DE69012560T2 - Makrolide zur behandlung reversibler obstruktiver atemwegserkrankungen. - Google Patents
Makrolide zur behandlung reversibler obstruktiver atemwegserkrankungen.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft eine neue Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen, insbesondere die Verwendung macrocyclischer Verbindungen bei der Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen und derartige Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen.
- Die EP-A-184 162 (Fujisawa Pharmaceuticals Co. Ltd.) offenbart einige Macrolide (numeriert FR-900506, FR-900520 und FR-900525) und Derivate hievon, die aus zur Gattung Streptomyces gehörenden Mikroorganismen isoliert werden. Die Macrolide werden als Immunsuppressiva bezeichnet. Die EP-A-323 042 (Fisons plc) offenbart viele Macrolide, die von den in der EP-A-184 162 geoffenbarten abgeleitet werden können. Auch diese Verbindungen werden primär als Immunsuppressiva bezeichnet. Die EP-A-349 049 und 349 061 (Merck & Co. Inc., veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung) offenbaren die Dihydroxycyclohexyl-Derivate von FR-900506 bzw. FR-900520, und bezeichnen sie primär als Immunsuppressiva. Keines der oben erwähnten Dokumente offenbart die Verwendung der geoffenbarten Verbindungen bei der Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen oder schlägt diese vor.
- Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß eine Reihe macrocyclischer Verbindungen, einschließlich der in den oben erwähnten Dokumenten angegebenen (die hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind), bei der Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen wirksam sind.
- So sehen wir gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) vor,
- worin R¹ und R² zusammen zwei benachbarte Wasserstoffatome darstellen, oder eine zweite Bindung zwischen den benachbarten Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden; R³ H, OH, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy oder geschiitztes Hydroxy ist; R&sup4; die Bedeutung OH hat; R&sup5; H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt; R&sup6; und R&sup7; unabhängig O, (H,OH), (H,geschütztes Hydroxy) oder (H,C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy) bedeuten; X und Y unabhängig O oder (H,OH) sind; n 1 oder 2 ist; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivats hievon; als aktiver Bestandteil bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen.
- Die EP-A-327 009 (Fujisawa Pharmaceuticals Co. Ltd., veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung) offenbart die Verwendung von zwei Verbindungen und ihren Derivaten bei der Behandlung von Asthma. Es sind die Verbindungen charakterisierende Daten angegeben, ihre Struktur geht jedoch nicht hervor. Sollten die Verbindungen der EP-A-327 009 in den Umfang der obigen Formel (I) fallen, werden sie aus der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen.
- Wenn R³, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; kohlenstoffhaltige Gruppen umfassen, enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl oder Methoxy.
- R&sup5; ist vorzugsweise Allyl (d.h. Prop-2-enyl), Propyl, Ethyl oder Methyl.
- Vorzugsweise ist n 2.
- Zweckmäßigerweise stellt zumindest eines von R&sup6; und R&sup7; (H,OH) dar.
- Wir bevorzugen, daß Y die Bedeutung O hat.
- Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung aller Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) vor. Wir bevorzugen jedoch, daß die Verbindungen der Formel (I) die in Formel (Ia) gezeigte Stereochemie aufweisen:
- Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy" bedeutet eine Gruppe, die behandelt werden kann, um eine Hydroxy-Gruppe zu ergeben. Beispiele derartiger Gruppen schließen ein: ein Sauerstoffatom, das an eine Schutzgruppe gebunden ist, ausgewählt aus den folgenden:
- a) 1-(C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio)-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, wie C&sub1;-C&sub6;-Thiomethyl (z.B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, Hexylthiomethyl), vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiomethyl oder am meisten bevorzugt Methylthiomethyl;
- b) tribustituiertem Silyl, wie Tri-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-silyl (z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl, tert.Butyldimethylsilyl, Tri-tert.butylsilyl), (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-diarylsilyl (z.B. Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl, tert.Butyldiphenylsilyl), vorzugsweise Tri-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- silyl und (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-diphenylsilyl bevorzugter tert.Butyldimethylsilyl und tert.Butyldiphenylsilyl; und
- c) Acyl, wie aliphatischem Acyl, aromatischem Acyl und aliphatischem Acyl, substituiert mit aromatischen Gruppen, die von Carbon-, Sulfon- und Carbaminsäuren abgeleitet werden.
- Bevorzugte geschützte Hydroxy-Gruppen, die erwähnt werden können, schließen Trialkylsilyloxy-Gruppen, beispielsweise tert.Butyldimethylsilyloxy, ein.
- Weitere Schutzgruppen sowie Verfahren zur Einführung und Entfernung von Schutzgruppen sind in "Protective Groups in Organic Chemistry", Hrg. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley- Interscience (1981), beschrieben.
- Pharmazeutisch annehmbare Derivate von Verbindungen der Formel (I) schließen ein: Ester, die zwischen Hydroxy-Gruppen und Carbonsäuren gebildet werden, und Salze (beispielsweise Alkalimetallsalze), die mit beliebigen Säuregruppen, die vorliegen können, gebildet werden.
- Spezifische Verbindungen der Formel (I), die erwähnt werden können, schließen ein:
- 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl- 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16- tetraon,
- 17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl- 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16- tetraon,
- 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
- 17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
- 17-propyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)- 1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11-28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
- 17-Allyl-1,2,14-trihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl- 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-3,10,16- trion oder
- 17-Allyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
- Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" schließt sowohl die Prophylaxe als auch die Linderung der Erkrankungssymptome ein.
- Für Fachleute ist klar, daß der Ausdruck "reversible obstruktive Atemwegserkrankungen" Zustände einschließt, wie Asthma, einschließlich Asthma bronchiale, allergisch bedingtem Asthma, endogenem Asthma, exogenem Asthma und Staubasthma, insbesondere chronischem oder hartnäckigem Asthma (beispielsweise nächtlichem Asthma und Atemwegsüberempfindlichkeit); Bronchitis und dgl. (siehe beispielsweise GB-Patent 2 022 078 und Brit. J. Pharmac. (1987), 24, 4983-501). Asthma ist von besonderem Interesse.
- Die Verabreichung des aktiven Bestandteils kann topisch (beispielsweise durch Inhalation in die Lunge) oder systemisch (beispielsweise durch orale Verabreichung an den Magen-Darm- Trakt) erfolgen.
- Zuerst wird die topische Verabreichung behandelt. Die Verbindungen der Formel (I), die bei Raumtemperatur Feststoffe sind, können als trockene Pulver, die unter Druck stehen können oder nicht unter Druck stehen können, inhaliert werden. Bei nicht unter Druck stehenden Pulverzusammensetzungen kann der aktive Bestandteil in fein zerteilter Form in Mischung mit einem größeren pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger verwendet werden, der Teilchen z.B. mit einem Durchmesser von bis zu 100 um umfaßt. Geeignete inerte Träger schließen Zucker, beispielsweise kristalline Lactose, ein. Zweckmäßigerweise haben zumindest 95 Masse-% der Teilchen des aktiven Bestandteils eine effektive Teilchengröße im Bereich von 0,01 bis 10 um.
- Durch das Vorsehen einer großen Menge feiner Teilchen des aktiven Bestandteils ermöglicht die Erfindung eine niedrigere Dosierung des zu verabreichenden Arzneimittels, und/oder daß eine äquivalente Menge an Arzneimittel eine höhere oder länger anhaltende Wirkung zeigt, da die feinen Teilchen wahrscheinlicher in die tieferen Regionen der menschlichen Atemwege vordringen.
- Der fein zerteilte aktive Bestandteil kann durch Zerkleinern oder Mahlen hergestellt werden und wird vorzugsweise vor der Formulierung sorgfältig getrocknet.
- Nicht unter Druck stehende Pulverzusammensetzungen enthalten vorzugsweise 0,2 bis 5 Masse-%, bevorzugter 0,5 bis 2,5 Masse-% und insbesondere 1 bis 1,5 Masse-%, des aktiven Bestandteils und 95 bis 99,8 Masse-%, bevorzugter 98,5 bis 99 %, des Trägers.
- Die Zusammensetzung kann alternativ unter Druck gesetzt werden und ein komprimiertes gasförmiges, z.B. Stickstoff, oder ein Flüssiggas-Treibmittel enthalten.
- In unter Druck stehenden Zusammensetzungen ist der aktive Bestandteil vorzugsweise fein zerteilt, z.B. mit einem mittleren Massedurchmesser im Bereich von 0,01 bis 10 um (und diese fein zerteilten Formen des aktiven Bestandteils sind ein Merkmal der Erfindung). Wir bevorzugen besonders, daß der aktive Bestandteil einen mittleren Massedurchmesser von weniger als 4 um, insbesondere weniger als 3,0 um und am meisten bevorzugt weniger als 2,8 um aufweist. Wir bevorzugen auch, daß nicht mehr als 5 Masse-% der Teilchen einen Durchmesser von mehr als 10 um haben, und insbesondere daß nicht weniger als 90 Masse-% der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 6 um haben.
- Wir bevorzugen, daß unter Druck stehende Zusammensetzungen 0,01 bis 5 Masse-%, bevorzugter 0,1 bis 1 Masse-% und am meisten bevorzugt 0,1 bis 0,5 Masse-% frei zerteilten aktiven Bestandteil enthalten.
- "Mittlerer Massedurchmesser" bedeutet, daß die eine Hälfte der teilchenförmigen Masse in Teilchen mit einem geringeren Durchmesser und die andere Hälfte in Teilchen mit einem größeren Durchmesser als dem spezifizierten mittleren Massedurchmesser vorliegt. Der mittlere Massedurchmesser ist im wesentlichen ein Stokes-Durchmesser und kann unter Verwendung einer Joyce Loebl- Sedimentationsscheibenzentrifuge entweder in einem zweischichtigen oder Line Start-Photometriemodus (Bagness J. und Ottaway A., Proc. Soc. Analyt. Chem., Teil 4, Bd.9 (1972), S.83-86) bestimmt werden.
- Das verflüssigte Treibmittelmedium, und tatsächlich die gesamte Zusammensetzung, ist vorzugsweise derart beschaffen, daß sich der aktive Bestandteil bis zu einem gewissen Ausmaß darin nicht löst.
- Das verflüssigte Treibmittel ist vorzugsweise bei Raumtemperatur (20ºC) und Atmosphärendruck ein Gas, d.h. es sollte bei Atmosphärendruck einen Siedepunkt von weniger als 20ºC haben. Das verflüssigte Treibmittel sollte auch nicht-toxisch sein. Unter den geeigneten verflüssigten Treibmitteln, die verwendet werden können, sind Dimethylether und Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Butan oder Pentan, oder ein nied.Alkylchlorid, z.B. Methyl-, Ethyl- oder Propylchloride. Die geeignetesten verflüssigten Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten nied.Alkane, wie die unter dem eingetragenen Warenzeichen "Freon" vertriebenen (die Verwendung der letzteren Treibmittelart ist ein derzeitiges Umweltanliegen, und sie können durch einen geeigneten Ersatz ausgetauscht werden, wenn ein derartiges verfügbar ist). Mischungen der oben angegebenen Treibmittel können geeignet eingesetzt werden. Beispiele dieser Treibmittel sind:
- Dichlordifluormethan ("Treibmittel 12"),
- 1,2-Dichlortetrafluorethan ("Treibmittel 114"),
- Trichlormonofluormethan ("Treibmittel 11"),
- Dichlormonofluormethan ("Treibmittel 21"),
- Monochlordifluormethan ("Treibmittel 22"),
- Trichlortrifluorethan ("Treibmittel 113") und
- Monochlortrifluormethan ("Treibmittel 13").
- Treibmittel mit verbesserten Dampfdruckcharakteristika können unter Verwendung bestimmter Mischungen dieser Verbindungen, z.B. Treibmittel 11 mit Treibmittel 12, oder Treibmittel 12 mit Treibmittel 114, erhalten werden. Beispielsweise können das Treibmittel 12, das bei 20ºC einen Dampfdruck von etwa 570 kPa (absolut) aufweist, und das Treibmittel 114 mit einem Dampfdruck von etwa 180 kPa (absolut) bei 20ºC in verschiedenen Mengen gemischt werden, wobei ein Treibmittel mit einem gewünschten dazwischenliegenden Dampfdruck erhalten wird. Wir bevorzugen Zusammensetzungen, die kein Trichlormonofluormethan enthalten.
- Es ist erwünscht, daß der Dampfdruck des eingesetzten Treibmittels bei 20ºC zwischen 380 und 500 kPa (absolut) und vorzugsweise zwischen 410 und 470 kPa (absolut) beträgt. Eine derartige Treibmittelmischung kann in Metallbehältern sicher verwendet werden. Andere Mischungen des Treibmittels 12 mit dem Treibmittel 114, oder des Treibmittels 12 mit dem Treibmittel 11, oder des Treibmittels 12 mit dem Treibmittel 11 und dem Treibmittel 114 mit absoluten Dampfdrücken bei 20ºC im Bereich von 230 bis 380 kPa können in speziell verstärkten Glasbehältern sicher verwendet werden.
- Die unter Druck stehende Zusammensetzung kann auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Das oberflächenaktive Mittel kann ein flüssiges oder festes, nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel oder ein festes, anionisches oberflächenaktives Mittel sein. Es wird bevorzugt, das feste, anionische oberflächenaktive Mittel in Form des Natriumsalzes zu verwenden.
- Das bevorzugte feste anionische oberflächenaktive Mittel ist Natriumdioctylsulfosuccinat.
- Die erforderliche Menge des oberflächenaktiven Mittels steht mit dem Feststoffgehalt der Suspension und der Teilchengröße der Feststoffe in Zusammenhang. Allgemein ist es nur notwendig, 5 bis 15 Masse-% und vorzugsweise 5 bis 8 Masse-% des festen, anionischen oberflächenaktiven Mittels, bezogen auf den Feststoffgehalt der Suspension, zu verwenden.
- Wenn ein flüssiges, nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel eingesetzt wird, sollte es ein Verhältnis des hydrophilen-lipophilen Gleichgewichts (HLB) von weniger als 10 aufweisen. Das HLB-Verhältnis ist eine empirische Zahl, die ein Maß für die oberflächenaktiven Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels vorsieht. Je niedriger das HLB-Verhältnis, desto lipophiler ist das Mittel, und umgekehrt, je höher das HLB-Verhältnis, desto hydrophiler ist das Mittel. Das HLB-Verhältnis ist dem Kolloid-Chemiker wohlbekannt und für diesen verständlich, und das Bestimmungsverfahren wird von W.C. Griffin in Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Bd.1, Nr.5, S.311- 326 (1949), beschrieben. Vorzugsweise sollte das verwendete oberflächenaktive Mittel ein HLB-Verhältnis von 1 bis 5 aufweisen. Es ist möglich, Mischungen oberflächenaktiver Mittel einzusetzen, wobei die Mischung ein HLB-Verhältnis innerhalb des vorgeschriebenen Bereichs aufweist.
- Die oberflächenaktiven Mittel, die im Treibmittel löslich oder dispergierbar sind, sind nützlich. Die im Treibmittel löslicheren, oberflächenaktiven Mittel sind die wirksamsten.
- Wir bevorzugen, daß das flüssige, nicht-ionische oberflächenaktive Mittel 0,1 bis 2 Masse-% und bevorzugter 0,2 bis 1 Masse-% der Gesamtzusammensetzung umfaßt. Derartige Zusammensetzungen tendieren dazu, bei der Lagerung physikalisch stabiler zu sein.
- Unter den flüssigen, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, die verwendet werden können, sind die Ester oder Partialester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie Capron-, Capryl-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Oleostearin- und Oleinsäuren, mit einem aliphatischen mehrwertigen Alkohl oder seinem cyclischen Anhydrid, wie beispielsweise Ethylenglykol, Glycerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, den Hexitanhydriden, abgeleitet von Sorbit (den unter dem eingetragenen Warenzeichen "Span" vertriebenen Sorbitanestern), und die Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Derivate dieser Ester. Gemischte Ester, wie gemischte oder natürliche Glyceride, können verwendet werden. Die bevorzugten flüssigen, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind die Oleate von Sorbitan, z.B. die unter den eingetragenen Warenzeichen "Arlacel C" (Sorbitansesquioleat), "Span 80" (Sorbitanmonooleat) und "Span 85" (Sorbitantrioleat) vertriebenen. Spezifische Beispiele anderer flüssiger, nicht-ionischer oberflächenaktiver Mittel, die eingesetzt werden können, sind Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylensorbittetraoleat, Polyoxyethylensorbitpentaoleat und Polyoxypropylenmannitdioleat.
- Wir bevorzugen Zusammensetzungen besonders, die einen Sorbitan- oder Sorbitester, z.B. Sorbitantrioleat, in einer Mischung der Treibmittel 12 und 114 enthalten. Wir bevorzugen, daß das Verhältnis des Treibmittels 12 und 114 im Bereich von 2:1 bis 1:1 und vorzugsweise etwa 1,5:1, bezogen auf die Masse, liegt, d.h. wir bevorzugen einen Überschuß an Treibmittel 12 gegenüber Treibmittel 114.
- Wir bevorzugen Packungen, die etwa 8 bis 30 ml Zusammensetzung enthalten, d.h. eine herkömmliche Aerosol-Druckpackung von 10 ml. Die Packung hat vorzugsweise ein Ventil, das eingerichtet ist, um Einheitsdosierungen zwischen 0,025 und 0,25 ml, und vorzugsweise 0,05 bis 0,1 ml, der Zusammensetzung abzugeben. Wir bevorzugen, daß das Ventil 2 bis 0,02 mg abgibt, beispielsweise werden 0,2 mg aktiver Bestandteil und Einheitsdosen dieser Arzneimittelmengen vorgesehen.
- Eine für die Verabreichung durch Inhalation geeignete Dosis liegt im Bereich von 0,001 bis 0,1 mgkg&supmin;¹Tag&supmin;¹, und beträgt vorzugsweise 0,01 mgkg&supmin;¹Tag&supmin;¹.
- Die unter Druck stehenden Zusammensetzungen der Erfindung können durch das Mischen der verschiedenen Komponenten bei einer Temperatur und einem Druck hergestellt werden, bei denen das Treibmittel in der Flüssigphase ist und der aktive Bestandteil in der Festphase ist.
- So ist gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen unter Druck stehenden Aerosol-Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat hievon, umfaßt, vorgesehen, welches Verfahren das Mischen des fein zerteilten aktiven Bestandteils mit einem pharmazeutisch annehmbaren Aerosol-Treibmittel umfaßt.
- Ferner sehen wird eine pharmazeutische unter Druck stehende Aerosol-Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat hievon umfaßt.
- Bei der Herstellung der unter Druck stehenden Zusammensetzungen und Packungen der Erfindung wird ein mit einem Ventil ausgestatteter Behälter mit einem Treibmittel gefüllt, das den fein zerteilten aktiven Bestandteil in Suspension enthält. Der Behälter kann zuerst mit einer abgewogenen Menge an trockenem aktiven Bestandteil, der auf eine vorherbestimmte Teilchengröße zerkleinert wurde, oder mit einer Pulveraufschlämmung im gekühlten Flüssigtreibmittel beladen werden. Der Behälter kann auch durch das Einführen von Pulver und Treibmittel durch das normale kalte Füllverfahren gefüllt werden, oder es kann eine Aufschlämmung des Pulvers in der Komponente des Treibmittels, die über Raumtemperatur siedet, in den Behälter gegeben werden, wobei das Ventil versiegelt wird, und der Rest des Treibmittels kann mittels Druckbefüllung durch die Ventildüse eingebracht werden. Als weitere Altervative kann eine Masse der gesamten Zusammensetzung hergestellt werden, und Portionen dieser Massezusammensetzung können durch das Ventil in den Behälter gefüllt werden. Während der gesamten Herstellung des Produkts ist zweckmäßig darauf zu achten, die Absorption von Feuchtigkeit zu minimieren. Bei Bedienung des Ventils wird das Pulver in einem Strom von Treibmittel abgegeben, das verdampft, wobei ein Aerosol aus trockenem Pulver vorgesehen wird.
- Nun wird auf die systemische Verabreichung bezuggenommen. Der aktive Bestandteil kann zusammen mit bekannten Adjuvantien, Verdünnungsmitteln oder Trägern unter Verwendung herkömmlicher Techniken formuliert werden, um Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung an den Magen-Darm-Trakt zu erzeugen. Geeignete Dosen für eine derartige orale Verabreichung liegen im Bereich von 0,003 bis 0,3 mgkg&supmin;¹Tag&supmin;¹, und betragen beispielsweise 0,03 mgkg&supmin;¹Tag&supmin;¹.
- Das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren hat den Vorteil, daß die Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, oder pharmazeutisch annehmbaren Derivate hievon, wirksamer, weniger toxisch sind, eine längeranhaltende Wirkung aufweisen, einen breiteren Wirksamkeitsbereich haben, wirkungsstärker sind, geringere Nebenwirkungen hervorrufen, leichter absorbiert werden oder andere nützliche pharmakologische Eigenschaften aufweisen als bisher bei der Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrnakungen verwendete Verbindungen.
- Die zu verabreichende Dosierung variiert selbstverständlich mit dem bestimmten aktiven Bestandteil, dem zu behandelnden Zustand und dessen Schweregrad.
- Es wird bevorzugt, daß die Dosis derart ist, daß sie eine anhaltende anstatt einer vorübergehenden Wirkung ergibt.
- Der aktive Bestandteil kann als geteilte Dosen 1- bis 6-, vorzugsweise 2- bis 4-mal täglich verabreicht werden.
- Jede Dosis kann eine oder mehrere Einheitsdosen umfassen.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, jedoch in keiner Weise eingeschränkt. Beispiel A: Unter Druck stehende Aerosol-Zusammensetzung Bestandteile 17-Propyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-3n-2,3,10,16-tetraon (mittlerer Massedurchmesser weniger als 3 um) Sorbitantrioleat Treibmittel 114 Treibmittel 12
- Der Sorbitanester wird in bis zur Hälfte des Treibmittels 12 bei -40ºC unter Rühren mit einem Hochdispersionsmischer dispergiert. Der fein zerteilte aktive Bestandteil wird der erhaltenen Dispersion zugesetzt und dispergiert darin. Dann wird der Rest des Treibmittels 12 bei -50ºC zugesetzt, gefolgt vom Treibmittel 114, das ebenfalls auf -50ºC gekühlt wurde. Anschließend werden die erhaltenen Mischungen in Phiolen gefüllt, auf die dann Ventile, z.B. Meßventile, angepreßt werden. Beispiel B: Unter Druck stehende Aerosol-Zusammensetzung, die FR-900506 enthält Bestandteile FR-900506 (mittlerer Massedurchmesser weniger als 3 um) Sorbitantrioleat Treibmittel 114 Treibmittel 12
- Die unter Druck stehende Aerosol-Zusammensetzung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel A hergestellt.
- Männlliche Hartley-Meerschweinchen (Gewicht etwa 300 g) wurden jeweils in eine Kunststoff-Inhalationskammer gesetzt. Unter Verwendung eines Ultraschallverneblers (NEU10B, Omron Corporation) wurde eine Aersol-Lösung von Ovalbumin in physiologischer Kochsalzlösung (10 mgml&supmin;¹) 10 min lang täglich während 10 aufeinanderfolgenden Tagen in die Kammer eingebracht, um eine Sensibilisierung zu bewirken. Die Tiere wurden in den Versuchen 5 Tage nach dem Erreichen der Sensibilisierung verwendet.
- Während des Zeitraums vom ersten Tag der Sensibilisierung bis zum Tag vor einer Antigen-Exposition wurden die Tiere oral mit einer 1 mgml&supmin;¹ Lösung von FR-900506 in Ethanol/Olivenöl (2:78 V/V) jeden zweiten Tag behandelt. Kontrolltiere erhielten den Ethanol/Olivenöl-Träger allein auf die gleiche Weise.
- Der Versuchszeitraum betrug 5 Tage vom Tag 1 bis Tag 5, und die Inhalationsexposition mit dem Antigen erfolgte am Tag 2.
- Am Tag 1 und 30 min vor der Antigen-Inhalationsexposition am Tag 2 wurde Metopiron (ein endogener Cortisol-Syntheseinhibitor) intravenös verabreicht (10 mgkg&supmin;¹). Damit die Tiere das Antigen bei vergleichsweise hohen Konzentrationen vertragen konnten, wurde Chorpheniraminmaleat, ein Antihistamin, intraperitoneal verabreicht (10 mgkg&supmin;¹), gefolgt von der zweiten Dosis Metopiron. Nach der oben angegebenen Vorbehandlung wurde jedes Meerschweinchen zu einer mit einem Oszillator verbundenen Tierbox transferiert und darin fixiert, wobei sein Kopfherausragte. Dann wurde der Kopf mit einer Aerokammer bedeckt, die mit einem Devilvis 646 Vernebler in Verbindung stand.
- Der Test auf Atemwiderstand wurde durch das Oszillationsverfahren von Mead et al. mit bestimmten Modifikationen durchgeführt (Allergy, 37, 10, 980-991, 1988). Die Antigen-Inhalationsexposition erfolgte durch das Vernebeln einer Kochsalzlösung von Ovalbumin (20 mgml&supmin;¹) mit 5 lmin&supmin;¹ Luft und durch das Bewirken einer 1 min langen Inhalation durch die Tiere. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Durch das oben beschriebene Verfahren vorbereitete Meerschweinchen wurden wie oben angegeben in eine Tierbox gesetzt, und der Grundlinien-Atemwiderstand wurde gemessen. Dann wurde bewirkt, daß die Tiere eine vernebelte Kochsalzlösung von Acetylcholin (in einer Serie zunehmender Konzentrationen von 156 bis 5000 ug/ml&supmin;¹) 1 min lang bei jeder Konzentration inhalierten, bis der Atemwiderstand auf das Doppelte des Grundlinienwerts erhöht war. Aus der Konzentration-Widerstand-Kurve, die aus der Acetylcholin-Konzentration und den Atemwiderstand-Daten erstellt wurde, wurde die Acetylcholin-Konzentration, die zur Erhöhung des Atemwiderstands auf das Doppelte des Grundlinienwerts notwendig war, (d.h. PC&sub2;&sub0;&sub0;-Ach (ugml&supmin;¹)) berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
- Die Ergebnisse sind als mittlere ± SEM angegeben. Der Student's t-Test wurde als Test für signifikante Differenzen verwendet. Ergebnisse Tabelle 1 Inhibierende Wirkung von FR-900506 auf den Atemwiderstand (%) Änderung des Atemwiderstands (%) Zeit nach Antigen-Inhalationsexposition (h) Kontrolle (n=15) behandelt mit FR-900506 (n=7)
- Änderung des Atemwiderstands (%) = Atemwiderstand nach Exposition/Atemwiderstand vor Exposition x 100 % Tabelle 2 Inhibierende Wirkung von FR-900506 auf Antigen-induzierte Überempfindlichkeit auf Acetylcholin Zeit nach Antigen-Inhalationsexposition (h) Kontrolle (n=15) behandelt mit FR-900506 (n=7) vor der Exposition
- NS = keine signifikante Differenz
- Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I) wahrscheinlich bei der Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen am wirksamsten sind.
- Eine akute intraperitoneale Toxizitätsuntersuchung von FR-900506 in ddy-Mäusen zeigte keine Todesfälle bei 100 mgkg&supmin;¹.
Claims (9)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
worin R¹ und R² zusammen zwei benachbarte Wasserstoffatome
darstellen, oder eine zweite Bindung zwischen den benachbarten
Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden; R³ H, OH,
C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy oder geschütztes Hydroxy ist; R&sup4; die Bedeutung OH
hat; R&sup4; Allyl, Propyl, Ethyl oder Methyl darstellt; R&sup6; und R&sup7;
unabhängig O, (H,OH), (H,geschütztes Hydroxy) oder
(H,C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy) bedeuten; X und Y unabhängig O oder (H,OH)
sind; n 1 oder 2 ist; oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Derivats hievon; als aktiver Bestandteil bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung reversibler obstruktiver
Atemwegserkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei zumindest eines von R&sup6;
und R&sup7; (H,OH) darstellt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y die Bedeutung O
hat.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei n
2 ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel
(I) ist:
17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-
11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-
tetraon,
17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-1-
methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19
21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-1-
methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
17-Propyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-
1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
17-Allyl-1,2,14-trihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-
11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-3,10,16-
trion, oder
17-Allyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-
methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel
(I) ist:
17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-
11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-
tetraon.
7. Pharmazeutische unter Druck stehende
Aerosol-Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der
vorhergehenden Ansprüche definiert, oder ein pharmazeutisch
annehmbares Derivat hievon, und ein pharmazeutisch annehmbares
Aerosol-Treibmittel umfaßt.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosol-
Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), wie in
einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder ein pharmazeutisch
annehmbares Derivat hievon, umfaßt, welches Verfahren das
Mischen des fein zerteilten aktiven Bestandteils mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Aerosol-Treibmittel umfaßt.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die
Erkrankung Asthma ist.
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