DE3881246T2

DE3881246T2 - Durch Benzhydryl N-substituierte heterocyclische Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung.

Info

Publication number: DE3881246T2
Application number: DE88302414T
Authority: DE
Inventors: Katsumi C O Sankyo Co Fujimoto; Koichi C O Sankyo Compan Hirai; Yuji C O Sankyo Company Iwano; Yoshiki C O Sankyo Comp Matsui
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1987-03-18
Filing date: 1988-03-18
Publication date: 1994-01-27
Anticipated expiration: 2008-03-19
Also published as: CA1326027C; ES2056913T3; US5028610A; KR880011123A; EP0283310B1; EP0283310A1; DE3881246D1; ATE89822T1

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen heterocyclischen Verbindungen mit einem gesättigten heterocyclischen Ring, der zwei Ringstickstoffatome aufweist, von denen das eine durch eine Halogenbenzhydrylgruppe und das andere durch bestimmte spezifische, substituierte Alkylgruppen substituiert ist. Die Erfindung sieht auch eine Arzneimittelzusammensetzung, u. a. zur Behandlung von den Gehirnkreislauf beeinträchtigenden Störungen, sowie auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor.
Die Erhaltung eines guten Blutkreislaufes ist für einen fortgesetzten guten Gesundheitszustand von Menschen und anderen Lebewesen absolut lebensnotwendig. Man hat viele Verbindungen, die allgemein als Klasse der "Vasodilatatoren" bekannt sind, zur Unterstützung des Blutkreislaufes und/oder zur Linderung von durch unzulängliche Zirkulation herrührenden Symptomen verwendet oder ihre Verwendung empfohlen. Eine der schädlichsten und besorgniserregendsten Folgen von Kreislaufproblemen ist jedoch eine Schädigung des Gehirns, die zwar nicht tödlich, aber irreversibel ist und schwere Auswirkungen auf die Persönlichkeit und das Verhalten des Patienten haben kann. Ähnliche Probleme können aus anderen ischämischen Vorgängen erwachsen, die gegebenenfalls die Folge von Kreislaufstörungen sein können. Unglücklicherweise haben relativ wenige der vielen verfügbaren Vasodilatoren eine Indikation für die Verwendung bei der Behandlung von cerebraler Gefäßinsuffizienz.
Erfindungsgemäß wurde nun eine Reihe von neuen Verbindungen gefunden, die überraschende Möglichkeiten für die Behandlung von cerebralen Gefäßstörungen aufgezeigt haben. Die neuen Verbindungen nach der Erfindung sind gekennzeichnet durch einen gesättigten heterocyclischen Ring, der zwei Ringstickstoffatome enthält (d. h. einen Imidazolidin-, Piperazin- oder Homopiperazinring), wobei das eine Stickstoffatom einen Halogenbenzhydrylsubstituenten und das andere einen eine Alkylgruppe umfassenden Substituenten aufweist, der seinerseits bestimmte spezifische Substituenten enthält.
Von mehreren Verbindungen, die für die Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von cerebralen Gefäßstörungen vorgeschlagen worden sind, sind die beiden Verbindungen, die den erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl in der Molekülstruktur als auch der pharmakologischen Wirksamkeit am meisten ähneln, Flunarizin (welches seinerseits aus dem nahe verwandten Arzneimittel Cinnarizin entwickelt wurde) und Cinepazid. Flunarizin und Cinepazid sind in The Merck Index, 10. Ausgabe, veröffentlicht von Merck & Co., Inc., 1983, in den Monographien 4045 bzw. 2267 beschrieben. Diese Verbindungen gehören zu denen, die von den GB-Patenten 1 268 710 bzw. 1 218 591 umfaßt werden. Flunarizin hat die nachstehend angegebene Formel (A), während Cinepazid die Formel (B) hat:
In den obigen Formeln stellt Me die Methylgruppe dar.
Diese Verbindungen sind als den Calciumeintritt blockierende Verbindungen bekannt, d. h. sie blockieren oder vermindern den Eintritt von Calcium (als Ca²&spplus;) in die Zellen des Körpers des Lebewesens. Ein Calciumaufbau in den empfindlichen Gehirnzellen hat sich als signifikant für eine Wechselbeziehung mit irreversibler Zellenschädigung erwiesen, so daß von Verbindungen, die den Eintritt von Calcium in diese Zellen herabsetzen können, zu erwarten ist, daß sie die Verhinderung solcher Schädigungen unterstützen. Der Calciumaufbau in den Zellen kann durch Ischämie (d. h. eine unzureichende Zuführung von Sauerstoff zu dem Organ oder einem die Zellen enthaltenden Körperteil) verursacht werden, wobei sich gezeigt hat, daß den Calciumeintritt blockierende Verbindungen, wie Flunarizin und Cinepazid, einen gewissen Schutz gegen die schädigenden Wirkungen der Ischämie bieten, selbst wenn das Arzneimittel nach dem Eintritt der Ischämie verabreicht wird.
Erfindungsgemäß wurde nun eine Reihe von neuen Verbindungen gefunden, die in ihrer Struktur mit Flunarizin verwandt sind, jedoch bemerkenswert bessere pharmakologische Wirkungen haben. Insbesondere verbessern sie den Blutkreislauf, insbesondere im Gehirn, sind den Calciumeintritt und die Calciumüberlastung mit ausgezeichneter Selektivität blockierende Verbindungen und verleihen einen signifikanten Schutz gegen durch reduzierte Sauerstoffaufnahme herrührende Krankheiten, z. B. als Ergebnis des Einatmens einer sauerstoffarmen Atemluft. Außerdem hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkenswert weniger toxisch sind als die Verbindungen des Standes der Technik.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind somit solche der Formel (I):
A - M - B (I)
in welcher:
M eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen, von denen 2 Stickstoffatome sind, darstellt, wobei die genannte Gruppe entweder unsubstituiert oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome durch mindestens einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylund/oder Oxosubstituenten substituiert ist,
A einen Substituenten an einem der genannten Stickstoffatome darstellt und die Formel (II) hat:
in welcher Ar¹ eine Phenylgruppe mit einem Substituenten X¹ und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Substituenten X² darstellt, wobei eines von X¹ und X² ein Wasserstoffatom oder Halogenatom und das andere von X¹ und X² ein Halogenatom darstellt, B einen Substituenten am anderen Stickstoffatom darstellt und die Formel (III) besitzt:
in welcher:
R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, R² und R³ gemeinsam eine Oxogruppe darstellen, Y eine Gruppe der Formel -NR&sup5;- darstellt, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (a), eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-cycloalkylgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe darstellen, oder -Y-R&sup4; gemeinsam eine monocyclische heterocyclische Gruppe oder eine monocyclische heterocyclische Gruppe mit einem ankondensierten aromatischen Ring darstellt,
wobei die Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylsubstituenten aufweisen, und gesättigt sind oder mindestens eine ethylenisch ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen,
die Arylgruppen carbocyclische aromatische Gruppen sind, die 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome aufweisen und entweder unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (b) und/oder (c) aufweisen,
die aromatischen heterocyclischen Gruppen einen heterocyclischen Ring aufweisen, welcher 5 bis 7 Ringatome enthält, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoffund/oder Schwefel-Heteroatome sind, oder den heterocyclischen Ring an einen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen ankondensiert aufweisen, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (b) und/oder Substituenten (d) aufweisen,
die monocyclischen heterocyclischen Gruppen 4 bis 12 Ringatome haben, von denen 1 bis 5 Stickstoff- und/oder Sauerstoffund/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei dann, wenn sie an einen aromatischen Ring ankondensiert sind, dieser ein heterocyclischer oder carbocyclischer Ring mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, wobei die monocyclischen heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (b) und/oder Substituenten (d) aufweisen.

Substituenten (a)

Halogenatome, Arylgruppen, Hydroxylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen, heterocyclische Gruppen, Carboxylgruppen, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Acylgruppen von C&sub1;-C&sub7;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylgruppen von aromatischen Carbonsäuren und Acylgruppen von heterocyclischen Carbonsäuren.

Substituenten (b)

C&sub4; -C&sub4;-Alkylgruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen, Hydroxylgruppen, C&sub1;-C&sub4; -Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, Aralkyloxygruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, C&sub1;-C&sub7;-Acyloxygruppen von aliphatischen Carbonsäuren, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, Arylthiogruppen, Aralkylthiogruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylgruppen, Arylsulfinylgruppen, Arylsulfonylgruppen, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub7;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen aromatischer Carbonsäuren, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylaminogruppen, Aralkyloxycarbonylaminogruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;- Alkylteil, Acylgruppen von c&sub1;-C&sub7;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylgruppen aromatischer Carbonsäuren, Acylgruppen von heterocyclischen Carbonsäuren, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Dialkylcarbamoylgruppen mit einem Alkylteil von jeweils C&sub1;-C&sub4;, Thiocarbamoylgruppen, Alkyl(thiocarbamoyl)-Gruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Dialkyl(thiocarbamoyl)-Gruppen mit jeweils einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Ureidogruppen, Alkylureidogruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Dialkylureidogruppen mit jeweils einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Thioureidogruppen, Alkyl(thioureido)-Gruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;- Alkylteil, Dialkyl(thioureido)-Gruppen mit jeweils einem C&sub1;-C&sub4;- Alkylteil, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppen, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppen, Arylgruppen, heterocyclische Gruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen mit mindestens einem Halogensubstituenten, Mercaptogruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen mit jeweils einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Carboxylgruppen, (C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl)aminogruppen, Di(C&sub1;-C&sub4;-hydroxyalkyl)aminogruppen, Guanidinogruppen und Guanidinogruppen mit mindestens einem C&sub1;-C&sub4; -Alkylsubstituenten,
unter der Voraussetzung, daß im Fall eines Substituenten (a) oder (b), der eine Gruppe darstellt, welche selbst mit einem weiteren Substituenten (a) oder (b) substituiert ist, dieser weitere Substituent dann jedoch selbst nicht weiter substituiert ist.

Substituenten (C)

Alkylendioxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Substituenten (d)

Sauerstoffatome;
und pharmazeutisch verträgliche Salze derselben.
Die Verbindungen, worin M eine unsubstituierte Piperazingruppe darstellt, A der Formel (II) entspricht, worin Ar¹ 4-Chlorphenyl und Ar² Phenyl ist, und B der Formel (III) entspricht, worin R¹, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff sind, und R², R³ und Y wie definiert sind, sind deshalb ausgeschlossen, weil sie als Verbindung Nummer 18 in Tabelle II auf Seite 391 eines Aufsatzes in J. Med. Chem. (1968), 11, 390-391 genannt sind.
Die Erfindung sieht ferner eine Arzneimittelzusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines therapeutisch verträglichen Salzes derselben für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gefäßstörungen, insbesondere von cerebralen Gefäßstörungen, bei Lebewesen, insbesondere Säugern, z. B. Menschen.
Die Erfindung bezieht sich noch weiter auf die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Störungen, insbesondere cerebralen ischämischen Störungen, bei Lebewesen, insbesondere Säugern, z. B. Menschen.
Die Erfindung bezieht sich noch weiter auf die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben für die Herstellung eines Arzneimittels zum Schützen von Lebewesen, insbesondere Säugern, z. B. Menschen, gegen die schädigenden Auswirkungen von Sauerstoffmangel.
Die Erfindung bezieht sich noch weiter auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach der Erfindung, welches folgende Schritte umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
A - M - H (IV)
(in welcher A und M wie oben definiert sind) oder eines aktiven Derivats derselben mit einer Verbindung der Formel (V):
(in welcher R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und Xa ein Halogenatom, eine Acyloxygruppe einer Carbonsäure oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt), und, wahlweise, wenn eines oder beide von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einem geeigneten Reagenz, um eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, aromatische heterocyclische oder Alkenyl-Gruppe an dem in der Definition von -Y-R&sup4; enthaltenen Stickstoffatom einzuführen.
In den Verbindungen nach der Erfindung stellt M eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen dar, von denen 2 Stickstoffatome sind, wobei die Gruppe substituiert oder unsubstituiert ist. Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen umfassen die Imidazolidinyl-, Hexahydropyridazinyl-, Hexahydropyrimidinyl-, Piperazinyl-, 1,2-Diazacycloheptyl-, 1,3-Diazacycloheptyl- und Homopiperazinylgruppe, wobei die gesättigten heterocyclischen Gruppen mit 6 oder 7 Ringatomen bevorzugt und die Piperazinyl- und Homopiperazinylgruppe stärker bevorzugt sind.
Solche heterocyclischen Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein, und wenn sie substituiert sind, sind die Substituenten unter Sauerstoffatomen und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, die geradekettig oder verzweigtkettig sein können, ausgewählt. Beispiele für Alkylgruppen, die solche Substituenten sein können, sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2- Methylbutyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- und 2,3-Dimethylbutylgruppe, von denen die Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Die Anzahl der Substituenten an der durch M dargestellten heterocyclischen Gruppe ist nicht kritisch. Die einzige Grenze für die Anzahl der Substituenten ist durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und in einigen Fällen durch sterische Behinderungen gesetzt. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen bevorzugt, die nicht mehr als 2 Oxosubstituenten und/oder nicht mehr als 4 Alkylsubstituenten aufweisen.
Wenn X¹ oder X² ein Halogenatom darstellt, kann dies ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein, wobei die Fluor- und Chloratome bevorzugt sind. Eines von X¹ und X² kann ein Halogenatom und das andere ein Wasserstoffatom sein, oder beide von X¹ und X² können Halogenatome sein. Erfindungsgemäß werden besonders die Verbindungen bevorzugt, bei denen eines von X¹ und X² ein Chloratom und das andere ein Wasserstoffatom darstellt, oder bei denen sowohl X¹ als auch X² ein Fluoratom darstellen. Wenn X¹ und/oder X² ein Halogenatom darstellen, ist dies vorzugsweise an der durch Ar¹ und/oder Ar² dargestellten Phenylgruppe in p-Position vorhanden.
Wenn R¹ eine Alkylgruppe ist, hat diese 1 bis 6 Kohlenstoffatome und kann geradekettig oder verzweigtkettig sein. Beispiele umfassen die vorstehend als Substituenten an den heterocyclischen Gruppen aufgelisteten Substituenten, wobei die C&sub1; C&sub4;-Alkylgruppen bevorzugt sind und die Methylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
Wenn R&sup4; oder R&sup5; eine Arylgruppe darstellen, kann diese wahlweise mit einem oder mehreren der vorstehend als Substituenten (b) oder (c) aufgelisteten Substituenten substituiert sein, jedoch vorzugsweise durch: niedere (d. h. C&sub1;-C&sub6;) Alkylgruppen, Halogenatome, niedere Alkoxygruppen oder niedere Alkylendioxygruppen. Hinsichtlich der Substituenten an den heterocyclischen Gruppen bestehen prinzipiell keine Einschränkungen der Anzahl solcher Substituenten, mit der Ausnahme, daß diese durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und durch sterische Behinderungen gegeben sind, aber im allgemeinen wurde es erfindungsgemäß als vorteilhaft befunden, daß, wenn die Gruppe substituiert ist, 1 bis 3 solcher Substituenten vorhanden sind. Beispiele umfassen unsubstituierte Arylgruppen, wie die Phenyl- oder Naphthyl- (1- oder 2-Naphthyl-)-Gruppen und entsprechende Gruppen, die durch einen oder mehrere der vorstehend aufgelisteten Substituenten substituiert sind. Beispiele für Gruppen mit mindestens einem Alkylsubstituenten umfassen die 4-Methylphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 4- Butylphenyl-, 2-Propylphenyl-, 3-Hexylphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 2,3-Diethylphenyl-, 3,4-Dipropylphenyl-, 2,5-Dibutylphenyl-, 2,6-Dipentylphenyl-, 2,4-Dihexylphenyl-, 2,3,6-Trimethylphenyl-, 2,3,4-Trimethylphenyl-, 3,4,5- Trimethylphenyl-, 2,5,6-Trimethylphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 2,3,6-Triethylphenyl-, 2,3,4-Tripropylphenyl-, 3,4,5-Tributylphenyl-, 2,5,6-Tripentylphenyl-, 2,4,6-Trihexylphenyl-, 1- Methyl-2-naphthyl-, 2-Methyl-1-naphthyl-, 3-Methyl-1-naphthyl-, 2-Ethyl-1-naphthyl-, 1-Butyl-2-naphthyl-, 2-Propyl-1-naphthyl-, 3-Hexyl-1-naphthyl-, 2,3-Dimethyl-1-naphthyl-, 3,8-Dimethyl-1- naphthyl-, 4,8-Dimethyl-1-naphthyl-, 5,6-Dimethyl-1-naphthyl-, 2,4-Dimethyl-1-naphthyl-, 2,3-Diethyl-1-naphthyl-, 3,4-Dipropyl-1-naphthyl-, 4,5-Dibutyl-1-naphthyl-, 5,6-Dipentyl-1-naphthyl-, 2,4-Dihexyl-1-naphthyl-, 2,3,6-Trimethyl-1-naphthyl-, 2,3,4-Trimethyl-1-naphthyl-, 3,4,5-Trimethyl-1-naphthyl-, 4,5,6-Trimethyl-1-naphthyl-, 2,4,8-Trimethyl-1-naphthyl-, 2,3,6-Triethyl-1-naphthyl-, 2,3,4-Tripropyl-1-naphthyl-, 3,4,8- Tributyl-1-naphthyl-, 4,5,6-Tripentyl-1-naphthyl- und 2,4,6- Trihexyl-1-naphthylgruppe Beispiele für Arylgruppen mit mindestens einem Halogensubstituenten umfassen die 4-Fluorphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 2-Iodphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3,5-Difluorphenyl-, 2,5-Difluorphenyl-, 2,5-Diiodphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 2,5-Dichlorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 2,4-Dibromphenyl-, 2,3,6-Trifluorphenyl-, 2,3,4-Trifluorphenyl-, 3,4,5-Trifluorphenyl-, 2,5,6- Trifluorphenyl-, 2,4,6-Trifluorphenyl-, 2,3,6-Trichlorphenyl-, 2,3,4-Trichlorphenyl-, 3,4,5-Tribromphenyl-, 2,5,6-Tribromphenyl-, 2,4,6-Tribromphenyl-, 1-Fluor-2-naphthyl-, 2-Fluor-1- naphthyl-, 3-Fluor-1-naphthyl-, 2-Chlor-1-naphthyl-, 1-Chlor-2- naphthyl-, 2-Brom-1-naphthyl-, 3-Brom-1-naphthyl-, 2,3-Difluor- 1-naphthyl-, 3,8-Difluor-1-naphthyl-, 4,8-Difluor-1-naphthyl-, 5,6-Difluor-1-naphthyl-, 2,4-Difluor-1-naphthyl-, 2,3-Dichlor- 1-naphthyl-, 3,4-Dichlor-1-naphthyl-, 4,5-Dichlor-1-naphthyl-, 5,6-Dibrom-1-naphthyl-, 2,4-Dibrom-1-naphthyl-, 2,3,6-Trifluor- 1-naphthyl-, 2,3,4-Trifluor-1-naphthyl-, 3,4,5-Trifluor-1-naphthyl-, 4,5,6-Trifluor-1-naphthyl-, 2,4,8-Trifluor-1-naphthyl-, 2,3,6-Trichlor-1-naphthyl-, 2,3,4-Trichlor-1-naphthyl-, 3,4,8- Tribrom-1-naphthyl-, 4,5,6-Tribrom-1-naphthyl- und 2,4,6-Tribrom-1-naphthylgruppe. Beispiele für Ary lgruppen mit mindestens einem niederen Alkoxysubstituenten umfassen die 4-Methoxyphe nyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 4- Propoxyphenyl-, 2-Butoxyphenyl-, 3-Ethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 2,5-Dipropoxyphenyl-, 2,6- Dimethoxyphenyl-, 2,4-Dimethoxyphenyl-, 2,3-Diethoxyphenyl-, 3,4-Diethoxyphenyl-, 2,5-Diethoxyphenyl-, 2,6-Diethoxyphenyl-, 2,4-Dipropoxyphenyl-, 2,3,6-Trimethoxyphenyl-, 2,3,4-Trimethoxyphenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, 2,5,6-Trimethoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-, 2,3,6-Triethoxyphenyl-, 2,3,4-Triethoxyphenyl-, 3,4,5-Tripropoxyphenyl-, 2,5,6-Tripropoxyphenyl-, 2,4,6-Tripropoxyphenyl-, 1-Methoxy-2-naphthyl-, 2-Methoxy-1- naphthyl-, 3-Methoxy-1-naphthyl-, 2-Ethoxy-1-naphthyl-, 1-Ethoxy-2-naphthyl-, 2-Propoxy-1-naphthyl-, 3-Propoxy-1-naphthyl-, 2,3-Dimethoxy-1-naphthyl-, 3,8-Dimethoxy-1-naphthyl-, 4,8- Dimethoxy-1-naphthyl-, 5,6-Dimethoxy-1-naphthyl-, 2,4-Dimethoxy-1-naphthyl-, 2,3-Diethoxy-1-naphthyl-, 3,4-Diethoxy-1-naphthyl-, 4,5-Diethoxy-1-naphthyl-, 5,6-Dipropoxy-1-naphthyl-, 2,4-Dipropoxy-1-naphthyl-, 2,3,6-Trimethoxy-1-naphthyl-, 2,3,4- Trimethoxy-1-naphthyl-, 3,4,5-Trimethoxy-1-naphthyl-, 4,5,6- Trimethoxy-1-naphthyl-, 2,4,8-Trimethoxy-1-naphthyl-, 2,3,6- Triethoxy-1-naphthyl-, 2,3,4-Triethoxy-1-naphthyl-, 3,4,8-Tripropoxy-1-naphthyl-, 4,5,6-Tripropoxy-1-naphthyl- und 2,4,6- Tripropoxy-1-naphthylgruppe. Beispiele für Arylgruppen mit mindestens einem (und vorzugsweise nur einem) niederen Alkylendioxysubstituenten umfassen die 2,3-Dimethylendioxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2,3-Ethylendioxyphenyl-, 3,4-Ethylendioxyphenyl-, 2,3-Methylendioxy-1-naphthyl-, 3,4-Methylendioxy- 1-naphthyl-, 5,6-Methylendioxy-1-naphthyl-, 6,7-Methylendioxy- 1-naphthyl-, 7,8-Methylendioxy-1-naphthyl-, 3,4-Methylendioxy- 2-naphthyl-, 5,6-Methylendioxy-2-naphthyl-, 6,7-Methylendioxy- 2-naphthyl- und 7,8-Methylendioxy-2-naphthylgruppe. Wenn die Arylgruppe zwei oder mehrere Substituenten aufweist, können diese gewünschtenfalls unter zwei oder mehreren vorstehend beschriebenen unterschiedlichen Klassen von Substituenten ausgewählt sein. Erfindungsgemäß sind jedoch entweder unsubstituierte Arylgruppen oder Phenylgruppen mit mindestens einem, vorzugsweise 1 bis 3, Substituenten, ausgewählt unter niederen Alkylgruppen, Halogenatomen, niederen Alkoxygruppen und niederen Alkylendioxygruppen, bevorzugt.
Wenn R&sup4; oder R&sup5; eine Alkylgruppe darstellt, hat diese 1 bis 6 Kohlenstoffatome und kann eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein. Beispiele umfassen die, welche vorstehend als Substituenten an heterocyclischen Gruppen aufgelistet sind, wobei die C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen bevorzugt und die C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen am stärksten bevorzugt sind. Solche Alkylgruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Falls sie substituiert sind, sind die Substituenten unter den oben definierten und nachstehend noch im einzelnen angegebenen Substituenten (a) ausgewählt. In Abhängigkeit von der Natur des Substituenten ist normalerweise die Anzahl der Substituenten nicht kritisch, wobei sich, wie im Zusammenhang mit anderen substituierten Gruppen erläutert ist, die einzige Beschränkung durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und mögliche sterische Einschränkungen ergibt. Vorausgesetzt, daß genügend substituierbare Positionen vorhanden sind, beträgt im allgemeinen die Anzahl der Substituenten vorzugsweise 1 bis 5, noch bevorzugter 1 bis 3. Wenn der Substituent eine Arylgruppe ist, beträgt die Anzahl vorzugsweise 1 oder 2, wobei die erhaltenen Aralkylgruppen bevorzugt sind, wie nachstehend diskutiert wird.
Wenn R&sup4; oder R&sup5; eine Aralkylgruppe darstellen, kann diese wahlweise am Arylring mit einem oder mehreren der oben als Substituenten (b) oder (c) aufgelisteten Substituenten substituiert sein, wobei zu bevorzugen sind: niedere Alkylgruppen, Halogenatome, niedere Alkoxygruppen, oder niedere Alkylendioxygruppen. Was die Substituenten an Arylgruppen angeht, so besteht grundsätzlich keine Einschränkung hinsichtlich der Anzahl dieser Substituenten, ausgenommen die, welche durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und sterische Zwänge diktiert werden, jedoch wird es erfindungsgemäß als vorteilhaft erachtet, daß, wenn die Gruppe substituiert ist, 1 bis 3 Substituenten vorhanden sind. Der Alkylteil ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, noch vorteilhafter eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, welche vorzugsweise andererseits unsubstituiert ist. Beispiele für solche Aralkylgruppen umfassen unsubstituierte Aralkylgruppen, wie die Benzyl-, Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 1- Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl- und Benzhydrylgruppe, sowie substituierte Aralkylgruppen, wie die Chlorbenzyl-, Methylbenzyl- und Dimethylbenzylgruppe.
Wenn R&sup4; oder R&sup5; eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe darstellt, kann diese Gruppe eine monocyclische oder polycyclische (z. B. eine bicyclische oder tricyclische) Gruppe sein, die unsubstituiert oder durch mindestens eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann und die gesättigt sein kann oder mindestens eine ethylenische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist. Von diesen Gruppen werden die einfachen Cycloalkylgruppen ebenso wie die cyclischen Terpenylgruppen umfaßt, wobei insbesondere im Falle der Terpenylgruppen die freie Valenz, durch die die Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist, an einem Ringkohlenstoffatom oder an einem der Seitenkettenkohlenstoffatome vorhanden sein kann. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 8,9,10-Trinorbornyl- (noch bekannter als "Norbornyl"), 3-Pinanyl- (manchmal als "Isopinocamphenyl" bezeichnet), 2(3)-Pinen-2-yl- (manchmal als "Myrtamyl" bezeichnet) und Adamantylgruppe, von denen die Cycloalkylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Wenn R&sup4; oder R&sup5; eine aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, hat diese 5 bis 7 Ringatome und kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert ist, sind die Substituenten unter den vorstehend definierten und im einzelnen erläuterten Substituenten (b) und (d) ausgewählt. Die Gruppe kann eine monocyclische Gruppe oder eine kondensierte polycyclische (z. B. bicyclische) Gruppe sein. Wenn sie polycyclisch ist, enthält mindestens einer der Ringe (und wahlweise mehr als einer der Ringe) mindestens ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen umfassen die Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Azepinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrazolyl-, Imidazo- Iyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, 1,2,3- Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyranyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridyl- und Tetrahydroacridylgruppe. Stärker bevorzugte Gruppen sind heterocyclische Gruppen, die 5 bis 7 Ringatome enthalten, von denen mindestens eines ein Stickstoffatom, wahlweise zusammen mit mindestens einem Sauerstoffund/oder Schwefelatom, ist; Beispiele umfassen die Pyrrolyl-, Azepinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrazolyl-, Imidazo- Iyl-, oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, 1,2,3- Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridyl- und Tetrahydroacridylgruppe, wobei die Imidazolyl-, oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridyl- und Tetrahydroacridylgruppe am stärksten bevorzugt sind.
Wenn R&sup4; oder R&sup5; eine Alkenylgruppe darstellt, hat diese 2 bis 6 Kohlenstoffatome und kann eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl- und 3- Butenylgruppe, von denen die Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Wenn -Y-R&sup4; eine monocyclische heterocyclische Gruppe oder eine monocyclische heterocyclische Gruppe mit einem ankondensierten aromatischen Ring darstellt, enthält die heterocyclische Gruppe 4 bis 12 Heteroatome, von denen 1 bis 5 Stickstoff- und/oder sauerstoff- und/oder schwefel-Heteroatome sind und dieser Ring monocyclisch oder polycyclisch ist. Die Gruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert ist, sind die Substituenten unter den oben definierten und nachstehend im einzelnen erläuterten Substituenten (b) und (d) ausgewählt. Wenn die Gruppe an einen aromatischen Ring ankondensiert ist, ist der aromatische Ring ein heterocyclischer oder carbocyclischer Ring mit 6 bis 12 Ringatomen. Beispiele für solche Gruppen umfassen die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Tetrahydrochinolyl-, Tetrahydroisochinolyl-, Isoindolyl-, Indolinyl- und 1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]oct-6-yl-Gruppe.
Wenn der Substituent (a) oder (b) ein Halogenatom ist, ist dieses vorzugsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Wenn der Substituent (a) eine Alkoxycarbonylgruppe ist, ist deren Alkylteil eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, wie es z. B. vorstehend im Zusammenhang mit den Substituenten an heterocyclischen Gruppen erläutert ist. Spezifische Beispiele für solche Alkoxycarbonylgruppen umfassen die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppe. Die bevorzugte Gruppe dieser Art ist die Ethoxycarbonylgruppe.
Wenn der Substituent (a) eine Alkoxygruppe ist, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele umfassen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec. -Butoxy-, tert. -Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2-Methylbutoxy-, Neopentyloxy-, Hexyloxy-, 4-Methylpentyloxy-, 3-Methylpentyloxy-, 2-Methylpentyloxy-, 3,3-Dimethylbutoxy-, 2,2-Dimethylbutoxy-, 1,1-Dimethylbutoxy-, 1,2-Dimethylbutoxy-, 1,3-Dimethylbutoxy- und 2,3-Dimethylbutoxygruppe.
Wenn der Substituent (a) eine heterocyclische Gruppe ist, kann diese eine aromatische heterocyclische Gruppe, eine monocyclische heterocyclische Gruppe oder eine monocyclische heterocyclische Gruppe mit einem ankondensierten aromatischen Ring sein, wie im Zusammenhang mit R&sup4; und R&sup5; erläutert.
Wenn der Substituent (a) eine Aryloxycarbonylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist, bei der der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ist der Aryl- oder Aralkylteil vorzugsweise der Art, wie es oben im Zusammenhang mit den Aryl- und Aralkylgruppen erläutert ist, die durch R&sup4; und R&sup5; dargestellt sein können.
Wenn der Substituent (a) eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure ist, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein. Beispiele umfassen die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Acryloyl-, Propioloyl-, Methacryloyl- und Crotonoylgruppe.
Wenn der Substituent (a) eine Acylgruppe einer aromatischen Carbonsäure ist, ist diese eine Arylcarbonylgruppe, bei der der Arylteil von der Art sein kann, wie es oben im Zusammenhang mit den Arylgruppen definiert und erläutert ist, die durch R&sup4; und R&sup5; dargestellt sein können. Beispiele umfassen die Benzoyl- und die Naphthoylgruppe und deren substituierte Analoge.
Wenn der Substituent (a) eine Acylgruppe einer heterocyclischen Carbonsäure ist, ist diese eine heterocyclische Carbonylgruppe, bei der der heterocyclische Teil von der Art sein kann, wie es oben im Zusammenhang mit den heterocyclischen Gruppen definiert und erläutert ist, die durch R&sup4; und R&sup5; dargestellt sein können. Beispiele umfassen die Nicotinoyl- und die Isonicotinoylgruppe.
Beispiele für Gruppen, die durch den Substituenten (b) dargestellt werden können, umfassen:
C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe;
die Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Mercapto-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl-, Ureido-, Guanidino-, Amino- und Carboxylgruppe;
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, wie sie im Zusammenhang mit den Substituenten (a) erläutert sind;
Aryloxygruppen und Aralkyloxygruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, wie solche, die den vorstehend erläuterten Aryl- und Aralkylgruppen entsprechen;
Acyloxygruppen von aliphatischen C&sub1;-C&sub7;-Carbonsäuren, Acylaminogruppen von aliphatischen C&sub1;-C&sub7;-Carbonsäuren, Acyloxygruppen von aromatischen Carbonsäuren und Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren, wie sie vorstehend entsprechend den Acylgruppen erläutert sind;
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, Arylthiogruppen, Aralkylthiogruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylgruppen, Arylsulfinylgruppen und Arylsulfonylgruppen, wie sie vorstehend entsprechend den Alkyl- und Arylgruppen erläutert sind;
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylaminogruppen, Aralkyloxycarbonylaminogruppen, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen und Aralkyloxycarbonylgruppen, wie sie vorstehend entsprechend den Alkoxy-, Aralkyl- und Arylgruppen erläutert sind;
Acylgruppen von aliphatischen C&sub1;-C&sub7;-Carbonsäuren, Acylgruppen von aromatischen Carbonsäuren und Acylgruppen von heterocyclischen Carbonsäuren, wie sie vorstehend angegeben sind;
Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkyl(thiocarbamoyl)-, Dialkyl(thiocarbamoyl)-, Alkylureido-, Dialkylureido-, Thioureidogruppen, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxyalkylamino-, Dihydroxyalkylamino-, Alkylguanidino-, Alkyl(thioureido)- und Dialkyl(thioureido)-Gruppen, bei denen der oder die Alkylteil(e) wie vorstehend angegeben ist bzw. sind;
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe;
C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppen, wie die Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl- und Cyclooctenylgruppe;
Arylgruppen und heterocyclische Gruppen, wie sie vorstehend erläutert sind; und
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen mit mindestens einem Halogensubstituenten, wie die Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, 2-Iodethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl- und 2,2,2-Trifluorethylgruppe.
Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Molekülen und können deshalb in Form verschiedener Stereoisomerer vorliegen, bei denen jedes dieser asymmetrischen Kohlenstoffatome in der R- oder S-Konfiguration vorliegen kann. Die einzelnen Isomeren können durch stereospezifische Syntheseverfahren hergestellt werden, wie sie in der einschlägigen Technik gut bekannt sind, oder es kann ein Isomerengemisch hergestellt und dieses dann gewünschtenfalls durch gut bekannte Trennungsverfahren getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen als Gemische aus zwei oder mehreren solcher Isomeren verwendet werden. Es ist gut bekannt, daß pharmakologisch aktive Verbindungen oftmals in Form von spezifischen Isomeren eine größere Aktivität aufweisen, wobei gewünschtenfalls durch einfache Versuche ermittelt werden kann, welche eventuell vorliegenden Isomeren von Verbindungen nach der Erfindung aktiver sind.
Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten in ihren Molekülen bestimmte basische Stickstoffatome und können deshalb mit Säuren Salze bilden. Hinsichtlich der Natur dieser Salze besteht keinerlei Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie für therapeutische Zwecke verwendbar sind, daß sie pharmazeutisch verträglich sind, was, wie auf dem Sachgebiet gut bekannt ist, bedeutet, daß sie, verglichen mit der freien Verbindung der Formel (I), keine verminderte Aktivität (oder eine inakzeptabel herabgesetzte Aktivität) oder eine erhöhte Toxizität (oder eine inakzeptabel erhöhte Toxizität) aufweisen. Wenn sie jedoch für nichttherapeutische Zwecke einzusetzen sind, z. B. als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen, besteht nicht einmal diese Einschränkung. Beispiele für geeignete Säuren umfassen: anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren (z. B. Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure), Salpetersäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; organische Sulfonsäuren, wie die Niederalkylsulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure) und Arylsulfonsäuren (z. B. Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure); organische Carbonsäuren, wie Fumarsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure und Maleinsäure; und Aminosäuren, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure.
Bevorzugte Klassen von Verbindungen nach der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, bei denen folgende Bedingungen erfüllt sind:
(A) M stellt eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen dar, von denen 2 Stickstoffatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 bis 4 C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und/oder Oxosubstituenten aufweist.
(B) M stellt eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen dar, von denen 2 Stickstoffatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder Oxosubstituenten aufweist.
(C) M stellt eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinyl gruppe dar, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome i bis 4 C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder Oxosubstituenten aufweist.
(D) M stellt eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinylgruppe dar, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist.
(E) Mindestens eines von Ar¹ und Ar² stellt eine Phenylgruppe mit einem Halogensubstituenten in 4-Position dar.
(F) R¹ stellt ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe dar.
(G) R¹ stellt ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe dar.
(H) R¹ stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar.
(I) Eines von R&sup4; und R&sup5; stellt ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylteil, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Aryl- oder Aralkylgruppe mit mindestens einem Substituenten (b) und/oder (c) dar.
(J) Eines von R&sup4; und R&sup5; stellt ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem Substituenten (b) und/oder (c) dar.
(K) Beide Reste X¹ und X² stellen Fluoratome dar.
(L) Eines von X¹ und X² stellt ein Chloratom und das andere ein Wasserstoffatom dar.
(M) M stellt eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen dar, von denen 2 Stickstoffatome sind, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 bis 4 C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder Oxosubstituenten aufweist; und
mindestens eines von Ar¹ und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Halogensubstituenten in der 4-Position darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, und
eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylteil, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) und/oder (c) darstellt.
(N) M stellt eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen dar, von denen 2 Stickstoffatome sind, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 bis 4 C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder Oxosubstituenten aufweist,
mindestens eines von Ar¹ und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Halogensubstituenten in der 4-Position darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt und
eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine C&sub6;-C&sub1;&sub0; -carbocyclische Arylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylteil, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Aryl- oder Aralkylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) und/oder (c) darstellt.
(O) M stellt eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen dar, von denen 2 Stickstoffatome sind, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder Oxosubstituenten aufweist,
mindestens eines von Ar¹ und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Halogensubstituenten in der 4-Position darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt und
eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) und/oder (c) darstellt.
(P) M stellt eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen dar, von denen 2 Stickstoffatome sind, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 unter C&sub3;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Oxogruppen ausgewählte Substituenten aufweist,
beide Reste X¹ und X² Fluoratome darstellen,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt und
eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) darstellt.
(Q) M stellt eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen dar, von denen 2 Stickstoffatome sind, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder Oxosubstituenten aufweist,
eines von X¹ und X² ein Chloratom und das andere ein Wasserstoffatom darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt und
eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) darstellt.
(R) M stellt eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinylgruppe dar, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 bis 4 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist,
mindestens eines von Ar¹ und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Halogensubstituenten in der 4-Position darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt und
eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) darstellt.
(S) M stellt eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinylgruppe dar, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 bis 4 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist,
mindestens eines von Ar¹ und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Halogensubstituenten in der 4-Position darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt und
eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) darstellt.
(T) M stellt eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinylgruppe dar, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist,
mindestens eines von Ar¹ und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Halogensubstituenten in der 4-Position darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt und
eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) darstellt.
(U) M stellt eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinylgruppe dar, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist,
beide Reste X¹ und X² Fluoratome darstellen,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt und
eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) darstellt.
(V) M stellt eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinylgruppe dar, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome i oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist,
eines von X¹ und X² ein Chloratom und das andere ein Wasserstoffatom darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt und
eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) darstellt.
Beispiele für spezifische Verbindungen nach der Erfindung sind in den folgenden Formeln (I-1) bis (I-4) und (I-6) bis (I-9) angegeben, in denen die Substituenten wie in den Tabellen 1 bis 4 und 6 bis 9 definiert sind [d. h. Tabelle 1 bezieht sich auf Formel (I-1), Tabelle 2 bezieht sich auf Formel (I-2) usw.].
Tabellen 5 oder 10 sind nicht vorhanden. In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
AD Adamantyl, d. h. 1AD ist 1-Adamantyl und 2AD ist 2-Adamantyl
All Allyl
Bu Butyl
iBu Isobutyl
Bz Benzyl
DB 1,1-Dimethylbenzyl
DFP Difluorphenyl, d. h. 2,5DFP ist
2,5-Difluorphenyl, 3,5DFP ist
3,5-Difluorphenyl und 2,6DFP ist
2,6-Difluorphenyl
DMP 3,5-Dimethoxyphenyl
ECM Ethoxycarbonylmethyl
Et Ethyl
FP Fluorphenyl, d. h. 2FP ist
2-Fluorphenyl, 3FP ist
3-Fluorphenyl und 4FP ist
4-Fluorphenyl
Fur Furyl
Hx Hexyl
cHx Cyclohexyl
ID 2-Isoindolyl
4MB 4-Methoxybenzyl
MDP 3,4-Methylendioxyphenyl
Me Methyl
4MP 4-Methoxyphenyl
Np Naphthyl
Pn Pentyl
cPn Cyclopentyl
4PP 4-Propoxyphenyl
Pr Propyl
Pym Pyrimidyl
Pyr Pyridyl
Pyrd Pyrrolidinyl
TAO N-(1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo- [3.2. 1]octyl)
Thiz Thiazolyl
THQ Tetrahydrochinolyl
TM 2,4,6-Trimethylphenyl
TMP 3,4,5-Trimethoxyphenyl
TP 2,4,5-Trimethoxyphenyl Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortzsetzung) Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 8 Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 9
Von den vorstehend aufgelisteten Verbindungen sind die folgenden bevorzugt, d. h. die Verbindungen Nr.
Von diesen sind stärker bevorzugt die Verbindungen Nr.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind:
1-11. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-(2,4,6-trimethylphenylcarbamoyl)piperazin
1-12. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-(1,1-dimethylbenzylcarbamoylmethyl)piperazin
1-13. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-(3-fluorphenylcarbamoylmethyl)piperazin
1-27. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[N-allyl-N-(3-fluorphenyl)carbamoylmethyl]piperazin
1-37. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[1-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonyl)ethyl]piperazin
1-44. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[1-(3-fluorphenylcarb amoyl)ethyl]piperazin
1-69. 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(4-methoxyphenylcarbamoylmethyl)piperazin
1-75. 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,4,6-trimethylphenylcarbamoylmethyl)piperazin
2-7. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(4-methoxyphenyl)carbamoylmethyl]-2,5-dimethylpiperazin
2-11. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)carbamoylmethyl]-3-methylpiperazin
2-19. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(3-fluorphenyl)carbamoylmethyl]-3,3-dimethylpiperazin
7-52. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[1-(1-adamantylcarbamoyl)ethyl]homopiperazin
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze der obigen Verbindungen, insbesondere ihre Hydrochloride und Maleate.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch Umsetzen einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung der Formel (IV):
A - M - H (IV)
(worin A und M wie oben definiert sind) oder oder eines aktiven Derivats derselben mit einer substituierten Alkylhalogenidverbindung der Formel (V):
(in welcher R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und Xa ein Halogenatom, eine Acyloxygruppe einer Carbonsäure oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt) hergestellt werden.
Wenn Xa ein Halogenatom darstellt, ist dieses vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom. Wenn Xa eine Acyloxygruppe einer Carbonsäure darstellt, ist diese vorzugsweise eine Acyloxygruppe einer aliphatischen Carbonsäure, stärker bevorzugt eine Acyloxygruppe einer Fettsäure, insbesondere eine halogenierte Acetoxygruppe, wie eine Trifluoracetoxy-, Chloracetoxy- oder Trichloracetoxygruppe. Wenn Xa eine Sulfonyloxygruppe darstellt, ist diese vorzugsweise: eine Niederalkansulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxy- oder Ethansulfonyloxygruppe; eine halogenierte Niederalkansulfonyloxygruppe, wie eine Trifluormethansulfonyloxy-, Trichlormethansulfonyloxy- oder Pentafluorethansulfonyloxygruppe; oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie eine Toluolsulfonyloxy- (z. B. p-Toluolsulfonyloxy-) oder Benzolsulfonyloxygruppe.
Die Umsetzung der stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung der Formel (IV) mit dein substituierten Alkylhalogenid der Formel (V) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden.
Wenn ein Lösungsmittel angewendet wird, ist dessen Natur nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, wobei hier gleichwertig jedes beliebige, für Umsetzungen dieser Art gebräuchliche Lösungsmittel verwendet werden kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ketone, wie Aceton; Ether,wie Diethylether, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether oder Tetrahydrofuran; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Gemische aus beliebig zweien oder mehreren dieser Lösungsmittel. Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel sind die Ether und die Amide.
Wenn eine Base verwendet wird, ist deren Natur gegenüber der Erfindung ebenfalls nicht kritisch, wobei bei dieser Umsetzung jede bei herkömmlichen Alkylierungsreaktionen dieser Art verwendete Base verwendet werden kann. Beispiele für geeignete Basen umfassen: anorganische Basen, wie die Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriuincarbonat oder Kaliumcarbonat), die Alkalimetallbicarbonate (z. B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat) und die Alkalimetallhydride (z. B. Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid); und organische Basen, insbesondere tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en und 1,8 Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
Die Reaktion läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, wobei die genaue gewählte Reaktionstemperatur gegenüber der Erfindung nicht kritisch ist. Erfindungsgemäß wurde es jedoch als vorteilhaft herausgefunden, die Umsetzung bei einer Temperatur von -78ºC bis +200ºC, noch bevorzugter von 0ºC bis 140ºC, durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, besonders der Reaktionstempertur, der Natur der Ausgangsstoffe, der Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, der Natur des Lösungsmittels (falls eines verwendet wird), der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base und der Natur der Base (falls eine verwendet wird) ebenfalls in großem Umfang variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 2 Stunden bis zu 2 Tagen ausreichend.
Falls erwünscht, kann bei der erhaltenen Verbindung der Formel (I), wenn einer oder beide Reste R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellen, die Verbindung zum Einführen einer Alkyl-, Aryl-, Aralkylgruppe, einer aromatischen heterocyclischen Gruppe oder einer Alkenylgruppe an das in der Definition von -Y-R&sup4; enthaltene Stickstoffatom mit einem geeigneten Reagenz umgesetzt werden.
Diese Reaktion kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I), bei der einer oder beide Reste R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellen, mit einer Verbindung der Formel R4'-Xa oder R5'-Xa (in welcher Xa wie oben definiert ist und R4' und R5' gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkyl-, Aryl-, Aralkylgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine Alkenylgruppe darstellen, wie es für R&sup4; und R&sup5; definiert ist) durchgeführt werden. Diese Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittel vorgenommen werden, wobei vorzugsweise eine Base anwesend ist.
Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist dessen Natur nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, wobei hier jedes für Reaktionen dieser Art gebräuchliche Lösungsmittel gleichwertig verwendet werden kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ketone, wie Aceton; Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether oder Tetrahydrofuran; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Gemische aus zweien oder mehreren dieser Lösungsmittel. Von diesen sind die Ether und Amide bevorzugte Lösungsmittel.
Es besteht ebenfalls keinerlei Einschränkung hinsichtlich der Natur der zu verwendenden Base, wobei bei dieser Umsetzung jede bei Alkylierungs- und dergleichen Reaktionen dieser Art gebräuchliche Base verwendet werden kann. Beispiele für geeignete Basen umfassen: anorganische Basen, wie die Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), die Alkalimetallbicarbonate (z. B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat), die Alkalimetallhydride (z. B. Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid) und die Alkalimetallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid); organische Basen, insbesondere tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-H-en und 1,8-Diazabicyclo[5.40]undec-7-en; und basische organische Metallverbindungen, wie Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid.
Die Reaktion findet innerhalb eines weiten Temperaturbereiches statt, wobei die genaue ausgewählte Reaktionstemperatur gegenüber der Erfindung nicht kritisch ist. Erfindungsgemäß wurde jedoch gefunden, daß es vorteilhaft ist, die Reaktion bei einer Temperatur von -78ºC bis +100ºC, stärker bevorzugt von -10ºC bis +30ºC, durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur, der Natur der Ausgangsstoffe, der Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, der Natur des Lösungsmittels (falls eines anwesend ist), der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base und der Natur der Base (falls eine verwendet wird) ebenfalls stark variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 2 Stunden bis zu 2 Tagen ausreichend.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (IV) können im Handel erworben werden oder nach dem in J. Amer. Chem. Soc., 62, 1202 (1940) oder in der japanischen Patentveröffentlichung No. 46-24024 (1971) beschriebenen Verfahren synthetisiert oder durch Reduktion einer so synthetisierten Verbindung erhalten werden.

BIOLOGISCHE AKTIVITÄT

Die Verbindungen nach der Erfindung haben eine ausgezeichnete den Calciumeintritt in Körperzellen blockierende Wirkung und bieten somit einen bemerkenswerten Schutz gegen Calciumüberlastung der Zellen; beispielsweise bieten sie einen wesentlichen Schutz gegen die letalen Wirkungen von niedrigen Sauerstoffniveaus im Blut (insbesondere des Gehirns) und können deshalb zur Verbesserung des Zustandes von an Gefäßstörungen leidenden Patienten verwendet werden. Es hat sich auch gezeigt, daß sie im Gegensatz zu den für diese Zwecke verwendeten bekannten Verbindungen eine bemerkenswert niedrige Toxizität aufweisen.

Den Calciumeintritt blockierende Wirkung

Dieser Test wurde nach der Methode von J. Booher [Neurobiology, 2, 97-105 (1972)] durchgeführt.
Einen Tag nach der Geburt wurde das Gehirn von Ratten entnommen und durch ein Nylongewebe zerfasert. Die zerfaserten Gehirnzellen wurden unter Verwendung von "Dulbeccos Modified Eagle Medium (DMEM)" als Kulturmedium, das 20 bis 50 Gew.-% fetales Kalbsserum enthielt, in einer Kunststoffschale mit einem Durchmesser von 35 mm inkubiert. Nachdem die Zellen 3 Wochen gezüchtet worden waren, wurden die Gliazellen mit DMEM gewaschen und dann 90 Minuten mit DMEM inkubiert, das 20 uM A23187 (eine Calcium-ionophore Verbindung) und die Testverbindung enthielt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das flüssige Medium entfernt, wonach die toten Zellen mit 0,04%igem Trypan-Blau angefärbt wurden. Sie wurden dann zur Ermittlung der Anzahl der toten Zellen unter dem Mikroskop untersucht [Science, 206, 700 (1979), F.A.X. Shanne et al.].
Die Unterdrückungsrate wurde wie folgt berechnet:
No - Nt/No
worin N&sub0; die Anzahl der durch A23187 allein abgetöten Zellen und Nt die Anzahl der durch A23187 plus der Testverbindung abgetöten Zellen ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt. In dieser Tabelle sind ebenso wie in Tabelle 12 die Verbindungen nach der Erfindung durch die in den vorstehenden Tabellen 1 bis 10 angegebenen Nummern gekennzeichnet. Tabelle 11 Verbindung Nr. Konzentration (ug/ml) Unterdrückungsrate (%) Flunarizin Cinepazid

Schutz gegen letale Wirkungen von niedrigen Luftsauerstoff- Niveaus

Nach intraperitonealer Injektion der Testverbindung in 5 bis 6 Wochen alte männliche Mäuse von ddy-Stamm wurden die Mäuse in eine Kunststoffbox gegeben, die dann mit 96 Vol.-% Stickstoff und 4 Vol.-% Sauerstoff gefüllt wurde, um die Zeit bis zum Eintreten des Todes zu messen. Wie in Tabelle 12 angegeben ist, hat sich gezeigt, daß die Verbindungen nach der Erfindung die Zeit bis zum Eintreten des Todes verlängern. Tabelle 12 Verbindung Nr. Dosis (mg/kg) Verlängerungsrate (%) Flunarizin Cinepazid
Aus den in den Tabellen 11 und 12 angegebenen Ergebnissen kann ersehen werden, daß die Verbindungen nach der Erfindung den Calciumeintritt deutlich besser blockieren als Flunarizin und Cinepazid und erheblich besser als diese bekannten Verbindungen gegen die letalen Wirkungen von niedrigen Sauerstoffniveaus schützen. Deshalb ist zu erwarten, daß die Verbindungen nach der Erfindung für die Behandlung von Gefäßstörungen, insbesondere von cerebralen Gefäßstörungen, und ganz besonders solchen, die von ischämischen Wirkungen herrühren, von hohem Wert sind.
Die Verbindungen nach der Erfindung können auf jede auf diesem Gebiet gut bekannte, zweckmäßige Weise verabreicht werden, wobei die Form der pharmazeutischen Zubereitung unter Beachtung des Verabreichungsweges ausgewählt wird. Beispielsweise können für die perorale Verabreichung die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup gegeben werden. Für die parenterale Verabreichung können sie als Injektionen oder Suppositorien formuliert sein. Diese Zubereitungen können auf herkömmliche Weise unter Verwendung üblicher Additive, zusätzlicher Hilfsmittel, Verdünnungsmittel und Trägerstoffe, wie Trägersubstanzen, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Korrigentien u. dgl. hergestellt werden. Die empfohlene Dosis schwankt natürlich in Abhangigkeit von vielen Faktoren, einschließlich des Alters und des Körpergewichts des Patienten ebenso wie der Art, der Symptome und der Schwere der Erkrankung. Für einen erwachsenen menschlichen Patienten wird jedoch eine Tagesdosis von 1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht (verabreicht als einzige Dosis oder aufgeteilt in mehrere Gaben) empfohlen.
Die Herstellung von verschiedenen Verbindungen nach der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die jedoch keinerlei Einschränkung bedeuten, näher erläutert. Wiederum werden die Verbindungen nach der Erfindung durch die in den Tabellen 1 bis 10 angegebenen Nummern gekennzeichnet.

BEISPIEL 1

1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-4-(1-naphthylcarbamoylmethyl)piperazin und sein Hydrochlorid (Verbindung Nr. 1-9)

Ein Gemisch von 290 mg 1-[Bi5(4-fluorphenyl)methyl]piperazin und 400 mg N-(1-Naphthyl)chloracetamid wurde in 10 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid im Volumenverhältnis von 1 : 1 gelöst. Der Lösung wurde 1,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt, wonach das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 25ºC gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde der Silicagel- Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Entwicklungsmittel unterzogen, wodurch 430 mg 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-4-(1-naphthylcarbamoylmethyl)piperazin mit einem Schmelzpunkt von 173ºC erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,3 - 2,9 (8H)
3,25 (2H, Singulett)
4,30 (1H, Singulett)
6,8 - 8,4 (15H)
9,95 (1H, Singulett)
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3270, 1690, 1600
Massenspektrum (m/e): 471, 301, 203
300 mg dieses 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-4-(1-naphthylcarbamoylmethyl)piperazins wurden in 5 ml Aceton gelöst, wonach eine 4,95 M ethanolische Chlorwasserstofflösung zugetropft wurde, um 310 mg des Titel-Dihydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 172ºC abzuscheiden.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub3;OF&sub2;·2HCl:
Berechnet: C 63,97% H 5,37% N 7,72%
Gefunden: C 63,75% H 5,40% N 7,75%
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
3,18 - 3,29 (4H)
3,68 - 3,80 (4H)
4,43 (2H, Singulett)
5,23 (1H, Singulett)
7,1 - 8,1 (15H)

BEISPIEL 2

1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,4,6-trimethylphenylcarbamoylmethyl)pierazin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 1-75)

2 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu einem Gemisch von 192,6 mg 1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazin und 142,7 mg N-(2,4,6- Trimethylphenyl)chloracetamid, die in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst waren, zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 7,5 Stunden bei 80ºC gerührt wurde. Danach wurde dem Gemisch Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die abgetrennte organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Entwicklungsmittel unterzogen, wodurch gereinigtes 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,4,6- trimethylphenylcarbamoylmethyl)piperazin erhalten wurde.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3280, 2910, 2810, 1715, 1700, 1610, 1600, 1510
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,10 (6H, Singulett)
2,21 (3H, Singulett)
1,9 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,12 (2H, Singulett)
4,21 (1H, Singulett)
7,1 - 7,7 (9H, Multiplett)
8,56 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 461, 201
Das gesamte gereinigte 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,4,6-trimethylphenylcarbamoylmethyl)piperazin wurde in 5 ml Ethanol gelöst und mit einem Überschuß einer 4,92 M ethanolischen Chlorwasserstofflösung vermischt. Das erhaltene Hydrochlorid wurde durch Zusatz von Diethylether kristallisiert, wodurch 207,3 mg des rohen Dihydrochlorids der Titelverbindung als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 145ºC erhalten wurden.
Diese Verbindung wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Diethylether umkristallisiert, wodurch das Monohydrat der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 149,5 bis 150,5ºC erhalten wurde.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub3;OCl·HCl·H&sub2;O:
Berechnet: C 60,82% H 6,56% N 7,60%
Gefunden: C 61,32% N 6,82% N 7,53%
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
2,16 (6H, Singulett)
2,25 (3H, Singulett)
3,30 (4H, breites Singulett)
3,65 (4H, breites Singulett)
4,35 (2H, Singulett)
5,30 (1H, Singulett)
6,90 (2H, Singulett)
7,3 - 7,9 (9H, Multiplett)

BEISPIEL 3

1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)carbamoylmethyl]-3-methylpiperazin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 2-11)

Ein Gemisch aus 300 mg 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-3-methylpiperazin und 252 mg N-(2,4,6-trimethylphenyl)chloracetamid wurde in 20 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und N,N- Dimethylformamid im Volumenverhältnis von 1 : 1 gelöst. Dann wurden der Lösung 100 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 70ºC gerührt, wonach Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Entwicklungsmittel unterzogen, wodurch gereinigtes 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)carbamoylmethyl]-3-methylpiperazin erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3275, 1680, 1600, 1500, 1220, 1150, 1040
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,08 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
2,14 (6H, Singulett)
2,22 (3H, Singulett)
1,55 - 2,95 (7H, Multiplett)
2,85 (1H, Dublett, J = 18 Hz)
3,52 (1H, Dublett, J = 18 Hz)
4,18 (1H, Singulett)
6,65 - 7,55 (10H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 477, 203
Dieses gereinigte 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)carbamoylmethyl]-3-methylpiperazin wurde in 3 ml Ethanol gelöst und die erhaltene Lösung mit einem Überschuß einer 4,92 M ethanolischen Chlorwasserstofflösung vermischt. Dann wurde Diethylether zugesetzt, wodurch 255 mg des kristallinen Titel-Dihydrochlorids erhalten wurden.

BEISPIEL 4

1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(4-methoxyphenyl)carbamoylmethyl]1-2,5-dimethylpiperazin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 2-7)

Ein Gemisch von 416 mg 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl)-2,5- dimethylpiperazin und 316 mg N-(4-Methoxyphenyl)chloracetamid wurde in 5 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und N,N- Dimethylformamid im Volumenverhältnis von 1 : 1 gelöst. Die Lösung wurde mit 365 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Danach wurde das Gemisch mit Ethylacetat versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 2 : 1 als Entwicklungsmittel unterzogen, wodurch gereinigtes 1-[Bis(4- fluorphenyl)methyl]-4-[(4-methoxyphenyl)carbamoylmethyl]-2,5- dimethylpiperazin mit einem Schmelzpunkt von 131ºC erhalten wurde.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2;F&sub2;:
Berechnet: C 70,13% H 6,52% N 8,76%
Gefunden: C 69,93% H 6,53% N 8,78%
Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform) νmax cm&supmin;¹:
3356, 1670, 1520, 1505, 1245
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,04 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,18 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,8 - 2,93 (6H, Multiplett)
3,12 (2H, Dublett, J = 18 Hz)
3,76 (3H, Singulett)
5,50 (1H, Singulett)
6,78 - 7,52 (12H, Multiplett)
9,07 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 479, 203
Dieses gereinigte 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(4-methoxyphenyl)carbamoylmethyl]-2,5-dimethylpiperazin wurde in 30 ml Diethylether gelöst. Der Lösung wurde ein Überschuß einer 4,92 M ethanolischen Chlorwasserstofflösung zugesetzt, so daß sich ein weißer Niederschlag bildete, der abfiltriert wurde. Es wurden 532 mg des Monohydrats der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 141ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2;F&sub2;·2HCl·H&sub2;O:
Berechnet: C 58,95% H 6,18% N 7,36%
Gefunden: C 58,41% H 6,21% N 7,32%
1 g dieser Verbindung wurde durch Auflösen in 5 ml Ethanol und anschließendes Zusetzen von 5 ml Diethylether umkristallisiert, wodurch 950 mg des entsprechenden Anhydrids mit einem Schmelz punkt von 160 bis 170ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2;F&sub2;·2HCl:
Berechnet: C 60,87% H 6,02% N 7,61%
Gefunden: C 60,49% H 6,07% N 7,47%
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
1,36 (3H, Dublett, J = 6,2 Hz)
1,43 (3H, Dublett, J = 5,9 Hz)
3,15 - 4,30 (6H, Multiplett)
4,09 (2H, Dublett, J = 15,8 Hz)
3,76 (3H, Singulett)
5,88 (1H, Singulett)
6,86 - 7,69 (12H, Multiplett)
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol - Warenzeichen) νmax cm&supmin;¹:
3410, 1696, 1609, 1512, 1417
Ultraviolettabsorptionsspektrum (Ethanol) νmax:
253 nm (&epsi; = 17800)

BEISPIEL 5

1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-(3-fluorphenylcarbamoylmethyl)piperazin-Hydrochlorid oder -Maleat (Verbindung Nr. 1- 13)

Ein Gemisch von 300 mg 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]piperazin und 234 mg N-(3-Fluorphenyl)chloracetamid wurde in 20 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid im Volumenverhältnis von 1 : 1 gelöst, wonach der Lösung 400 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei 70ºC gerührt, wonach Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht abgetrennt wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde der Silicagel- Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 2 : 1 als Entwicklungsmittel unterzogen. Es wurde gereinigtes 1-[Bis(4- fluorphenyl)methyl]-4-(3-fluorphenylcarbamoylmethyl)piperazin erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,18 - 3,88 (8H, Multiplett)
3,1 (2H, Singulett)
4,22 (1H, Singulett)
6,58 - 7,78 (12H, Multiplett)
9,23 (1H, Singulett)
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1680, 1600, 1520, 1440, 1330, 1220
Massenspektrum (m/e): 437, 203
Das gesamte vorstehend erhaltene 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]- 4-(3-fluorphenylcarbamoylmethyl)piperazin wurde dann in 3 ml Ethanol gelöst. Der Lösung wurde ein Überschuß von 4,92 M ethanolischer Chlorwasserstofflösung zugesetzt, wonach die erhaltene Verbindung durch Zufügen von Diethylether kristallisiert wurde. Es wurden 244 mg des Titel-Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 145-154ºC erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
3,47 (4H, breites Singulett)
3,88 (4H, breites Singulett)
4,32 (2H, Singulett)
5,60 (1H, Singulett)
6,8 - 7,9 (12H)
Das vorstehend erhaltene gereinigte 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl)-4-(3-fluorphenylcarbamoylmethyl)piperazin wurde ebenfalls in 3 ml Ethanol gelöst, wonach dann eine ein Moläquivalent Maleinsäure enthaltende ethanolische Lösung zugegeben wurde. Das erhaltene Produkt wurde durch Zufügen von Diethylether kristallisiert, wodurch das Maleat erhalten wurde.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
2,72 (4H)
3,35 (4H)
3,99 (2H, Singulett)
4,52 (1H, Singulett)
6,26 (2H, Singulett)
6,8 - 6,9 (1H, Multiplett)
7,0 - 7,2 (4H, Multiplett)
7,2 - 7,4 (2H, Multiplett)
7,4 - 7,6 (5H, Multiplett)

BEISPIEL 6

1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[1-(1-adamantylcarbamoyl)ethylihomopiperazin-Maleat (Verbindung Nr. 7-52)

Ein Gemisch von 300 mg 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]homopiperazin und 300 mg N-(1-Adamantyl)-2-brompropionamid wurde in 20 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid im Volumenverhältnis von 1 : 1 gelöst, wonach der erhaltenen Lösung 100 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 90ºC gerührt, wonach Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Entwicklungsmittel unterzogen. Es wurde gereinigtes 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[1-(1-adamantylcarbamoyl)ethyl]homopiperazin erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDDl&sub3;) δ ppm:
1,15 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
1,45 - 2,3 (17H, Multiplett)
2,4 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,15 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
4,6 (1H, Singulett)
6,8 - 7,6 (8H, Multiplett)
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3350, 1740, 1660, 1600, 1510, 1450, 1360, 1220
Massenspektrum (m/e): 507, 329, 203
Dieses gereinigte Produkt wurde in Aceton gelöst und die Lösung mit 0,5 Mol Maleinsäure vermischt. Das erhaltene Salz wurde durch Zufügen von Diethylether kristallisiert, wodurch 100 mg der Titelverbindung erhalten wurden.

BEISPIEL 7

1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[1-(3-fluorphenylcarbamoyl)ethyl]piperazin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 1-44)

Ein Gemisch aus 300 mg 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl)piperazin und 256 mg N-(3-Fluorphenyl)-2-brompropionamid wurde in 20 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid im Volumenverhältnis von 1 : 1 gelöst, wonach der erhaltenen Lösung 100 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei 90ºC gerührt. Danach wurde Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die abgetrennte organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Entwicklungsmittel unterzogen. Es wurde 1-[Bis(4- fluorphenyl)methyl]-4-[1-(3-fluorphenylcarbamoyl)ethyl]piperazin erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1700, 1600, 1510, 1440, 1220, 1140
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) & ppm:
1,28 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
2,1 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,15 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
4,22 (1H, Singulett)
6,5 - 7,5 (12H, Multiplett)
9,4 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 452, 203
Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in 3 ml Ethanol gelöst, wonach der Lösung ein Überschuß einer 4,92 M ethanolischen Chlorwasserstofflösung zugegeben wurde. Das erhaltene Hydrochlorid wurde dann durch Zufügen von Diethylether kristallisiert, wodurch 250 mg der Titelverbindung erhalten wurden.

BEISPIEL 8

1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[1-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-carbonyl)ethyl]piperazin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 1-37)

Ein Gemisch von 300 mg 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]piperazin und 280 mg N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolyl)-2-brompropionamid wurde in 20 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und N,N- Dimethylformamid im Volumenverhältnis von 1 : 1 gelöst, wonach der erhaltenen Lösung 100 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben wurden. Die Lösung wurde dann 2 Stunden bei 90ºC gerührt, wonach Ethylacetet zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Entwicklungsmittel unterzogen. Es wurde gereinigtes 1-[Bis-(4-fluorphenyl)methyl]-4-[1-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonyl)ethyl]piperazin erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&submin;&sub1;:
1730, 1640, 1575, 1500
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,23 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
1,6 - 2,8 (12H, Multiplett)
3,6 - 4,02 (4H, Multiplett)
4,19 (1H, Singulett)
6,8 - 7,48 (12H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 475, 203
Das oben erhaltene gereinigte Produkt wurde in 3 ml Ethanol gelöst, wonach der Lösung ein Überschuß einer 4,92 M ethanolischen Chlorwasserstofflösung zugegeben wurde. Das Hydrochlorid wurde durch Zusetzen von Diethylether kristallisiert, wodurch 265 mg der Titelverbindung als Dihydrochlorid erhalten wurden.

BEISPIEL 9

1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(3-fluorphenyl)carbamoylmethyl]-3,3-dimethylpiperazin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 2-19)

Ein Gemisch von 283 mg 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-3,3- dimethylpiperazin und 204 mg N-(3-Fluorphenyl)chloracetamid wurde in 20 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und N,N- Dimethylformamid im Volumenverhältnis von 1 : 1 gelöst, wonach der erhaltenen Lösung 1 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 16 Stunden bei 80ºC gerührt, wonach Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 2 : 1 als Entwicklungsmittel unterzogen, wodurch gereinigtes 1-[Bis(4- fluorphenyl)methyl]-4-[(3-fluorphenyl)carbamoylmethyl)-3,3- dimethylpiperazin erhalten wurde.
Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform) νmax cm&supmin;¹:
3270, 2910, 1690, 1600, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,08 (6H, Singulett)
2,0 - 2,9 (6H, Multiplett)
3,10 (2H, Singulett)
4,19 (1H, breites Singulett)
6,5 - 7,8 (12H, Multiplett)
9,54 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 467, 203
Das gereinigte Produkt wurde in 30 ml Diethylether gelöst, wonach der Lösung ein Überschuß einer 4,92 M ethanolischen Chlorwasserstofflösung zugesetzt wurde. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch 49,8 mg des Dihydrochlorids der Titelverbindung erhalten wurden.

BEISPIEL 10

1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[N-allyl-N-(3-fluorphenyl)carbamoylmethyl]piperazin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 1-21

12,65 mg Natriumhydrid wurden über einen Zeitraum von 20 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 115 mg 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-(3-fluorphenylcarbamoylmethyl)piperazin (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) in 10 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid im Volumenverhältnis von 1 : 1 zugegeben. Dann wurden dem Reaktionsgemisch 31,6 mg Allylbromid zugesetzt, wonach das Gemisch über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat vermischt wurde. Es wurde dann dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat bei einem Volumenverhältnis von 1 : 1 als Entwicklungsmittel unterzogen. Es wurden 40 mg gereinigtes 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-4-[N-allyl-N-(3-fluorphenyl)carbamoylmethyl]piperazin erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
1730, 1660, 1500, 1460
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,1 - 2,7 (8H, Multiplett)
2,91 (2H, Singulett)
4,18 (2H, Singulett)
4,29 (1H, Singulett)
4,8 - 6,15 (3H, Multiplett)
6,7 - 7,5 (12H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 479, 203
Das gereinigte Produkt wurde in Ethanol gelöst, wonach der Lösung ein Überschuß einer 4,92 M ethanolischen Chlorwasserstofflösung zugegeben wurde. Das erhaltene Hydrochlorid wurde durch Zufügen von Diethylether kristallisiert, wodurch 27 mg der Titelverbindung erhalten wurden.

BEISPIEL 11

1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(4-methoxyphenyl)carbamoylmethyl]-2,5-(trans)-dimethylpiperazin- Hydrochlorid

Ein Gemisch von 5 g 1-Bis(4-fluorphenyl)methanol in 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in situ in zwei Phasen getrennt und die organische Schicht unter vermindertem Druck [130-133ºC/1,5 mmHg ( 200 Pa)) destilliert, wodurch 4,26 g farbloses 1-Bis(4-fluorphenyl)methylchlorid erhalten wurden. Ein Gemisch von diesem gesamten 1-Bis(4-fluorphenyl)methylchlorid und 4,08 g (2 Moläquivalente) 2,5-(trans)- Dimethylpiperazin in 85 ml Toluol wurde dann 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 2,6 M wäßriger Essigsäure extrahiert und der Extrakt durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak auf einen basischen pH-Wert eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel gereinigt, wodurch 3,96 g 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-2,5-(trans)-dimethylpiperazin als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 98ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;F&sub2;:
Berechnet: C 72,13% H 7,09% N 8,85%
Gefunden: C 71,93% H 7,09% N 8,83%
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
0,93 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,15 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
2,12 - 3,02 (6H, Multiplett)
5,33 (1H, Singulett)
6,83 - 7,52 (8H, Multiplett)
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3320, 1600, 1504, 1222, 1150
Dieses Produkt wurde dann wie in Beispiel 4 beschrieben behandelt, wodurch die Titelverbindung mit im wesentlichen denselben Eigenschaften, wie sie das Produkt des Beispiels 4 aufweist, erhalten wurde.

BEISPIELE 12 bis 91

Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung der in den Beispielen 1 bis 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. In der folgenden Beschreibung sind die Verbindungen nach der Erfindung durch die vorstehend in den Tabellen 1 bis 4 und 6 bis 9 angegebenen Nummern identifiziert.

Verbindung Nr. 1-1

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,4 - 2,2 (4H, Multiplett)
2,2 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,1 (2H, Singulett)
3,2 - 3,8 (4H, Multiplett)
4,25 (1H, Singulett)
6,8 - 7,5 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 399, 203

Verbindung Nr. 1-2

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
1650, 1600, 1500, 1400, 1220, 1150, 1010
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,6 - 2,9 (12H, Multiplett)
3,29 (2H, Singulett)
3,75 (2H, Triplett, J = 6 Hz)
4,2 (1H, Singulett)
6,7 - 7,7 (12H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 461, 203

Verbindung Nr. 1-3:

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
1740, 1640, 1500, 1220, 1160
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
0,7 - 3,7 (28H, Multiplett)
4,6 (1H, Singulett)
6,7 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 481, 203

Verbindung Nr. 1-4

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
1690
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,2 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,1 (2H, Singulett)
3,75 (6H, Singulett)
4,25 (1H, Singulett)
6,15 - 7,50 (11H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 481, 203

Verbindung Nr. 1-5:

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3320, 1680, 1600, 1510, 1410, 1300, 1220
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,2 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,1 (2H, Singulett)
3,72 (3H, Singulett)
4,23 (1H, Singulett)
6,7 - 7,6 (12H, Multiplett)
8,94 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 451, 301, 203

Verbindung Nr. 1-6:

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1680, 1600, 1510, 1300, 1220, 1160, 1016
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
0,9 (6H, Dublett, J = 6 Hz)
1,3 - 2,0 (1H, Multiplett)
2,2 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,0 (2H, Singulett)
3,1 (2H, Triplett, J = 6 Hz)
4,21 (1H, Singulett)
6,8 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 401, 301, 203

Verbindung Nr. 1-7:

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1680, 1600, 1500, 1450, 1410, 1220, 1130
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,3 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,1 (2H, Singulett)
3,8 (3H, Singulett)
3,85 (6H, Singulett)
4,29 (1H, Singulett)
6,8 - 7,5 (10H, Multiplett)
9,03 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 511, 301, 203

Verbindung Nr. 1-8

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1650, 1600, 1490, 1440, 1205, 1140
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,2 - 2,7 (8H, Multiplett)
3,05 (2H, Singulett)
4,2 (1H, Singulett)
4,46 (2H, Dublett, J = 5 Hz)
6,7 - 7,5 (13H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 435, 301, 203

Verbindung Nr. 1-10

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3350, 1670, 1600, 1500, 1220, 1150, 1010
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
0,6 - 2,1 (11H, Multiplett)
2,2 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,0 (2H, Singulett)
4,25 (1H, Singulett)
6,8 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 427, 203

Verbindung Nr. 1-11

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3325, 1680, 1600, 1500, 1300, 1220, 1010
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,16 (6H, Singulett)
1,23 (3H, Singulett)
1,9 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,16 (2H, Singulett)
4,26 (1H, Singulett)
6,8 - 7,6 (10H, Multiplett)
8,56 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 463, 203

Verbindung Nr. 1-12

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3350, 1670, 1600, 1500, 1220, 1010
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,66 (6H, Singulett)
2,15 - 2,8 (8H, Multiplett)
2,93 (2H, Singulett)
4,2 (1H, Singulett)
6,75 - 7,6 (13H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 463, 301

Verbindung Nr. 1-14

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1700, 1620, 1600, 1520, 1450, 1220, 1150, 1010
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,15 - 2,85 (8H, Multiplett)
3,1,4 (2H, Singulett)
4,2 3 (1H, Singulett)
6,75 - 7,55 (11H, Multiplett)
8,2 - 8,65 (1H, Multiplett)
9,55 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 439, 203

Verbindung Nr. 1-15

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1690, 1600, 1510, 1420, 1220, 1160
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,0 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,4 - 2,1 (2H, Multiplett)
2,2 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,1 (2H, Singulett)
3,95 (2H, Triplett, J = 6 Hz)
4,24 (1H, Singulett)
6,7 - 7,6 (12H, Multiplett)
8,91 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 479, 203

Verbindung Nr. 1-16

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3375, 1745, 1680, 1600, 1500, 1370, 1300, 1220
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,21 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
2,2 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,01 (2H, Singulett)
4,0 (2H, Dublett, J = 5 Hz)
4,15 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
4,2 (1H, Singulett)
6,75 - 7,8 (9H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 431, 203

Verbindung Nr. 1-17

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3325, 1670, 1600, 1500, 1470, 1380, 1220
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,5 - 1,8 (6H, Multiplett)
1,8 - 2,2 (9H, Multiplett)
2,2 - 2,8 (8H, Multiplett)
2,82 (2H, Singulett)
4,15 (1H, Singulett)
6,75 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 493, 290

Verbindung Nr. 1-18

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1680, 1600, 1510, 1450, 1160, 1040
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,2 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,1 (2H, Singulett)
4,26 (1H, Singulett)
5,9 (2H, Singulett)
6,7 - 7,7 (11H, Multiplett)
9,01 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 465

Verbindung Nr. 1-19

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3350, 1660, 1600, 1500, 1300, 1220, 1150, 1010
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,5 - 2,1 (15H, Multiplett)
2,2 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,03 (2H, Singulett)
6,8 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 479

Verbindung Nr. 1-20:

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1680, 1600, 1510, 1410, 1300, 1210
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,2 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,1 (2H, Singulett)
4,27 (1H, Singulett)
6,8 - 7,8 (12H, Multiplett)
9,14 (1H, Singulett)

Verbindung Nr. 1-21

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 2840, 1700, 1625, 1605, 1530, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,2 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,10 (2H, Singulett)
4,26 (1H, Singulett)
6,2 - 7,6 (11H, Multiplett)
9,28 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 457, 203

Verbindung Nr. 1-26

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1700, 1600, 1510, 1460, 1220, 1160, 1050
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,2 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,18 (2H, Singulett)
4,22 (1H, Singulett)
6,7 - 7,6 (8H, Multiplett)
8,7 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 457, 203

Verbindung Nr. 1-36

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
1650, 1600, 1500, 1440, 1230, 1160, 1020, 830
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,25 (3H, Dublett, J =6 Hz)
2,1 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,47 (1H, Quartett, J = 6 Hz)
4,19 (1H, Singulett)
4,7 (1H, Dublett, J = 14 Hz)
4,78 (2H, Singulett)
5,21 (1H, Dublett, J = 14 Hz)
6,7 - 7,6 (12H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 361, 203

Verbindung Nr. 1-39

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1730, 1690, 1600, 1530, 1500, 1460, 1420, 1160
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,28 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
2,2 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,18 (1H, Quartett, J = 6 Hz)
3,75 (6H, Singulett)
4,2 (1H, Singulett)
6,6 - 7,5 (11H, Multiplett)
9,22 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 495, 203

Verbindung Nr. 1-41

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1690, 1600, 1500, 1220, 1160
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,39 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
2,28 - 2,98 (8H, Multiplett)
3,33 (1H, Quartett, J = 6 Hz)
4,3 (1H, Singulett)
6,78 - 8,38 (15H, Multiplett)
10,05 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 485, 203

Verbindung Nr. 1-42

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1680, 1600, 1500, 1330, 1300, 1220
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,33 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
2,13 (6H, Singulett)
2,25 (3H, Singulett)
1,88 - 2,98 (8H, Multiplett)
3,18 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
4,26 (1H, Singulett)
6,78 - 7,58 (10H, Multiplett)
8,58 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 477, 203

Verbindung Nr. 1-48

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3350, 1740, 1670, 1600, 1500, 1450, 1220, 1150
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,15 (3H, Dublett, J = 8 Hz)
1,5 - 1,8 (6H, Multiplett)
1,8 - 2,2 (9H, Multiplett)
2,2 - 2,7 (8H, Multiplett)
2,89 (1H, Quartett, J = 8 Hz)
4,2 (1H, Singulett)
6,8 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 483, 315

Verbindung Nr. 1-49

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1700, 1600
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,29 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
2,3 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,2 (1H, Quartett, J = 6 Hz)
4,25 (1H, Singulett)
6,3 - 7,5 (11H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 471, 315, 203

Verbindung Nr. 1-53

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 2950, 1690, 1600, 1530, 1500, 1320, 1220, 1150
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,3 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
2,2 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,34 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
4,2 (1H, Singulett)
6,8 - 7,6 (10H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 442, 315, 203

Verbindung Nr. 1-54

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1700, 1600, 1510, 1460, 1220, 1150, 1010
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,28 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
2,2 - 3,0 (8H, Multiplett)
3,26 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
4,2 (1H, Singulett)
6,6 - 7,6 (11H, Multiplett)
8,8 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 471, 203

Verbindung Nr. 1-56

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3475, 1660, 1600, 1500, 1220, 1150, 1010
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,1 - 2,7 (8H, Multiplett)
2,98 (2H, Singulett)
3,23 (3H, Singulett)
4,2 (1H, Singulett)
6,8 - 7,7 (12H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 453, 203

Verbindung Nr. 1-69

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3310, 2940, 2800, 1685, 1595, 1515, 1495
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,1 - 2,8 (8H, Multiplett)
3,07 (2H, Singulett)
3,71 (6H, Singulett)
4,22 (1H, Singulett)
6,6 - 7,7 (13H, Multiplett)
9,00 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 449, 201

Verbindung Nr. 1-77

Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform) νmax cm&supmin;¹:
3300, 3000, 2840, 1690, 1618, 1525, 1497
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,1 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,07 (2H, Singulett)
4,21 (1H, Singulett)
6,5 - 7,8 (13H, Multiplett)
9,24 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 437, 201

Verbindung Nr. 2-1

Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform) νmax cm&supmin;¹:
3300, 2960, 2830, 1685, 1615, 1600, 1520, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,7 - 2,6 (9H, Multiplett)
2,1 - 3,3 (4H, Multiplett)
3,2 - 3,8 (2H, Multiplett)
4,3 - 4,9 (1H, Multiplett)
5,12 (1H, Singulett)
6,0 - 6,7 (2H, Multiplett)
6,7 - 7,7 (10H, Multiplett)
9,57 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 481, 203

Verbindung Nr. 2-2

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 2975, 2925, 2830, 1680, 1605, 1500
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
0,7 - 1,9 (19H, Multiplett)
2,12 (6H, Singulett)
2,23 (3H, Singulett)
2,0 - 3,3 (6H, Multiplett)
3,3 - 4,0 (1H, Multiplett)
5,15 (1H, Singulett)
6,7 - 7,7 (12H, Multiplett)
6,55 (0,5H, breites Singulett)
6,87 (0,5H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 505, 343, 203

Verbindung Nr. 2-5

Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform) νmax cm&supmin;¹:
3300, 2910, 1665, 1605, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,01 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,12 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,5 - 1,8 (6H, Multiplett)
1,8 - 2,3 (11H, Multiplett)
2,3 - 3,1 (6H, Multiplett)
4,92 (1H, Singulett)
6,7 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 507, 203

Verbindung Nr. 2-6

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
1740, 1640, 1500, 1460, 1220, 1150, 1050
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
0,7 - 4,6 (30H, Multiplett)
4,19 (1H, Singulett)
6,8 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 495, 203

Verbindung Nr. 2-8

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3305, 2975, 2925, 2825, 1680, 1600, 1500
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,18 (6H, Dublett, J = 6 Hz)
2,12 (6H, Singulett)
2,21 (3H, Singulett)
2,2 - 3,4 (8H, Multiplett)
5,12 (1H, Singulett)
6,7 - 7,7 (10H, Multiplett)
6,67 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 491, 203

Verbindung Nr. 2-9

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm 1:
3300, 2960, 2940, 2830, 1685, 1600, 1510
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,06 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,16 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
2,1 - 3,0 (6H, Multiplett)
3,08 (1H, Singulett)
3,17 (1H, Singulett)
3,78 (3H, Singulett)
3,81 (6H, Singulett)
5,03 (1H, Singulett)
6,86 (2H, Singulett)
6,7 - 7,7 (8H, Multiplett)
9,13 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 539, 203

Verbindung Nr. 2-10

Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform) νmax cm&supmin;¹:
3,280, 2950, 2800, 1700, 1625, 1600, 1530, 1500
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHZ, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,05 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,15 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,7 - 2,1 (6H, Multiplett)
3,08 (1H, AB-Typ, J = 18 Hz)
3,23 (1H, AB-Typ, J = 18 Hz)
4,99 (1H, Singulett)
6,4 - 7,7 (9H, Multiplett)
7,9 - 8,5 (2H, Multiplett)
9,70 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 485, 203

Verbindung Nr. 2-12

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1670, 1600, 1500, 1440, 1220, 1140
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,08 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,8 - 2,3 (1H, Multiplett)
2,4 - 2,7 (6H, Multiplett)
2,95 (1H, Dublett, J = 18 Hz)
3,45 (1H, Dublett, J = 18 Hz)
4,22 (1H, Singulett)
6,6 - 7,7 (12H, Multiplett)
9,35 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 453, 203

Verbindung Nr. 2-13

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1680, 1600, 1500, 1450, 1410, 1220, 1130, 1020
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,0,(3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,76 - 3,0 (7H, Multiplett)
2,9 (1H, Dublett, J = 16 Hz)
3,4 (1H, Dublett, J = 16 Hz)
3,77 (3H, Singulett)
3,84 (6H, Singulett)
4,21 (1H, Singulett)
6,8 - 7,56 (10H, Multiplett)
9,1 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 525, 203

Verbindung Mr. 2-14

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1690, 1620, 1610, 1450, 1320, 1220, 1150, 1100
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,01 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,73 - 2,98 (7H, Multiplett)
2,93 (1H, Dublett, J = 17 Hz)
3,48 (1H, Dublett, J = 17 Hz)
4,22 (1H, Singulett)
6,78 - 7,58 (11H, Multiplett)
8,23 - 8,68 (1H, Multiplett)
9,76 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 453, 203

Verbindung Nr. 2-15

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1690, 1600, 1500, 1400, 1300, 1220, 1050
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:,
0,98 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,6 - 3,2 (7H, Multiplett)
2,9 (1H, Dublett, J = 16 Hz)
3,45 (1H, Dublett, J = 16 Hz)
4,21 (1H, Singulett)
6,7 - 7,8 (12H, Multiplett)
9,22 (1H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 453, 203

Verbindung Nr. 2-16

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm
3310, 2980, 2840, 1700, 1620, 1600, 1530
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,05 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,16 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
2,1 - 3,0 (6H, Multiplett)
3,12 (1H, Singulett)
3,19 (1H, Multiplett)
4,98 (1H, Multiplett)
6,7 - 7,7 (11H, Multiplett)
8,1 - 8,7 (1H, Multiplett)
9,60 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 467, 203

Verbindung Nr. 2-17

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3425, 3250, 2990, 2840, 1695, 1605, 1540, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:,
1,04 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,29 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,7 - 3,0 (6H, Multiplett)
3,05 (1H, AB-Typ, J = 16 Hz)
3,40 (1H, AB-Typ, J = 16 Hz)
5,20 (1H, Singulett)
7,7 - 8,0 (14H, Multiplett)
8,29 (1H, Dublett von Dubletten, J = 2,6 Hz)
10,06 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 499, 203

Verbindung Nr. 2-21

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 2990, 2840, 1735, 1690, 1600, 1515
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,15 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,16 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
2,1 - 3,1 (6H, Multiplett)
3,10 (1H, Singulett)
3,20 (1H, Singulett)
5,03 (1H, Singulett)
6,5 - 7,7 (12H, Multiplett)
9,31 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 467, 203

Verbindung Nr. 2-22

Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform) νmax cm&supmin;¹:
3290, 2950, 2810, 1680, 1605, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,05 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,19 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,7 - 3,3 (8H, Multiplett)
5,04 (1H, Singulett)
6,6 - 7,8 (12H, Multiplett)
9,17 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 467, 203

Verbindung Nr. 2-23:

Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform) νmax cm&supmin;¹:
3300, 2975, 2830, 1675, 1605, 1510
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
0,7 - 1,5 (9H, Multiplett)
1,76 (2H, Sextett, J = 7 Hz)
2,2 - 3,1 (6H, Multiplett)
3,07 (1H, Singulett)
3,18 (1H, Singulett)
3,88 (2H, Triplett, J = 7 Hz)
5,06 (1H, Singulett)
6,7 - 7,8 (12H, Multiplett)
9,08 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 507, 203

Verbindung Nr. 2-24

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3375, 2990, 2840, 1745, 1680, 1600, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:,
0,8 - 1,5 (9H, Multiplett)
1,6 - 2,9 (6H, Multiplett)
2,98 (1H, Singulett)
3,12 (1H, Singulett)
3,8 - 4,4 (4H, Multiplett)
5,08 (1H, Singulett)
6,7 - 7,9 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 459, 203

Verbindung Nr. 2-62

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3275, 1730, 1660, 1600, 1500, 1380, 1220, 1140
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,21 (1,5H, Dublett, J = 7 Hz)
1,32 (1,5H, Dublett, J = 7 Hz)
1,55 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
2,09 (6H, Singulett)
2,21 (3H, Singulett)
1,7 - 3,2 (7H, Multiplett)
3,38 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
4,15 (1H, Singulett)
5,32 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
6,7 - 7,5 (10H, Multiplett)
8,8 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 491

Verbindung Nr. 2-63

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1690, 1600, 1510, 1380, 1300, 1220
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,0 - 1,7 (6H, Multiplett)
1,9 - 3,1 (7H, Multiplett)
3,45 (1H, Quartett, J = 6 Hz)
4,2 (1H, Singulett)
6,7 - 7,6 (11H, Multiplett)
9,1 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 485, 203

Verbindung Nr. 2-64

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1740, 1700, 1600, 1530, 1500, 1220, 1160, 1100
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz; CDCl&sub3;) δ ppm:
0,9 - 1,5 (6H, Multiplett)
1,7 - 3,1 (7H, Multiplett)
3,8 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
4,22 (1H, Singulett)
6,7 - 8,3 (15H, Multiplett)
10,04 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 499, 329

Verbindung Nr. 3-1

Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform) νmax cm&supmin;¹:
3430, 3000, 2920, 2860, 1670, 1635, 1540
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,35 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
1,5,- 1,8 (6H, Multiplett)
1,8 - 2,3 (9H, Multiplett)
2,3 - 3,8 (5H, Multiplett)
3,92 (2H, Singulett)
4,86 (1H, Singulett)
6,19 (1H, Singulett)
6,7 - 7,7 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 507, 203

Verbindung Nr. 3-2

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3225, 2910, 1665, 1600, 1500
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
2,16 (3H, Singulett)
2,23 (6H, Singulett)
2,68 (2H, Triplett, J = 6 Hz)
3,12 (2H, Singulett)
3,53 (2H, Triplett, J = 6 Hz)
4,16 (2H, Singulett)
4,31 (1H, Singulett)
6,7 - 7,6 (8H, Multiplett)
7,00 (2H, Singulett)
7,85 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 477, 203

Verbindung Nr. 3-9

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3250, 2925, 2800, 1690, 1625, 1510
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:,
1,43 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
2,12 (6H, Singulett)
2,23 (3H, Singulett)
2,4 - 2,9 (2H, Multiplett)
3,08 (1H, Singulett)
3,20 (1H, Singulett)
3,2 - 3,7 (2H, Multiplett)
4,27 (1H, Singulett)
5,33 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
6,7 - 7,6 (10H, Multiplett)
7,72 (1H, breites Singulett)
Massenspektrum (m/e): 491, 203

Verbindung Nr. 3-10

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1740, 1680, 1640, 1500, 1450, 1220, 1010
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,31 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
1,5 - 3,6 (22H, Multiplett)
4,26 (1H, Singulett)
5,05 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
6,00 (1H, Singulett)
6,8 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 507, 203

Verbindung Nr. 3-11

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300 1690, 1620, 1540, 1500, 1220, 1010
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,42 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
2,3 - 3,6 (7H, Multiplett)
4,07 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
5,22 (1H, Singulett)
6,6 - 7,7 (12H, Multiplett)
8,91 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 467, 203

Verbindung Nr. 7-1

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm
3450, 1640, 1600, 1500, 1440, 1340, 1220, 1150
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,4 - 2,1 (6H, Multiplett)
2,3 - 3,0 (8H, Multiplett)
3,3 (2H, Singulett)
3,2 - 3,7 (6H, Multiplett)
4,6 (1H, Singulett)
6,7 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 413, 203

Verbindung Nr. 7-2

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
1650, 1600, 1500, 1390, 1220, 1150
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,4 - 2,2 (4H, Multiplett) 2,3 - 3,1 (10H, Multiplett) 3,5 (2H, Singulett) 3,8 (2H, Triplett, J = 7 Hz)
4,58 (1H, Singulett) 6,7 - 7,7 (12H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 475, 203

Verbindung Nr. 7-3

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
1740, 1640, 1500, 1410, 1220, 1150
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
0,6 - 4,7 (30H, Multiplett)
4,6 (1H, Singulett)
6,7 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 495, 203

Verbindung Nr. 7-5

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1680, 1600, 1510, 1410, 1300, 1220
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,5 - 2,1 (2H, Multiplett)
2,4 - 3,1 (8H, Multiplett)
3,25 (2H, Singulett)
3,76 (3H, Singulett)
4,61 (1H, Singulett)
6,8 - 7,7 (12H, Multiplett)
9,2 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 465, 203

Verbindung Nr. 7-6

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
0,93 (6H, Dublett, J = 6 Hz)
1,5 - 2,1 (3H, Multiplett)
2,4 - 3,3 (10H, Multiplett)
3,18 (2H, Singulett)
4,6 (1H, Singulett)
6,8 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 415, 203

Verbindung Nr. 7-7

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm3w1:
3300, 1680, 1600, 1500, 1450, 1420, 1340, 1220, 1140
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHZ, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,45 - 2,25 (2H, Multiplett)
2,45 - 3,05 (8H, Multiplett)
3,25 (2H, Singulett)
3,8 (3H, Singulett)
3,82 (6H, Singulett)
4,6 (1H, Singulett)
6,8 - 7,55 (10H, Multiplett)
9,21 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 525, 203

Verbindung Nr. 7-8

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1740, 1670, 1600, 1510, 1450, 1220, 1160
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHZ, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,3 - 2,0 (2H, Multiplett)
2,3 - 3,0 (8H, Multiplett)
3,2 (2H, Singulett)
4,41 (1H, Singulett)
4,52 (2H, Singulett)
6,8 - 7,5 (8H, Multiplett)
7,3 (5H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 449, 315, 245

Verbindung Nr. 7-10

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3350, 1670, 1600, 1500, 1220, 1150
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
0,7 - 2,1 (13H, Multiplett)
2,3 - 3,0 (8H, Multiplett)
3,1 (2H, Singulett)
4,6 (1H, Singulett)
6,8 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 441,203

Verbindung Nr. 7-11

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1740, 1680, 1600, 1500, 1370, 1220
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,5 - 2,1 (2H, Multiplett)
2,18 (6H, Singulett)
2,25 (3H, Singulett)
2,5 - 3,1 (8H, Multiplett)
3,32 (2H, Singulett)
4,58 (1H, Singulett)
6,8 - 7,5 (10H, Multiplett)
8,7 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 477, 203

Verbindung Nr. 7-12

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3350, 1680, 1600, 1500, 1220, 1150
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,73 (6H, Singulett)
1,46 - 2,06 (2H, Multiplett)
2,46 - 3,06 (8H, Multiplett)
3,1 (2H, Singulett)
4,56 (1H, Singulett)
6,76 - 7,56 (13H, Multiplett)
7,76 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 477, 203

Verbindung Nr. 7-13

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1690, 1600, 1500, 1440, 1220, 1150
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,58 - 2,28 (2H, Multiplett)
2,48 - 3,18 (8H, Multiplett)
3,34 (2H, Singulett)
4,63 (1H, Singulett)
6,58 - 7,78 (12H, Multiplett)
9,53 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 453, 203

Verbindung Nr. 7-14

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1700, 1620, 1600, 1450, 1320, 1220, 1150, 1100
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,45 - 2,05 (2H, Multiplett)
2,5 - 3,1 (8H, Multiplett)
3,25 (2H, Singulett)
4,56 (1H, Singulett)
6,76 - 7,55 (11H, Multiplett)
8,25 - 8,65 (1H, Multiplett)
9,7 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 453, 250, 203

Verbindung Nr. 7-15

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3450, 3300, 1680, 1600, 1510, 1420, 1220
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,0 (3H, Triplett, J = 6 Hz)
1,4 - 2,2 (4H, Multiplett)
2,4 - 3,1 (8H, Multiplett)
3,22 (2H, Singulett)
3,88 (2H, Triplett, J = 6 Hz)
4,6 (1H, Singulett)
6,79 - 7,7 (10H, Multiplett)
9,18 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 493, 203

Verbindung Nr. 7-16

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3350, 1740, 1670, 1600, 1500, 1370, 1220
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,22 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,4 - 2,0 (2H, Multiplett)
2,3 - 3,0 (8H, Multiplett)
3,14 (2H, Singulett)
4,01 (2H, Dublett, J = 5 Hz)
4,16 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
4,55 (1H, Singulett)
6,7 - 7,5 (8H, Multiplett)
7,71 (1H, Triplett, J = 5 Hz)
Massenspektrum (m/e): 445, 203

Verbindung Nr. 7-17

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1670, 1600, 1500, 1220, 1150 - Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,4 - 2,2 (17H, Multiplett)
2,4 - 3,0 (8H, Multiplett)
3,0 (2H, Singulett)
4,6 (1H, Singulett)
6,8 - 7,6 (8H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 493, 290, 315

Verbindung Nr. 7-18

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1680, 1600, 1500, 1340, 1220, 1040
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,5 - 2,2 (2H, Multiplett)
2,3 - 3,1 (8H, Multiplett)
3,22 (2H, Singulett)
4,6 (1H, Singulett)
5,88 (2H, Singulett)
6,6 - 7,6 (11H, Multiplett)
9,18 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 479, 203

Verbindung Nr. 7-26

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1700, 1600, 1150, 1010
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,,5 - 2,1 (2H, Multiplett)
2,4 - 3,1 (8H, Multiplett)
3,31 (2H, Singulett)
4,59 (1H, Singulett)
6,7 - 7,7 (11H, Multiplett)
8,91 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 471

Verbindung Nr. 7-30

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1670, 1600, 1510, 1460, 1300, 1220
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,4 - 1,9 (2H, Multiplett)
2,2 - 2,9 (8H, Multiplett)
3,15 (2H, Singulett)
3,75 (3H, Singulett)
4,35 (1H, Singulett)
4,5 (2H, Dublett, J = 5 Hz)
6,75 - 7,85 (13H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 479, 315, 276

Verbindung Nr. 7-38

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
1650, 1600, 1500, 1220, 830
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHZ, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,18 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,2 - 2,2 (4H, Multiplett)
2,4 - 3,0 (10H, Multiplett)
3,3 - 4,2 (3H, Multiplett)
4,52 (1H, Singulett)
6,7- 7,9 (12H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 489, 203

Verbindung Nr. 7-40

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1680, 1600, 1500, 1450, 1420, 1220, 1150
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,3 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,4 - 2,0 (2H, Multiplett)
2,3 - 3,0 (8H, Multiplett)
3,4 (1H, Quartett, J = 6 Hz)
3,78 (6H, Singulett)
4,61 (1H, Singulett)
6,8 - 7,61 (1H, Multiplett)
9,48 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 509, 203

Verbindung Nr. 7-44

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3325, 1690, 1600, 1530, 1500, 1220, 920
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,34 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,5 - 2,2 (2H, Multiplett)
2,5 - 3,2 (8H, Multiplett)
3,55 (1H, Quartett, J = 6 Hz)
4,55 (1H, Singulett)
6,7 - 8,4 (15H, Multiplett)
10,15 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 543, 203

Verbindung Nr. 7-45

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3350, 1680, 1600, 1500, 1380, 1220, 1160
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,31 (3H, Triplett, J = 6 Hz)
1,4 - 2,0 (2H, Multiplett)
2,4 - 3,1 (8H, Multiplett)
3,41 (1H, Quartett, J = 6 Hz)
4,54 (1H, Singulett)
6,7 - 7,5 (10H, Multiplett)
8,7 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 491, 203

Verbindung Nr. 7-57

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3300, 1730, 1680, 1600, 1410, 1320
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,32 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,5 - 2,1 (2H, Multiplett)
2,5 - 3,0 (8H, Multiplett)
3,52 (1H, Quartett, J = 6 Hz)
4,59 (1H, Singulett)
6,8 - 7,7 (10H, Multiplett)
Massenspektrum (m/e): 456, 203

Verbindung Nr. 7-58

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeit) νmax cm&supmin;¹:
3325, 1700, 1600, 1510, 1220, 1160, 1020
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,28 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
1,5 - 2,1 (2H, Multiplett)
2,4 - 3,1 (8H, Multiplett)
3,5 (1H, Quartett, J = 7 Hz)
4,6 (1H, Singulett)
6,7 - 7,6 (11H, Multiplett)
9,0 (1H, Singulett)
Massenspektrum (m/e): 485, 203.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

A - M - B

in welcher:

M eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen, von denen 2 Stickstoffatome sind, darstellt, wobei die genannte Gruppe entweder unsubstituiert oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome durch mindestens einen C&sub1;-C&sub6; -Alkyl- und/oder Oxosubstituenten substituiert ist,

A einen Substituenten an einem der genannten Stickstoffatome darstellt und die Formel (II) hat:

in welcher

Ar¹ eine Phenylgruppe mit einem Substituenten X¹ darstellt und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Supstituenten X² darstellt, wobei eines von X¹ und X² ein Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellt, und der andere von X¹ und X² ein Halogenatom darstellt,

B einen Substituenten am anderen Stickstoffatom darstellt und die Formel (III) besitzt:

in welcher:

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt,

R² und R³ gemeinsam eine Oxogruppe darstellen, Y eine Gruppe der Formel -NR&sup5;- darstellt,

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (a), eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe darstellen, oder -Y-R&sup4; gemeinsam eine monocyclische heterocyclische Gruppe oder eine monocyclische heterocyclische Gruppe mit einem ankondensierten aromatischen Ring darstellt,

wobei die Cycloalkylgruppen als solche definiert sind, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4; Alkylsubstituenten aufweisen, und gesättigt sind oder mindestens eine ethylenisch ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung aufweisen,

die Arylgruppen als carbocyclische aromatische Gruppen definiert sind- die 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome aufweisen und entweder unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (b) und/oder (c) aufweisen,

die aromatischen heterocyclischen Gruppen als solche definiert sind, die einen heterocyclischen Ring aufweisen, welcher 5 bis 7 Ringatome enthält, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatome sind, oder den heterocyclischen Ring an einen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen ankondensiert aufweisen, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (b) und/oder Substituenten (d) aufweisen,

die monocyclischen heterocyclischen Gruppen definiert sind als solche mit 4 bis 12 Ringatomen, von denen 1 bis 5 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatome sind, wobei die monocyclischen heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (b) und/oder Substituenten (d) aufweisen,

die monocyclischen heterocyclischen Gruppen mit einem ankondensierten aromatischen Ring definiert sind als solche mit der genannten monocyclischen heterocyclischen Gruppe und einem ankondensierten aromatischen Ring, welcher ein heterocyclischer oder carbocyclischer Ring mit 6 bis 12 Ringatomen ist, wobei die monocyclischen heterocyclischen Gruppen und die aromatischen Ringe unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (b) und/oder Substituenten (d) aufweisen.

Substituenten (a)

Halogenatome, Arylgruppen, Hydroxylgruppen, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen, heterocyclische Gruppen, Carboxylgruppen, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Acylgruppen von C&sub1;-C&sub7;aliphatischen Carbonsäuren, Acylgruppen von aromatischen Carbonsäuren und Acylgruppen von heterocyclischen Carbonsäuren.

Substituenten (b)

C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen, Hydroxylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, Aralkyloxygruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, C&sub1;-C&sub7;- Acyloxygruppen von aliphatischen Carbonsäuren, C&sub1;-C&sub4;- Alkylthiogruppen, Arylthiogruppen, Aralkylthiogruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppen, c&sub1;-c&sub4;- Alkylsulfonylgruppen, Arylsulfinylgruppen, Arylsulfonylgruppen, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub7;aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen aromatischer Carbonsäuren, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylaminogruppen, Aralkyloxycarbonylaminogruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Acylgruppen von C&sub1;-C&sub7;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylgruppen aromatischer Carbonsäuren, Acylgruppen von heterocyclischen Carbonsäuren, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Dialkylcarbamoylgruppen mit einem Alkylteil von jeweils C&sub1;-C&sub4;, Thiocarbamoyl-Gruppen, Alkyl(thiocarbamoyl)- Gruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Dialkyl(thiocarbamoyl)-Gruppen mit jeweils einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Ureidogruppen, Alkylureidogruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;- Alkylteil, Dialkylureidogruppen mit jeweils einem C&sub1;-C&sub4;- Alkylteil, Thioureidogruppen, Alkyl(thioureido)-Gruppen mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Dialkyl(thioureido)-Gruppen mit jeweils einem C&sub1;-C&sub4;-Teil, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppen, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppen, Arylgruppen, heterocyclische Gruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen mit mindestens einem Halogensubstituenten, Mercaptogruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen mit jeweils einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylteil, Carboxylgruppen, (C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl)aminogruppen, Di(C&sub1;- C&sub4;-hydroxyalkyl)aminogruppen, Guanidinogruppen und Guadininogruppen mit mindestens einem C&sub1;-C&sub4;- Alkylsubstituenten,

unter der Voraussetzung, daß

jede in den zugelassenen Substituenten vorhandene Cycloalkylgruppe in Übereinstimmung mit der Definition für "die genannten Cycloalkylgruppen" ist,

jede in den zugelassenen Substituenten vorhandene Arylgruppe in Übereinstimmung mit der Definition für "die genannten Arylgruppen" ist,

jede in den zugelassenen Substituenten vorhandene heterocyclische Gruppe in Übereinstimmung mit der Definition für "die genannten aromatischen heterocyclischen Gruppen", "die genannten monocyclischen heterocyclischen Gruppen" oder "die genannten monocyclischen heterocyclischen Gruppen mit einem ankondensierten aromatischen Ring" ist,

im Fall eines Substituenten (a) oder (b), der eine Gruppe darstellt, welche selbst substituiert sein kann mit einem weiteren Substituenten (a) oder (b), dieser weitere Substituent dann jedoch selbst nicht weiter substituiert ist.

Substituenten (c)

Alkylendioxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Substituenten (d)

Sauerstoffatome;

und pharmazeutisch verträgliche Salze derselben,

unter Ausschluß solcher Verbindungen, worin M eine unsubstituierte Piperazingruppe darstellt, A der Formel (11) entspricht, worin Ar¹ 4-Chlorphenyl und Ar² Phenyl ist, und B der Formel (III) entspricht, worin R¹, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff sind, und R², R³ und Y wie definiert sind.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen M eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen, von denen 2 Stickstoffatome sind, darstellt, wobei die genannten Gruppen unsubstituiert sind oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 bis 4 C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und/oder Oxosubstituenten aufweisen.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen M eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen, von denen 2 Stickstoffatome sind, darstellt, wobei die genannten Gruppen unsubstituiert sind oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder Oxosubstituenten aufweisen.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen M eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinylgruppe darstellt, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 bis 4 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen M eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinylgruppe darstellt, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen mindestens eines von Ar¹ und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Halogensubstituenten in 4-Position darstellt.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe darstellt.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.

10. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchen eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe darstellt und das andere eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylteil, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder die genannte Aryl- oder Aralkylgruppe mit mindestens einem Substituenten (b) und/oder (c), darstellt.

11. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchen eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe darstellt und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem Substituenten (b) und/oder (c) darstellt.

12. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchen beide Reste X¹ und X² Fluoratome darstellen.

13. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, in welchen eines von X¹ und X² ein Chloratom darstellt und das andere ein Wasserstoffatom darstellt.

14. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

M eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen, von denen 2 Stickstoffatome sind, darstellt, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und Oxogruppen, aufweist,

mindestens eines von Ar¹ und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Halogensubstituenten in der 4-Position darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, und

eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe darstellt und das andere eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylteil, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder eine der genannten Aryl- oder Aralkylgruppen mit mindestens einem der Substituenten (b) und/oder (c) darstellt.

15. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

M eine gesättigte heteroyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen, von denen 2 Stickstoffatome sind, darstellt, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 bis 4 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt; und

eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe darstellt und das andere eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylteil, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe, oder die genannte Aryl- oder Aralkylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) und/oder (c) darstellt.

16. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

M eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen, von denen 2 Stickstoffatome sind, darstellt, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist,

mindestens eines von Ar¹ und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Halogensubstituenten in der 4-Position darstellt;

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und

eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe darstellt und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) und/oder (c) darstellt.

17. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

M eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 6 oder 7 Ringatomen, von denen 2 Stickstoffatome sind, darstellt, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub3;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist,

beide Reste X¹ und X² Fluoratome darstellen,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und

eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe darstellt und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) darstellt.

18. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

eines von X¹ und X² ein Chloratom darstellt und das andere ein Wasserstoffatom darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und

eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) darstellt.

19. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

M eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinylgruppe darstellt, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 bis 4 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, und

20. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und

eines von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe darstellt und das andere eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, ein C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder die genannte Phenyl- oder Benzylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (b) darstellt.

21. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

M eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinylgruppe darstellt, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist;

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und

22. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchem:

M eine Piperazinylgruppe oder eine Homopiperazinylgruppe darstellt, wobei die genannte Gruppe unsubstituiert ist oder an beliebigen ihrer Kohlenstoffatome 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylund/oder Oxosubstituenten aufweist,

beide Reste X¹ und X² Fluoratome darstellen,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine c&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und

23. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

eines von X¹ und X² ein Chloratom darstellt und das andere ein Wasserstoffatom darstellt;

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und

24. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-(2,4,6-trimethylphenylcarbamoylmethyl)piperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

25. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-(1,1-dimethylbenzylcarbamoylmethyl)piperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

26. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-(3-fluorphenylcarbamoylmethyl)piperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

27. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[N-allyl-N-(3- fluorphenyl)carbamoylmethyl]piperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

28. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[1-(1,2,3,4- tetrahydroquinolin-1-carbonyl)ethyl]piperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

29. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[1-(3-fluorphenylcarbamoyl)ethyl]piperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

30. 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(4-methoxyphenylcarbamoylmethyl)piperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

31. 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,4,6-trimethylphenylcarbamoylmethyl)piperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

32. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(4-methoxyphenyl)carbamoylmethyl]-2,5-dimethylpiperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

33. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)carbamoylmethyl]-3-methylpiperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

34. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[(3-fluorphenyl)carbamoylmethyl]-3,3-dimethylpiperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

35. 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-[1-(1-adamantyl carbamoyl)ethyl]homopiperazin und pharmazeutisch verträgliche Salze desselben.

36. Arzneimittelzusammensetzung, welche eine den Calciumeintritt blockierende Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält, in welcher die genannte, den Calciumeintritt blockierende Verbindung mindestens eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche ist.

37. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35, welches folgende Schritte umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):

A - M - H (IV)

(in welcher A und M wie in Anspruch 1 definiert sind), oder eines aktiven Derivats desselben mit einer Verbindung der Formel (V):

(in welcher R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind und Xa ein Halogenatom, eine Acyloxygruppe einer Carbonsäure oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt), und, wahlweise, wenn eines oder beide von R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, Umsetzen der resultierenden Verbindung mit einem geeigneten Reagenz um eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, aromatische heterocyclische oder Alkenylgruppe an dem in der Definition von -Y-R&sup4; enthaltenen Stickstoffatom einzuführen.

38. Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gefäßkrankheiten.

39. Verwendung, mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischaemischen Krankheiten.

40. Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Schutz eines Lebewesens gegen die nachteiligen Auswirkungen der Anoxie.