte Plasma-Cholesterinspiegel wird bestimmt. Die perzentuelle Abnahme der erhöhten Plasma-Cholesterinspiegel wird verglichen mit normal gefütterten Kontrollen berechnet.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind wie folgt: Tabelle 1 Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 2 In vivo-Untersuchung der ¹&sup4;C-Cholesterinabsorption bei normalen Ratten Tabelle 2 (Forts.) Tabelle 3 In vivo: mit Cholesterin-Cholsäure gefütterte Ratten Tabelle 3 (Forts.)
Die wirksamen Dosen, bei denen eine 50 % Abnahme von Plasma-Cholesterin erzielt wurde, waren wie folgt: Tabelle 4 ED&sub5;&sub0; für ¹&sup4;C-Cholesterinabsorption bei normal gefütterten Ratten Tabelle 5 ED&sub5;&sub0; für mit Cholesterin-Cholsäure gefütterte Ratten
Aus diesen Daten geht die Fähigkeit der Verbindungen zur Inhibierung von ACAT klar hervor. Daher sind die Verbindungen dieser Erfindung bei der Behandlung jener Erkrankungszustände verwendbar, die auf eine Behandlung durch die Reduktion der Cholesterinveresterungsrate, der Akkumulations- und Ablagerungsrate von Cholesterylestern an Arterienwänden und der Bildungsrate atheromatöser Läsionen ansprechen. An sich können die Anti- Atheroskierosemittel dieser Erfindung an einen Säuger, bei dem eine Reduktion der intrazellulären Cholesterylester-Konzentration notwendig ist, oral oder parenteral in einer ausreichenden Menge zur Inhibierung der ACAT-Katalyse der Cholesterinveresterung verabreicht werden.
Zusätzlich zur ACAT-Inhibierung weisen einige Verbindungen dieser Erfindung ausgezeichnete Antioxidans-Eigenschaften auf, wenn sie auf die Weise untersucht werden, die von Parthasarathy et al., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986), in Untersuchungen über die Oxidation von Lipoproteinen geringer Dichte und in der Lipoperoxid-Untersuchung von Yagi, Biochemical Medicine 15, 212 (1976), geoffenbart ist. Die Produkte der obigen Beispiele 75, 76, 77 und 79 zeigen Antioxidans-Eigenshaften in diesen Standard-Verfahren und sind repräsentativ für die anderen Antioxidantien dieser Erfindung. Es ist bekannt, daß die Verwendung von Antioxidantien bei der Behandlung von Atherosklerose auch einen therapeutischen Wert hat.
Die Verbindungen dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren flüssigen oder festen Trägern verabreicht werden. Die orale Verabreichung in herkömmlichen Formulierungen als Tabletten, Kapseln, Pulver oder Suspensionen wird bevorzugt.
Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen einschließen, die auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Solubilisatoren, Suspendiermittel, Füllmittel, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettendesintegriermittel wirken können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil gemischt ist. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und zur gewünschten Form und Größe gepreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99 % des aktiven Bestandteils.
Geeignete feste Träger schließen beispielsweise ein: Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
Flüssige Träger werden bei der Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und Druckzusammensetzungen verwendet. Der aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger gelöst oder suspendiert sein, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Additive enthalten, wie Solubilisatoren, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren. Geeignete Beispiele flussiger Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen ein: Wasser (teilweise enthaltend Additive, wie oben, z.B. Cellulose-Derivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung), Alkohole (einschließlich einwertiger und mehrwertiger Alkohole, z.B. Glykole) und ihre Derivate, und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnußöl und Erdnußöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet. Der flüssige Träger für Druckzusammensetzungen kann halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Treibmittel sein.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Wenn die Verbindung oral wirksam ist, kann sie oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.
Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In einer derartigen Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, beispielsweise paketierte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltende Sachets. Die Einheitsdosierungsform kann beispielsweise eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl beliebiger derartiger Zusammensetzungen in Packungsform sein.
Die bei der Behandlung eines spezifischen Hypercholesterinämie/Atherosklerose-Zustands zu verwendende Dosis muß subjektiv vom behandelnden Arzt bestimmt werden. Die involvierten Variablen schließen das Ausmaß des Krankheitsstadiums, die Größe, das Alter und das Reaktionsmuster des Patienten ein.

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin X, Y und Z unabhängig bedeuten: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, Phenyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, wobei jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; R&sub1; darstellt: Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylcycloalkyl, wobei die Cycloalkyl-Gruppe 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, 1-Hydroxymethylphenethyl, 1-(tert.Butyl)-dimethylsilyloxymethylphenethyl, 1-(tert.Butyl)-dimethylsilyloxymethylisopentyl, 1-Hydroxymethylisopentyl, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl oder Benzyl, wobei die Substituenten sind: Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, wobei jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Nitro, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, oder R&sub1; darstellt: Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Phenylalkylpiperidinyl, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder Morpholino, oder R&sub1; Wasserstoff darstellt; R&sub2; bedeutet: Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl oder Benzyl, wobei der Substituent ist: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.

2. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, wie in Anspruch 1 definiert, worin R&sub1; von Wasserstoff verschieden ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X, Y und Z unabhängig bedeuten: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Dialkylamino, wobei jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder Aralkoxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R&sub1; darstellt: Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, 1-(tert.Butyl)-dimethylsilyloxymethylphenethyl, 1-(tert. Butyl)-dimethylsilyloxymethylisopentyl, Phenylcycloalkyl, wobei die Cycloalkyl-Gruppe 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sub2; bedeutet: Alkyl- oder Alkoxy-substituiertes Benzyl, wobei die Alkyl- und Alkoxy-Substituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

6. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[(1-methylhexyl)-((4-(2-methylpropyl)-phenyl]- amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

7. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[[2,6-Dimethyl-4- (dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)- phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

8. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[[4-(Dimethylamino)- phenyl]-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1- methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

9. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[(1-methylhexyl)-[(4-pentylphenyl]-methyl]- amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

10. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[[4-(Dimethylamino)- phenyl]-amino]-[(1-methylhexyl)-[(4-pentylphenyl]-methyl]- amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

11. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[(4-(Dimethylamino)- 2-methylphenyl]-amino]-[(1-methylhexyl)-[[4-(2-methylpropyl)- phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

12. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[[4-(Dimethylamino)- 2-methylphenyl]-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]- methyl]-[(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

13. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[[4-(Dimethylamino)- 2-methylphenyl]-amino]-[(1-methylhexyl)-[(4-pentylphenyl)- methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

14. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-amino]-[(1-methylhexyl)-[[4-(2,2- dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl- 1,3-dioxan-4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

15. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)- phenyl]-methyl]-heptylamino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

16. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-amino]-[hexyl-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

17. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl1-methyl]-hexylamino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan- 4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

18. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-[[[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-amino]-[cyclohexyl-[(4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl)-methyl3-amino]-methylen)-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

19. Verbindung nach Anspruch 2, welche eine der folgenden ist: 5-[(Dihexylamino)-[(2,4-dimethoxyphenyl)-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)- phenyl]-methyl]-heptylamino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[(Dihexylamin)-[(4-fluorphenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino1-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[heptyl-[[4-[(3-methylbutyl)-oxy]-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(2-methylpropyl)- phenyl]-methyl]-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[(1-phenylcyclopentyl)- methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)- phenyl]-methyl]-((1-phenylcyclopentyl)-methyl]-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[(R)-1-[[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]-oxy]-methyl]-2-phenylethyl]-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

(R)-5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[(1R)-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]- amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-amino]- [(1-methylhexyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[heptyl-[(4-pentylphenyl)- methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Difluorphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)- phenyl]-methyl]-heptylamino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-2,6-dimethylphenyl]-amino]-[[[4- (1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]-methylen)-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Trifluormethyl)-phenyl]-amino]-[heptyl-[(4-pentylphenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6dion;

5-[[(2,4-Difluorphenyl)-amino]-[[(4-hexylphenyl]-methyl]heptylamino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(4-Butoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)- phenyl]-methyl]-heptylamino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl)-(1-methylhexyl)-amino]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-amino]-methylen]-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[heptyl-[[[4-(3- methylbutyl)-oxy]-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[Heptyl-[[4-[(3-methylbutyl)-oxy]-phenyl]-methyl]amino]-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino- [[4-(pentyloxy)-phenyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]- [[4-(hexyloxy)-phenyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]- [[4-(phenylmethoxy)-phenyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

5-[[(4-Butoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)- phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl- 1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(4-Butoxyphenyl)-amino)-[[[4-(1,1-dimethylethyl)- phenyl]-methyl]-(1,5-dimethylhexyl)-amino]-methylen)-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)- phenyl]-methyl]-(1,5-dimethylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]- [[4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-(heptyl-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

2,2-Dimethyl-5-[[(1-methylhexyl)-[[4-(2-methylpropyl)- phenyl]-methyl]-amino]-[[(3-phenylmethoxy)-phenyl]-amino]- methylen]-4,6-dion;

5-[[2,4-Dimethoxyphenyl)-[[[4-(3-methylbutoxy)-phenyl]methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen)-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl)-amino]-[(1-hexylheptyl)-[[4- (2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(3-methylbutoxy)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[(1,5-dimethylhexyl)-[[4- (2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1,5-dimethylhexyl)-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Hexyloxy)-phenyl]-amino]-[(1-methylhexyl)-[[4-(2- methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

5-[[[(4-Butylphenyl]-methyl]-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)- amino)-[(2,4-dimethoxyphenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

5-[[[(4-Butylphenyl]-methyl]-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)amino]-[[4-(dimethylamino)-phenyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(2-methylpropyl)-phenyl)-methyl]-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[1-methyl-2-(4- morpholinyl)-ethyl]-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[1-methyl-2-(4- morpholinyl)-ethyl]-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]- amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino)-[(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-2,4-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[heptyl-[[4-(3-methylbutyl)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(3-methylbutyl)- phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(3-methylbutyl)- phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[(1-methylhexyl)-[(4-(2- methylpropoxy)-phenyl]-methyl]-amino1-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]- [(2,4,6-trimethoxyphenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)- phenyl]-methyl]-(1-ethylpentyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-2-methylphenyl]-amino]-[[(4-(3- methylbutyl)-phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl)-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1-ethylpentyl)-amino]-methylen]-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[(1-methylhexyl)[[4- (2-methylpropoxy)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethylphenyl)-amino]-[[[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]-methyl]-(1-methylhexyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[Decyl-[[4-(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-amino]- [(2,4-dimethoxyphenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-2-methylphenyl]-amino]-[[[4-(2,2- dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-(1-ethylpentyl)-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-hexylamino]- [(4-fluorphenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6- dion;

5-[[2,4-Dimethylphenyl)-amino]-[(1-methylhexyl)-[[4-(2- methylpropoxy)-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenyl]-methyl]-heptylamino]- [3,4,5-trimethoxyphenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(1,1-dimethylethyl)- phenyl]-methyl]-((Z)-9-octadecenyl)-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-2,4-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[(R)-1-[[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]-oxy]-methyl]-3-methylbutyl]-[[4-(2-methylpropyl]-phenyl]-methyl]-amino]-methylen]-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion;

5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[[4-(3-methylbutyl]- phenyl)-methyl]-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-butyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-amino]-[[[4-(3-methylbutyl]- phenyl]-methyl]-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-butyl]-amino]- methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

(R)-5-[[(2,4-Dimethoxyphenyl)-amino]-[[1-(hydroxymethyl)-3- methylbutyl)-[[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-methyl]-amino]methylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion;

5-[[Heptyl-[[4-(3-methylbutoxyj-phenyl]-methyl]-amino]-[[3- (phenylmethoxy)-phenyl]-amino]-methylen)-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 2 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, welches umfaßt:

Umsetzen einer Verbindung der Formel:

worin X, Y und Z wie oben definiert sind, und L eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel HNR&sub1;R&sub2;, wobei R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, undl wenn gewünscht, nach dem Verfahren überführen irgendeines Wertes von X, Y oder Z in einen der anderen Werte für X, Y und Z durch bekannte Verfahren, und ferner, wenn gewünscht, Isolieren des Produkts als pharmazeutisch annehmbares Salz.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.