DE69020987T2

DE69020987T2 - Verfahren und Vorrichtung zur elektrochemischen Analyse und wässerige Lösung zur Durchführung der Analyse.

Info

Publication number: DE69020987T2
Application number: DE69020987T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Mitsumaki; Miyoko Watanabe
Original assignee: Hitachi Ltd
Current assignee: Hitachi Ltd
Priority date: 1989-09-13
Filing date: 1990-09-05
Publication date: 1996-04-11
Anticipated expiration: 2010-09-06
Also published as: JPH0789108B2; JPH03100455A; EP0417968A1; DE69020987D1; US5288374A; EP0417968B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur elektrochemischen Analyse flüssiger Proben, und sie betrifft auch eine wässrige Lösung, die bei einem derartigen Verfahren und einer derartigen Vorrichtung von Nutzen ist. Die Erfindung ist insbesondere auf dem Gebiet der Medizin anwendbar, jedoch nicht hierauf beschränkt. Die Erfindung wird nachfolgend insbesondere in bezug auf die Analyse von Blutserum- und Urinproben beschrieben, ist jedoch auf die Analyse einer großen Vielzahl anderer Proben anwendbar.
Bei elektrochemischer Analyse ist häufig die Ansprechzeit eines elektrochemischen Sensors, in dem Ionentransport stattfindet, relativ lang. Es wird allgemein daran gedacht, die Ansprechzeit und damit die Empfindlichkeit des Sensors zu verbessern. Eine bekannte Sensorform ist eine ionenselektive Elektrode, bei der eine zu messende Probe mit einer ionenselektiven Membran in Kontakt steht, die Liganden enthält, die speziell das zu messende Ion transportieren. Eine interne Lösung der Elektrode, die typischerweise einen Elektrolyt vom Geltyp enthält, enthält auch das zu messende Ion. In der Zelle wird als Ergebnis des Konzentrationsgradients über die ionenselektive Membran eine elektromotorische Kraft erzeugt, und diese EMK wird gemessen, um die Konzentration des ausgewählten Ions in der Probenlösung zu messen. Genauer gesagt, ist es die Ionenaktivität in der Probenlösung, die gemessen wird, nicht die Konzentration, jedoch stehen die zwei Werte miteinander in Beziehung.
Derartige ionenselektive Elektroden werden z. B. in Blutserumanalysatoren verwendet. Typischerweise wird die hergestellte Blutserumsprobe aufeinanderfolgend durch drei ionenselektive Elektroden hindurchgeführt, die die Konzentrationen von Natriumionen, Kaliumionen und Chlorionen in der Probe messen. Derartige Analysatoren sind heutzutage große Maschinen, die eine große Anzahl anderer analytischer Messungen an Blutproben ausführen. Der Zweckdienlichkeit halber ist es z. B. in einem Krankenhaus auch erwünscht, Urinproben im selben Gerät zu analysieren, insbesondere die Konzentration von Natrium-, Kalium- und Chlorionen in einer Urinprobe unter Verwendung derselben ionenselektiven Elektroden zu messen. Es tritt eine Schwierigkeit dahingehend auf, daß, während die Eigenschaften von Proben, die aus Blut herrühren, z. B. Serum oder Plasma, im allgemeinen ähnlich sind, daß jedoch die Eigenschaften von Urin betreffend eine ionenselektive Elektrode sehr verschieden von solchen von aus Blut gewonnenen Proben sind. Da eine ionenselektive Elektrode eine relativ lange Ansprechzeit hat, kann ihr Ansprechverhalten auf eine Urinprobe in nicht hinnehmbarer Weise lang sein.
Eine Lösung betreffend diese Schwierigkeit ist es, die Proben chargenweise zu verwenden, so daß Urinproben getrennt von aus Blut gewonnenen Proben an die ionenselektiven Elektroden gegeben werden. Jedoch ist dies für die Bedienperson des Geräts ungeschickt, wenn sie eine große Anzahl von Proben erhält, die auf zufällige Weise zur Analyse gelangen, oder wenn eine besondere Probe dringend analysiert werden muß.
Eine weitere Schwierigkeit beim Stand der Technik kann es erforderlich machen, einen Vorbereitungsvorgang auszuführen, d. h., den gesamten Strömungskanal des Geräts mit einer Verdünnungslösung zu füllen, d. h., ihn in einen gleichmäßigen Zustand zu versetzen. Dies erfordert Zeit und verbraucht Verdünnungslösung. Insbesondere dann, wenn Proben abhängig vom Typ chargenmäßig verarbeitet werden, wird ein Vorbereitungsvorgang nach jeder Charge als erforderlich angenommen.
Eine bekannte Form eines Blutanalysegeräts ist das Gerät "TBA-505" von Toshiba. Um Messungen von BlutserumsProben und Urinproben in zufälliger Reihenfolge zu ermöglichen, ist dieses Gerät so ausgebildet, daß es Urinproben vorab verdünnt, und zu diesem Zweck ist eine spezielle Verdünnungsleitung hinzugefügt. Siehe "TBS-50S Development of Urine Measuring System", Japanese Journal of Clinical Laboratory Automation, 12(4), Seite 78, 1987. Ein derartiges Analysegerät nimmt eine beträchtliche Verdünnung aller Proben zur elektrochemischen Analyse vor, jedoch führt die zusätzliche, vorab erfolgende Verdünnung einer Urinprobe zu sehr niedrigen Werten von Natrium- und Chlorionen, die dann schwierig zu messen sind. Ferner ist es nicht zweckdienlich, wenn die vorab erfolgende Verdünnung ein von der Bedienperson ausgeführter Zusatz schritt ist. Wenn das Gerät die zusätzliche Verdünnung ausführt, ist es größer und komplizierter.
Ein anderes bekanntes Dokument, das eine Serumsanalyse unter Verwendung einer ionenselektiven Elektrode beschreibt, ist JP-A-60-73359 (1985), das einen Prozeß beschreibt, bei dem die ionenselektive Elektrode zunächst mit einer Kalibrierungslösung, d. h. einer Lösung gemäß einem Bezugsstandard, dann mit der Serumsprobe und dann mit einer Reinigungslösung in Kontakt gebracht wird, die Eigenschaften ähnlich denen der Lösung gemäß dem Bezugsstandard aufweist. Meßwerte werden für die Kalibrierungslösung und die Probe erfaßt. Es wird auch auf das Dokument US-A-4,680,270 hingewiesen, das die Verwendung ionenselektiver Elektroden bei der Analyse von Blutproben beschreibt.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine Lösung für zumindest einige der vorstehend erörterten Probleme zu schaffen und insbesondere ein Verfahren und eine Vorrichtung zur elektrochemischen Analyse zu schaffen, die es ermöglichen, Proben zweier verschiedener Typen mit vermischter Reihenfolge mit einem elektrochemischen Sensor in Kontakt zu bringen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur elektrochemischen Analyse zu schaffen, bei denen zumindest zwei Typen von Proben analysiert werden und ein Schritt einer vorab erfolgenden Verdünnung für einen Probentyp vermieden ist, und bei denen das Erfordernis hinsichtlich einer Vorbereitung abgeschwächt werden kann.
Noch eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, die Ansprechzeit des bei elektrochemischer Analyse verwendeten elektrochemischen Sensors zu verbessern, wenn Proben zweier verschiedener Typen mit dem Sensor in Kontakt gebracht werden.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine elektrochemische Analysevorrichtung mit relativ kleiner Größe zu schaffen, die zum Analysieren von Proben zweier verschiedener Typen geeignet ist.
Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß eine Standard- oder Kalibrierflüssigkeit für den elektrochemischen Sensor und zusätzlich eine zweite Flüssigkeit verwendet werden, die von der Standardflüssigkeit verschieden ist und so ausgebildet ist, daß sie allgemein das Ansprechverhalten des Sensors auf einen der Typen zu analysierender Proben verbessert. Wenn Proben zweier verschiedener Typen in vermischter Reihenfolge an den Sensor gegeben werden, wird diese zusätzliche Flüssigkeit zumindest bei jeder Änderung der Folge von einer Probe oder Proben eines Typs auf eine Probe oder Proben des zweiten Typs mit dem Sensor in Kontakt gebracht. Die Funktion der Zusatzlösung ist es, den Sensor für die nächste Probe in der Folge vorzubereiten oder empfindlich zu machen.
Wenn z. B. die Konzentration eines durch eine ionenselektive Elektrode zu messenden Ions allgemein in einem zweiten Probentyp viel höher als in einem ersten Probentyp ist, kann die Zusatzflüssigkeit so gewählt werden, daß sie höhrere Konzentration dieses Ions als die Standardlösung aufweist. Dann macht die Zusatzlösung die Elektrode auf die höhere Ionenkonzentration hin empfindlich, wie sie in der unmittelbar folgenden Probe vom zweiten Typ zu erwarten ist. Es hat sich herausgestellt, daß die Ansprechzeit einer ionenselektiven Elektrode für kleine Konzentrationsänderungen kürzer ist als erwartet; dies kann wegen eines Sättigungseffekts der Fall sein. Langsames Ansprechverhalten ist insbesondere bei gealterten Elektroden eine Schwierigkeit. Daher kann die Verwendung der Zusatzlösung, die die Elektrode empfindlich macht, die Gesamtansprechzeit verkürzen, da die Elektrode zwei kleinen Konzentrationsänderungen anstelle eines großen unterworfen wird.
Diese Zusatzlösung für eine ionenselektive Elektrode wird hier als das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung bezeichnet, und sie kann andere Komponenten enthalten, wie Anionen, die das Ansprechverhalten der Elektrode hinsichtlich der unmittelbar folgenden Probe oder der Folge von Proben vom selben Typ verbessert.
Die Erfindung ermöglicht es demgemäß, Proben zweier verschiedener Typen in vermischter Reihenfolge an einen Sensor zu geben, ohne daß es erforderlich ist, die eine derselben vorab zu verdünnen. Die Ansprechzeit der Elektrode auf Proben des einen Typs ist verbessert, und die Vorrichtung ist dadurch einfach, daß eine Verdünnungsleitung vermieden ist.
Gemäß einer Erscheinungsform der Erfindung ist daher ein Verfahren zur elektrochemischen Analyse geschaffen, wie es im Anspruch 1 dargelegt ist.
Vorzugsweise wird die Standardflüssigkeit mit dem Sensor zumindest unmittelbar vor jedem Kontakt einer Probe vom ersten Typ mit dem Sensor sowie nach einer vorgegebenen Anzahl aufeinanderfolgender Kontakte in der Folge von Proben vom zweiten Typ mit dem Sensor in Kontakt gebracht. Dies bewirkt eine Rückführung des Sensorausgangssignals auf dasjenige für die Standardflüssigkeit, nach aufeinanderfolgenden Proben vom zweiten Typ.
Vorzugsweise wird die das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung unmittelbar vor dem Kontakt jeder Probe vom zweiten Typ mit dem Sensor mit diesem in Kontakt gebracht.
-Unter einer vermischten Reihenfolge ist eine Reihenfolge von Proben zu verstehen, in der zumindest zwei Änderungen des Probentyps in der Abfolge vorliegen. Die Reihenfolge von Proben kann so unplanmäßig oder zufällig sein.
Vorzugsweise werden jede Probe und die Standardflüssigkeit und/oder die das Ansprechverhalten verbessernde Lösung von Vorratsbehältern durch eine Pipettiereinrichtung zum Sensor gefördert.
Gemäß einer anderen Erscheinungsform ist eine Vorrichtung zur elektrochemischen Analyse geschaffen, wie sie im Anspruch 9 dargelegt ist.
Vorzugsweise ist die das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung eine wässrige Lösung, die die folgenden Ionen in den folgenden Konzentrationen (mmol/l) enthält:
Na&spplus; 80 - 120
K&spplus; 15 - 30
Cl&supmin; 60 - 100
HCO&sub3;&supmin; 5 - 15
H&sub2;PO&sub3;&supmin; 5 - 15
SO&sub4;= 5 - 15
Vorzugsweise ist diese Lösung frei von Harnstoff und Protein, und vorzugsweise beträgt ihre Gesamtionenkonzentration nicht mehr als 600 mmol/l.
Die Erfindung gibt ferner die Verwendung einer wässrigen Lösung bei der quantitativen Analyse von Urin durch das erfindungsgemäße Verfahren an, wobei diese Lösung die folgenden Ionen in den folgenden Konzentrationen (mmol/l) enthält:
Na&spplus; 80 - 120
K&spplus; 15 - 30
Cl&supmin; 60 - 100
HCO&sub3;&supmin; 5 - 15
H&sub2;PO&sub3;&supmin; 5 - 15
SO&sub4;= 5 - 15
und sie ist frei von Harnstoff und Protein, wobei die Gesamtkonzentration aller Ionen nicht mehr als 600 mmol/l beträgt.
Es werden nun Ausführungsformen der Erfindung durch nicht beschränkende Beispiele unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, in denen:
Fig. 1(A) eine perspektivische Draufsicht auf eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur elektrochemischen Analyse ist;
Fig. 1(B) eine vergrößerte Ansicht einer Reagenzflasche, eines Reagenzhalters und einer Reagenzdüse der Vorrichtung von Fig. 1(A) ist;
Fig. 2 eine schematische Veranschaulichung von Flüssigkeitsströmungswegen in der Vorrichtung von Fig. 1(A) ist;
Fig. 3 ein Diagramm ist, das eine Meßfolge für aufeinanderfolgende Messungen von Serumsproben zeigt;
Fig. 4 ein Diagramm ist, das eine Meßfolge für aufeinanderfolgende Messungen von Urinproben zeigt;
Fig. 5 ein Diagramm ist, das eine Meßfolge aufeinanderfolgender Messungen von fünf oder mehr Urinproben zeigt;
Fig. 6 ein Diagramm ist, das eine Meßfolge von Serums- und Urinproben in gemischter Reihenfolge zeigt;
Fig. 7 ein Logikdiagramm für ein erfindungsgemäßes Analyseverfahren wie das von Fig. 6 ist; und
Fig. 8 drei Diagramme sind, die die Beziehungen zwischen einem bekannten Verfahren, einem die Erfindung verkörpernden Verfahren und als Bezug dienenden Meßverfahren zeigen.
Fig. 1(A) zeigt schematisch eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur elektrochemischen Analyse. Eine Vorrichtung dieses allgemeinen Typs ist, zum Handhaben von Proben und Reagenzien, auf dem Gebiet der medizinischen Analyse bekannt, und allgemeine Gesichtspunkte des Aufbaus und der Steuerung müssen nicht beschrieben werden. Es wird z. B. auf den Blutchemieanalysator 7150 von Hitachi verwiesen.
Wie es in Fig. 1(A) dargestellt ist, befinden sich zu messende Proben in einem Probengefäß 1 auf einer drehbaren Probenscheibe 2. Diese Proben werden der Reihe nach mit vorgegebener Menge durch eine drehbare Probenpipette 3 angesaugt und in Reaktionsgefäße 5 ausgegeben, die in einer Reaktionslinie auf einer drehbaren Reaktionsscheibe 4 angeordnet sind und auf einer Temperatur von 37ºC gehalten werden. Jedem dieser Reaktionsgefäße 5 wird durch eine drehbare Reagenzpipette 6 eine Verdünnungslösung zugesetzt, um die Probe 31 Mal zu verdünnen, und die so erhaltene Lösung wird durch einen Mischer 7 gerührt und dann durch eine Saugdüse 8 in ein ionenselektives Elektrodenelement 9 eingesaugt. Die Verdünnungslösung wird in einer Reagenzflasche 10 aufbewahrt, die auf einer Reagenzscheibe 11 angeordnet ist und einen U- förmigen Reagenzauslaß 12 aufweist. Diese Verdünnung bildet für alle Proben den Standard.
Der Reagenzauslaß 12 ist in der vergrößerten Ansicht von Fig. 1(B) dargestellt, und er erstreckt sich gerade unter eine Stelle einer Reagenzdüse 13 der Pipette 6. Innerhalb der Reagenzflasche 10, deren Oberseite hermetisch verschlossen ist, bildet sich ein sogenanntes Torricelli-Vakuum aus. Daher strömt das Reagens nicht aus, und nur der durch die Reagenzdüse 13 abgesaugte Teil wird automatisch dem Reagenzauslaß 12 zugeführt. Die Reagenzpipette 6 saugt somit eine vorgegebene Menge an Verdünnungslösung an und gibt dieselbe in das Reaktionsgefäß 5 aus.
Da die Verdünnungslösung dem Reagenzgefäß 5 durch die Reagenzpipette 6 zugeführt wird, ohne eine lange Leitung wie im Stand der Technik zu verwenden, erübrigt sich ein Vorbereitungsvorgang, bei dem die Verdünnungslösung durch einen langen Kanal strömt, und demgemäß können große Mengen an Reagens eingespart werden.
Außerdem kann das Reagens, das im Stand der Technik im allgemeinen von einem an einer gesonderten Position angeordneten Tank zugeführt wird, von den Reagenzflaschen zugeführt werden, die auf der Reagenzscheibe 11 angeordnet sind, die in der Nachbarschaft der Probenscheibe 2 liegt, weswegen die Größe der Vorrichtung verringert ist.
In Fig. 2, die die Strömungswege eines Elektrolyts, des Reagens, der interenen Standardlösung (ISS), der das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Lösung (ERIS) usw. in der Vorrichtung von Fig. 1 zeigt, sind folgende KomPonenten angegeben: die Reaktionsgefäße 5, die Reaktionspipette 6, die Saugdüse 8, das ionenselektive Elektrodenelement 9, eine der die Reagenzien haltenden Reagenzflaschen 10, der durch Fig. 1(B) veranschaulichte Reagenzauslaß 12, die Reagenzdüse 13, ein Magnetventil 14 zwischen der Saugdüse 8 und dem Elektrodenelement 9, eine Pumpe 15 zum Saugen jeder Lösung durch das Elektrodenelement 9, eine Flasche 16 für die Bezugsstanw dardlösung für Serum (ISS), ein Gefäß 17 für diese Bezugsstandardlösung, wie durch die Flasche 16 zugeführt, auf das auch die Saugdüse 8 zugreifen kann, ein Verstärker 18 zum Verstärken des Signals vom ionenselektiven Elektrodenelement 9, ein A/D-Umsetzer 19, eine zentrale Verarbeitungseinheit (CPU) 20 zum Verarbeiten und Beurteilen von Daten, wie sie von der ionenselektiven Elektrode 9 erhalten werden, während der Betrieb der gesamten Vorrichtung gesteuert wird, eine Anzeigevorrichtung 21, wie eine Kathodenstrahlröhre (CRT), ein Drucker 22, der die Ergebnisse der Messungen usw. ausdruckt, eine Informationseingabevorrichtung 23 in Form einer Tastatur, eine spezielle Reagenzflasche 24, die gemäß der Erfindung zusäztlich vorhanden ist, ein Entlüftungstank 25 und eine Flasche 26, die eine Vergleichslösung für die Meßelektroden liefert, wie sie verwendet wird, wenn die gesamte Vorrichtung kalibriert wird.
Die Reagenzflasche 24 enthält die das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung (ERIS), deren Art und Funktion nachfolgend beschrieben werden. Das Elektrodenelement 9 besteht aus drei ionenselektiven Elektroden für Na&spplus;, K&spplus; bzw. Cl&supmin;, durch die jede Lösung der Reihe nach geführt wird, und eine Bezugselektrode. Derartige Elektroden sind bekannt und z. B. von Hitachi, Ltd. verfügbar.
Beim vorliegenden Ausführungsbeispiel wird eine Messung auf die folgende Weise ausgeführt. Nachdem die Vorrichtung in einen Bereitschaftszustand versetzt wurde, werden zunächst Kalibrierlösungen mit bekannter Konzentration (eine Standardlösung mit niedriger Konzentration (STD LOW), eine Standardlösung mit hoher Konzentrtation (STD HIGH)) für die Elektroden in die Reaktionsgefäße 5 gegeben, die Verdünnungslösung wird durch die Reagenzpipette 6 zu jeder derselben zugegeben, und vom Mischer 7 wird ein Rührvorgang ausgeführt. Die so gerühte Lösung wird durch die Saugdüse 8 und das Magnetventil 14 in das ionenselektive Elektrodenelement 9 gesaugt. Nachdem die Lösung für einige Sekunden, z. B. 20 Sekunden, im Element verblieb, wird das Magnetventil 14 geschlossen, und die Lösung wird durch die Pumpe 15 angesaugt und in einen in der Figur nicht dargestellten Abfallösungstank ausgegeben. Danach wird die Bezugsstandardlösung für Serum (ISS) aus dem Gefäß 17 für die Bezugsstandardlösung direkt durch die Saugdüse 8 in das ionenselektive Elektrodenelement 9 nach jeder Messung einer Probe mit den vorstehend genannten Kalibrierlösungen eingesaugt und durch die Elektroden gemessen und auf dieselbe Weise durch die Pumpe 15 ausgegeben.
Diese Vorgänge werden der Reihe nach drei Mal für jede der Lösungen STD LOW und STD HIGH wiederholt, die elektromotorische Kraft für jede gemessene Probenlösung wird durch die CPU 20 verarbeitet, und es wird die Steigung jeder ionenselektiven Elektrode des Elements 9, d. h. deren Empfindlichkeit, gemessen, woraus die Konzentration der Bezugsstandardlösung berechnet wird.
Bei der tatsächlichen Messung von Proben werden die Probennummern und die Probentypen (Serum, Urin und andere) und ihre Reihenfolge vorab unter Verwendung der Tastatur 22 eingegeben. Dadurch wird die Abfolge der Messungen der Probentypen bestimmt. Jede der Proben wird nach Verdünnung durch die Saugdüse 8 aus einem Gefäß 5 gesaugt, für eine kurze Zeitspanne, z. B. 20 Sekunden, in den Elektroden gehalten und dann ausgegeben.
Die Fig. 3 bis 6 veranschaulichen Betriebsfolgen für die Vorrichtungen der Fig. 1 und 2. In jeder der Fig. 3 bis 6 sind die durch das Element 9 geführten Lösungen links angegeben. Das Niveau der Linie in der Figur kennzeichnet, welche der Lösungen zu einem jeweiligen vorgegebenen Zeitpunkt durchgeführt wird. Die Symbole M&sub1;, M&sub2; usw. kennzeichnen, wann Messungen der Elektroden-EMK erfolgen.
Für aufeinanderfolgende Messungen von nur Serum wird die Abfolge des Ansaugens und des Messens der Bezugsstandardlösung für Serum und der Serumsproben so vorgenommen, wie es in Fig. 3 dargestellt ist. Es wird das Meßergebnis jeder Probe erhalten, und zwar für die erste Serumsprobe als Differenz ΔE&sub1; der elektromotorischen Kraft zwischen der Messung M&sub2; der Serumsprobe und der Messung M&sub1;' der Bezugsstandardlösung unmittelbar nach der Messung des Serums. Falls erwünscht, werden der Meßwert für die Bezugsstandardlösung unmittelbar vor der Messung des Serums sowie der Meßwert der Bezugsstandardlösung unmittelbar nach der Messung des Serums in bezug auf den Meßpegel des Serums verglichen, es wird eine Mitführungskorrektur ausgeführt, um den Meßwert zu überprüfen, und das Ergebnis wird entsprechend berechnet.
Danach wird, wie in Fig. 4 dargestellt, bei der Messung einer einzelnen Urinprobe die folgende Abfolge ausgeführt: (i) Ansaugen und Messen der Bezugsstandardlösung für Serum (ISS), (ii) Ansaugen der das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Lösung für Urin (ERIS), (iii) Ansaugen und Messen der Urinprobe und (iv) Ansaugen der doppelten Menge an Bezugsstandardlösung für Serum. In diesem Fall wird die Differenz ΔE&sub2; der elektromotorischen Kraft zwischen dem Meßwert M&sub2; für die Urinprobe und dem Meßwert M&sub1;' für den zweiten Teil der Bezugsstandardlösung für Serum nach der Messung der Urinprobe verwendet. Da die Genauigkeit des Ansprechverhaltens der Elektrode hierbei unter Verwendung der das Ansprechverhalten verbessernden Lösung gewährleistet ist, wird das Ergebnis ausgeführt, ohne daß irgendeine Mitführungskorrektur hinsichtlich der Bezugsstandardlösung ausgeführt wird.
Die bei der Erfindung verwendete, das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung hat eine typische Konzentration an den Ionen Na&spplus; und K&spplus; und Cl&supmin; innerhalb des Bereichs normaler Werte für diese Ionen in Urin, vorzugsweise nahe bei den Mittelwerten für Urinproben, und sie wird dem ionenselektiven Elektrodenelement 9 nach dem Ansaugen der Bezugsstandardlösung für Serum zugeführt, so daß das Elektrodenansprechverhalten in ausreichender Weise an das Niveau der folgenden Urinprobe angepaßt werden kann. Die das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung für Urin wird von dem auf der Reagenzscheibe 11 gehaltenen Reagenzflasche 24 über die Reagenzdüse 13 der Reagenzpipette 6 in das Reaktionsgefäß 5 gegeben, und danach wird sie direkt durch die Saugdüse 8 in das Element 9 gesaugt und dann auf dieselbe Weise wie die anderen Lösungen an den Abfallösungstank ausgegeben.
Da Urin einen beträchtlichen Unterschied hinsichtlich des Konzentrationsniveaus von insbesondere K&spplus;-Ionen gegenüber dem einer Bezugsstandardlösung für Serum hat, wird gemäß dem vorliegenden Verfahren die Niveaudifferenz gegenüber der Bezugsstandardlösung für Serum verringert, weswegen ein genaues Ergebnis erhalten werden kann, ohne daß ein Vorbereitungsvorgang ausgeführt wird. Dies führt auch zum Einsparen von Reagenzien.
In Fig. 5 ist die aufeinanderfolgende Messung von Urinproben, z. B. die aufeinanderfolgende Messung von fünf oder mehr Proben dargestellt. Die das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung für Urin wird angesaugt, ohne daß die Bezugsstandardlösung für Serum zwischen Urinproben angesaugt wird. Nach einer vorgegebenen Anzahl von Urinproben, wobei diese Anzahl größer als eins ist und beim vorliegenden Ausführungsbeispiel fünf ist, wird die Bezugsstandardlösung für Serum erneut mit doppelter Menge angesaugt. So wird die Bezugsstandardlösung für Serum für jeweils fünf Urinproben doppelt angesaugt und gemessen, und Differenzen (ΔE&sub3;, ΔE&sub4;, ...) für die elektromotorische Kraft zwischen dem Meßwert M&sub1;' der ISS und dem Meßwert M&sub2;, M&sub3; usw. der Urinproben werden als Ergebnisse ausgegeben. Die das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung für Urin wird in diesem Fall sozusagen als Unterstandardlösung verwendet, wodurch eine Verringerung der Meßzeit erzielt wird.
Darüber hinaus werden bei der Messung von Urin und Serumsproben mit vermischter Reihenfolge die Abfolge des Ansaugens und Messens der ISS, der ERIS, der Urinproben und der Serumsproben so ausgeführt, wie es durch Fig. 6 veranschaulicht ist.
Was den Urin betrifft, wird eine Differenz ΔE&sub5; hinsichtlich der elektromotorischen Kraft zwischen dem Meßwert für die Bezugsstandardlösung nach dem Meßwert M&sub2; der Urinprobe und dem Meßwert der Urinprobe selbst als Meßergebnis verwendet, während hinsichtlich des Serums eine Differenz ΔE&sub6; betreffend die elektromotorische Kraft zwischen dem Meßwert M&sub1;" für die Bezugsstandardlösung für Serum unmittelbar nach dem Meßwert für das Serum und dem Meßwert M&sub2; für das Serum als Meßergebnis verwendet wird. Hinsichtlich einer Mitführungskorrektur werden, falls erwünscht, dieselben Schritte wie im Fall der aufeinanderfolgenden Messung sowohl für Urin als auch Serum ergriffen.
Wenn angenommen wird, daß die Saugrate einer Probe 300 ul in 8 Sek. beträgt, ist die Behandlungsgeschwindigkeit 90 Proben/Stunde bei aufeinanderfolgender Messung von Serum, und sie ist 45 Proben/Stunde bei aufeinanderfolgender Messung von Urin. Das Ergebnis für jede Messung wird durch den Drukker 22 ausgedruckt, wobei gleichzeitig ein Unterscheidungszeichen markiert wird, das den Probentyp unterscheidet (Serum, Urin, oder anderes).
Die nachfolgende Tabelle 1 gibt die Bereiche normaler Konzentrationswerte für die drei gemessenen Ionen, die Konzentration dieser Ionen in der Bezugsstandardlösung für Serum und der das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Lösung für Urin sowie drittens den gewünschten Meßsicherheitsbereich an, d. h. den gewünschten Bereich für genaue Messungen.
Die Bereiche normaler Werte für Urin und der zugehörige Meßsicherheitsbereich sind breiter als diejenigen für Serum, und der Mittelwert für Kaliumionen unterscheidet sich dreibis fünffach insbesondere von dem für Serum, wie es in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt ist. Daher ist beim vorliegenden Ausführungsbeispiel die Konzentration der das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Lösung in der Nähe des zentralen Werts des Bereichs der normalen Werte für Urin eingestellt.
Die Tabelle 2 gibt die Zusammensetzungen der Bezugsstandardlösung für Serum und des das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Standards für Urin an. Die Na&spplus;- und Cl&supmin;-Konzentrationen unterscheiden sich nicht stark, jedoch unterscheiden sich die K&spplus;-Konzentrationen um das vierfache.
In der Zusammensetzung der das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Lösung sind Phosphatanionen ((H&sub2;PO4&supmin;), Hydrogencarbonationen (HCO&sub3;&supmin;), Sulfationen (SO&sub4;=) usw. enthalten, bei denen es sich um Anionen handelt, die in großen Mengen in Urin enthalten sind, wie auch Natrium-, Kalium- und Chlorionen, wie in Tabelle 2 dargestellt, um sie der Uringrundmenge näherungsweise gleich zu machen. Dies verbessert das Ansprechverhalten der ionenselektiven Elektroden hinsichtlich Urinproben weiter. TABELLE 1 Serum (mmol/l) Urin (mmol/l) Element Bereich normaler Werte Konzentration der Bezugsstandardlösung Meßsicherheitsbereich Das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung für Urin TABELLE 2 Bezugsstandardlösung für Serum (mmol/l) Das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung für Urin (mmol/l) Zusammensetzung
Fig. 7 ist ein Logikdiagramm für das in der Vorrichtung der Fig. 1 und 2 verwendete Analyseverfahren unter Verwendung des Prinzips von Fig. 6.
In Fig. 7 sind die Anfangspunkte als Eingabe von Analyseparametern und das Einsetzen von Proben gekennzeichnet. Bevor die Analyse einer großen Anzahl von Proben beginnt, ist es erforderlich, die Parameter der Natrium-, Kalium- und Chlorionenkonzentrationen in den zur Kalibrierung verwendeten Standardlösungen einzugeben und die Abfolge und die Typen der zu analysierenden Proben, d. h. Serum oder Urin, einzugeben. Nach dem Start des Betriebs ist der erste Schritt die Kalibrierung der ionenselektiven Elektroden, wie bereits beschrieben, um die jeweiligen Steigungen der ionenselektiven Elektroden zu erhalten. Danach beginnt die routinemäßige Probenanalyse. Zunächst stellt die Steuereinrichtung sicher, ob die als nächste zu analysierende Probe Serum oder Urin ist. Die anschließenden Schritte sind in Fig. 7 dargelegt, und sie hängen von der Abfolge der Proben ab. Unmittelbar vor der Messung jeder Urinprobe wird ERIS durch die Elektroden gesaugt. Es wird insbesondere darauf hingewiesen, daß dann, wenn eine kontinuierliche Abfolge von mehr als fünf Urinproben vorliegt, nach fünf Urinproben die Bezugsstandardlösung eingesaugt und gemessen wird, bevor die nächste Urinprobe gemessen wird.
Beispiele für Meßergebnisse gemäß dem vorliegenden Ausführungsbeispiel sind in Fig. 8 dargestellt. Diese Figur zeigt Streudiagramme betreffend Natrium-, Kalium- und Chlorionen, wobei die Meßergebnisse eines Standardbezugsverfahrens (Flammenphotometrie für Na&spplus; und K&spplus; sowie coulometrisches Titrationsverfahren für Cl&supmin;) für die horizontale Achse verwendet sind, während Meßergebnisse gemäß dem Verfahren mit ionenselektiver Elektrode für die vertikale Achse verwendet sind. Proben werden für beide Verfahren gemessen, und die Ergebnisse werden aufgetragen. Offene Kreise repräsentieren die Ergebnisse, wie sie mit dem bekannten Verfahren erhalten werden, bei dem ionenselektive Elektroden verwendet werden, in denen eine vorab erfolgende zweifache bis vierfache Verdünnung unter Verwendung destillierten Wassers erfolgt, wobei keine ERIS verwendet wird, während ausgefüllte Kreise die Ergebnisse gemäß dem vorliegenden Ausführungsbeispiel repräsentieren. Wie dicht die Ergebnisse an den durch das Bezugsverfahren erhaltenen Ergebnissen liegen, ergibt sich daraus, wie dicht die aufgetragenen Punkte an der Linie x = y liegen.
Aus diesen Diagrammen ist erkennbar, daß die Werte für Natrium- und Chlorionen für das vorliegende Ausführungsbeispiel im wesentlichen auf der geraden Linie x = y liegen, wohingegen die Tendenz besteht, daß sie beim bekannten Verfahren im Bereich niedriger Konzentration etwas höher und im Bereich hoher Konzentration etwas tiefer liegen. Was Kalium betrifft, sind die Werte beim vorliegenden Ausführungsbeispiel gut, ähnlich wie die für Natrium und Chlor, während beim bekannten Verfahren die Tendenz besteht, daß sie im Bereich hoher Konzentration niedriger sind.
Gemäß dem vorliegenden Ausführungsbeispiel können demgemäß genaue Analyseergebnisse schnell erhalten werden, ohne daß spezielle Verdünnungsmaßnahmen ergriffen werden.

Claims

1. Verfahren zur elektrochemischen Analyse, bei dem flüssige Proben eines ersten und eines zweiten Typs, die voneinander verschieden sind, in gemischter Folge mit einem elektrochemischen Sensor in Kontakt gebracht werden, um die Werte der Ionenaktivität in den Proben unter Bezug auf den Standardwert der Ionenaktivität in einer Standardflüssigkeit zu messen, dadurch gekennzeichnet, daß bei jeder Änderung der Folge vom ersten Probentyp auf den zweiten Probentyp der Sensor mit einer das Elektronenansprechverhalten verbessernden Lösung in Kontakt gebracht wird, die einen Wert der Ionenaktivität aufweist, die näher am Mittelwert der Ionenaktivität in einer Probe des zweiten Typs als am Wert der Ionenaktivität in der Standardflüssigkeit liegt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Sensor eine ionenselektive Elektrode ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem die Probentypen Blutserum und Urin sind.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem der Wert der Ionenaktivität in der das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Lösung mindestens das Doppelte oder höchstens die Hälfte des Werts der Ionenaktivität in der Standardflüssigkeit ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die Standardflüssigkeit zumindest unmittelbar vor jedem Kontakt einer Probe des ersten Typs mit dem Sensor sowie nach einer vorgegebenen Anzahl aufeinanderfolgender Kontakte der Proben des zweiten Typs mit dem Sensor in Kontakt mit dem Sensor gebracht wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung unmittelbar vor dem Kontakt jeder Probe vom zweiten Typ mit dem Sensor in Kontakt mit dem Sensor gebracht wird.

7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die ionenselektive Elektrode mindestens einmal vor dem Kontakt mit der Mehrzahl der Flüssigkeitsproben in Kontakt mit der Standardflüssigkeit gebracht wird, um mindestens ein Ausgangssignal von der Elektrode zu erhalten.

8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem jede Probe und von der Standardflüssigkeit und der zweiten Flüssigkeit mindestens eine von Vorratsbehältern durch eine Pipettiereinrichtung zum Sensor transportiert wird.

9. Vorrichtung zur elektrochemischen Analyse, mit

- einer ionenselektiven Elektrode (9);

- einer Vorratseinrichtung (16) für eine Standardflüssigkeit;

- einer Einrichtung (8, 14, 15, 17) zum Inkontaktbringen der Elektrode (9) mit mehreren Proben und mit der Standardflüssigkeit zum Messen des Werts der Ionenaktivität in jeder der Proben relativ zum Wert derselben in der Standardflüssigkeit; und

- einer Steuerungseinrichtung für die Inkontaktbringeinrichtung;

dadurch gekennzeichnet, daß, damit die Vorrichtung zum Inkontaktbringen des Sensors mit einer gemischten Folge von Proben eines ersten und eines zweiten Probentyps, die voneinander verschieden sind, eine Vorratseinrichtung (24) für eine das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung vorhanden ist und die Steuerungseinrichtung für die Inkontaktbringeinrichtung so ausgebildet und angeordnet ist, daß sie für einen Kontakt der das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Lösung mit der Elektrode (9) zumindest bei jeder Änderung in der Folge vom ersten Probentyp auf den zweiten Probentyp sorgt.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, mit mehreren Behältern (1) für die Proben und mit einer Pipettiereinrichtung (3, 6) zum Transportieren der Proben und der ersten und/oder der zweiten Flüssigkeit zur ionenselektiven Elektrode (9).

11. Vorrichtung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10 zur elektrochemischen Analyse von Blutserum- und Urinproben als erster und zweiter Probe, bei der

- die erste Flüssigkeit eine interne Standardlösung ist und die Vorrichtung ferner eine Einrichtung (18, 19) zum Erfassen und Vergleichen von Ausgangssignalen der Elektrode, wenn diese von den Lösungen und Proben kontaktiert wird, aufweist, um die Ionenaktivität in jeder Probe bezogen auf die entsprechende Ionenaktivität der internen Standardlösung zu messen; und

- die Steuerungseinrichtung für die Inkontaktbringeinrichtung so ausgebildet und angeordnet ist, daß sie für einen Kontakt der das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Lösung mit der Elektrode (9) unmittelbar vor dem Inkontaktbringen der Elektrode mit jeder Urinprobe in der Folge sorgt.

12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, bei der die Vorratseinrichtung die das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung in Form einer wässrigen Lösung enthält, die die folgenden Ionen mit den folgenden Konzentrationen (mmol/l) enthält:

Na&spplus; 80 - 120

K&spplus; 15 - 30

Cl&supmin; 60 - 100

HCO&sub3;&supmin; 5 - 15

H&sub2;PO&sub3;&supmin; 5 - 15

SO&sub4;= 5 - 15

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, bei der die das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung frei von Harnstoff und Protein ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 12 oder Anspruch 13, bei der die Gesamtkonzentration an Ionen in der das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Lösung nicht mehr als 600 mmol/l beträgt.

15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur elektrochemischen Analyse von Blutserum- und Urinproben, bei der die Steuerungseinrichtung so ausgebildet und angeordnet ist, daß sie für ein Inkontaktbringen der Elektrode mit der Standardlösung unmittelbar vor dem Inkontaktbringen jeder Blutserumprobe mit der Elektrode sorgt und die Elektrode unmittelbar vor dem Kontakt jeder Urinprobe mit der Elektrode mit der das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Lösung in Kontakt bringt, wobei die das Elektrodenansprechverhalten verbessernde Lösung einen Wert der Ionenaktivität aufweist, der dichter am Mittelwert der Ionenaktivität in den Blutserumproben als am Wert der Ionenaktivität in der Standardlösung liegt.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, bei der die Steuerungseinrichtung so ausgebildet und angeordnet ist, daß sie für einen Kontakt der Elektrode mit der Standardlösung nach einer vorgegebenen Anzahl aufeinanderfolgender Kontakte mit Proben des zweiten Typs sorgt.

17. Verwendung einer das Elektrodenansprechverhalten verbessernden Lösung bei der quantitativen Analyse von Urin bei einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die die folgenden Ionen in den folgenden Konzentrationen (mmol/l) enthält:

Na&spplus; 80 - 120

K&spplus; 15 - 30

Cl&supmin; 60 - 100

HCO&sub3;&supmin; 5 - 15

H&sub2;PO&sub3;&supmin; 5 - 15

SO&sub4;= 5 - 15,

und die frei von Harnstoff und Protein ist, wobei die Gesamtkonzentration aller Ionen nicht mehr als 600 mmol/l beträgt.