DE69015992T2

DE69015992T2 - Modul zur diagnostischen analyse.

Info

Publication number: DE69015992T2
Application number: DE69015992T
Authority: DE
Inventors: Mark Bowen
Original assignee: Behring Diagnostics Inc
Current assignee: Dade Behring Inc
Priority date: 1989-07-19
Filing date: 1990-06-19
Publication date: 1995-06-08
Anticipated expiration: 2010-06-20
Also published as: JPH03505182A; CA2019873C; EP0434798B1; ATE116871T1; ES2069739T3; CA2019873A1; EP0434798A1; US5053197A; DE69015992D1; WO1991001179A1; DK0434798T3; JPH0536101B2

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung betrifft Module zur diagnostischen Analyse für analytische Anwendungen, insbesondere Analysenmodule mit einem elastischen Analysenelement, in welchem die Wechselwirkung einer Komponente in einer Probenflüssigkeit mit einem oder mehreren, in dem Analysenelement vorhandenen Reagentien zu einer mit der Anwesenheit der Probenkomponente einhergehenden nachweisbaren Veränderung führt.
In der gemeinsam übertragenen anhängigen US-Patentanmeldung, Seriennummer 210 732, eingereicht am 23.Juni 1988, mit dem Titel "LIQUID TRANSPORT SYSTEM", ist eine Flüssigtransport-Vorrichtung beschrieben, welche sich besonders für die Verwendung in Immuntestverfahren eignet. Bei diesen Anwendungen wird eine Oberfläche eines analytischen Elementes in Kontakt oder in virtuellem Kontakt mit einer profilierten Fläche auf der Unterseite eines Teils gehalten, welches eine Öffnung enthält, die das Auf tragen und die gleichmäßige Verteilung einer Probenflüssigkeit auf der Fläche des analytischen Elements ermöglicht. Die profilierte Fläche wird durch eine Vielzahl von über die gesamte Fließzone hinweg angebrachte Vorsprünge gebildet und steuert damit die Flüssigkeitsbewegung zwischen gegenüberliegenden Flächen in der Fließzone. Bei einer bevorzugten Ausführungsform befinden sich die Vorsprünge in orthogonal zueinander stehenden Reihen und Kolonnen und ermöglichen dadurch eine gleichmäßige Verteilung einer Probenflüssigkeit auf der Fläche eines analytischen Elements. Wird das Analysenelement in Kontakt oder in virtuellen Kontakt mit den Vorsprüngen gebracht, so wird das Flüssigkeitsvolumen in der Fließzone eingestellt.
Zusätzlich zur Sicherstellung einer gleichmäßigen Ausbreitung der Flüssigprobe auf der Oberfläche des Analysenelements wird in der Beschreibung dieser anhängigen Anmeldung die Wichtigkeit erkannt, das Analysenelement in einer gewünschten Orientierung zu halten, unter anderem zum Zweck der optischen Genauigkeit, wobei die durch Wechselwirkung eines Probenanalyten mit dem/den Reagenz(ien) im Analysenelement hervorgerufene Veränderung mittels einer optischen Vorrichtung abgelesen wird. Das Analysenelement kann in einer derartigen Orientierung mittels eines Stützglieds gehalten werden, welches so angeordnet ist, daß die Oberfläche des Analysenelements in Sandwichposition zwischen einer Oberfläche auf dem Stützglied und der profilierten Oberfläche zu liegen kommt. Das Stützglied ist mit einem Durchsichtfenster versehen, durch welches die Veränderung im Analysenelement mittels des optischen Systems abgelesen werden kann. Diese Anordnung befriedigt nicht in jeder Hinsicht, da die zur Ablesung der Veränderung in dem Analysenelement verwendete elektromagnetische Strahlung durch das Material hindurchtreten muß, aus welchem das Stützglied besteht. Wenn die abzulesenden Veränderungen vergleichsweise gering sind, kann es in vermehrtem Maße wünschenswert sein, daß nichts zwischen dem Analysenelement und dem optischen System zu liegen kommt.
In einer anderen gemeinsam übertragenen anhängigen US-Patentanmeldung (Fall Nr.7548), Seriennummer 378 647, eingereicht am 12.Juli 1989 mit dem Titel "OPTICAL READ SYSTEM AND IMMUNOASSAY METHOD" ist ein hochwirksames Doppelkanal-Fluorometer beschrieben, in welchem durch eine verbesserte optische Wirksamkeit die Verwendung einer kostengünstigen Wolfram-Halogen-Beleuchtungsquelle zusammen mit Feststoff-Photodetektoren möglich ist, um die bei der Fluoreszenzanalyse auftretende, von der Probe ausgesandte geringe Lichtmenge zu erfassen. Das optische System ist in einen Optikkopf eingebaut, welcher unter ein Probeaufnahmegefäß des allgemeinen Typs positioniert werden kann, wie er in der vorstehend erwähnten anhängigen Anmeldung der Seriennummer 210 732 durch die dort offenbarte Raumform dargestellt ist.
Aus der gemeinsamen Offenbarung der vorstehend genannten Patentanmeldungen ergibt sich, daß verläßliche Ergebnisse in analytischen Verfahrensgängen nur erreicht werden, wenn in dem Analysenmodul, in welchem das Analysenelement enthalten ist, Vorkehrungen getroffen werden, um die Probenflüssigkeit gleichmäßig über die Oberfläche des Analysenelements auszubreiten, um das Flüssigvolumen in einer Fließzone nach Möglichkeit zu steuern, und um das Analysenelement unter solchen Bedingungen zu halten, welche zur Optimierung des optischen Systems führen, mit welchem das optische Signal von dem Analysenelement abgelesen werden soll. In diesem Zusammenhang bedeutet das Einschieben eines durchsichtigen Fensters in den Weg des Lichtes, welches auf die Oberfläche des Analysenelements gerichtet und von ihr reflektiert wird, einen Wirkungsverlust im optischen System in einer Größenordnung, welche einen wesentlichen Einfluß auf die Genauigkeit der gesamten diagnostischen Ausrüstung haben kann.

Zusammenfassung der Erfindung

Erfindungsgemäß wird ein Analysenmodul bereitgestellt, welches eine Bauart aufweist, die für die Herstellung im Großmaßstab geeignet ist und in welcher die sehr strengen Erfordernisse für die Toleranz bezüglich der Halterung und optischen Präsentation des Analysenelements bei der Durchführung des analytischen Verfahrens eingehalten werden. Im allgemeinen enthält das Modul zwei einander sich ergänzende (komplementäre) Formteile, welche nach dem Zusammenbau mit dem Analysenelement die Fläche des Analysenelements einschließen, auf welche die Probenflüssigkeit aufgebracht wird, und worin das durch die Wechselwirkung einer Probenkomponente mit dem Reagens/den Reagentien im Analysenelement entwickelte optische Signal in einer im wesentlichen horizontalen Orientierung abgelesen wird, und zwar durch einen vermittels der komplementären Rampenoberflächen auf den betreffenden Teilen entstehenden Knick. Auf diese Weise kann das Analysenelement durch eine nicht versperrte Öffnung im Analysenmodul für die Ablesung mittels eines optischen Systems optisch lokalisiert werden, wobei die Notwendigkeit, eine Stützschicht zwischen das optische System und das Analysenelement einzubauen, umgangen wird.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform begrenzt eines der das Analysenmodul bildenden Teile auch eine Transportoberfläche für die Flüssigkeit, und diese begrenzt zusammen mit der oberen Fläche des Analysenelements eine Transportzone für die Flüssigkeit, womit eine gleichmäßige Ausbreitung einer Probenflüssigkeit auf der Oberfläche des Elements ermöglicht wird. Die Ausbreitung der Probenflüssigkeit wird durch eine Vielzahl von über die beabsichtigte Fließzone verteilten Vorsprüngen erzielt. Wie im folgenden im Zusammenhang mit der ausführlichen Beschreibung der bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen erläutert wird, ist es sehr wichtig, das Volumen der in der Fließzone oberhalb des Analysenelements vorhandenen Flüssigkeit zu steuern. Bei dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform wird das Analysenelement in Kontakt oder virtuellem Kontakt mit der Vielzahl von Vorsprüngen gehalten, welche die Flüssigkeitsbewegung steuern, wodurch eine genaue Einstellung des Flüssigkeitsvolumens über dem Analysenelement sowie die optische Lokalisierung des Analysenelements gewährleistet werden.
Die zwei komplementären Teile, welche zusammen mit dem Analysenelement das erfindungsgemäße Analysenmodul bilden, können verschiedene Dimensionen haben und anfangs als zwei getrennte Teile bereitgestellt werden, oder sie können so miteinander verbunden werden, etwa durch Scharniere, daß das Analysenmodul nach dem Einsetzen des Analysenelements zusammengefügt werden kann.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform hat eines der Formteile des Analysenmoduls, im folgenden als erstes oder als oberes Teil bezeichnet, eine längliche Konfiguration und weist eine durch eine kontinuierliche Umfangslippe an wechselseitig gegenüberliegenden Seiten- oder Endwänden, die wiederum in Verbindung mit einer Schließwand stehen, begrenzte offene Seite auf. Die Schließwand weist an ihrer Innenseite eine ebene Flüssigtransportfläche von Rechteckkonf iguration auf und ist vom Rest der Schließwand her zur offenen Seite des Teils verschoben. Ein Paar geneigter Rampenausbildungen in den Seitenwänden erstreckt sich in parallelem Abstand von den Seitenkanten der Flüssigtransportzone und liegt näher an der offenen Seite des Teils als die Flüssigtransportzone. Das andere der beiden Formteile, im folgenden als zweites oder unteres Teil bezeichnet, ist im allgemeinen als Plattenteil mit einer Randkonfiguration ausgebildet, welche das Einpassen der offenen Seite des ersten Teils ermöglicht. Das zweite Teil weist entlang gegenüberliegender Seiten seiner Innenfläche Rampenausbildungen auf, welche den Rampenflächen an den Seitenwänden des ersten Teils komplementär sind. Zwischen den Rampenausbildungen am zweiten Teil befindet sich eine vergleichsweise große rechteckige Öffnung.
Während des Zusammenbaus des Analysenmoduls wird das Analysenelement in eine solche Lage gebracht, daß die Seitenkanten des Analysenelements über den jeweiligen Rampenausbildungen des ersten und zweiten Teils zu liegen kommen. Wenn die beiden Teile gegen das Analysenelement hin verschlossen werden, wird das letztere in einer Weise geknickt, daß es vermittels der Elastizität des Elements in Kontakt oder virtuellen Kontakt mit den Vorsprüngen in der Flüssigtransportfläche gedrückt wird und quer über die gesamte Fläche der beabsichtigten Fließzone zu liegen kommt. Das erste und das zweite Teil werden dann, etwa durch Klebstoffe, Ultraschallverschweißen oder dergleichen, miteinander verbunden.
Das Äußere des oberen Analysenmodulteils ist so geformt, daß es einen vergleichsweise tiefen zentralen Schacht begrenzt, welcher einen Boden hat, durch welchen eine Aussparung zu der die Vorsprünge tragenden Flüssigtransportfläche führt und sich dorthin öffnet. Die Bereitstellung eines vergleichsweise tiefen Schachtes erleichtert das Einführen von Probenflüssigkeit zur Oberfläche des Analysenelements, welches zu diesem Zeitpunkt gegen die Flüssigtransportfläche hin gespannt ist. Zusätzlich ist im Äußeren des oberen Teils an gegenüberliegenden Seiten des Zentralschachts ein Paar vergleichsweise tiefer zylindrischer Schächte vorgesehen, so daß andere Flüssigkeiten dort nach Bedarf aufbewahrt werden können.
Ein Hauptziel der Erfindung besteht daher in der Bereitstellung eines verbesserten Analysenmoduls für analytische Anwendungen. Ein anderes Ziel besteht in der Bereitstellung eines derartigen Moduls in einer Bauweise, welche sich unter Aufrechterhaltung der bei Immuntestverfahren erforderlichen, sehr engen Toleranzgrenzen zur Massenproduktion eignet. Ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel ist die Bereitstellung eines Analysenmoduls, in welchem die Zuführung der Probenflüssigkeit zur Oberfläche des Analysenelements erleichtert wird. Weitere Ziele und weitere Anwendungsbereiche der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nun folgenden ausführlichen Beschreibung im Zusammenhang mit dem begleitenden Zeichnungen, in welchen ähnliche Teile ähnliche Bezugszahlen haben.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 stellt eine auseinandergezogene Perspektivansicht dar, welche die entsprechenden Teile eines bevorzugten erfindungsgemäßen Analysenmoduls zeigt;
Fig. 2 stellt eine Grundrißansicht eines der in Fig. 1 gezeigten Teile dar;
Fig. 3 stellt einen Querschnitt nach der Linie 3-3 von Fig. 2 dar;
Fig. 4 stellt einen Querschnitt nach der Linie 4-4 von Fig. 3 dar;
Fig. 5 stellt eine Grundrißansicht der anderen der beiden in Fig. 1 der Zeichnung gezeigten Hauptkomponenten dar;
Fig. 6 stellt einen Schnitt nach der Linie 6-6 von Fig. 5 dar;
Fig. 7 stellt eine Endansicht des in den Figuren 5 und 6 gezeigten Teils dar;
Fig. 8 stellt einen vergrößerten Querschnitt nach der Linie 8-8 von Fig. 6 dar;
Fig. 9 stellt einen vergrößerten Querschnitt dar, welcher die entsprechenden Schichten einer bevorzugten Ausführungsform eines Analysenelements zeigt, welches in das erfindungsgemäße Analysenmodul eingebaut werden kann;
Fig. 10 stellt einen vergrößerten Querschnitt in der Ebene von Fig. 4 dar, wobei jedoch die erfindungsgemäßen Komponenten zusammengebaut sind;
Fig. 11 stellt eine Teilansicht der durch den Ansichtskreis 10 in Fig. 2 dargestellten Fläche dar;
Fig. 12 stellt einen Teilquerschnitt nach der Linie 12-12 von Fig 11 dar; und
Fig. 13 stellt eine allgemeine schematische Ansicht dar, welche die Erfindung in Bezug zu einem optischen Ablesesystem erläutert.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen im einzelnen In Fig. 1 der Zeichnung werden die Hauptteile des erfindungsgemäßen Analysenmoduls im allgemeinen und vor dem Zusammenbauen gezeigt; sie enthalten: Ein erstes oder oberes Teil 10, ein Analysenelement 12 und ein zweites oder unteres Teil 14. Wenn auch jedes Teil 10, 12 und 14 im folgenden unter Bezug auf die die Einzelheiten erläuternden Abbildungsfiguren wesentlich ausführlicher beschrieben wird, erkennt man aus Fig. 1,
daß das erste Teil 10 und das zweite Teil 14 in sich geschlossene Einheiten darstellen, welche durch Spritzgußverfahren hergestellt und zum Fixieren des Analysenelements 12 in einer genau festgelegten Stellung gegenseitig verschlossen werden können. Wenn auch bei dieser bevorzugten Ausführungsform das erste Teil 10 beträchtlich höhere Seitenwände als das zweite Teil 14 aufweist, können das erste und das zweite Teil verschiedene Abmessungen für die Seitenwände haben. Zum Beispiel kann das erste Teil vergleichsweise niedrigere Seitenwände haben, insbesondere, wenn keine Vorratsschächte für Flüssigkeit benötigt werden. Weiterhin können das erste und zweite Teil, obwohl sie hier, wie vorstehend bemerkt, in Form zweier getrennter Teile gezeigt sind, miteinander verbunden sein, etwa durch Scharniere entlang einer ihrer äußeren Begrenzungen, wodurch sie zusammengefaltet und verschlossen werden können, nachdem das Analysenelement in seine Stellung gebracht wurde.
In den Abbildungen Fig. 2-4 sind die Baumerkmale des ersten Teils 10 im Detail als Grundriß-, Längsschnitt- beziehungsweise Querschnittansicht gezeigt. Aus diesen Figuren ist ersichtlich, daß das erste Teil 10 einander gegenüberliegende Seitenwände 16 und 18, Endwände 20 und 22 und eine geformte Schließwand 24 hat. Die hervorstehenden Ränder der Seiten- und Endwände 16-22 bilden eine flanschähnliche Umfanglippe 26 mit einer durchgehenden Kehlung 28, die sich an die entsprechenden Seiten- und Endwände anschließt.
Aus den Abbildungen der Figuren 1, 3 und 4 ist ersichtlich, daß die Schließwand 24 so ausgebildet ist, daß sie zusammen mit den Seitenwänden 16 und 18 einen in der Mitte liegenden, im allgemeinen rechtwinkligen Schacht 30 umschließt, welcher an gegenüberliegenden Enden durch einander gegenüberstehende gerade Wandteile 32 und 34 begrenzt wird, die sich zwischen den Seitenwänden 16 und 18 erstrekken. Der Schacht 30 ist zur Außenseite des ersten Teils 10 hin offen und zwischen den Seitenwänden 16 und 18 und den Wandstücken 32 und 34 durch einen Boden 36 abgeschlossen. Von der anderen Seite des Schachts 30 oder vom Inneren des ersten Teils 10 aus betrachtet, verdickt sich die Wandung 36 in der Mitte und bildet damit eine rechteckige Flüssigtransportfläche 38, welche von der inneren Fläche der Wandung 36 gegen die offene Seite des ersten von der Lippe 26 umgebenen Teils hin versetzt ist. Zum Einfüllen der Probe ist im Boden 36 des Schachts 30 zur Ebene der rechteckigen Fläche 38 hin eine Öffnung 40 ausgespart. Wie aus den Fig. 2-4 ersichtlich, ragt auch eine Vielzahl von pfostenähnlichen Vorsprüngen 42, insbesondere 3, aus der Innenfläche der Schachtbodenwand 36 hervor. Die Vorsprünge 42 sind auf Abstand von den Enden der rechteckigen Fläche 38 her gesetzt und so orientiert, daß einer dieser Pfosten in einem Abstand zu dem einen Ende der Rechteckfläche 38 liegt, während die anderen beiden Pfosten 42 in einem Abstand zum gegenüberliegenden Ende der Rechteckfläche 38 liegen. Auf stufenartigen Ausbildungen 48 beziehungsweise 50 wird an der Schnittlinie zwischen der Innenfläche der Schachtbodenwandung 36 und dem Inneren der Seitenwände 16 und 18 ein Paar geneigter Rampenflächen 44 und 46 gebildet. Wie in Fig. 2 gezeigt, stehen die Rampenflächen 44 und 46 in parallelem Abstand zu den Seitenrändern der Rechteckfläche 38 und symmetrisch über die gegenüberliegenden Enden der Fläche 38 hinaus. Wie am besten aus Fig. 4 ersichtlich ist, sind die Rampenflächen 44 und 46 im allgemeinen von der Rechteckfläche 38 aus zur Lippe 26 hin versetzt und so geneigt, daß sie von der Ebene der Fläche 38 weg nach außen hin abfallen.
Betrachtet man Fig. 1 und 3, so ist das Teil 10 mit einem Paar im Abstand von gegenüberliegenden Enden des zentralen rechteckigen Schachtes 30 stehenden zylindrischen Schächten 52 und 54 ausgestattet. Diese zylindrischen Schächte sind nach der äußeren Fläche der Deckwand 24 hin offen und sind durch domähnliche Ausbildungen 56 bzw. 58 nach innen abgeschlossen. Die zylindrischen Schächte 52 und 54 können in der Praxis zur Aufbewahrung anderer Flüssigkeiten, z.B. von Verdünnungsmitteln oder Reagenzien, dienen, die bei analytischen Verfahren, in welchen das erfindungsgemäße Analysenmodul Anwendung findet, verwendet werden.
Die rechteckige Flüssigtransportfläche 38 ragt, wie beschrieben, aus dem Inneren der Schachtbodenwand 36 hervor und bildet an der offenen Seite des ersten Teils 10 eine abgegrenzte rechteckige, ebene Fläche. Die Fläche 38 dient dazu, die Ausbreitung einer Flüssigkeit zwischen ihr und einer parallel dazu stehenden gegenüberliegenden Fläche sicherzustellen, wie es in der vorstehend erwähnten anhängigen US-Patentanmeldung, Seriennummer 210 732, beschrieben ist. Zu diesem Zweck, und wie in den Abbildungen von Fig. 11 und 12 gezeigt, ist die ebene Fläche 38 in Form eines gleichmäßigen Musters von Vorsprüngen 60 profiliert. Die die Vorsprünge enthaltende Flüssigtransportfläche bildet zusammen mit der Fläche des Analysenelements, welche in Kontakt oder virtuellem Kontakt mit den Vorsprüngen gehalten wird, eine Fließzone, in welcher die Fläche 38 und die Fläche des Analysenelements in Kapillarabstand voneinander stehen und so dazwischen ein kapillares Fließen von Flüssigkeit ermöglichen. Die Höhe der Vorsprünge beträgt im allgemeinen etwa 50 bis etwa 150 um, vorzugsweise etwa 80 bis etwa 120 um. Die Darstellungen von Fig. 11 und 12 sind gegenüber den schon vergrößerten Abbildungen in Fig. 1 bis 4 stark vergrößert und ermöglichen zum Beispiel, eine Vorstellung von der Konfiguration und der Größenabmessung der Vorsprünge 60 zu gewinnen. Insbesondere ist zu bemerken, daß in einer erfindungsgemäßen bevorzugten Ausführungsform die Vorsprünge 60 als rechteckige Pyramidenstümpfe ausgebildet sind, welche außen in einer quadratischen Fläche enden, wobei deren Seitenabmessungen durch den Buchstaben "t" gekennzeichnet sind. In der Praxis hat die Dimension "t" eine bevorzugte Größe von annähernd 0,05 Millimeter. Die Flächen der Vorsprünge divergieren von ihrer Außenseite zur Ebene der Rechteckfläche 38 hin in einem Winkel von annähernd 45º und haben eine Höhe "d" von annähernd 0,10 Millimeter. Die pyramidenförmigen Vorsprünge 60 haben von Mitte zu Mitte einen Abstand "S", sowohl in parallel zur Länge der Fläche 38 stehenden Reihen als auch in quer zur Fläche 38 stehenden Kolonnen. Die bevorzugte Abmessung des Abstands "S" beträgt 0,38 Millimeter.
Wie aus den Fig. 1 und 2 ersichtlich, sind die Innenecken an der Verbindung der Endwand 22 mit den Seitenwänden 16 und 18 mit Wülsten 62 und 64 angefüllt, die in flache Endflächen 66 bzw. 68 ausmünden und einwärts in geringem Abstand von der Umfangslippe 26 stehen, welche die offene Seite des ersten Teils 10 umgibt. Ein Abstandsdorn 70 befindet sich in der Mitte der Fläche 68 und ragt daraus geringfügig so hervor, daß das zweite Teil 14 auf eine noch zu beschreibende Weise angefügt werden kann. Auf jeder der fachartigen Ausbildungen 48 und 50 und auch auf einer Brücke 72, die sich von der Innenwandfläche des Zylinderschachtes 52 zur Endwand 20 hin erstreckt, befinden sich identische, dornartige Vorsprünge 70.
Ein Verständnis und eine Vorstellung von den Einzelheiten der Bauweise des zweiten Teils 14 läßt sich durch Betrachtung der Abbildungen nach den Figuren 1 und 5-8 erlangen. Wie gezeigt, hat das zweite Teil 14 im allgemeinen eine plattenähnliche Bauweise und eine Umrandung, welche mit der durch die innere gekehlte Fläche 28 an der Umfangslippe 26 begrenzten offenen Seite des ersten Teils 10 komplementär ist. Die Innenseite des unteren Teils wird am vollständigsten in Fig. 1 gezeigt und enthält eine ebene Innenfläche 74. An gegenüberliegenden Enden des Teils 14 steht ein Paar von fixierenden Nasen 76 aus der Fläche 74 hervor. Wie aus den Abbildungen ersichtlich, verjüngen sich die Nasen 76 von der Fläche 74 aus zu einer abgestumpften Fläche 78, welche die innere Begrenzung jeder Nase bildet. Eine Kehle 80 verbindet die äußeren Endflächen jeder Nase 76 mit deren entsprechenden abgestumpften Flächen 78. Längs zwischen drei Durchgangsöffnungen 82, welche über die aus der inneren Fläche der Schachtbodenwand 36 des oberen Teils 10 herausraden Pfosten 42 passen und diese aufnehmen, befindet sich im unteren Teil 14 und insbesondere in der inneren, ebenen Fläche 74 desselben ein zentraler Arbeitsbereich. Ebenso ist eine vergleichsweise große, quadratische Ableseöffnung 84 in der ebenen Fläche 74, geringfügig von der Längsmitte des Teils 14 weg versetzt, ausgespart.
Die innere Fläche des unteren Teils 14 hat entlang einander gegenüberliegenden Seiten des zentralen Arbeitsbereichs Aussparungen unter Ausbildung eines Paares parallel stehender und im allgemeinen länglicher Rampenflächen 86 und 87, welche von der ebenen Fläche 74 in einem Winkel a (siehe Fig. 8) abfallen und in stuf enförmige Ebenen 88 beziehungsweise 89 ausmünden. Die Rampenflächen 86 und 87 am unteren Teil 14 sind zu den Rampenflächen 44 und 46 im oberen Teil 10 komplementär. So gesehen, ist der Neigungswinkel a für beide Rampenpaare 86, 87 und 44, 46 der gleiche. Ein bevorzugter Winkel a für die Neigung der Flächen von der Ebene der rechteckigen Flüssigtransportfläche 38 aus im oberen Teil 10 und von der Ebene der Fläche 74 im unteren Teil 14 aus liegt vorzugsweise im Bereich von 15º. Aus der folgenden Beschreibung der Funktion dieser Rampen erkennt man, daß der spezifische Neigungswinkel wesentlich von 15º abweichen kann.
Von der Außenfläche des unteren Teils 14 kann man sich aus den Abbildungen gemäß Fig. 5, 7 und 8 eine Vorstellung machen. Wie insbesondere in den Fig, 5 und 8 gezeigt wird, ist die Ableseöffnung 84, welche in der inneren ebenen Fläche 74 ausgespart ist, durch eine sehr schmale Lippe begrenzt, weil der Umfang der Öffnung zur äußeren Fläche des unteren Teils 14 hin ausgeweitet wird. Eine Fortsetzung der nach außen erweiterten Öffnung 84 mündet in einem Paar längsweise angeordneter Schienen 90, die sich über die Länge des Teils 14 hin erstrecken. Die Schienen dienen nicht nur dazu, das untere Teil 14 zu verstärken, sondern ermöglichen es auch, daß eine ausreichende Menge an Material zur Ausbildung von Aussparungen zur Verfügung steht, auf welchem die Rampen 86, 87 und die Stufen 88 und 89 zu liegen kommen.
Das Analysenelement 12 kann ein beliebiges analytisches Analysenelement sein. Weiterhin kann das Analysenelement eine einzelne oder mehrere Schichten enthalten. Bevorzugt sind Analysenelemente auf der Grundlage von immunologischen Wechselwirkungen. Ein typisches Dünnfilm-Analysenelement hat eine Dicke von etwa 0,1 mm und umfaßt eine oder mehrere Reagensschichten, welche auf einer Stützschicht liegen, die für die Ablesung des Elements von unten aus durchsichtig ist. Das Analysenelement kann auch verschiedene andere auf diesem Gebiet bekannte Schichten enthalten, unter anderem zum Beispiel eine lichtabweisende Schicht, um zu ermöglichen, daß die signalerzeugende Spezies in einer Schicht abgelesen werden kann, ohne daß es zur Störung durch ein in einer anderen Schicht anwesendes Material kommen kann, oder eine Registrierschicht zum Speichern einer signalerzeugenden Spezies, welche in einer anderen Schicht gebildet oder aus ihr abgegeben wird, usw. Zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung ist in Fig. 9 ein besonders bevorzugtes Mehrschicht-Analysenelement 12 gezeigt. Im einzelnen wird die eine Fläche des Analysenements 12 durch die Außenfläche einer durchsichtigen Stützschicht 92 gebildet, wogegen die andere Fläche des Analysenelements durch die Außenfläche einer Schicht 94 gebildet wird, welche aus einer Reagensschicht, einer Proteinfilterschicht, einer abriebsverhindernden Schicht oder ähnlichem bestehen kann. Zwischen den äußeren Schichten 92 und 94 liegen eine Reagensschicht 96 und eine lichtabweisende Schicht 98. Wenn auch die chemischen und/oder immunologischen Eigenschaften des Analysenelements 12 bei erfindungsgemäßer Verwendung in analytischen Verfahrensgängen wichtig sind, sind die physikalischen Eigenschaften des Elements für das Verständnis der vorliegenden Erfindung von größerer Bedeutung. Im einzelnen ist das folienartige Analysenelement 12, wie angegeben, nicht nur sehr dünn, sondern in dem Sinn elastisch, daß es bei Herausdrehen aus seiner anfangs ebenen Lage gegenüber seiner ursprünglichen Lage vorgespannt wird, weil die Stützschicht 92 typischerweise aus Polymermaterial besteht. Ebenso hat das Analysenelement im allgemeinen Rechteckform, wie in Fig. 1 gezeigt, und weist eine Größe auf, in der es sich zu den Rampen 44 und 46 im ersten Teil 10 hin erstreckt und gegen diese zu liegen kommt, ebenso wie es zwischen den Pfosten 42 an den gegenüberliegenden Enden der rechteckigen Flüssigtransportfläche 38 liegt.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die Reagensschicht 96 einen Immunkomplex eines fluoreszenzmarkierten Antigens und eines gegen das Antigen gerichteten Antikörpers. Bei dieser Ausführungsform befindet sich der Antikörper in immobilisierter Form in der Reagensschicht 96, etwa kovalent an die Oberfläche der Stützschicht 92 oder an ein Matrixmaterial gebunden, oder physikalisch durch das Matrixmaterial gehalten. In der Praxis wird eine Probenflüssigkeit durch die Öffnung 40 im ersten Teil 10 eingeführt und gleichmäßig über die Oberfläche des Analysenelements 12 verteilt, welche der durch die rechteckige Flüssigtransportfläche 38 gebildeten Fließzone entspricht. Jeder in der Probenflüssigkeit vorliegende Analyt wird mit im wesentlichen gleichmäßiger Konzentration auf dem Analysenelement verteilt, und die Flüssigkeit diffundiert durch die Schichten 94, 96 und 98 hindurch, ebenso wie sie die Fließzone zwischen der Oberfläche der Schicht 94 des Analysenelements und der rechteckigen Flüssigtransportfläche 38 des ersten Teils 10 auffüllt. Es bildet sich ein Gleichgewicht aus. Wenn der Probenanalyt anwesend ist, in dieser erläuternden Erörterung ein interessierendes Antigen, tritt er mit dem fluoreszenzmarkierten Antigen, (dasselbe Antigen wie das Probenantigen oder dessen Analog) in Konkurrenz um die verfügbaren Bindungsstellen auf dem immobilisierten Antikörper. Das anfangs in komplexer Verbindung mit dem Antikörper in der Reagensschicht 96 stehende fluoreszenzmarkierte Antigen dissoziiert davon ab und wird durch das Probenantigen in einem Verhältnis ersetzt, welches annähernd den relativen Mengen von Probenantigen und fluroreszenzmarkiertem Antigen entspricht. So wird je nach der in der Probenflüssigkeit anwesenden Menge an Antigen ein gewisser Prozentsatz des fluroeszenzmarkierten Antigens an diejenigen immobilisierten Antikörper gebunden, welche nicht an das Probenantigen gebunden sind. Der Rest des markiertem Antigens verteilt sich über den Rest des Analysenelements, d.h. auf die Schicht 94 und 98 sowie auf die Fließzone zwischen der Oberfläche von Schicht 94 und der gegenüberliegenden rechteckigen Flüssigkeitstransportfläche 38 des ersten Teils 10. Die Menge des an die immobilisierten Antikörper in der Reagensschicht 96 gebundenen markierten Antigens ist zu jeder Zeit umgekehrt proportional der Menge des Probenantigens. Durch Bestrahlung der Reagensschicht 96 durch die Öffnung 84 des unteren Teils 14 hindurch mit geeigneter Anregungsenergie wird eine quantitative Bestimmung ermöglicht. Da die Reagensschicht 96, welche den immobilisierten Antikörper enthält, vorzugsweise sehr dünn im Vergleich zur Dicke der Schichten 94 und 98 und der Fließzone zusammen ist und vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa 1:20 bis etwa 1:100 oder mehr steht, und weil die lichtabweisende Schicht 98 jegliche Anregungsenergie am Eintritt in die Schicht 94 oder die Fließzone hindert, mißt das optische Ablesesystem die Menge des markierten Antigens, welche an den immobilisierten Antikörper gebunden ist, sowie einen sehr geringen Prozentsatz des freien markierten Antigens, welches über den Rest des Analysenelements und der Fließzone hinweg verteilt vorliegt.
Für den Fachmann besteht Klarheit darüber, daß es bei dieser bevorzugten Ausführungsform sehr wichtig ist, das Flüssigvolumen in der Fließzone zu steuern. Dies geschieht erfindungsgemäß dadurch, daß man die Oberfläche des Analysenelements in Kontakt oder virtuellem Kontakt mit den Vorsprüngen 60 hält, welche sich auf der Flüssigtransportfläche 38 befinden, was durch die Abbiegung bewirkt wird, die zwischen den komplementären Rampenflächen der betreffenden Teile 1 und 2 des Analysenmoduls entsteht.
Das erste Teil 10, das Analysenelement 12 und das zweite Teil 14 werden auf einfache Weise zusammengebaut, indem man das Analysenelement 12 so in das erste Teil 10 einführt, daß die Schicht 94 zur rechteckigen Fläche 38 weist. Diese Festlegung wird durch das Zusammenwirken der drei Pfosten 42 und der Ausbildungen 48 und 50 erleichtert, welche dazu dienen, das Element in eine vorläufige Stellung zu bringen, in welcher die Seitenkanten des Elements 12 auf den Rampen 44 und 46 ruhen und dabei die obere Seite des Elements, d.h. die äußere Oberfläche der Schicht 94, über die rechteckige Fläche 38 in angemessener Weise hervorsteht, um die obere Fläche anfangs in Abstand von der Fläche 38 zu halten. Das zweite Teil 14 wird dann in die offene Seite des ersten Teils 10 eingeschoben, wie es durch die gestrichelte Linie in Figur 10 sowie durch die auseinandergezogene perspektivische Darstellung in Figur 1 gezeichnet und veranschaulicht ist. Das letztliche Einrasten des zweiten Teils in seine Stellung wird durch die verjüngten Nasen 76 und auch mittels der durchgehenden Innenkehle 28 an der Umfangslippe 26 des ersten Teils 10 erleichtert.
Beim letzten Schritt des Einsetzens des unteren Teils 14 in das obere Teil 10 kommt es infolge des Zusammenwirkens der Rampen 86, 87 im unteren Teil mit der dazu passenden Neigung der Rampen 44, 46 im oberen Teil zu einer Abbiegung des Analysenelements 12 in solcher Weise, daß die Schicht 94 in der gezeigten Ausführungsform des Analysenelements, welche die obere Fläche des Analysenelements darstellt, vermittels der innewohnenden Elastizität des Analysenelements sich zu einem gleichmäßigen, durchgehenden Kontakt oder virtuellen Kontakt mit den Vorsprüngen 60 auf der rechteckigen Fläche 38 anschmiegt. Die Endlage des zweiten Teils 14 wird durch Ineinandergreifen der darauf befindlichen inneren Flächen mit den herausstehenden Einstelldornen 70, die in Abständen über die innere Begrenzung des ersten Teils 10 hinweg verteilt sind, erreicht. Ist die Endlage erreicht, wird das untere Teil 14 durch geeignete Mittel wie Klebstoffe, Ultraschallverschweißung oder ähnlichem befestigt.
Die gegenseitige Beziehung der drei Teile 10, 12 und 14 nach dem Zusammenbau ist am deutlichsten in der Abbildung von Fig. 10 gezeigt. Im einzelnen ist zu bemerken, daß die Fläche des Analysenelements 12 so gespannt wird, daß sie in Kontakt oder virtuellen Kontakt mit den abgestumpften Enden der einzelnen pyramidenförmigen Vorsprünge 60 auf der rechteckigen Fläche 38 kommt. Diese Orientierung der Analysenelementfläche wird überdies durch Abbiegung des Analysenelements 12 infolge des Zusammenwirkens zwischen den entsprechenden Rampen 44, 46 im ersten Teil 10 und den Rampen 86, 87, im unteren Teil 14 sichergestellt.
Es ist zu bemerken, daß die optische Ableseöffnung 84 im zweiten Teil 14 so versetzt ist, daß sie niemals über einem Teil der Einfüllöffnung 40 im ersten Teil 10 zu liegen kommt. Wegen der Größe der Ableseöffnung 84 ist ein wesentlicher Anteil des Analysenelements 12 über eine vergleichsweise große Fläche der durch die rechteckige Fläche 38 bestimmten Fließzone hinweg ohne strukturelle Unterstützung. Wie vorstehend erwähnt, muß die Fläche des Analysenelements 12, welche in der Fläche der Öffnung 84 ohne strukturellen Kontakt ist, in einer Ebene liegen, um in Kontakt oder virtuellem Kontakt mit den Vorsprüngen 60 auf der rechteckigen Fläche 38 zu kommen, damit das Flüssigkeitsvolumen in der Fließzone zwischen der äußeren Fläche von Schicht 94 und der rechteckigen Fläche 38 gesteuert werden kann, sowie zum Zwecke optischer Genauigkeit. Diese Bedingung wird durch die Art, in welcher das Analysenelement erfindungsgemäß in ebene Orientierung zur rechteckigen Fläche 38 gezwungen wird, sichergestellt.
In Fig. 13 ist das zusammengebaute Analysenmodul mit dem ersten Teil 10, dem Analysenelement 12 und dem zweiten Teil 14 in einer Stellung gezeigt, die es in Beziehung mit einem optischen System bringt, wie es in der vorstehend erwahnten, gemeinsam übertragenen anhängigen Anmeldung (Fall Nr. 7548) Serien Nr. 378647 offenbart ist. Im Hinblick auf die ausführliche Offenbarung des optischen Systems in dieser anhängigen Anmeldung brauchen dessen Bestandteile hier lediglich zusammenfassend dargelegt werden insofern, als eine Lichtquelle 100 vorgesehen ist, von welcher aus eine Breitbandbeleuchtung entlang einem ein Filter 104 aufweisenden Kanal 102 gebündelt wird, und damit Lichtenergie eines spezifischen engen Frequenzbereichs gegen die Fläche der Transportstützschicht des Analysenelements 12 auftreffen läßt. Vom Analysenelement 12 infolge der Wechselwirkung zwischen einem Probenanalyten und den Reagensschichten im-Analysenelement ausgesandtes Licht wird durch einen ein Filter 108 aufweisenden zweiten getrennten Kanal 106 geleitet, wodurch Licht einer anderen spezifischen Wellenlänge zu einem Sensor 110 geleitet und ein der Menge des Analyten in der Probe entsprechendes Spannungssignal erzeugt wird. Wie in der vorstehend erwähnten anhängigen Anmeldung hervorgehoben wurde, ist die Leistungsfähigkeit des optischen Systems wichtig, insbesondere vom Standpunkt der Möglichkeit aus, vergleichsweise kostengünstige Wolframhalogenlampen für die Beleuchtungsquelle 100 sowie einen Photodetektor für den Sensor 110 verwenden zu können. So ist nicht nur die ebene Orientierung des Analysenelements 12 entscheidend für die Leistungsfähigkeit des gezeigten optischen Ablesesystems, sondern für die optische Leistungsfähigkeit des Systems ist auch wichtig, daß wegen der Ableseoffnung 84 im zweiten Teil 14 keinerlei Medium unter der unteren Fläche von Element 12 zu liegen kommt.
So erkennt man, daß als Ergebnis der vorliegenden Erfindung ein hochwirksames Analysenmodul bereitgestellt wird, mit welchem, unter anderem, die genannten Aufgabenstellungen vollständig erfüllt werden. Ebenso geht für den Fachmann aus der vorstehenden Beschreibung und den begleitenden Zeichnungen hervor, daß Abänderungen gegenüber den offenbarten bevorzugten Ausführungsformen ohne Abweichung von der Erfindung möglich sind. Es ist deshalb die ausdrückliche Absicht, daß sich die Beschreibung und Veranschaulichung nur auf bevorzugte Ausführungsformen bezieht, ohne daß dies einschränkend aufzufassen ist, und daß der echte Umfang der vorliegenden Erfindung von den beigefügten Ansprüchen bestimmt wird.

Claims

1. Modul zur diagnostischen Analyse fuhr analytisch-diagnostische Verfahren, worin ein optisches Signal, das durch eine Wechselwirkung zwischen einer Komponente in einer Probenflüssigkeit und einem oder mehreren Reagentien in einem elastischen folienartigen Analysenelement (12) erzeugt wird, durch optische Mittel abgelesen wird, wobei das Analysenmodul enthält:

ein folienartiges elastisches Analysenelement (12);

ein erstes Teil (10), enthaltend eine Wandanordnung zur Festlegung von Seitenwänden (16 und 18), Endwänden (20 und 22) und einer oberen Wand (24), wobei der Boden des ersten Teils (10) offen ist, das erste Teil (10) eine innere und eine äußere Oberflächenausbildung enthält, wobei die Wandanordnung eine Öffnung (40) zur Einführung der Probenflüssigkeit enthält, so daß sie an das Analysenelement (12) abgegeben werden kann;

ein zweites Teil (14) zum Verschließen des offenen Bodens des ersten Teils (10), so daß das Analysenelement (12) sandwichartig zwischen den beiden Teilen (10 und 14) liegt, wobei das zweite Teil (14) eine optische Ableseöffnung (84) enthält, die so angeordet ist, daß sie mit mindestens einem wesentlichen Bereich des Analysenelements (12) in Deckung steht; und

Mittel zum Neigen der gegenüberliegenden Ränder des Analysenelements (12) in einem Winkel nach unten, um das Analysenelement zu biegen und um die Fläche des Analysenelements (12), die über der optischen Ableseöffnung (84) liegt, in einer im wesentlichen planaren Konfiguration liegend zu halten, ohne daß zwischen dem Analysenelement (12) und der optischen Ableseöffnung (84) eine Trägerschicht gelegt wird.

2. Analysenmodul nach Anspruch 1, worin die inneren Oberflächenausbildungen eine Flüssigkeitstransportfläche (38), die dem offenen Boden zugewandt ist, enthalten.

3. Analysenmodul nach Anspruch 2, worin die Flüssigkeitstransportfläche (38) eine Oberfläche enthält, die eine Vielzahl von diskreten nicht-kontinuierlichen Vorsprüngen (60) trägt, die voneinander in einem vorbestimmten Muster beabstandet sind, wobei die Vorsprünge (60) sich in einem kapillaren Abstand von der Oberfläche (38) erstrecken, und worin eine Oberfläche des Analysenelements (12) mit den Vorsprüngen (60) in Kontakt oder in virtuellem Kontakt gehalten wird.

4. Analysenmodul nach Anspruch 3, worin die Mittel zum Neigen des Analysenelements innere Oberflächenausbildungen auf dem ersten Teil enthalten, die auf gegenüberliegenden Seiten der Flüssigkeitstransportfläche (38) in Abständen angeordent sind, um die Ränder des Analysenelements (12) zu ergreifen, wobei die inneren Oberflächenausbildungen näher an dem offenen Boden des ersten Teils als die Flüssigkeitstransportfläche (38) angeordnet sind, und Mittel auf dein zweiten Teil (14), um die inneren Oberflächenausbildungen auf dem ersten Teil (10) zu komplementieren, um das Analysenelement (12) in einer konvexen Konfiguration in Bezug auf die Flüssigkeitstransportfläche (38) zu halten.

5. Analysenmodul nach Anspruch 4, worin die inneren Oberflächenausbildungen erste Rampenflächen (44 und 46) enthalten, die nach unten gegen den offenen Boden geneigt sind.

6. Analysenmodul nach Anspruch 5, worin die auf dem zweiten Teil (14) befindlichen Mittel zum Neigen der Ränder des Analysenelements (12) zweite Rampenflächen (86 und 87) enthalten, die mit den ersten Rampenflächen (44 und 46) zusammenwirken können und eine Neigung zum Komplementieren der ersten Rampenflächen (44 und 46) haben, um die Seitenränder des Analysenelements (12) der Neigung der Rampenflächen (86 und 87) anzupassen.

7. Analysenmodul nach Anspruch 6, worin die Flüssigkeitstransportfläche (38) planar ist und die Rampenflächen (44, 46, 86 und 87) in einem Winkel von etwa 15º zu der Kapillarfläche geneigt sind.

8. Analysenmodul nach Anspruch 3, worin die Vorsprünge (60) die Form von Pyramidenstümpfen haben.

9. Analysenmodul nach Anspruch 2, worin die Öffnung (40) zur Einführung der Probe sich zwischen einer äußeren Oberflächenausbildung des ersten Teils (10) und der Transportfläche (38) des ersten Teil (10) erstreckt.

10. Analysenmodul nach Anspruch 1, worin das Analysenelement (12) zur Erzeugung eines Signals als Ergebnis einer immunologischen Interaktion mit einem Analyten in einer Probe eingerichtet ist.

11. Analysenmodul nach Anspruch 3, worin das erste Teil einen äußeren Probenschacht (30) auf der Seite (36) der oberen Wand (24) gegenüber der Transportfläche (38) und eine Öffnung (40) zur Einführung der Probe enthält, die sich durch die obere Wand (24) zwischen der Bodenfläche (36) des Schachtes (30) und der Flüssigkeitstransportfläche (38) öffnet.

12. Analysenmodul nach Anspruch 111 worin das erste Teil (10) zusätzlich ein Paar von äußeren Lagerschächten (52 und 54) enthält, die in einem Abstand zu den einander gegenüberliegenden Enden (32 und 34) des Probenschachtes (30) stehen.

13. Analysenmodul nach Anspruch 11, enthaltend Führungen zur Erleichterung des Zusammenbaus des ersten und des zweiten Teils (10 und 14).

14. Analysenmodul nach Anspruch 13, worin die Führung eine zusammenhängende Umfangslippe (26) auf der offenen Seite der Seitenwände (16 und 18) und der Endwände (20 und 22) enthält, wobei die Lippe (26) eine ausgekehlte Oberfläche (28) entlang ihres Innenrandes hat.

15. Analysenmodul nach Anspruch 14, worin die Führung zusätzlich eine Vielzahl von Pfosten (42), die von der Deckwand (24) zur offenen Seite des ersten Teils (10) ragen, sowie eine dazu komplementäre Vielzahl von Öffnungen (82) in dem zweiten Teil zur Aufnahme der Pfosten enthält.

16. Analysenmodul nach Anspruch 15, worin die Führung zusätzlich ein Paar von sich verjüngenden zapfenartigen Vorsprüngen (76) an der Innenfläche des ersten Teils (14) enthält, wobei die sich verjüngenden Vorsprünge (76) an den gegenüberliegenden Enden des zweiten Teils (14) angeordet sind.

17. Analysenmodul nach Anspruch 13, enthaltend eine Vielzahl von anstoßenden Zapfenausbildungen (70), die aus der Innenfläche des ersten Teils (10) herausragen, wobei die zapfenförmigen Vorsprünge (70) bei der zusammengesetzten Anordnung die Position des zweiten Teils (14) relativ zum ersten Teil (10) bestimmen.