CZ280881B6 - Diaminomethylendioxandionové deriváty - Google Patents

Diaminomethylendioxandionové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ280881B6
CZ280881B6 CS912552A CS255291A CZ280881B6 CZ 280881 B6 CZ280881 B6 CZ 280881B6 CS 912552 A CS912552 A CS 912552A CS 255291 A CS255291 A CS 255291A CZ 280881 B6 CZ280881 B6 CZ 280881B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
phenyl
dioxane
dimethyl
methylene
Prior art date
Application number
CS912552A
Other languages
English (en)
Inventor
William Floyd Fobare
Donald Peter Strike
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CS255291A3 publication Critical patent/CS255291A3/cs
Publication of CZ280881B6 publication Critical patent/CZ280881B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Řešení se týká diaminomethylendioxandionových derivátů obecného vzorce I, kde X, Y a Z znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyl, trifluormethyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinu s každou alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo fenyloxyskupinu, o 7 až 9 atomech uhlíku, R.sub.1 .n.znamená alkyl, hydroxyalkyl nebo alkenyl vždy o 1 až 18 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, fenylcykloalkyl s cykloalkylovou částí o 5 až 8 atomech uhlíku, 1-hydroxymethylfenethyl, 1-(terc.butyl)dimethylsilyloxymethylfenethyl, 1-(terc.butyl)dimethylsilyloxymethylisopentyl, 1-hydroxymethylisopentyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl nebo benzyl, v němž substituentem je alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 12 atomech uhlíku, kyanoskupina, trifluormethyl, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskuŕ

Description

Diaminomethylendioxandionové deriváty
Oblast vynálezu
Vynález se týká diaminomethylendioxandionových derivátu s inhibičním účinkem na cholesterolacyltransferázu acylkoenzymu A (ACAT). Sloučeniny tohoto typu snižují vstřebávání cholesterolu a omezují vznik aterosklerózy.
Dosavadní stav techniky
Ateroskleróza je nejběžnější forma arteriosklerózy, při níž dochází ke tvorbě fosfilipidů a ukládání esterifikovaného cholesterolu ve velkých a středních tepnách, v důsledku toho ztrácejí tepny svou elasticitu a tím i pevnost. Tyto neelastické a často uzavřené tepny jsou nejobvyklejší příčinou ischemické srdeční choroby.
ACAT je důležitý enzym pro esterifikaci cholesterolu v buňkách. Studie tohoto enzymu v buněčných kulturách, popsané v publikaci M. S. Brown, J. Biol. Chem., 1980, 617, 458, prokázaly, že vzestup účinnosti ACAT je možno pozorovat za přítomnosti lipoproteinů s vysokým množstvím cholesterolu. Řízení ACAT napomáhá zábraně vstřebávání cholesterolu střevní sliznicí a tato látka také napomáhá regeneraci aterosklerotického poškození cév.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nová skupina diaminomethyldioxandionových derivátů obecného vzorce I
kde Z
X, Y a Z znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyl, trifluormethyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinu s každou alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo fenylalkoxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku v celé skupině,
-1CZ 280881 B6
R3 znamená alkyl, hydroxyalkyl nebo alkenyl vždy o 1 až 18 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, fenylcykloalkyl s cykloalkylovou částí o 5 až 8 atomech uhlíku, 1-hydroxymethylfenethyl, 1-(terč.butyl)dimethylsilyloxymethylfenethyl, l-(terč.butyl)dimethylsilyloxymethylisopentyl, 1-hydroxymethylisopentyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl nebo benzyl, v němž substituentem je alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 12 atomech uhlíku, kyanoskupina, trifluormethyl, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina s každou alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupina, fenyl, benzyl, fenethyl, dále může R3 znamenat thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, fenylalkylpiperidinyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku nebo morfolinovou skupinu,
R2 znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl nebo benzyl, kde substituentem je alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, trifluormethyl, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska .
Atomem halogenu může být atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou fluoru. Soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, jsou odvozeny od známých anorganických nebo organických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, naftalensulfonová, mravenčí, octová, propionová, šťavelová, jantarová, glykolová, mléčná, malonová, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, p-hydroxybenzoová, salicylová, sulfanilová a podobně.
Z těchto látek jsou výhodnými sloučeninami na bázi své účinnosti in vitro i in vivo sloučeniny následujícího obecného vzorce
-2(I) kde
X, Y a Z znamenají nezávisle na sobě alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, dialkylaminoskupinu s každou alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku nebo araloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku,
Rx znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, l-(terc.butyl)dimethylsilyloxymethylfenethyl, 1-(terč.butyl)-dimethylsilyloxymethylisopentyl, fenylcykloalkyl s cykloalkylovou částí o 5 až 8 atomech uhlíku nebo hydroxyalkyl o 1 až 18 atomech uhlíku,
R2 znamená benzyl, substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, přičemž tyto skupiny obsahují vždy 1 až 6 atomů uhlíku, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska .
Sloučeniny podle vynálezu se připravují přeměnou 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu na odpovídající 5-bis-(methylthio)methylenový derivát působením sirouhlíku a methyljodidu v dimethylsulfoxidu za přítomnosti báze, například triethylaminu, s následující náhradou methylthioskupiny zbytkem požadovaného aminu podle následujícího schématu:
+ CS2 + Et3N + CH3I
DNISO
Praktické příklady.
provedení vynálezu bude osvětleno následuj ícími
-3CZ 280881 B6
Příklady provedení vynálezu
Metoda A
Příklad 1
3-/(Dihexylamino)/(2,4-dimethoxyfenyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l, 3, -dioxan-4,6-dion
Postup 1
K roztoku 2,0 g, 0,05 mmol 5-/bis(methylthio)methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu-l ve 40 ml terč.butanolu se přidá 1,23 g, 8,05 mmol 2,4-dimethoxyanilinu. Reakční směs se nechá míchat 24 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a zředí se hexanem. Pevný podíl se odfiltruje a užije bez dalšího čištění. Ve výtěžku 81 % se získá 2,3 g produktu.
Postup 2
K roztoku 0,6 g, 1,7 mmol 3-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/methylthiomethylen)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu ve 22 ml směsi terč.butanolu a acetonitrilu v poměru 50:59 se přidá 0,395 ml, 1,7 mmol trimethylaminu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a zředí směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 50:50, načež se zfiltruje přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olejová kapalina, která se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, čímž se ve výtěžku 70 % získá 0,72 g pevného produktu s teplotou tání 156 až 157 °C. Rf = 0,09 při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1.
IR (KBr) 2830, 1696, 1645, 1512, 1208, 940 cm' 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8,33 (s, 1H, nahraditelný), 7,06 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 1,64 (s, 6H), 1,59 (S, 4H), 1,27 (m, 12H), 0,87 (t, 6H, J = 6,7 Hz).
Analýza pro C27H42N2°6: vypočteno: C 66,10, H 8,63, N 5,71 %, nalezeno: C 66,09, H 8,46, N 5,70 %.
Metoda B
Příklad 2
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
-4CZ 280881 B6
Postup 1
K roztoku 37 ml 0,25 mol 1-heptylaminu, 36 ml 0,26 mol triethylaminu ve 300 ml chloroformu se přidá po kapkách 49,6 ml, 0,25 mol 4-terc.butylbenzoylchloridu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do vody. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se dvakrát promyje vodou. Chloroformová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný produkt se užije bez dalšího čištění.
Postup 2
K roztoku 68,8 g, 0,25 mol amidu z postupu 1 ve 400 ml bezvodého toluenu se přidá 105 ml 70% červeni Al v toluenu po kapkách. Reakční smés se míchá půl hodiny při teplotě místnosti a pak se zahřívá 15 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se zchladí, reakce se zastaví přidáním nasyceného chloridu amonného a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové a amonná sůl se extrahuje třikrát chloroformem, organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Sůl se nechá krystalizovat z etheru, odfiltruje a promyje etherem. Amonná sůl se pak alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje etherem, vysušeným síranem sodným, načež se rozpuštědlo odpaří za sníženého tlaku. Amin se užije jako takový bez dalšího čištění.
Postup 3
K roztoku 0,6 g, 1,7 mmol 3-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/methylthiomethylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu podle metody A, postup 1, ve 20 ml směsi acetonitrilu a terč.butanolu v poměru 50:50 se přidá 0,44 g, 1,7 mmol N-4-terc.butylbenzyl-N-heptylaminu podle postupu 2, 0,27 g, 0,8 mmol síranu rtuťnatého a 0,23 ml, 1,7 mmol triethylaminu. Roztok se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti. Pak se roztok zředí ethylacetátem a zfiltruje přes celit. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se chromatograf uje na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž se ve výtěžku 85 % získá 0,81 g pevného bílého produktu s teplotou tání 100 až 103 °C. Produkt je homogenní při chromatografii na tenké vrstvě (TLC) a při spektroskopických zkouškách.
Rp = 0,23 při TLC při použití hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1. IR (KBr) 2950, 1700, 1630, 1512, 1208, 1035, 931 cm-1.
XH NMR (400 MHZ, CDC13) S 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz, 7,23 9d, 2H,
J = 8,3 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,46 (d, 1H), J = 2,6 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 2,6, 8,6 Hz), 4,40 (široký s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,31, 9s, 9H), 1,17 (široký s, 10H), 0,84 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
Analýza pro ^33Η46Ν2Ο6:
vypočteno: C 69,94, H 8,18, N 4,94 %, nalezeno: C 69,18, H 8,20, N 4,95 %.
-5CZ 280881 B6
Metoda C
Příklad 3
5-/(dihexylamino)/(4-fluorfenyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4,6-dion
Postup 1
K roztoku 2,0 g, 0,85 mmol 5-/bis(methylthio)methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu-l ve 30 ml terč.butanolu se přidá 0,76 ml, 8,05 mmol 4-fluoranilinu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Ve výtěžku 1,97 g (79 %) se získá výsledný produkt jako žlutá pevná látka, která se oddělí a užije bez dalšího čištění.
Postup 2
K roztoku 0,6 g, 1,9 mmol 3-//(4-fluorfenyl)amino/methylthiomethylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu v 16 ml směsi acetonitrilu a terč.butanolu v poměru 50:50 se přidá 0,44 ml, 1,9 mmol dihexylaminu, 0,31 g, 1 mmol síranu měďnatého a 0,27 ml, 1,9 mmol triethylaminu. ROztok se míchá 4 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a zfiltruje se přes celit. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se čistí chromatograf ií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, čímž se ve výtěžku 70 % získá 0,60 g bílé pevné látky s teplotou tání 145 až 147 °C, která je homogenní při spektroskopických zkouškách.
Rf = 0,17 při TLC, směs ethylacetátu a hexanu 1:1.
IR (KBr) 2968, 2940, 2870, 1699, 1645, 1513, 1345, 1220, 1082,
839 cm-1.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,08 (široký s, 1H, nahraditelný), 7,08 (m, 4H), 3,16 (t, 4H, J = 7,2 Hz), 164 (s, 6H), 1,57 (m,
4H), 1,24 (Široký S, 12H), 0,85 (t, 6H, J = 6,8 Hz).
Analýza pro C25H37FN2°4: vypočteno: C 66,96, H 8,26, N 6,25 %, nalezeno: C 66,80, H 8,15, N 6,15 %.
Metoda D
Přiklad 4
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-III4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/-methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
-6CZ 280881 B6
Postup 1
N-terč.butylbenzyl-N-(l-methylhexyl)amin se získá stejným způsobem jako v příkladu 2, postupem 1 a 2 při použití 4-terc.butylbenzoylchloridu a 2-aminoheptanu jako výchozích látek.
Postup 2
K roztoku 0,62 g 1,75 mmol //(2,4-dimethoxyfenyl)amino/methylthiomethylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu z metody A, postupu 1 v 6 ml směsi acetonu a terč.butanolu v poměru 50:50 se přidá 0,46 g, 1,75 mmol N-4-(2,2-dimethylethyl)benzyl-N-heptylaminu, získaného podle příkladu 2, postup 2 při použití 2-aminoheptanu a 4-(2,2-dimethylethyl)benzoylchloridu, dále se přidá 0,31 g, 1,05 mmol síranu rtuťnatého a 0,25 ml, 1,75 mmol triethylaminu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem, zfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, čímž se ve výtěžku 75 % získá 0,87 g žluté pevné látky s teplotou tání 86 až 89 °C, látka je spektroskopicky homogenní.
RF = 0,21, hexan a ethylacetát v poměru 1:1.
IR (KBr) 2960, 1635, 1565, 1515, 1465, 1210, 935 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,39 (d, 2H, J = 7,89 (Hz), 7,32 (široký m, 2H), 7,12 (d, 2H, J = 9,28 Hz), 6,36 (m, 3H), 4,64 (široký s, 2H), 4,30 (širokým, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,78 (široký m, 2H), 1,58 - 1,25 (m, 18H), 0,86 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
Analýza pro C33H46N2O6:
vypočteno: C 69,94, H 8,18, N 4,94 %, nalezeno: C 69,01, H 8,03, N 4,77 %.
Metoda E
Příklad 5
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Postup 1
K roztoku 0,74 g, 3,0 mmol 5-/bis(methylthio)methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu-l v 10 ml acetonitrilu se přidá 0,41 g, 3,0 mmol N,N-dimethyl-l,4-fenylendiaminu. Reakční směs se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se ve výtěžku 77 % získá 0,773 g tmavě zeleného prášku, který se užije bez dalšího čištění a bez charakterizace.
-7CZ 280881 B6
Postup 2
K roztoku 0,59 g, 1,75 mmol //(2,4-dimethylfenyl)amino/methylthiomethylen(-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu z metody E, postup 1 v 6 ml směsi acetonitrilu a hexanu v poměru 50:50 se přidá 0,46 g, 1,75 mmol N-4-(dimethylethyl)benzyl-N-heptylaminu, 0,31 g 1,75 mmol síranu rtuťnatého a 0,25 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti. Pak se směs zředí ethylacetátem a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromátografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije nejprve směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1:2 a pak směs týchž rozpouštědel v poměru 1:9, čímž se ve výtěžku 88 % 0,84 g spektroskopicky čisté, žluté pevné látky s teplotou tání 103 až 106 °C.
Rp = 0,12 při TLC, ethylacetát a hexan 1:1.
IR (KBr): 2950, 1622, 1515, 1348, 1196, 1078, 920 cm-1.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,24 (d, 2H,
J = 8,3 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
4,39 (široký s, 2H), 3,09 (široký m, 2H), 2,93 (s, 6H), 1,63 (s,
6H), 1,31 (s, 9H), 1,25 - 1,15 (m, 10H), 0,85 (t, 3H, J = 6,8 Hz)
Analýza pro C33H47N3O4:
vypočteno: C 72,10, H 8,62, N 7,64 %, nalezeno: C 72,21, H 8,63, N 7,77 %.
Metoda F
Příklad 6
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-/heptyl//4-/(3-methylbutyl)oxy/fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Postup 1
K roztoku 30 g, 0,18 mol ethyl-4-hydroxybenzoátu ve 200 ml DMSO se přidá 24,9 g bezvodého uhličitanu draselného a 21,6 ml, 0,18 mol l-brom-3-methylbutanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak ještě 14 hodin při teplotě místnosti a pak ještě 14 hodin při teplotě 70 °C. Pak se směs vlije do ethylacetátu a čtyřikrát promyje vodou, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se užije bez čištění nebo charakterizace.
Postup 2
Ester, získaný v metodě F, postup 1, se rozpustí ve 200 ml ethanolu a přidá se 8,8 g, 0,22 mol hydroxidu sodného v 70 ml vody. Reakční směs se míchá 19 hodin při teplotě místnosti, pak se ethanol odpaří za sníženého tlaku a odparek se přidá ke 300 ml vody. Vodná vrstva se dvakrát promyje ethyletherem a pak se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pak se vodná vrstva třikrát extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se spojí,
-8CZ 280881 B6 vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se užije jako takový bez dalšího čištění nebo charakterizace .
Postup 3
Kyselina, připravená metodou F v postupu 2, se rozpustí ve 200 ml chloroformu a při teplotě 0 °C se v průběhu půl hodiny přidá 23,3 ml, 0,26 mol oxalylchloridu. Směs se nechá ještě půl hodiny stát při téže teplotě a pak se nechá v průběhu 24 hodin zteplat na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a destilací ve vakuu při tlaku 26 Pa se získá 33 g oleje s teplotou varu 120 až 122 °C, který se užije bez další charakterizace nebo čištění.
Postup 4
K roztoku 10,6 ml, 72 mmol 1-aminoheptanu ve 300 ml methylenchloridu a 10,0 ml, 72 mmol triethylnitrilu při teplotě 0 °C se přidá 15 g, 66 mmol 4-/(4-methylpentyl)-oxy/benzoylchloridu. Reakční směs se míchá 1/4 hodiny při teplotě 0 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do methylenchloridu a směs se třikrát promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se užije bez další charakterizace nebo čištění.
Postup 5
K roztoku 19,8 g, 65 mmol amidu z metody F, postup 4, ve 400 ml toluenu se při teplotě 0 °C přidá 47,7 ml, 0,162 mol červeni AI v průběhu 10 minut. Pak se roztok zahřívá 6 hodin a po zchlazení se reakce zastaví přidáním nasyceného chloridu amonného a toluen se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá 3N HC1 do pH 2. Odparek se třikrát extrahuje chloroformem, extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Hydrochlorid se promyje ethyletherem a zfiltruje, načež se alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a třikrát extrahuje ethyletherem. Ethylether se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný amin se užije bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Postup 6
K roztoku 0,78 g, 2,2 mmol 5-/(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-5-methylthiomethylen-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu-4,6-dionu v 8 ml směsi acetonitrilu a terč.butanolu v poměru 50:50 se přidá 0,67 g, 2,3 mmol N-/(4-methylpental)-oxy/fenylmethyl-N-heptylaminu, 0,38 g, 1,32 mmol síranu rtuťnatého a 0,3 ml, 2,2 mmol triethylnitrilu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak zchladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a zfiltruje přes celit. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a pak v poměru 4:1, čímž se ve výtěžku 95 % získá 1,25 g bleděžluté pevné látky s teplotou tání 67 až 70 °C.
-9CZ 280881 B6
Rp = 0,12, TLC, ethylacetát a hexan 1:1.
IR (KBr) 2940, 2888, 1710, 1640, 1522, 1215, 1042, 938 cm1.
XH NMR (400 MHZ, CDC13) δ 7,22 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,38 (m, 1H), 4,34 (široký s, 2H), 3,98 (t, 2H, J = 6,7 Hz),
3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,70
- 1,65 (m, 8H), 1,30 - 1,16 (m, 10H), 0,96 (d, 6H, J = 6,6 Hz),
0,85 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Analýza pro C34H48N2°7: vypočteno: C 68,43, H 8,11, N 4,69 %, nalezeno: C 68,42, H 8,36, N 4,67 %.
Metoda G
Příklad 7
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Postup 1
N-4-/(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl-N-l-methylhexylamin se získá podle publikace J. Med. Chem. 1986, 29, 1131 při použití 2-aminoheptanu a 4-neopentylbenzenu, jako výchozích látek.
Postup 2
K roztoku 0,71 g, 2,0 mmol 5-/(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-5-methylthiomethylen-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu v 6 ml směsi acetonitrilu a terč.butanolu v poměru 50:50 se přidá 0,55 g, 2,0 mmol N-4-neopentylbenzyl-N-2-heptylaminu, získaného podle metody G, postup 1, 0,35 g, 1,2 mmol síranu rtuťnatého a 0,28 ml, 2,0 mmol triethylnitrilu. Reakční směs se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem, zfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití ethylacetátu a hexanu nejprve v poměru 1:1 a pak v poměru 4:1, čímž se po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu ve výtěžku 88 % získá 1,02 g spektrograficky homogenní bílé pevné látky s teplotou tání 157 až 158 °C.
Rf = 0,07 při TCL, ethylacetát a hexan 1:1.
IR (KBr) 2960, 1703, 1640, 1569, 1516, 1211, 938 Clf1.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,34 (m, 2H), 4,64 (široký s, 2H), 4,25 (široký m, 1H), 3,66 (s, 3H),
3,64 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 1,76 - 1,19 (širokým, 17H), 0,86 (široký s, 12H).
-10CZ 280881 B6
Analýza pro C34H48N2O6:
vypočteno: C 70,32, H, 8,33, N 4,82 %, nalezeno: C 70,34, H, 8,37, N 4,79 %.
Metoda H
Příklad 8
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/-/1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Postup 1
N-(4-isobutylbenzyl)-N-4-(N'-benzylpiperidinyl)amin se syntetizuje podle metody G, postup 1, při použití 4-amino-N-benzylpiperidinu a isobutylbenzenu jako výchozích látek.
Postup 2
K roztoku 0,71 g, 2,0 mmol 5-/(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-5-methylthiomethylen-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu ve 20 ml acetonitrilu se přidá 0,67 g, 2,0 mmol N-(4-isobutylbenzyl)-N-4-(N'-benzylpiperidinyl)aminu, 0,35 g, 1,2 mmol síranu rtutnatého a 0,28 ml, 21,0 mmol triethylnitrilu. Reakční směs se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a zfiltruje přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije 10% methanol v ethylacetátu, čímž se získá 0,73 g pevné látky s teplotou tání 115 až 118 C.
IR (KBr) 3410, 3212, 2935, 1692, 1622, 1558, 1504, 1455, 1372,
1328, 1300, 1245, 1198, 1148, 1071, 1018, 990, 915, 819, 773,
718 cm-1.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31 - 7,21 (m, 7H) , 7,14 (d, 2H, J =
7.64 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,34 (d, 2H), J = 8,64 Hz),
4,72 (široký m, 2H), 4,18 (široký m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 3H(, 3,43 (s, 2H), 2,87 (široký d, 2H, J = 10,28 Hz), 2,45 (9d,
2H, J = 7,2 Hz), 1,98-1,30 (široký m, 14H), 0,87 (d, 6H, J =
6.65 Hz).
Analýza pro c33H47N3O6:
vypočteno: C 71,11, H 7,38, N, 6,55 %, nalezeno: C 70,80, H 7,67, N, 6,54 %.
Metoda I
Příklad 9
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-//(1-fenylcyklopentyl)methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
-11CZ 280881 B6
Postup 1
K roztoku 25 g, 0,14 mol, 1-kyano-l-fenylcyklopentanu ve 400 ml toluenu se při teplotě 0 “C přidá 107 ml, 0,36 mol 3,4 M roztoku červeni Al v průběhu 20 minut. Reakční směs se míchá ještě 23 hodin při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví nasyceným roztokem chloridu amonného a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přidá k vodnému roztoku kyseliny a směs se čtyřikrát extrahuje chloroformem, extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý hydrochlorid se rozetře s etherem a pak se přidá do vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se třikrát extrahuje etherem. Ethyletherové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se užije bez dalšího čištěni a charakterizace.
Postup 2
K roztoku 0,44 g, 2,5 mmol 1-aminomethyl-l-fenylcyklopentanu ve 20 ml směsi terč.butanolu a acetonitrilu v poměru 1:1 se přidá 0,88 g 2,5 mmol 5-/(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-5-methylthiomethylen-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu a 0,35 ml, 2,5 mmol triethylnitrilu. Směs se čtyři dny vaří pod zpětným chladičem a pak se tři dny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, čímž se získá pevná látka s teplotou tání 49-52 °C.
IR (KBr), 3440, 2962, 2880, 1660, 1413, 1465, 1395, 1348, 1312,
1265, 1210, 1172, 1111, 1029, 923, 798, 765, 701 cm-1.
^H NMR (400 MHz, CDClg): δ 10,90 (široký s, 1H) , 9,82 (široký s, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 5H), 6,93 (d, 1H, J = 8,44 Hz), 6,48 (d,
1H, J = 2,56 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 8,52, 2,64 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,88 (d, 2H, J = 4,88 Hz), 1,90-1,51 (m, 14H).
Analýza pro C27H32N2°6: vypočteno: C 67,48, H 6,71, N 5,83 %, nalezeno: C 67,19, H 6,64, N 5,62 %.
Metoda J
Příklad 10
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/-/(1-fenylcyklopentyl)methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Postup 1
K roztoku 7,0 g, 40,0 mmol 1-aminomethyl-l-fenylcyklopentanu podle metody I, postup 1, 11,2 ml, 80,0 mmol triethylnitrilu a 125 ml chloroformu se při teplotě 0 °C přidá 8,4 g, 40,0 mmol 4-neopentylbenzoylchloridu. Po přidání se baňka zahřeje na teplo
-12CZ 280881 B6 tu místnosti a směs se 2 hodiny míchá. Pak se směs vlije do chloroformu, roztok se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se rozpustí ve 150 ml toluenu při teplotě 0 °C, pak se po kapkách v průběhu 15 minut přidá 29,3 ml, 100 mmol, 3,4 M červeni AI a reakční směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 0 °C a reakce se opatrně zastaví nasyceným chloridem amonným. Toluen se odpaří za sníženého tlaku a odparek se okyselí na pH 2. Vodný roztok se třikrát extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklá sůl se přidá k vodnému roztoku báze a směs se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se užije bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Postup 2
K roztoku 1,24 g, 3,5 mmol 5-/(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-5-methylthiomethylen-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu, 0,61 g 2,1 mmol síranu rtuťnatého a 0,49 ml, 3,5 mmol triethylnitrilu ve 40 ml směsi terč.butanolu a acetonitrilu v poměru 1:2 se přidá 1,17 g, 3,5 mmol aminu z metody J, postup 1. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v chloroformu a roztok se zfiltruje přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:2 až 1:4, čímž se ve výtěžku 82 % získá 1,84 g pevného produktu s teplotou tání 218-219 °C, produkt je homogenní při TLC a spektroskopických zkouškách.
IR (KBr) 3240, 2982, 2889, 1700, 1640, 1596, 1567, 1522, 1480, 1470, 1456, 1440, 1388, 1367, 1361, 1335, 1318, 1258, 1209, 1158, 1137, 1119, 1088, 1079, 1039, 1012, 937, 837, 789, 704 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDC13): S 7,42-7,26 (m, 9H), 7,01 (d, 2H, J = 7,76 Hz), 6,45 (široký S, 1H), 3,75 (m, 8H), 2,44 (s, 2H), 2,05-1,4 (m, 16H), 0,88 (s, 9H).
Analýza pro C39H48N2O6.H20:
vypočteno: C 72,08, H 7,60, N 4,30, %, nalezeno: C 72,10, H 7,56, H 4,56 %.
Metoda K
Příklad 11
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-/(R)-1-///(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl/oxy/methyl/-2-fenylethyl/-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
-13CZ 280881 B6
Postup 1
K roztoku 12,0 g, 52,2 mmol ethylesteru L-fenylalaninhydrochloridu ve 350 ml methylénchloridu a 16,0 ml, 0,115 mol triethylnitrilu se při teplotě 0 °C přidá 10,3 ml, 52,2 mmol 4-isobutylbenzoylchloridu v 70 ml chloroformu. Reakční směs se míchá půl hodiny při teplotě 0 C a pak 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs třikrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří při teplotě místnosti, čímž se ve výtěžku 97 % získá 17,9 g pevné látky, která se užije bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Postup 2
K roztoku 9,9 g, 28,0 mmol amidu z metody K ve 400 ml toluenu se přidá po kapkách 20,6 ml, 70,0 mmol, 3,4 M roztoku červeni Al. Po zkončeném přidávání se směs 19 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a reakce se zastaví nasyceným roztokem chloridu amonného. Toluen se odstraní za sníženého tlaku a odparek se vlije do vodného roztoku kyseliny. Vodná vrstva se třikrát extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaná sůl se promyje etherem a přidá k vodnému roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se třikrát extrahuje methylenchloridem, extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ve výtěžku 65 % se získá 5,4 g bílé pevné látky, která se oddělí a použije v dalším stupni.
Postup 3
K roztoku 1,04 g, 3,5 mmol aminu z metody K, postup 2, ve 20 ml methylénchloridu se při teplotě 0 °C přidá 2,1 g, 7,35 mmol terč.butyldimethylsilylchloridu a 1,2 ml, 8,4 mmol triethylnitrilu. Reakční směs se míchá 5 minut při teplotě 0 °C, pak se teplota zvýší na teplotu místnosti a směs se ještě 18 hodin míchá. Pak se směs promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. 1,3 g olejovité pevné látky se užije bez dalšího čištění a charakterizace.
Postup 4
K roztoku 1,3 g 3,16 mmol aminu podle metody K, postup 3, v 50 ml směsi acetonitrilu a terč.butanolu v poměru 1:1 se přidá 1,12 g, 3,16 mmol 4-/(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-5-methylthiomethylen-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu, 0,55 g, 1,89 mmol síranu rtuťnatého a 0,44 ml, 3,16 mmol triethylnitrilu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí ethylacetátem a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2 až 2:1, čímž se ve výtěžku 44 % získá 1,0 g spektroskopicky homogenního bílého pevného produktu s teplotou tání 123 až 124 °C.
IR (KBr) 3480, 2935, 2904, 2838, 1690, 1628, 1556, 1503, 1456,
1377, 1333, 1300, 1247, 1198, 1148, 1088, 1068, 1027, 920, 825,
-14CZ 280881 B6
773 cm“1.
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,33-7,23 9m, 8H), 7,11 (d, 2H, J =
7,88 Hz), 6,44 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,77 (široký s, 6H), 3,43 (m, 1H), 3,20 (m, 3H), 2,44 (d, 2H, J = 7,28), 1,83 (m, 1H), 1,55 (Široký S, 6H), 0,88) (d, 6H,
J = 6,64 Hz), 0,75 (s, 9H), -0,12 (s, 3H), -0,15 (s, 3H).
Analýza pro C41H56N2O7Si:
vypočteno: C 68,68, H 7,87, N 3,91 %, nalezeno: C 68,53, H 7,86, N 3,72 %.
Metoda L
Příklad 12 (R)-5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-//(IR)-l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl/-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Postup 1
K roztoku 0,57 g, 0,8 mmol sloučeniny z příkladu 11 ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 0,96 ml, 0,96 mol 1M tetrabutylamoniumfluoridu. Po 66 hodinách se reakce zastaví a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití 2% methanolu v chloroformu, čímž se ve výtěžku 90 % získá 0,43 g pevného produktu s teplotou tání 167 až 168 °C.
IR (KBr) 3250, 2941, 1683, 1625, 1565, 1505, 1448, 1429, 1412,
1376, 1351, 1302, 1258, 1201, 1152, 1093, 1029, 1019, 918, 824,
692 cm-1.
Analýza pro C35H42N2°7: vypočteno: C 69,75, H 7,02, N 4,65 %, nalezeno: C 69,63, H 7,21, N 4,37 %.
Metoda M
Příklad 13
5-///3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/amino/-/(1-methylhexyl)-//4-(2-methylpropyl)-fenyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Postup 1
K roztoku 1,8 g 7,25 mmol 5-/bis(methylthio)methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu v 15 ml acetonitrilu, zbaveného plynů, se přidá 2,0 g 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilinhydrochloridu a 1,01 ml triethylnitrilu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se organická
-15CZ 280881 B6 vrstva zředí chloroformem, dvakrát se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromátografuje na sloupci silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1 až 2:1, čímž se získá 1,2 g žluté pevné látky, která vytváří při TLC dvě překrývající se skvrny. Tato nečistá směs se užije pro následující reakci bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Postup 2
K roztoku 0,6 g, 1,4 mmol sloučeniny z metody M, postup 1, ve 20 ml acetonitrilu se přidá 0,37 g, 1,4 mmol N-4-isobutylbenzyl-N-2-heptylaminu, 0,22 g, 0,77 mmol síranu rtuťnatého a 0,19 ml, 1,4 mmol triethylnitrilu. Reakčni směs se vaří 19 hodin pod zpětným chladičem. Po zchlazení se reakčni směs zředí ethylacetátem a zfiltruje přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromátografuje na sloupci silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1 až 1:1, čímž se ve výtěžku 46 % získá 0,36 g pevného produktu, který je spektrograficky homogenní a taje při teplotě 202 °C za rozkladu.
IR (KBr) 3600, 3402, 2944, 2908, 2858, 1693, 1618, 1566, 1459, 1428, 1382, 1361, 1249, 1225, 1196, 1148, 1077, 1010, 920, 880 cm“1.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,17 (m, 4H), 6,81 (Široký S, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,56 (širokým, 1H), 2,43 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 1,82 - 1,02 (m, 33H), 0,86 (m, 12H).
Analýza pro C39H58N2O5:
vypočteno: C 73,78, H 9,21, N 4,41 %, nalezeno: C 73,43? H 9,00, N 4,31 %.
Příklad 14
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-/heptyl/(4-pentylfenyl)methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody D jako pevnou látku s teplotou tání 68 až 71 °C.
Analýza pro C34H48N2°6: vypočteno: C 70,31, H 8,33, N 4,82 %, nalezeno: C 70,71, H 8,46, N 4,78 %.
Příklad 15
5-//(2,4-difluorfenyl)amino/-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody C jako pevnou látku s teplotou tání 180 až 181 ’C.
-16CZ 280881 B6
Analýza pro C31H40F2N2O4:
vypočteno: C 68,61, H 7,43, N 5,16 %,
nalezeno: C 68,80, H 7,50, N 5,05 %.
Příklad 16
5-///4-(dimethylamino)-2,6-dimethylfenyl/amino-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody E jako pevnou látku s teplotou tání 185 až 187 C.
Analýza pro C35H5iN3°4:
vypočteno: C 72,75, H 8,90, N 7,27 %,
nalezeno: C 73,00, H 8,99, N 7,15 %.
Příklad 17
5-///4-(trifluormethyl)fenyl/amino/-/heptyl/(4-pentylfenyl)methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody D jako pevnou látku s teplotou tání 88 až 93 °C.
Analýza pro C33H43FgN2O4:
vypočteno: C 67,63, H 7,56, N 4,73 %,
nalezeno: C 67,52, H 7,69, N 4,76 %.
Přiklad 18
5-//(2,4-difluorfenyl)amino/-//(4-hexylfenyl)methyl/heptylamino/methylen-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 70 až 72 °C.
Analýza pro C33H44F2N2O4:
vypočteno: C 69,45, H 7,77, N 4,91 %,
nalezeno: C 69,37, H 7,72, N 4,90 %.
Příklad 19
5-//(4-butoxyfenyl)amino/-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 75 až 78 °C.
Analýza pro C35H5oN2°5:
-17CZ 280881 B6 vypočteno: C 72,63, H 8,71, N 4,84 %, nalezeno: C 72,83, H 8,88, N 4,76 %.
Příklad 20
5-////4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/-(1-methylhexyl)amino/-/3,4,5-trimethoxyfenyl)-amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 176 až 177 C.
Analýza pro C34H48N2O7:
vypočteno: C 68,43, H 8,11, N 4,69 %, nalezeno: C 68,71, H 8,42, N 4,86 %.
Příklad 21
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyljamino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody D jako pevnou látku s teplotou tání 119 až 122 ”C.
Analýza pro C33H47N3O4:
vypočteno: C 72,10, H 8,62, N 7,64 %, nalezeno: C 72,28, H 8,93, N 7,64 %.
Příklad 22
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-/hepty1///4-(3-methylbutyloxy/fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody F jako pevnou látku s teplotou tání 76 až 80 ’C.
Analýza pro C34H4gN3O5:
vypočteno: C 70,43, H, 8,51, N 7,25 %, nalezeno: C 70,47, H, 8,71, N 7,23 %.
Příklad 23
5-//heptyl//4-/(3-methylbutyl)oxy/fenyl/methyl/amino/-(3,4,5-trimethoxyf enyl )amino/methylen/-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody F jako pevnou látku s teplotou táni 71 až 74 ’C.
Analýza pro C35H50N2°8:
-18CZ 280881 B6 vypočteno: C 67,07, H 8,04, N 4,47 %, nalezeno: C 67,13, H 7,97, N 4,45 %.
Příklad 24
5-////4-(1,1-dimethyl)fenyl/methyl/heptylamino///4-(pentyloxy)fenyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody E jako pevnou látku s teplotou tání 78 až 80 °C.
Analýza pro C36H52N2°5: vypočteno: C 72,94, H 8,84, N 4,72 %, nalezeno: C 72,86, H 8,83, N 4,68 %·
Příklad 25
5-////4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino///4-(hexyloxy)fenyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody E jako pevnou látku s teplotou tání 62 až 65 °C.
Analýza pro C37H54N2°5: vypočteno: C 73,23, H 8,97, N 4,62 %, nalezeno: C 73,06, H 8,84, N 4,56 %.
Příklad 26
5-////4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino///4-(fenylmethoxy)fenyl/amino/-methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody B jako pevnou látku s teplotou tání 81 až 84 °C.
Analýza pro C38H48N2O5:
vypočteno: C 74,48, H 7,90, N 4,57 %, nalezeno: C 74,49, H 7,93, N 4,51 %.
Příklad 27
5-//(4-butoxyfenyl/amino/-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/(l-methylhexyl0amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody D jako pevnou látku s teplotou tání 147 až 151 OC.
Analýza pro C35H5QN2O5:
vypočteno: C 72,63, H 8,71, N 4,84 %, nalezeno: C 72,91, H 8,76, N 4,82 %.
-19CZ 280881 B6
Příklad 28
5-//(4-butoxyfenyl)amino/-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/- (1,5-dimethylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody D jako pevnou látku s teplotou tání 155 až 156 °C.
Analýza pro C36H52N2°5: vypočteno: C 72,94, H 8,84, N 4,72 %, nalezeno: C 72,54, H 8,83, N 4,90 %·
Příklad 29
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/(1,5-dimethylhexyl)-amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody D jako pevnou látku s teplotou tání 92 až 95 “C.
Analýza pro C34H48N2°6: vypočteno: C 70,32, H 8,33, N 4,82 %, nalezeno: C 70,02, H 8,28, N 4,77 %.
Příklad 30
5-////4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino///4-(trifluormethyl )fenyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody B jako pevnou látku s teplotou tání 110 až 112 °C.
Analýza pro C32H41F3N2°4: vypočteno: C 66,88, H 7,19, N 4,87 %, nalezeno: C 66,59, H 6,94, N 4,72 %.
Příklad 31
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-/heptyl//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 81 až 84 ”C.
Analýza pro C33H46N2°6: vypočteno: C 69,94, H 8,18, N 4,94 %, nalezeno: C 69,60, H 8,25, N 4,73 %.
-20CZ 280881 B6
Příklad 32
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-/(1-methylhexyl)-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 152 až 155 °C.
Analýza pro C33H46N2°6: vypočteno: C 69,94, H 8,18, N 4,94 %, nalezeno: C 69,60, H 8,30, N 4,93 %.
Příklad 33
5-///2,6-dimethyl-4-(dimethylamino)fenyl/amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 176 až 177 ’C.
Analýza pro C36H 53N3O4:
vypočteno: C 73,06, H 9,03, N 7,10 %, nalezeno: C 72,74, H 9,05, N 7,43 %.
Příklad 34
2,2-dimethyl-5-//(1-methylhexyl)-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/-//(3-fenylmethoxy)fenyl/amino/methylen/-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 103 až 105 ’C.
Analýza pro C38H48N2O5:
vypočteno: C 74,48, H 7,89, N 4,57 %, nalezeno: C 74,46, H 7,86, N 4,48 %.
Příklad 35
5-//2,4-dimethoxyfenyl/-///4-(3-methoxybutoxy)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody F jako pevnou látku s teplotou tání 133 až 135 °C.
Analýza pro C34H48N2O4:
vypočteno: C 68,43, H 8,11, N 4,69 %, nalezeno: C 68,48, H 8,35, N 4,66 %.
-21CZ 280881 B6
Příklad 36
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-/(1-hexylheptyl)//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 128 až 130 °C.
Analýza pro C^gH^gN-jC^:
vypočteno: C 73,89, H 9,38, N 6,63 %, nalezeno: C 73,57, H 9,38, N 7,00 %.
Příklad 37
5-///(4-dimethylamino)fenyl/amino//-///(4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/(l-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 145 až 149 ’C.
Analýza pro C34H49N5O4:
vypočteno: C 72,43, H 8,76, N 7,45 %, nalezeno: C 72,12, H 8,78, N 7,38.
Příklad 38
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody F jako pevnou látku s teplotou tání 126 až 128 °C.
Analýza pro C34H49N3°5: vypočteno: C 70,44, H 8,52, N 7,25, nalezeno: C 70,28, H 8,55, N 7,24 %.
Příklad 39
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-/(1,5-dimethylhexyl)-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 152 až 154 °C.
Analýza pro C34H48N2°6: vypočteno: C 70,32, H 8,33, N 4,82 %, nalezeno: C 70,14, H 8,30, N 4,81 %.
-22CZ 280881 B6
Příklad 40
5-//2,4-dimethoxyfenyl/amino/-/(1-methylhexyl)-/(4-pentylfenyl)methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 130 až 132 C.
Analýza pro C34H48N2°6: vypočteno: C 70,32, H 8,33, N 4,82 %, nalezeno: C 70,10, H 8,52, N 4,89.
Příklad 41
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-/(1-methylhexyl)/(4-pentylfenyl)methyl/amino/methylen/2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 163 až 164 ’C.
Analýza pro C34H49N3°4: vypočteno: C 72,43, H 8,76, N 7,45 %, nalezeno: C 72,73, H 9,11, N 7,43 %.
Příklad 42
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-///4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/-(1,5-dimethylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 175 až 177 °C.
Analýza pro C34H4gN3O4:
vypočteno: C 72,44, H 8,76, N 745 %, nalezeno: C 72,60, H 9,07, N 7,56.
Příklad 43
5-///4-(hexyloxy)fenyl/amino/-/(1-methylhexyl)-//4-(2-methylpropyl )fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 63 až 66 °C.
Analýza: pro C37H54N2O5:
vypočteno: C 73,23, H 8,97, N 4,62 %, nalezeno: C 73,39, H 9,28, N 4,76 %.
-23CZ 280881 B6
Příklad 44
5-///(4-butylfenyl)methyl/-(5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)amino//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 85 až 88 °C.
Analýza pro C 34H48N2O7.0,5 H2O:
vypočteno: C 67,41, H 8,15, N 4,62 %, nalezeno: C 67,21, H 7,79, N 4,64 %.
Příklad 45
5-///(4-butylfenyl)methyl/-(5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)amino/-//4-(dimethylamino)fenyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan—4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 92 až 95 °C
Analýza pro C34H49N3°5,H2O: vypočteno: C 68,31, H 8,60, N 7,03 %, nalezeno: C 68,26, H 8,61, N 7,31 %.
Příklad 46
5-///4-(dimethylamino)-2-methylfenyl/amino/-/(1-methylhexyl)-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody E jako pevnou látku s teplotou tání 122 až 124 °C.
Analýza pro C34H49N3°4* vypočteno: C 72,43, H 8,76, N 7,45 %, nalezeno: C 72,24, H 8,96, N 7,54 %.
Příklad 47
5-///4-(dimethylamino)-2-methylfenyl/amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/-(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody E jako pevnou látku s teplotou tání 125 až 128 ’C.
Analýza pro C35H51N3O4:
vypočteno: C 72,75, H 8,89, N 7,27 %, nalezeno: C 72,41, H 9,22, N 7,32 %.
-24CZ 280881 B6
Příklad 48
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/heptylamino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody B jako pevnou látku s teplotou tání 86 až 89 °C.
Analýza pro C3gH4gN2O6:
vypočteno: C 70,32, H 8,33, N 4,82 %, nalezeno: C 70,18, H 8,50, N 4,91 %.
Příklad 49
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-///4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/-/l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l ,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody H jako pevnou látku s teplotou tání 140 až 142 C.
Analýza pro C38H48N4O4:
vypočteno: C 73,05, H 7,74, N 8,97 %, nalezeno: C 72,87, H 7,83, N 8,96 %.
Příklad 50
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-//l-methyl-2-(4-morfolinyl)ethyl/-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody H jako pevnou látku s teplotou tání 108 až 112 °C.
Analýza pro C33H45N3O7:
vypočteno: C 66,53, H 7,61, N 7,05 %, nalezeno: C 66,71, H 7,68, N 6,95 %.
Příklad 51
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-//l-methyl-2-(4-morfolinyl)ethyl/-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l ,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody H jako pevnou látku s teplotou tání 144 až 148 °C.
Analýza pro C 33 H46N4°5: vypočteno: C 68,49, H 8,01, N 9,68 %, nalezeno: C 68,27, H 8,02, N 9,52 %.
-25CZ 280881 B6
Příklad 52
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-/(5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-2,4-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 80 až 83 °C (hydrát).
Analýza pro C34H48N2°7,H2° vypočteno: C 66,42, H 8,20, N 4,56 %, nalezeno: C 66,38, H 7,87, N 4,44 %.
Příklad 53
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-/(5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)-//4-/(2-methylpropyl)-fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 110 až 111 C (0,75 hydrát).
Analýza pro C34H49N3O5.0,75 H2O:
vypočteno: C 68,83, H 8,58, N 7,08 %, nalezeno: C 68,84, H 8,20, N 7,02 %.
Příklad 54
5-///4-(dimethylamino)-2-methylfenyl/amino/-/(1-methylhexyl)-/(4-pentylfenyl)methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 115 až 117 °C.
Analýza pro C35H51N3°4: vypočteno: C 72,76, H 8,90, N 7,27 %, nalezeno: C 72,65, H 9,02, N 7,17 %.
Příklad 55
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-/heptyl//4-(3-methylbutyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 129 až 131 °C.
Analýza pro C34H48N2°6: vypočteno: C 70,32, H 8,33, N 4,82 %, nalezeno: C 70,55, H 8,49, N 5,00 %.
-26CZ 280881 B6
Příklad 56
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(3-methylbutyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 124 až 126 ’C.
Analýza pro C34H48N2°6: vypočteno: C 70,32, H 8,33, N 4,82 %, nalezeno: C 70,32, H 8,48, N 4,85 %.
Příklad 57
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-///4-(3-methylbutyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 173 až 175 °C.
Analýza pro C34H49N3°4: vypočteno: C 72,43, H 8,76, N 7,45 %, nalezeno: C 72,47, H 8,81, N 7,48 %.
Příklad 56
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(3-methylbutyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 147 až 149 °C.
Analýza pro C33H46N2°7: vypočteno: C 68,02, H 7,96, N 4,81 %, nalezeno: C 68,13, H 8,03, N 4,85 %.
Příklad 59
5-////4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino//(2,4,6-trimethoxyfenyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody B jako pevnou látku s teplotou tání 145 až 146 C.
Analýza pro C34H48N2°7: vypočteno: C 68,43, H 8,11, N 4,69 %, nalezeno: C 68,24, H 8,02, N 4,57 %.
-27CZ 280881 B6
Příklad 60
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/(1-ethylpentyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody C jako pevnou látku s teplotou tání 151 až 153 ’C.
Analýza pro C34H48N2°6: vypočteno: C 70,32, H 8,33, N 4,82, %, nalezeno: C 70,25, H 8,11, N 4,82 %.
Příklad 61
5-///4-(dimethylamino)-2-methylfenyl/amino/-///4-(3-methylbutyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-1,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 120 až 124 °C.
Analýza pro C35H51N3°4: vypočteno: C 72,76, H 8,90, N 7,27 %, nalezeno: C 72,63, H 9,01, N 7,33 %.
Příklad 62
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/(1-ethylpentyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 120 až 124 C.
Analýza pro C34H49N3°4: vypočteno: C 72,43, H 8,76, N 7,45 %, nalezeno: C 72,31, H 8,54, N 7,44 %.
Příklad 63
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-/(1-methylhexyl)-//4-(1-methylpropoxy)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody F jako pevnou látku s teplotou táni 139 až 141 °C.
Analýza pro C33H47N3O5:
vypočteno: C 70,06, H 8,37, N 7,43 %, nalezeno: C 70,11, H 8,37, N 7,42 %.
-28CZ 280881 B6
Příklad 64
5-//(2,4-dimethylfenyl)amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 147 až 148 °C.
Analýza pro C39H48N2O4:
vypočteno: C 74,42, H 8,82, N 5,10 %, nalezeno: C 74,45, H 8,89, N 5,18 %.
Příklad 65
5-//decyl-//4-(1,1-diethylethyl)fenyl/methyl/amino/-/(2,4-dimethoxyfenyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody B jako pevnou látku s teplotou tání 81 až 84 °C.
Analýza pro C36H52N2O6:
vypočteno: C 71,02, H 8,61, N 4,60, nalezeno: C 71,09, H 8,51, N 4,59 %.
Příklad 66
5-///4-(dimethylamino)-2-methylfenyl/amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/(1-ethylpentyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 133 až 136 °C.
Analýza pro C35H51N3°4‘ vypočteno: C 72,76, H 8,90, N 7,27 %, nalezeno: C 72,38, H 8,69, N 6,98 %.
Příklad 67
5-////4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/hexylamino/-/(4-fluorfenyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody B jako pevnou látku s teplotou tání 196 až 198 °C.
Analýza pro C31H41FN2O4:
vypočteno: C 70,97, H 7,88, H 6,34 %, nalezeno: C 70,82, H 7,70, N 5,32 %.
-29CZ 280881 B6
Příklad 68
5-//2,4-(dimethylfenyl)amino/-/(1-methylhexyl)-//4-(2-methylpropoxy)fenyl/methyl/aminu/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody F jako pevnou látku s teplotou tání 109 až 112 °C.
Analýza pro C33H45N2°5: vypočteno: C 71,97, H 8,42, N 5,09 %, nalezeno: C 71,80, H 8,40, N 5,08 %.
Příklad 69
5-////4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino/-/3,4,5-trimethoxyfenyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody B jako pevnou látku s teplotou tání 162 až 163 °C.
Analýza pro C34H48FN2O7:
vypočteno: C 68,43, H 8,11, N 4,69 %, nalezeno: C 68,32, H 8,14, N 4,55 %.
Příklad 70
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/((Z)-9-oktadecenyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-2,4-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody B jako pevnou látku s teplotou tání 58 až 61 °C.
Analýza pro C44H66FN2°6vypočteno: C 73,50, H 9,25, N 3,90 %, nalezeno: C 73,62, H 9,34, N 3,89 %.
Příklad 71
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-//(R)-1-///(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxy/methyl/-3-methylbutyl/-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody K jako pevnou látku s teplotou tání 114 až 115 C.
Analýza pro C3gH5gN2O7Si:
vypočteno: C 66,83, H 8,56, N 4,10 %, nalezeno: C 66,80, H 8,64, N 4,01 %.
-30CZ 280881 B6
Příklad 72
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(3-methylbutyl)fenyl/methyl/-/3-methyl-l-(2-methylpropyl)butyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 116 až 118 °C.
Analýza pro C36H52N2°6: vypočteno: C 71,02, H 8,61, N 4,60 %, nalezeno: C 70,68, H 8,66, N 4,63 %.
Příklad 73
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-///4-(3-methylbutyl)fenyl/methyl/-/3-methyl-1,(1-methylpropyl)butyl/amino/-methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 116 až 118 °C.
Analýza pro C36H53N3°4: vypočteno: C 73,06, H 9,03, N 7,10 %, nalezeno: C 73,18, H 9,31, N 7,40 %.
Příklad 74 (R)-5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-//-l-(hydroxymethyl)-3-methylbuty1/-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody G jako pevnou látku s teplotou tání 116 až 118 °C.
Analýza pro C32H44N2O7:
vypočteno: C 67,58, H 7,80, N 4,93 %, nalezeno: C 67,43, H 8,02, N 4,80 %.
Příklad 75
5-///3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/amino/-/(1-methylhexyl)-//4-(2,2-dimethylpropyl/fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Produkt je možno získat způsobem podle metody M jako pevnou látku s teplotou tání 204 až 206 °C.
Analýza pro C4oH6ON2°5: vypočteno: C 74,04, H 9,32, N 4,32 %, nalezeno: C 73,96, H 9,45, N 4,57 %.
-31CZ 280881 B6
Příklad 76
5-///3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/heptylamino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Postup 1
K roztoku 6,4 g, 25,8 mmol 5-/bis(methylthio)methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu a 4,85 g, 56,0 mmol hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml dimethylsulfoxidu, zbaveného plynů, se přidá 10,0 g, 36,0 mmol 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilinhydrochloridu ve 30 ml dimethylsulfoxidu, zbaveného plynů, v průběhu 5 hodin při teplotě místnosti. Směs se míchá ještě 19 hodin, pak se vlije do chladné vody a produkt se odfiltruje. Pevný podíl se usuší a rozpustí v ethylacetátu a roztok se opět zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1 až 2:1, čímž se ve výtěžku 90 % získá 9,8 g pevné látky, která se užije bez dalšího čištění.
Postup 2
K roztoku 0,84 g, 2,0 mmol sloučeniny z předchozího postupu ve 200 ml směsi terč.butanolu a acetonitrilu v poměru 1:1 se přidá 0,55 g, 2,0 mmol N-4-neopentylbenzyl-N-heptylaminu, 0,36 g,
1,2 mmol síranu rtuťnatého a 0,28 ml 2,0 mmol triethylaminu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 4 hodiny. Roztok se zchladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a zfiltruje přes celit. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromátografuje na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2 až 2:1, čímž se ve výtěžku 75 % získá 0,98 g bleděžluté pevné látky s teplotou tání 96 až 100 °C, produkt je spektroskopicky homogenní.
IR (KBr) 3220, 2950, 2860, 1696, 1624, 1465, 1429, 1382, 1262,
1229, 1198, 1112, 1086, 921 a 779 cm-1.
XH NMR (400 MHz, CDC13): 7,18 (d, 2H, J = 7,88 Hz), 7,09 (d, 2H,
J = 8,08 Hz), 6,89 (s, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,14 (m,
2H), 2,46 (s, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 8H), 1,38 (s, 18H), 1,24 - 1,14 (m, 8H), (s, 9H), (t, 3H, J = 6,84 Hz).
Analýza pro C40H60N2°5: vypočteno: C 74,04, H 9,32, N 4,32 %, nalezeno: C 73,93, H 9,39, N 4,26 %.
in vitro Ιΰ50(μΜ) % (25 μΜ) 0,06
-32CZ 280881 B6
Příklad 77
5-///3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/amino/hexyl-///4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Výsledný produkt byl získán způsobem podle příkladu 76 jako pevná látka s teplotou tání 120 až 122 “C.
Analýza pro C38H56N2°5: vypočteno: C 73,51, H 9,09, N 4,51 %, nalezeno: C 73,37, H 8,80, N 4,57 %.
Příklad 78
5-//heptyl//4-(3-methylbutoxy)fenyl/methyl/amino/-//3(fenylmethoxy)fenyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Výsledný produkt byl získán způsobem podle metody F jako pevná látka s teplotou tání 58 až 60 °C.
Analýza pro C3gH5oN2°6: vypočteno: C 72,87, H 7,84, N 4,36 %, nalezeno: C 72,24, H 7,82, N 4,33 %.
Přiklad 79
5-///3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/hexylamino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
Tuto látku je možno získat způsobem podle příkladu 76 jako pevný produkt s teplotou tání 162 až 164 C.
Analýza pro C3gH58N2O5:
vypočteno: C 73,78, H 9,21, N 4,41 %, nalezeno: C 73,47, H 8,98, N 4,16 %.
Příklad 80
5-///3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/amino/-/cyklo-) hexyl//4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
K roztoku 7,06 g, 71,2 mmol cyklohexylaminu a 14,41 g, 142,4 mmol triethylaminu ve 150 ml chloroformu se při teplotě 0 C přidá 14,0 g, 71,2 mmol 4-neopentylbenzoylchloridu po jednotlivých kapkách. Reakčni směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak 67 hodin při teplotě místnosti. Směs se přidá ke 150 ml vody, organická vrstva se oddělí a pak promyje 150 ml vody. Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný pevný produkt se užije bez
-33CZ 280881 B6 dalšího čištění nebo charakterizace.
K roztoku 19,9 g, 71,2 mmol amidu z předchozího odstavce ve 250 ml toluenu se po kapkách při teplotě 0 ’C přidá 41,9 ml, 3,4 M červeni AI. Po skončeném přidávání se roztok ještě míchá při teplotě 0 °C a pak se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakce zastaví přidáním vodného roztoku chloridu amonného a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 350 ml vody a roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 150 ml chloroformu, extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Hydrochlorid aminu se rozetře s hexanem a roztok se zfiltruje. Sůl se přidá k 600 ml vody a pH se přidáním pevného hydroxidu sodného zvýší na 14. Roztok se extrahuje 4 x 125 ml diethyletheru. Etherové vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Amin se užije bez dalšího čištění nebo charakterizace.
K roztoku 0,8 g, 1,0 mmol sloučeniny podle metody M, postup 1, ve 20 ml acetonitrilu se přidá 0,49 g, 1,9 mmol N-4-neopentylbenzyl-N-cyklohexylaminu, 0,34 g, 1,14 mmol síranu rtuťnatého a 0,26 ml, 1,9 mmol triethylaminu. Tento roztok se míchá 2,5 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje přes vrstvu celitu, která se pak promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs 40 % hexanu, 3 % triethylaminu a 57 % ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 83 % získá 1,0 g pevného produktu, který má po překrystalování z diethyletheru teplotu tání 165 až 167 C.
IR (KBr): 3430, 2945, 2858, 1625, 1568, 1482, 1431, 1382, 1253, 1229, 1196, 1157, 1091, 1006, 926, 886, 780 cm-1.
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,26-7,13 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 4,64 (široký s, 2H), 4,14 (široký s, 1H), 2,47 (s, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,42 - 1,25 (m, 27H), 0,88 (s, 9H).
Analýza pro C39H56N2°5: vypočteno: C 74,01, H 8,92, N 4,43 %, nalezeno: C 74,19, H 8,66, N 4,42 %.
Schopnost sloučenin podle vynálezu způsobit inhibici acylkoenzymu A, tj. cholesteroacyltransferázy, byla zkoumána a bylo prokazováno, zda tyto látky působí inhibici intracelulární esterifikace cholesterolu při standardním pokusu podle publikace Ross a další, J. Biol. Chem., 259, 815 1984.
Reprezentativní sloučeniny byly dále podrobeny zkouškám in vivo tak, aby bylo možno stanovit inhibici vstřebávání cholesterolu v procentech. Při těchto zkouškách byl podán perorálně pomocí sondy krysám 14C-cholesterol a zkoumaná látka. Pak byly odebírány krevní vzorky po 6 hodinách a/nebo v různých intervalech do 24 hodin a byla vypočítána inhibice vstřebávání cholesterolu
-34CZ 280881 B6 v procentech.
Mimoto byly reprezentativní sloučeniny sledovány in vivo u krys, jimž byl v krmivu podáván cholesterol a žlučové kyseliny, načež bylo stanoveno snížení množství cholesterolu v plazmě těchto krys v procentech. Tento pokus byl proveden na krysách, které byly týden před pokusem zvykány na krmení v intervalu 4 hodin každý den. Po začátku pokusu bylo krmivo krys doplněno 1,0 % cholesterolu a 0,25 % kyseliny žlučové. Zkoumaná látka byla podávána krysám perorálně pomocí sondy po krmení. Pokus byl opakován 4 dny. Pátého dne byly krysy usmrceny a byl stanoven celkový obsah cholesterolu v plazmě. Snížení zvýšené hladiny cholesterolu v procentech se vypočítá ve srovnání s kontrolními krysami, které byly krmeny běžným krmivém.
Výsledky uvedených pokusů jsou shrnuty v následujících tabulkách 1 až 5.
Tabulka 1 sloučenina in vitro IC50 % inhibice (konc. μΜ)
1 65(50)
2 85(50) 0,9
3 77(50 9
4 99(25) 0,26
5 99(25) 1,1
6 99(25) 1,5
7 99(25) 0,83
8 85(25) 5,6
9 98(25) 5,6
10 97(25) 0,29
11 98(25) 2,8
12 96(25) -3,1
13 99(25) 0,19
14 99(25) 0,84
15 63(50) -
16 84(25) 0,98
17 72(25) -
18 60(50) -
19 98(25) 2,4
20 96(25) 0,77
21 98(25) 0,25
22 93(25) 0,36
23 85(25) 3,5
24 96(25) 2,3
25 94(25) 0,5
26 92(25) 0,92
27 96(25) 0,23
28 98(25) 0,69
29 99(25) 0,23
30 42(25) -
31 97(25) 0,91
32 98(25) 0,24
33 98(25) 0,38
34 98(25) 1,1
-35CZ 280881 B6
Tabulka 1 - pokračování sloučenina in vitro IC50 <μ·Μ) % inhibice (konc. μΜ)
35 99(25) 0,54
36 99(26) 0,044
37 99(25) 0,69
38 99(25) 0,21
39 99(25) 0,37
40 99(25) 0,36
41 98(25) 0,26
42 98(25) 0,27
43 97(25) 0,41
44 82(25) 15
45 90(25) 5,2
46 98(25) 0,35
47 98(25) 0,26
48 94(25) 2,9
49 80(25) 4,5
50 74(25) -
51 66(25) -
52 89(25) 5,6
53 81(25) 5,2
54 98(25) 0,68
55 97(25) 3,0
56 97(25) 1,4
57 96(25) 0,41
58 99(25) 0,55
59 94(25) 0,7
60 99(25) 0,54
61 98(25) 0,16
62 99(25) 0,64
63 99(25) 0,09
64 99(25) 0,49
65 98(25) 2,3
66 98(25) 0,19
67 89(50) 4,5
68 98(25) 0,28
69 98(25) 2,8
70 24(25) -
71 97(25) 0,53
72 98(25) 1,3
73 97(25) 1,3
74 97 0,29
76 96(25) 0,06
77 95(25) -
79 - 0,24
-36CZ 280881 B6
Tabulka 2
Absorpce 14C-cholesterolu in vivo u normálních krys sloučenina dávka mg/kg inhibice absorpce %
2 200 -88
48 200 -84
59 200 -21
4 200 -93
5 200 -91
21 75 -83
27 20 -58
32 20 -79
33 50 -86
37 50 -85
40 10 -69
43 10 -52
46 10 -82
47 10 -83
8 10 -16
52 10 -29
53 10 -50
Tabulka 3 Cholesterol in vivo u krys při podáváni kyseliny žlučové
sloučenina dávka mg/kg pokles cholesterolu v plazmě %
48 100 -60
4 100 -98
14 100 -85
5 100 -35
6 100 -42
21 100 -78
22 60 -46
27 40 -31
28 40 -15
29 100 -84
7 100 -100
31 60 -71
32 60 -97
33 20 -30
34 20 -32
35 40 -55
36 20 -62
37 40 -72
38 40 -58
39 40 -65
40 40 -78
41 40 -89
42 40 -63
-37CZ 280881 B6
Tabulka 3 - pokračování
sloučenina dávka mg/kg pokles cholesterolu v plazmě %
43 45 46 54 55 40 -67 20 -29 20 -70 20 -77 20 -40
Tabulka 4
ED50 pro absorbci 14C-cholesterolu u normálně krmených krys
sloučenina E50 (mg/kg)
2 48 4 7 32 40 41 42 46 47 44 11 10 3 4 2 3 5 2 3
Tabulka 5
ED50 pro cholesterol u krys s podáváním kyseliny žlučové
sloučenina ED50 (mg/kg)
2 48 4 14 7 32 37 40 41 46 47 99 25 64 16 6 17 18 7 7 8 16
Z těchto údajů je zřejmá schopnost sloučenin podle vynálezu
způsobit inhibici ACAT. Je tedy možno tyto látky užít k léčbě těch chorobných stavů, při nichž by bylo vhodné snížit esterifikaci cholesterolu, snížit hromadění a ukládání esterů cholestero-38CZ 280881 B6 lu do cévních stén a omezit vznik ateromatózních změn. Antisklerotické látky podle vynálezu je možno podávat savcům při těchto chorobných stavech perorálně nebo parenterálně v množstvích, dostatečných pro inhibici esterifikace cholesterolu působením ACAT.
Kromě uvedeného účinku mají některé sloučeniny podle vynálezu ještě velmi dobré antioxidační vlastnosti při zkouškách podle publikace Parthasarathy a další, J. Clin. Invest., 77, 641, 1986 na oxidaci lipoproteinů s nízkou hustotou a také při studiích s lipoperoxidy podle publikace Yagi, Biochochemical medicíně, 10, 212, 1976. Sloučeniny z příkladů 75, 76, 77 a 79 mají zřejmý antioxidační účinek při těchto postupech, přičemž bylo současně prokázáno, že použití antioxidačních látek při léčbě aterosklerózy je velmi vhodné.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jako takové nebo v kombinaci s farmaceutickým kapalným nebo pevným nosičem. Pro perorální podání jsou vhodné tablety, kapsle, prášky nebo suspenze .
Pevný nosič může zahrnovat jednu nebo větší počet látek, které mohou působit také jako chuťové látky, kluzné látky, rozpouštědla, látky, napomáhající vzniku suspenze, plniva, pojivá, látky, napomáhající slisování nebo rozpadu tablet, může jít rovněž o povlak pro kapsle. Pokud jde o práškový nosič, jde o jemně práškovou látku, která se mísí s jemně práškovou účinnou látkou. Při výrobě tablet se účinná složka mísí ve vhodném poměru s nosičem a pak se lisuje na požadovaný tvar a rozměr. Prášky a tablety s výhodou obsahují až 99 % účinné složky. Vhodným pevným nosičem je například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče se užívají při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, elixírů a prostředků pod tlakem. Účinná látka může být rozpuštěna nebo uvedena do suspenze v kapalném nosiči, přijatelném z farmaceutického hlediska, jako je voda, organické rozpouštědlo, směs olejů a tuků, přijatelná z farmaceutického hlediska. Kapalný nosič může obsahovat další běžné přidávané látky, jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory, pufry, konzervační prostředky, sladidla, chuťové látky, látky, napomáhající vzniku suspenze, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory a regulátory osmotického tlaku. Vhodnými příklady kapalných nosičů pro perorální a parenterální podání mohou být voda, zejména s obsahem svrchu uvedených látek, například derivátů celulózy, s výhodou roztoku sodné soli karboxymethylcelulózy, dále alkoholy, a to jednosytné i vícesytné alkoholy, například glykoly, jejich deriváty a také oleje, například frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej. Pro parenterální podání může být nosičem také ester alifatické kyseliny, například ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče se užívají ve sterilních kapalných prostředcích pro parenterální podávání. Kapalným nosičem pro prostředky pod tlakem může být halogenovaný uhlovodík nebo jiný hnací plyn, přijatelný z farmaceutického hlediska.
Pro intramuskulární, intraperitoneální a podkožní injekce je možno užít kapalné farmaceutické prostředky, a to sterilní rozto
-39CZ 280881 B6 ky nebo sterilní suspenze. Sterilní roztoky je možno podávat také nitrožilné. V případě, že sloučenina je účinná při perorálním podání, je výhodné zejména její podávání touto cestou, a to budí ve formě kapalné nebo pevné lékové formy.
Farmaceutický prostředek se s výhodou podává ve formě lékové formy s obsahem jednotlivé dávky, například tablety nebo kapsle. V této formě obsahuje jednotlivá dávka příslušné množství účinné složky. Může však jít také o balené prášky, lékovky, ampule, předem plněné injekční stříkačky nebo obaly z plastické hmoty s obsahem kapaliny. Jednotlivou dávku může obsahovat jediná tableta nebo kapsle, nebo může být vhodné užít několik tablet pro jednotlivou dávku.
Dávky, jichž se užívá při léčbě specifických stavů hypercholesterolemie a aterosklerózy, je nutno stanovit jednotlivě, stanovení provede ošetřující lékař. Dávky je nutno volit s ohledem na rozsah onemocnění, věk nemocného a jeho reakci na léčbu.

Claims (19)

1. Diaminomethylendioxandionové deriváty obecného vzorce I
Z (I) kde
X, Y a Z znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyl, trifluormethyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinu s každou alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo fenylalkoxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku v celé skupině,
-40CZ 280881 B6
R-L znamená alkyl, hydroxyalkyl nebo alkenyl vždy o 1 až 18 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, fenylcykloalkyl s cykloalkylovou částí o 5 až 8 atomech uhlíku, 1-hydroxymethylfenethyl, 1-(terč.butyl)dimethylsilyloxymethylfenethyl, l-(terč.butylJdimethylsilyloxymethylisopentyl, 1-hydroxymethylisopentyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl nebo benzyl, v němž substituentem je alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 12 atomech uhlíku, kyanoskupina, trifluormethyl, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina s každou alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupina, fenyl, benzyl, fenethyl, dále může Rj znamenat thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, fenylalkylpiperidinyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo morfolinovou skupinu,
R2 znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl nebo benzyl, kde substituentem je alkyl nebo alkoxyl vždy ol až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, trifluormethyl, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. Diaminomethylendioxandionové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1,
Z kde
X, Y a Z znamenají nezávisle na sobě alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, dialkylaminoskupinu s každou alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo fenylalkoxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku,
-41CZ 280881 B6
Rf znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, l-(terc.butyl)dimethylsilyloxymethylfenethyl, 1-(terč.butyl)dimethy1silyloxymethylisopentyl, fenylcykloalkyl s cykloalkylovou částí o 5 až 8 atomech uhlíku, nebo hydroxyalkyl o 1 až 18 atomech uhlíku,
R2 znamená benzyl, substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
3. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino//-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/heptylamino/methylen/-2,2-dimethyl-l , 3-dioxan-4 , 6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
4. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino//-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
5. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
6. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-/(1-methylhexyl )-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l , 3-dioxan-4 , 6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
7. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-///2,6-dimethyl-4-(dimethylamino)fenyl/amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
8. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-///4-
-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
9. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-/(1-methylhexyl )-/(4-pentylfenyl)methyl/amino/methylen/-2,2-methyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
10. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-/(l-methylhexyl)-/(4-pentylfenyl)methyl/amino/methylen/-2,2-di
-42CZ 280881 B6 methyl-1,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
11. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-///4-(dimethylamino)-2-methylfenyl/amino/-/(1-methylhexyl)-//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
12. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,kterým je 5-///4-(dimethylamino)-2-methylfenyl/amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/(1-methylhexyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
13. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-///4-(dimethylamino)-2-methylfenyl/amino/-/(1-methylhexyl)/(4-pentylfenyl)methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
14. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-///3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/amino/-/(1-methylhexyl)-//4-(2,2-dimethylpropyl/fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
15. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-///3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/heptylamino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
16. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-///3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/amino/-/hexyl//4-(2-methylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
17. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-///3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/amino/-///4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/hexylamino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
18. Diaminomethylendioxandionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5-///3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/amino/-/cyklohexyl/-//4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/methyl/amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
19. Diaminomethylendioxandionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny zahrnující 3-/(dihexylamino)/(2,4-dimethoxyfenyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion,
5-//(2,4-dimethoxyfenyl)amino/-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion,
-43CZ 280881 B6
5-/(dihexylamino)/(4-fluorfenyl)amino/methylen/-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion,
5-///4-(dimethylamino)fenyl/amino/-///4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl/heptylamino/methylen/-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion.
CS912552A 1990-08-16 1991-08-16 Diaminomethylendioxandionové deriváty CZ280881B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56838490A 1990-08-16 1990-08-16
US07/719,873 US5179216A (en) 1990-08-16 1991-06-24 N,n', n'-trisubstituted-5-bisaminomethylene-1,3-dioxane-4,6-dione inhibitors of acyl-coa:cholesterol-acyl transferase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS255291A3 CS255291A3 (en) 1992-03-18
CZ280881B6 true CZ280881B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=27074770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912552A CZ280881B6 (cs) 1990-08-16 1991-08-16 Diaminomethylendioxandionové deriváty

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5179216A (cs)
EP (1) EP0471493B1 (cs)
JP (1) JPH04244078A (cs)
KR (1) KR920004373A (cs)
AT (1) ATE138373T1 (cs)
AU (1) AU639129B2 (cs)
CA (1) CA2048891A1 (cs)
CZ (1) CZ280881B6 (cs)
DE (1) DE69119665T2 (cs)
DK (1) DK0471493T3 (cs)
ES (1) ES2088469T3 (cs)
FI (1) FI913894A7 (cs)
GB (1) GB2247019B (cs)
GR (1) GR3020776T3 (cs)
HU (2) HUT58717A (cs)
IE (1) IE65711B1 (cs)
IL (1) IL99065A (cs)
MX (1) MX9203265A (cs)
NZ (1) NZ239413A (cs)
PT (1) PT98675A (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9204939A (es) * 1991-09-06 1993-03-01 American Home Prod Inhibidores 5-bis-aminometilen-1,3-dioxan-4,6-diona n,n',n'-trisubstituidas, de la acil coenzima a: colesterol-aciltransferasa.
US5391768A (en) * 1993-03-25 1995-02-21 United States Surgical Corporation Purification of 1,4-dioxan-2-one by crystallization
FR2781222A1 (fr) * 1998-07-17 2000-01-21 Lipha Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1147760A (en) * 1965-06-17 1969-04-10 Sterling Drug Inc Heterocyclic nitrogen compounds
US4387105A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas
US4387106A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas

Also Published As

Publication number Publication date
CA2048891A1 (en) 1992-02-17
AU8243091A (en) 1992-02-20
EP0471493A1 (en) 1992-02-19
AU639129B2 (en) 1993-07-15
ATE138373T1 (de) 1996-06-15
GR3020776T3 (en) 1996-11-30
JPH04244078A (ja) 1992-09-01
IE65711B1 (en) 1995-11-15
IL99065A0 (en) 1992-07-15
GB2247019B (en) 1994-04-13
DK0471493T3 (da) 1996-06-24
MX9203265A (es) 1992-07-01
GB2247019A (en) 1992-02-19
FI913894A7 (fi) 1992-02-17
HU912716D0 (en) 1992-01-28
IE912900A1 (en) 1992-02-26
DE69119665T2 (de) 1997-01-02
NZ239413A (en) 1993-03-26
IL99065A (en) 1996-01-31
HU211555A9 (en) 1995-12-28
KR920004373A (ko) 1992-03-27
FI913894A0 (fi) 1991-08-16
GB9116965D0 (en) 1991-09-18
PT98675A (pt) 1992-07-31
CS255291A3 (en) 1992-03-18
DE69119665D1 (de) 1996-06-27
HUT58717A (en) 1992-03-30
ES2088469T3 (es) 1996-08-16
EP0471493B1 (en) 1996-05-22
US5179216A (en) 1993-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3762380B1 (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
DE69404382T2 (de) Urea-Derivate und ihre Verwendung als ACAT-hemmenden Verbindungen
EP0665216B1 (en) Urea derivatives and their use as acat inhibitors
DE69205327T2 (de) Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Medikamente.
EP0608858A1 (de) 5-Gliedrige Heterocyclen als Aggregationshemmer
LU79761A1 (fr) Procede de preparation de nouveaux composes de phtalazine et de composition pharmaceutique les contenant
US4847379A (en) 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters
US4466964A (en) Lipid absorption-inhibiting 1,4-benzothiazines
US5158970A (en) Proline derivatives
US4647561A (en) 1,5-benzodiazepine compounds
EP0325406B1 (en) Diamine compounds
US4808607A (en) Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof for use in inhibiting cholesterol biosynthesis and lowering blood cholesterol level
DE60302180T2 (de) Tetrahydropyran Derivate
JP2568356B2 (ja) イミダゾリルメチル−ピリジン
CZ280881B6 (cs) Diaminomethylendioxandionové deriváty
EP0445073A1 (de) Benzofurane
US5380853A (en) N,N&#39;,N&#39;-trisubstituted-5-bisaminomethylene-1,3-dioxane-4,6-dione inhibitors of acyl-coa:cholesterol-acyl transferase
US4447439A (en) 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
US4562184A (en) Substituted-aminohydroxypropoxy-thiadiazoles, β-blocking compositions and use
US4843083A (en) 2-pyridylacetic acid derivative, and pharmaceutical composition containing the same and method of treating a peptic ulcer
US5153218A (en) N,N&#39;,N&#39;-trisubstituted-bis-amino-3-methylene-2,4(3H,5H)-furandione inhibitors of acyl-CoA:cholesterol-acyl transferase
EP0531119B1 (en) N,N&#39;,N&#39;-trisubstituted -5-bis-aminomethylene-1,3-dioxane-4,6-dione inhibitors of acyl-CoA: cholesterol-acyl transferase
US5286752A (en) Antiarrhythmic diarylamidines
US5164505A (en) N-phenyl-N&#39;-alkyl-N&#39;-pyridylmethyl-bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane-4,6-diones
US4546102A (en) 1-(6,7-Dimethoxyquinazol-4-yl)semicarbazides