DE69113205T2

DE69113205T2 - Transdermales therapeutisches System.

Info

Publication number: DE69113205T2
Application number: DE69113205T
Authority: DE
Inventors: Takayoshi Hidaka; Kazuyuki Takeo; Yoshiaki Yano
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1990-10-22
Filing date: 1991-10-21
Publication date: 1996-02-22
Anticipated expiration: 2011-10-22
Also published as: DE69113205D1; EP0482554B1; EP0482554A2; US5556636A; EP0482554A3; CA2053462A1

Description

Transdermales therapeutisches System

Die vorliegende Erfindung betrifft eine transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung, die ein Klebemittel zur medizinischen Anwendung einschließt, die nur geringfügige Hautreizung bewirkt und daher sicher ist und hervorragende Hafteigenschaften aufweist. Die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung wird zur Behandlung eines erkrankten Körperteils oder zur Nachlieferung eines Arzneistoffs in das Kreislaufsystem verwendet.
Herkömmlicherweise werden am Körper angewendete Pflaster zur Behandlung von Hautläsionen oder zur transdermalen Nachlieferung von Arzneistoffen zu inneren Läsionen oder in das Kreislaufsystem und andere Organe und andere in medizinischen Vorrichtungen verwendete medizinische Klebemittel aus Polyvinylalkylethern, Poly(meth)acrylsäureestern, Acrylsäure-2-ethylhexylester-Methacrylsäure-2-ethylhexylester-Copolymeren, Acrylsäure-2-ethylhexylester-Vinylpyrrolidon-Copolymeren, Polyurethan, Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymeren, Polyisobutylenkautschuk, Polyisoprenkautschuk, Butylkautschuk, Naturkautschuk, Siliconharz und anderen Stoffen hergestellt. Um diesen Copolymeren eine druckempfindliche Hafteigenschaft zu verleihen, werden bekannte Klebrigmacher, Weichmacher, Füllstoffe, Mittel gegen Alterung und andere Zusätze zugegeben.
Von diesen Klebemitteln werden Sicherheit bei geringfügiger Hautreizung und ausgewogene Hafteigenschaften (Klebrigkeit, Haftung, Kohäsion) gefordert. Keiner von ihnen erfüllt jedoch alle diese Anforderungen. Klebemittel auf Acrylharzbasis sind zum Beispiel für Hautreizungen bekannt, die Hautschweiß, heftige Hautrötung oder Ödeme bewirken. Klebemittel auf Siliconharzbasis sind nachteilig, da sich das Pflaster durch Schwitzen ablösen kann, oder das Pflaster sich beim Anbringen am Gelenk ablösen kann.
In den letzten Jahren wurde auf der Basis des Konzeptes von Arzneistoff nachliefernden Systemen ein bemerkenswerter Fortschritt in der Entwicklung transdermaler, Arzneistoff nachliefernder Zubereitungen gemacht, die sowohl auf eine systemische Wirkung als auch auf eine Wirkung auf Hautläsionen abzielen. Diese Zubereitungen werden zunehmend als verwendbare Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung erkannt. Diese Art herkömmlicher, transdermaler, Arzneistoff nachliefernder Zubereitungen schließt diejenigen ein, in denen ein medizinisches Klebemittel als Klebstoffbasis verwendet wird, umfassend eine haftende Polymerschicht, wie vorangehend beschrieben, die einen Arzneistoff und ein, die Freisetzung des Arzneistoffs förderndes, Freisetzungshilfsmittel enthält, auf einem arzneistoffundurchlässigen Trägermaterial. Beim Aufkleben der Zubereitungen auf den Körper werden Arzneistoffe zu erkrankten Körperteilen oder in das Kreislaufsystem geliefert.
Von der Klebstoffbasis für die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung werden hohe Sicherheit und ausgewogene Hafteigenschaften und eine gute Arzneistofffreisetzung gefordert. Insbesondere in transdermalen, Arzneistoff nachliefernden Zubereitungen, die auf eine systemische Wirkung abzielen, ist die Arzneistofffreisetzung aus dem Arzneistoffträger als Schlüsselfaktor bekannt. Obwohl das vorangehend beschriebene Siliconelastomer wegen seiner großen Sicherheit als Grundlage für Implantate und transdermale, Arzneistoff nachliefernde Vorrichtungen und als Arzneistoffträger für verschiedene andere Zubereitungen ausgedehnte Verwendung findet, ist bekannt, daß es zusätzlich zu den vorangehend angeführten Problemen, wie die Neigung des Pflasters zur Ablösung durch Schwitzen, ein Problem bezüglich der Arzneistofffreisetzung aufweist, wenn es als Klebstoffbasis für transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitungen verwendet wird. In transdermalen, Arzneistoff nachliefernden Zubereitungen, die ein Siliconelastomer als Polymerhaftschicht, d.h. als Klebstoffbasis, einschließen, ist das Freisetzungsvermögen für den vom Siliconelastomer zurückgehaltenen Arzneistoff, d.h. für eine pharmazeutische Verbindung als Wirkstoff, unter der Voraussetzung, daß der Arzneistoff einen äußerst hohen Dampfdruck aufweist, wie z.B. Nitroglyzerin, sehr hoch; und es wurden sehr nützliche Produkte entwickelt. Das Arzneistofffreisetzungsvermögen des Siliconelastomeren ist üblicherweise sehr gering; daher ist die Entwicklung der vorangehend beschriebenen, das Siliconelastomer einschließenden, Vorrichtungen auf Arzneistoffe beschränkt, deren wirksame Dosierung so gering ist wie bei Scopolamin.
In EP-A-0 106 330 wird ein druckempfindliches Klebemittel offenbart, umfassend (A) einen Polyether mit mindestens einem, Silizium enthaltenden, hydrolysierbaren Rest mit einem mittleren Molekulargewicht von 300 bis 30.000 und mit einer Hauptkette, die im wesentlichen aus den chemisch gebundenen wiederkehrenden Einheiten:
-R¹-O--
aufgebaut ist, wobei R¹ einen zweiwertigen Alkylenrest bedeutet, und (B) einen Klebrigmacher, wobei der Klebrigmacher mit dem Polyether in einer Menge von 10 bis 140 Gew.-Teilen pro 100 Gew.-Teilen des Polyethers vermischt ist.
In CA Bd. 107, Nr. 2 (1987) 8601 V wird ein fleckenunempfindliches Klebeband offenbart, das durch Beschichten einer Oberfläche eines Filmträgers mit einem Gemisch aus 100 Teilen Polyether, der hydrolysierbare Si-Gruppen enthält, und 50-120 Teilen eines Klebrigmachers hergestellt wird.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine transderinale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die als Arzneistoffträger ein Klebemittel zur medizinischen Anwendung einschließt, das sehr geringe Hautreizung verursacht und hervorragende Hafteigenschaften und eine gute Verträglichkeit mit der zu bepflasternden Stelle aufweist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die sehr sicher ist und eine gute Arzneistofffreisetzung bietet.
Die Lösung der vorangehend beschriebenen Probleme besteht aus einer transdermalen, Arzneistoff nachliefernden Zubereitung, die ein Klebemittel, umfassend einen Klebrigmacher und ein Oxyalkylenpolymer mit einem Silizium enthaltenden Rest, der durch Bildung einer Siloxanbindung, in der das Siliziumatom mit einer Hydroxygruppe oder einem hydrolysierbaren Rest gebunden ist, vernetzt werden kann, einschließt, der als medizinisches Klebemittel mit hervorragender Sicherheit und hervorragenden Hafteigenschaften dienen kann.
Demgemäß basiert die vorliegende Erfindung auf der Feststellung, daß das vorangehende Klebemittel zur medizinischen Anwendung sehr geringe Hautreizung bewirkt und hervorragende Hafteigenschaften aufweist.
Die Erfinder führten weitere Untersuchungen durch, um die Nachteile herkömmlicher, transdermaler, Arzneistoff nachliefernder Zubereitungen zu überwinden und entwickelten die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung, umfassend ein Gemisch aus einer transdermal absorbierbaren pharmazeutischen Verbindung als Wirkstoff und einem Hilfsstoff in einem Elastomer aus dem vorangehend beschriebenen Klebemittel als Träger, der eine gute Freisetzung der als Wirkstoff dienenden pharmazeutischen Verbindung bietet.
Demgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung eine transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zusammensetzung, die als Arzneistoffträger ein Klebemittel zur medizinischen Anwendung, umfassend ein klebrigmachendes Harz und ein Oxyalkylenpolymer mit einem Silizium enthaltenden Rest, der durch Bildung einer Siloxanbindung, in der das Siliziumatom mit einer Hydroxygruppe oder einem hydrolysierbaren Rest gebunden ist, vernetzt werden kann, einschließt.
Beispiele für den Silizium enthaltenden Rest schließen Reste der Formel II
ein, wobei X eine Hydroxygruppe oder einen hydrolysierbaren Rest bedeutet, wobei bei Vorhandensein von zwei oder mehr Resten X diese gleich oder verschieden sein können; R² einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Triorganosiloxyrest der Formel (R')&sub3;SiO- bedeutet (R' bedeutet einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die drei Reste R' können gleich oder verschieden sein), wobei bei Vorhandensein von zwei oder mehr Resten R² diese gleich oder verschieden sein können; a den Wert 0, 1, 2 oder 3 bedeutet; b den Wert 0, 1 oder 2 bedeutet; 1 ≤ a + mb ist, wobei in den Wert 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 19 bedeutet und die Werte für b verschieden sind, wenn in 2 oder eine höhere Zahl bedeutet.
Die Figur 1 zeigt die Arzneistofffreisetzungen in einer Diffusionszelle aus den in den Beispielen 4 bis 6 erhaltenen Zubereitungen und einer Kontrollzubereitung.
Figur 2 zeigt die Zeitverläufe der Arzneistoffkonzentration in Rattenblut für die in den Beispielen 6 und 9 erhaltenen Zubereitungen und eine Kontrollzubereitung.
Als Oxyalkylenpolymer für die vorliegende Erfindung mit einem Silizium enthaltenden Rest in der molekularen Struktur können bekannte, in den geprüften Japanischen Patentveröffentlichungen Nrn. 36319/1970, 12154/1971 und 32673/1974, in den Japanischen Patentoffenlegungsschriften Nrn. 156599/1975, 73561/1976, 6096/1979, 82123/1980, 123620/1980, 125121/1980, 131022/1980, 135135/1980 und 137129/1980 und anderen Veröffentlichungen offenbarte Polyinere ohne Einschränkung verwendet werden.
Die Molekülkette des Oxyalkylenpolymers besitzt vorzugsweise eine wiederkehrende Einheit, die im wesentlichen die Formel I
-R¹-O-- (I)
besitzt, wobei R¹ einen zweiwertigen organischen Rest bedeutet und der Fall, in dein der größte Teil des Restes R¹ aus einem Kohlenwasserstoffrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen besteht, am stärksten bevorzugt wird. Beispiele für R¹ schließen folgende Reste ein:
Die folgende Verbindung wird unter dein Gesichtspunkt der Hafteigenschaften am stärksten bevorzugt.
Die Molekülkette des vorangehend beschriebenen Oxyalkylenpolymers kann nur eine Art wiederkehrender Einheiten oder zwei oder mehr Arten wiederkehrender Einheiten umfassen.
Die wiederkehrende Einheit der Formel -R¹-O- ist im Polymer normalerweise in einer Menge von über 50 % (Gew.-%, wie auch alle folgenden), vorzugsweise von über 70 % und noch stärker bevorzugt von über 80 % enthalten.
Der Silizium enthaltende Rest der vorliegenden Erfindung ist ein gut bekannter funktioneller Rest. Charakteristische Beispiele dafür schließen den Rest der Formel II
ein, wobei X eine Hydroxygruppe oder einen hydrolysierbaren Rest bedeutet, wobei bei Vorhandensein von zwei oder mehr Resten X diese gleich oder verschieden sein können; R² einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatoinen oder einen Triorganosiloxyrest der Formel (R')&sub3;SiO- bedeutet (R' bedeutet einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatoinen, die drei Reste R' können gleich oder verschieden sein), wobei bei Vorhandensein von zwei oder mehr Resten R² diese gleich oder verschieden sein können; a den Wert 0, 1, 2 oder 3 bedeutet; b den Wert 0, 1 oder 2 bedeutet; 1 ≤ a + mb ist, wobei in den Wert 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 19 bedeutet und die Werte für b verschieden sind, wenn m 2 oder eine höhere Zahl bedeutet.
Unter wirtschaftlichen und anderen Gesichtspunkten ist der vorangehend beschriebene Silizium enthaltende Rest vorzugsweise ein Rest, in dein in den Wert 0 besitzt und der die Formel III
besitzt, wobei R² und X die vorangehende Bedeutung aufweisen und n den Wert 1, 2 oder 3 besitzt.
Beispiele für den hydrolysierbaren Rest in Formel II schießen ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest, einen Acyloxyrest, einen Ketoximatrest, einen Aminorest, einen Amidrest, einen Aminoxyrest, einen Mercaptorest und einen Alkenyloxyrest ein, wobei ein Alkoxyrest, wie eine Methoxygruppe oder Ethoxygruppe, bevorzugt wird, da diese einer milden Hydrolyse unterliegen.
Beispiele für den Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen für den Rest R² in Formel II und für den einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen für den Rest R' in (R')&sub3;SiO- schließen Alkylreste, wie die Methylgruppe und Ethylgruppe, Cycloalkylreste, wie die Cyciohexylgruppe, Arylreste, wie die Phenylgruppe, und Aralkylreste, wie die Benzylgruppe, ein, wobei die Methylgruppe unter dein Gesichtspunkt der Reaktivität bevorzugt wird.
Für eine ausreichende Härtung liegt die Anzahl der Silizium enthaltenden Reste im Oxyalkylenpolymer normalerweise im Mittel nicht unter 1, vorzugsweise nicht unter 1,1 und noch stärker bevorzugt nicht unter 1,5.
Obwohl sich der Silizium enthaltende Rest an einer Seitenkette der Oxyalkylenpolymermolekülkette befinden kann, liegt er vorzugsweise an einem Ende. Das zahlenmittlere Molekulargewicht des Oxyalkylenpolymers beträgt normalerweise 500 bis 30.000, vorzugsweise 3.000 bis 15.000 und noch stärker bevorzugt 5.000 bis 10.000.
Das Oxyalkylenpolymer kann einzeln oder als Kombination aus zwei oder mehr Arten verwendet werden.
Das Oxyalkylenpolymer für die vorliegende Erfindung kann eines der bekannten und in verschiedenen, vorangehend angeführten, Veröffentlichungen vorgeschlagenen Polymere sein. Daher können diese Oxyalkylenpolymere durch bekannte, in diesen bekannten Veröffentlichungen offenbarte, Verfahren einfach hergestellt werden. Beispiele dafür schließen ein: MS Polymer 20A (funktionelle Gruppe: -SiCH&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;, zahlenmittleres Molekulargewicht: 7.500), MS Polymer # 300 (funktionelle Gruppe: -SiCH&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;, zahlenmittleres Molekulargewicht: 8.500), SILYL 5A01 (funktionelle Gruppe: -SiCH&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;, zahlenmittleres Molekulargewicht: 8.500), SILYL 5B25 (funktionelle Gruppe: -SiCH&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;, -NH&sub2;, zahlenmittleres Molekulargewicht: 8.000), SILYL 5B30 (funktionelle Gruppe: -SiCH&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;, -NH&sub2;, zahlenmittleres Molekulargewicht: 5.000), hergestellt von Kanegafuchi Chemical Industry Co., Ltd.
Das Klebemittel der vorliegenden Erfindung enthält normalerweise 10 bis 140 Gew.-Teile eines verträglichen klebrigmachenden Harzes und 1 bis 30 Gew.-Teile eines Aushärtkatalysators bezogen auf 100 Gew.-Teile des Oxyalkylenpolymers. Mengen des klebriumachenden Harzes unter 10 Gew.-Teilen oder über 140 Gew.-Teilen sind unerwünscht, da die Haftung im ersteren Fall unzureichend ist und im letzteren Fall im Verhältnis zur zugegebenen Menge keine gewünschte Wirkung erreicht wird und bei der mit Pflaster behandelten Person ein Zurückbleiben von Paste auftreten kann.
Hinsichtlich des klebrigmachenden Harzes besteht keine Einschränkung, solange es mit dem Oxyalkylenpolymer für die vorliegende Erfindung verträglich ist. Es können bekannte klebrigmachende Harze verwendet werden, wie Kolophoniumharze (Kolophonium, Kolophoniumester, hydriertes Kolophonium), Phenolharze, Terpenphenolharze, Xylolharze, aliphatische Petrolharze, aroinatische Petrolharze, Terpenharze und Cumaronharze, wobei Kolophoniumesterharze und Terpenphenolharze bevorzugt werden.
Ms Aushärtkatalysatoren können bekannte Katalysatoren auf Zinn- oder Aluminiumbasis, Amine, wie Dibutylamin-2- ethylhexanoat, und andere saure oder basische Katalysatoren verwendet werden, wobei Katalysatoren auf Aluminiumbasis, wie Aluminiumchelate und Aluminiumalkoholate, bevorzugt werden. Als Mittel gegen Alterung können bekannte Substanzen, wie BHT (Benzolhydroxytoluol) und Vitamin E verwendet werden. Die Klebemittel können für verschiedene Zwecke auch mit anderen bekannten Grundlagen usw. formuliert werden.
Das Klebemittel zur medizinischen Anwendung der vorliegenden Erfindung kann durch Lösen eines Oxyalkylenpolymers, eines klebrigmachenden Harzes, eines Aushärtkatalysator, eines Mittels gegen Alterung und anderer vorangehend beschriebener Zusätze in einem Lösungsmittel, wie Isopropylalkohol, Ethanol, Methanol, Aceton, Toluol oder Ethylacetat, hergestellt werden. Die so erhaltene Zubereitung kann z.B. nach dem Beschichtungs-, Formungs- und Aushärtverfahren als Klebemittel verwendet werden.
Obwohl das Lösungsmittel keiner Einschränkung unterliegt, wird unter dein Gesichtspunkt der Sicherheit vorzugsweise Ethanol, Isopropylalkohol oder ähnliches verwendet. Das so erhaltene Klebemittel kann durch herkömmliche Verfahren für medizinische Anwendungen in Pflastern, haftenden Tüchern und in anderer Form verwendet werden. Das Klebemittel kann insbesondere als Arzneistoffträger in der transdermalen, Arzneistoff nachliefernden Zubereitung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Hautreizung durch das Klebemittel zur medizinischen Anwendung der vorliegenden Erfindung ist sehr gering. Um dies zu bestätigen, wurde das Oxyalkylenpolymer selbst auf eine Reizung getestet. Es wurde als nicht reizend befunden, wobei der mittels eines primären Hautreizungstestes bei Hasen (Draize-Verfahren, 1959, FDA) bestimmte PCI (Primärer Cutaner Irritationsindex) 0 war. Sogar nach Zugabe des klebrigmachenden Harzes, des Aushärtkatalysators, des Mittels gegen Alterung und anderer vorangehend beschriebener Grundlagen zum Oxyalkylenpolyiner zur Herstellung eines Klebeinittels lag der PCI des Klebemittels fast bei 1. Da die PCI- Klassifikation drei Grade für einen "leichten Reizstoff" mit den Bewertungen 0 bis 2, einen "mittleren Reizstoff" mit 3 bis 5 und einen "starken Reizstoff" mit 6 bis 8 umfaßt, kann das Klebemittel zur medizinischen Anwendung der vorliegenden Erfindung als sehr geringe Hautreizung verursachend beurteilt werden. Hinsichtlich anderer Eigenschaften als der Hautreizung werden von Klebemitteln zur medizinischen Anwendung üblicherweise ausreichende Dampfdurchlässigkeit und Sauerstoffdurchlässigkeit, mittlere Flexibilität, gute Hitze- und Lichtstabilität und ausgeglichene Hafteigenschaften ohne Verschlechterung des Klebemittels oder Nachlassen der Haftung zwischen der Klebemittelschicht und dem Trägernaterial gefordert.
Da das Klebemittel zur medizinischen Anwendung der vorliegenden Erfindung all diese erforderlichen Eigenschaften und ausreichende Dampfdurchlässigkeit besitzt, löst sich das Pflaster durch Schwitzen nicht von der Haut ab.
Die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist gekennzeichnet durch die Verwendung des vorangehend beschriebenen Klebeinittels zur medizinischen Anwendung der vorliegenden Erfindung als Arzneistoffträger. Der Arzneistoff für die vorliegende Erfindung, d.h. die als Wirkstoff dienende pharmazeutische Verbindung, unterliegt keiner Einschränkung, solange er transdermal absorbierbar ist. Beispiele für solche Verbindungen schließen die folgenden ein:
a) Antibiotika, wie Penicilline, Cephalosporine, Erythromycine, Tetracycline, Macrolide, Aminoglycoside, Fosfomycine und Rifampicine.
b) Antipyretica, Analgetika, entzündungshemmende Arzneistoffe, wie Mefenamsäure, Flufenamsäure, Indometacin, Diclofenac, Acetaminophen, Alclofenac, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Ibuprofen, Ketoprofen, Salicylsäure, Salicylsäureinethylester, L-Menthol, Kampfer, Sulindac, Naproxen, Fenbufen, Aspirin, Sulpyrin, Tiaramidhydrochlorid und Piroxicam.
c) Antihistaminika, wie Maleinsäure-α-chlorpheniraminester, Diphenylpyralin, Diphenhydramin, Fumarsäureclemastinester und Promethazinhydrochlorid.
d) Psychotrope Arzneistoffe zur Hypnose, Sedierung und Ataraxie, wie Diazepam, Chlorpromazinhydrochlorid, Chlordiazepoxid, Sulpirid, Haloperidol, Ethylloflazepat, Fluphenazin, Thioridazin, Fludiazepam, Flunitrazepam, Phenobarbital, Amobarbital, Cyclobarbital, Triazolam und Nitrazepam.
e) Coronargefäßerweiternde Mittel, wie Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Nitroglycol, Erythritoltetranitrat, Pentaerythritoltetranitrat, Verapamyl (hydrochlorid), Nifedipin, Dipyridamol und Diltiazemhydrochlorid.
f) Antiarrhythmika und Antihypertensiva, wie Propranolol (hydrochlorid), Pindolol, Clonidin (hydrochlorid), Bupranolol, Indenolol, Nilvadipin, Nipradilol, Bucumolol, Hydrazinhydrochlorid und Rescinnamin.
g) Hypotensive Diuretika, wie Hydrothiazid, Benzylhydrochlorthiazid und Cyclopenthiazid und Diuretica, wie Furosemid, Mefrusid, Trichlormethiazid und Thiobromin.
h) Chemotherapeutische Arzneistoffe, wie Aciclovir, Nalidixsäure und Sulfa-Arzneistoffe.
i) Arzneistoffe gegen Krebs, wie 5-FU, Vincristin, Adriamycin, Bleomycin, Mitomycin, Cisplatin und Therarubicin.
j) Antiemetika, wie Metoclopramid, Cleboprid, Scopolamin(hydrobromid) und Doinperidon.
k) Vitamine, wie Vitamin A, Vitamin E, Vitamin K, Ergocalciferol, Cholecalciferol, Octotiamin und Tetrabuttersäureriboflavinester.
l) Spasmolytika, wie Nitrazepam, Clonazepam, Baclofen und Meprobamat.
m) Hustenmittel, wie Dextromethorphan, Terbutalin(sulfat), Ephedrin (hydrochlorid), Salbutamol (hemisulfat), Isoproterenol und Trimetochinolhydrochlorid.
n) Herzmittel, wie Prenylaminlactat, Digitoxin und Digoxin,
o) Narkotica, wie Lidocain, Benzocain und p-Aminobenzoesäureethylester.
p) Cerebrovaskuläre Verbesserungsmittel, wie Hydergin, Ergotalkaloid und Ifenprodil.
q) Fungizide Arzneistoffe, wie Pentamycin, Amphotericin B, Pyrrolnitrin, Clotrimazol, Benzalkoniumchlorid, Nitrofurazon, Nystatin und Acetosulfamin.
r) Steroide, wie Hydrocortison, Prednisolon, Paramethason, Becloinethasondipropionat, Flumethason, Betamethason, Betamethasonvaleriat, Dexamethason, Trlamcinolon, Triamcinolonacetonid, Fluocinolon, Fluocinolonacetonid, Clobetasolpropionat, Progesteron, Testosteron und Östradiol.
s) Arzneistoffe gegen das Parkinson-Syndrom, wie L-Dopa, Bromocriptinmesilat, Trihexyphenidylhydrochlorid, Mazaticolhydrochlorid und Biperidenhydrochlorid.
t) Biologische Zubereitungen, wie TRH, LHRH, TNF, Lymphotoxin, Interferon, Urokinase, Insulin, Calcitonin, deren Polypeptid- und Prostaglandinderivate.
u) Andere Arzneistoffe, wie Tolbutamid und andere Antidiabetika, Colchizin und andere Arzneistoffe gegen Gicht und Nicotin und andere Stoffe zur Unterdrückung der Lust auf Rauchen.
Diese Arzneistoffe können falls erforderlich als Kombination aus zwei oder mehr Arten verwendet werden.
Die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann folgendermaßen hergestellt werden. Ein Arzneistoff, d.h. die als Wirkstoff dienende pharmazeutische Verbindung, wird normalerweise in Alkohol gleichförmig mit einem Hilfsstoff zu einem pastösen oder gelösten Gemisch verarbeitet. Der Hilfsstoff wird nach Bedarf verwendet. Beispiele dafür schließen Weichinacher, wie flüssiges Silicon, Absorptionsverstärker, wie Isopropylmyristat, Azon, Harnstoff, Glycerol, Monoglycerid und Diisopropyladipat, und Füllstoffe, wie Siliziumdioxid, Kaliumcarbonat, Kaolin und Talk, ein
Beispiele für normalerweise als Lösungsmittel verwendete Alkohole schließen Isopropylalkohol, Methanol, Ethanol und Butanol ein, wobei Isopropylalkohol und Ethanol im Hinblick auf die Sicherheit bevorzugt werden.
Das erhaltene pastöse oder gelöste Gemisch wird gleichförnig in das vorangehend beschriebene Klebemittel gemischt, wobei es gelöst oder als feines Pulver dispergiert wird. Wurde das Klebemittel mit einem Aushärtkatalysator zubereitet, wird es in eine geeignete Form gegeben und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur zur transderinalen, Arzneistoff nachliefernden Zubereitung der vorliegenden Erfindung ausgehärtet und geformt. Wurde das Klebemittel ohne Aushärtkatalysator zubereitet, wird ein Aushärtkatalysator in geeigneter Weise zum Gemisch zugegeben und schnell und gründlich vermischt; danach wird das Gemisch in eine geeignete Form gegeben und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur zur transdermalen, Arzneistoff nachliefernden Zubereitung der vorliegenden Erfindung ausgehärtet und geformt.
Die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in einer Zusammensetzung von 0,05 bis 40 Gew.-Teilen Arzneistoff, 1 bis 30 Gew.-Teilen Hilfsstoff und 30 bis 90 Gew.-Teilen Klebemittel hergestellt, obgleich der Gehalt des Arzneistoffs in der fertigen Zubereitung in Abhängigkeit des verwendeten Arzneistoffs, d.h. der als Wirkstoff dienenden pharmazeutischen Verbindung, und der Art der zu behandelnden Erkrankung variiert.
Die so erhaltene transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung umfaßt das vorangehend beschriebene Klebemittel der vorliegenden Erfindung als Arzneistoffträger und bietet eine hervorragende Arzneistofffreisetzung.
Es sind verschiedene experimentelle Modelle für die Arzneistofffreisetzung bekannt. In Experimenten zur Arzneistofffreisetzung in einer Diffusionszelle bietet die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel im Vergleich zu herkömmlichen, ein Siliconelastomer einschließenden, Zubereitungen eine schnellere und höhere Freisetzung.
Die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung wird in Übereinstimmung mit herkömmlichen Verfahren angewendet, obgleich Dosierung, Verabreichungshäufigkeit und andere Faktoren in Abhängigkeit der Art des verwendeten Arzneistoffs, d.h. der als Wirkstoff dienenden pharmazeutischen Verbindung, und der Art der zu behandelnden Erkrankung variieren.
Wie vorangehend angeführt, weist das Klebeinittel zur medizinischen Anwendung der vorliegenden Erfindung hervorragende Hafteigenschaften, sehr geringe Hautreizung und gute Verträglichkeit mit der bepflasterten Stelle auf und dient daher als sehr sicheres und wirksames medizinisches Klebemittel. Dieses Klebeinittel zur medizinischen Anwendung kann für künstliche Ausgänge, medizinische Klebebänder, zur Verhinderung von Wundliegen, zur Befestigung medizinischer Vorrichtungen oder deren Enden am menschlichen Körper und andere Zwecke sowie zur perkutanen oder permukosalen Verabreichung verwendet werden.
Durch den Einschluß eines Oxyalkylenpolymers bietet die transderinale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung eine hervorragende Arzneistofffreisetzung aus dem Klebemittel der vorliegenden Erfindung, das als Arzneistoffträger wirkt. Daher erlaubt die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung die Absorption einer ausreichenden Arzneistoffmenge über die Haut, was eine einfache Anwendung und eine hohe Arzneistoffkonzentration im Blut erlaubt.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch die folgenden Arbeitsbeispiele und Testbeispiele ausführlicher beschrieben.

Herstellung des Oxyalkylenpolymers

Das Oxyalkylenpolymer für die vorliegende Erfindung mit einem Silizium enthaltenden Rest, der durch Bildung einer Siloxanbindung, in der das Siliziumatom mit einer Hydroxygruppe oder einem hydrolysierbaren Rest gebunden ist, vernetzt werden kann, kann folgendermaßen hergestellt werden:
Zuerst wurden 320 g eines Polyoxypropylenglycols mit einem mittleren Molekulargewicht von 3.200 (vom Gesamtgehalt der Endgruppen machen die Allylethergruppen 15 %, die Propenylethergruppen 3 % und die Hydroxygruppen 82 % aus) in einen mit Stickstoff gefüllten, druckbeständigen 1-Liter Reaktor mit Rührstab gegeben. Anschließend wurden 40,8 g pulverisiertes Ätznatron (98 % Reinheit) zugegeben, und die Temperatur wurde auf 60ºC erhöht. Dann wurden 7,76 g Bromchlormethan zugegeben, gefolgt von einer 10-stündigen Umsetzung bei 60ºC. Anschließend wurde die Temperatur im Reaktionsteil auf 50ºC verringert, und es wurden 9,2 g Allylchlorid zugegeben, gefolgt von einer 10-stündigen Umsetzung bei 50ºC. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt in ein Becherglas überführt, mit 1.000 g normalem Hexan verdünnt und dann bei Normaltemperatur 1 Stunde unter Rühren mit 50 g Aluminiuinsilikat behandelt. Nach der Eiltration wurde der erhaltene Filterkuchen mehrmals mit normalem Hexan gewaschen. Die flüchtigen Substanzen wurden aus dem Filtrat verdampft, wobei 300 g eines Propylenoxidpolymers mit einem mittleren Molekulargewicht von 8.000 erhalten wurden. Die Endgruppen des Polymers bestanden zu 90 % aus Allylethergruppen, zu 8 % aus Propenylethergruppen und zu 2 % aus Hydroxygruppen. 84 g des in einem druckbeständigen 500-ml Reaktor mit Rührstab erhaltenen Polymers wurden entnommen. 0,05 ml einer Katalysatorlösung aus Hexachloroplatinsäure (2 g H&sub2;PtCl&sub6; 6H&sub2;O wurden in 20 ml Isopropanol und 78 ml Tetrahydrofuran gelöst) und 2,1 g Methyldiinethoxysilan wurden zugegeben, gefolgt von einer 8-stündigen Umsetzung bei 100ºC. Dann wurden die flüchtigen Substanzen verdampft, wobei ein Oxyalkylenpolymer erhalten wurde, in dein die Gruppe der nachstehenden Formel 82 % der Endgruppen ausmacht.

Beispiel 1

Zu 100 Gew.-Teilen eines Oxyalkylenpolymers (SILYL 5A01, hergestellt von Kanegafuchi Cheinical Industry Co., Ltd.) mit einem Molekulargewicht von 8.500 und einer Silizium enthaltenden Endgruppe der Formel -SiCH&sub3;(OCH&sub3;)&sub2; wurden 80 Gew.- Teile Kolophoniumester (Kautschukester AAG, hergestellt von Arakawa Kagaku) als klebrigmachendes Harz, 10 Gew.-Teile eines Aushärtkatalysators (Aluminiumchelat ALCH, hergestellt von Kawaken Fine Chemical) und 0,5 Gew.-Teile eines Mittels gegen Alterung (BHT) zugegeben, und unter Verwendung von Isopropylalkohol wurde ein Klebstoffpolymer hergestellt. Um ein Heftpflaster zu erhalten, wurde das Klebstoffpolymer auf eine Oberfläche eines, mit einer Coronaentladung behandelten, Polyethylenfilms mit 80 um Dicke beschichtet und dort getrocknet, wobei eine trockene Filmdicke von 50 um erhalten wurde.

Beispiel 2

Zu 100 Gew.-Teilen eines Oxyalkylenpolymers (SILYL 5A01, hergestellt von Kanegafuchi Chemical Industry Co., Ltd.) mit einem Molekulargewicht von 8.500 und einer Silizium enthaltenden Endgruppe der Formel -SiCH&sub3;(OCH&sub3;)&sub2; wurden 40 Gew.- Teile Terpenphenolharz (YS Polyster S145, hergestellt von Yasuhara Chemical) als klebrigmachendes Harz, 10 Gew.-Teile eines Aushärtkatalysators (Aluminiumchelat ALCH, hergestellt von Kawaken Fine Chemical) und 0,5 Gew.-Teile eines Mittels gegen Alterung (BHT) zugegeben, und unter Verwendung von Isopropylalkohol wurde ein Klebstoffpolymer hergestellt. Um ein Heftpflaster zu erhalten, wurde das Klebstoffpolymer auf eine Oberfläche eines, mit einer Coronaentladung behandelten, Polyethylenfilms mit 80 um Dicke beschichtet und dort getrocknet, wobei eine trockene Filmdicke von 50 um erhalten wurde.

Beispiel 3

Zu 100 Gew.-Teilen eines Oxyalkylenpolymers (MS Polymer 20A, hergestellt von Kanegafuchi Cheinical Industry Co., Ltd.) mit einen Molekulargewicht von 7.500 und einer Silizium enthaltenden Endgruppe der Formel -SiCH&sub3;(OCH&sub3;)&sub2; wurden 80 Gew.-Teile Kolophoniumester (Kautschukester AAG, hergestellt von Arakawa Kagaku) als klebrigmachendes Harz, 10 Gew.-Teile eines Aushärtkatalysators (Aluminiumchelat ALCH, hergestellt von Kawaken Fine Chemical) und 0,5 Gew.- Teile eines Mittels gegen Alterung (BHT) zugegeben, und unter Verwendung von Isopropylalkohol wurde ein Klebstoffpolymer hergestellt. Um ein Heftpflaster zu erhalten, wurde das Klebstoffpolymer auf eine Oberfläche eines, mit einer Coronaentladung behandelten, Polyethylenfilms mit 80 um Dicke beschichtet und dort getrocknet, wobei eine trockene Filmdicke von 50 um erhalten wurde.

Beispiel 4

Zu dem in Beispiel 1 hergestellten Klebstoffpolymer wurde Testosteron als Arzneistoff in einer Konzentration von 2,5 Gew.-% zugegeben, gefolgt von Aushärtung und Formgebung, wobei die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten wurde.

Beispiel 5

Zu dem in Beispiel 1 hergestellten Klebstoffpolymer wurde Progesteron als Arzneistoff in einer Konzentration von 2,5 Gew.-% zugegeben, gefolgt von Aushärtung und Formgebung, wobei die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten wurde.

Beispiel 6

Zu dem in Beispiel 1 hergestellten Klebstoffpolymer wurde Östradiol als Arzneistoff in einer Konzentration von 2,5 Gew.-% zugegeben, gefolgt von Aushärtung und Formgebung, wobei die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten wurde.

Beispiel 7

Zu dem in Beispiel 3 hergestellten Klebstoffpolymer wurde Testosteron als Arzneistoff in einer Konzentration von 2,5 Gew.-% zugegeben, gefolgt von Aushärtung und Formgebung, wobei die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten wurde.

Beispiel 8

Zu dem in Beispiel 3 hergestellten Klebstoffpolymer wurde Progesteron als Arzneistoff in einer Konzentration von 2,5 Gew.-% zugegeben, gefolgt von Aushärtung und Formgebung, wobei die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten wurde.

Beispiel 9

Zu dem in Beispiel 3 hergestellten Klebstoffpolymer wurde Östradiol als Arzneistoff in einer Konzentration von 2,5 Gew.-% zugegeben, gefolgt von Aushärtung und Formgebung, wobei die transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten wurde.

Testbeispiel 1

Test auf Veränderungen des Aussehens und Hafteigenschaften Aussehen, Klebrigkeit am Finger und Klebrigkeitswert wurden für die in den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellten Heftpflaster unmittelbar nach der Herstellung, nach 60-tägiger Lagerung bei Raumtemperatur und nach 60-tägiger Lagerung in Aluminiumfolienverpackung bei 40ºC untersucht.
Hinsichtlich der Veränderungen des Aussehens wies die Probe unmittelbar nach der Herstellung eine völlig milchig weiße, gleichförmige Klebeschicht auf, deren Aussehen sogar nach 60-tägiger Lagerung bei Raumtemperatur und nach 60-tägiger Lagerung in Aluminiumfolienverpackung bei 40ºC unverändert blieb.
Hinsichtlich der Klebrigkeit am Finger wurden unmittelbar nach der Herstellung und nach der Lagerung gute Ergebnisse erzielt.
Der Klebrigkeitswert (J. Dow-Verfahren, JIZ Z 0237) betrug unmittelbar nach der Herstellung etwa 20 und war sogar nach der Lagerung unverändert. Es wurden gute Hafteigenschaften festgestellt.

Testbeispiel 2

Praktischer Test auf Pflasteranwendung am menschlichen Körper
Aus den in den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellten Heftpflastern wurden unmittelbar nach der Herstellung beziehungsweise nach 60-tägiger Lagerung bei Raumtemperatur 1 cm x 1 cm Teststücke geschnitten, gleichzeitig auf den Oberarm von 10 Personen geklebt und Veränderungen der Klebebedingungen 24 Stunden aufgezeichnet.
Bei allen 10 Personen wurden gute Ergebnisse erhalten; keines der Teststücke löste sich nach 24 Stunden ab. Die Hautverträglichkeit während der Pflasteranwendung war gut.

Testbeispiel 3

Primärer Hautreizungstest
Aus den in den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellten Heftpflastern wurden unmittelbar nach der Herstellung beziehungsweise nach 60-tägiger Lagerung bei Raumtemperatur 2,5 cm x 2,5 cm Teststücke geschnitten, gleichzeitig auf den Oberarm von 10 Personen geklebt und die Pflaster nach 24 Stunden entfernt. Innerhalb von 30 bis 60 Minuten nach dem Entfernen wurde die bepflasterte Stelle visuell auf den Grad der Erythembildung untersucht. Es wurde nicht mehr als leichte Erythembildung beobachtet.

Testbeispiel 4

Beurteilung der Arzneistofffreisetzung
Die Arzneistofffreisetzung aus den in den Beispielen 4 bis 9 hergestellten Testosteron-, Progesteron- und Östradiolzubereitungen wurde mit der Arzneistofffreisetzung aus den unter Verwendung eines Siliconelastomers hergestellten Testosteron-, Progesteron- und Östradiolzubereitungen verglichen.
Es wurde ein von Dow Corning (Dow Corning 2920 Medical Adhesive) hergestelltes Siliconelastomer verwendet, zu dem Testosteron, Progesteron oder Östradiol bis zum Erreichen einer Konzentration von 2,5 Gew.-% zugegeben wurden, gefolgt von Aushärtung und Formung. Für diesen Test wurde jede Probe in einer Filmdicke von 50 um hergestellt. Nach der Aufgabe auf eine von Crown-Glas Company hergestellte vertikale Diffusionszelle wurde jede Probe in einer, 40 % Polyethylenglycol 400 enthaltenden, Salzlösung als Elutionslösungsmittel auf die Arzneistofffreisetzung getestet.
Die kumulative Testosteron-, Progesteron- und Östradiolfreisetzung wurde auf einer Zeitbasis mittels HPLC bestimmt Die HPLC-Bestimmungen wurden für Testosteron, Progesteron und Östradiol unter Verwendung einer Cosmosil 5 CN-R Säule (4,6 mm x 150 mm) mit einer Flußrate von 1,0 ml/min in einem CH&sub3;OH/H&sub2;O (40/60) Lösungsmittelsystem durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Figur 1 dargestellt. Aus Figur 1 ist klar ersichtlich, daß die Arzneistofffreisetzung aus den in den Beispielen 4 bis 6 erhaltenen Zubereitungen besser war als die Freisetzung aus den ein Siliconelastomer enthaltenden Kontrollzubereitungen. Die gleiche Tendenz wurde bei den in den Beispielen 7 bis 9 erhaltenen Zubereitungen festgestellt (die Daten sind in Figur 1 nicht angegeben). In der transderinalen, Arzneistoff nachliefernden Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist die Arzneistofffreisetzung aus dem Klebemittel als Arzneistoffträger sehr viel höher als die mit dem Kontroll-Siliconelastomer erreichte Freisetzung.

Testbeispiel 5

Bestimmung der Arzneistoffkonzentration im Blut
Männliche Ratten im Alter von 7 Wochen, deren Haar mit einem elektrischen Haarschneider geschnitten wurde, wurden mit der Östradiolzubereitung der Beispiele 6 oder 9 oder einer Kontroll-östradiolzubereitung, welche das in Testbeispiel 4 verwendete Siliconelastomer einschloß, in Form eines 5 cm² Stückes (n = 3) bepflastert. 2, 8 und 24 Stunden nach der Pflasteranwendung wurde Blut entnommen und das Serum abgetrennt. Die so erhaltenen Serumproben wurden zur Bestimmung der Östradiolkonzentration mittels Radioimmunoassay untersucht.
Die Ergebnisse sind in Figur 2 dargestellt. Die Östradiolzubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung erzielten gute Arzneistoffkonzentrationen im Blut und boten eine gute anhaltende Freisetzung. Andererseits wiesen die mit der Kontroll-Östradiolzubereitung bepflasterten Ratten sehr geringe Östradiolkonzentrationen im Blut auf.

Claims

1. Transderinale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung, die als Arzneistoffträger ein klebendes Mittel einschließt, umfassend ein klebrigmachendes Harz und ein Oxyalkylenpolymer mit einem Silizium enthaltenden Rest, der durch Bildung einer Siloxanbindung vernetzt werden kann, wobei das Siliziumatoin mit einer Hydroxygruppe oder einem hydrolysierbaren Rest gebunden ist,

2. Transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung nach Anspruch 1, wobei der Silizium enthaltende Rest die Formel II besitzt

wobei X eine Hydroxygruppe oder einen hydrolysierbaren Rest bedeutet, wobei bei Vorhandensein von zwei oder mehr Resten X diese gleich oder verschieden sein können;

R² einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Triorganosiloxyrest der Formel (R')&sub3;SiO- bedeutet (R' bedeutet einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die drei Reste R können gleich oder verschieden sein), wobei bei Vorhandensein von zwei oder mehr Resten R² diese gleich oder verschieden sein können; a den Wert 0, 1, 2 oder 3 bedeutet; b den Wert 0, 1 oder 2 bedeutet;

1 ≤ a + mb ist, wobei in den Wert 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 19 bedeutet und die Werte für b verschieden sind, wenn m 2 oder eine höhere Zahl bedeutet.

3. Transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung nach Anspruch 2, wobei der hydrolysierbare Rest X aus einem Halogenatom, einem Wasserstoffatom, einem Alkoxyrest, einem Acyloxyrest, einem Ketoximatrest, einem Aminorest, einem Amidrest, einem Aminoxyrest, einem Mercaptorest und einem Alkenyloxyrest gewählt ist.

4. Transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung nach Anspruch 3, wobei der Alkoxyrest eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe bedeutet.

5. Transderinale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung nach Anspruch 2, wobei der einwertige Kohlenwasserstoffrest R² aus einem Alkylrest, einem Cycloalkylrest, einem Arylrest und einem Aralkylrest ausgewählt ist.

6. Transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung nach Anspruch 5, wobei der einwertige Kohlenwasserstoffrest eine Methylgruppe bedeutet.

7. Transderinale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung nach Anspruch 1, wobei die Anzahl der Silizium enthaltenden Reste im Oxyalkylenpolymer nicht weniger als 1 beträgt.

8. Transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das zahlenmittlere Molekulargewicht des Oxyalkylenpolymers 500 bis 30.000 beträgt.

9. Transdermale, Arzneistoff nachliefernde Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Oxyalkylenpolymer an den Endgruppen den Rest mit der folgenden Formel

besitzt.