DE69012560T2 - Makrolide zur behandlung reversibler obstruktiver atemwegserkrankungen. - Google Patents
Makrolide zur behandlung reversibler obstruktiver atemwegserkrankungen.Info
- Publication number
- DE69012560T2 DE69012560T2 DE69012560T DE69012560T DE69012560T2 DE 69012560 T2 DE69012560 T2 DE 69012560T2 DE 69012560 T DE69012560 T DE 69012560T DE 69012560 T DE69012560 T DE 69012560T DE 69012560 T2 DE69012560 T2 DE 69012560T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxy
- propellant
- octacos
- azatricyclo
- methylvinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 title claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 9
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- -1 dihydroxycyclohexyl derivatives of FR-900506 Chemical class 0.000 description 21
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 14
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 11
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 6
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 231100000824 inhalation exposure Toxicity 0.000 description 4
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 4
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940090003 metopirone Drugs 0.000 description 2
- FJLBFSROUSIWMA-UHFFFAOYSA-N metyrapone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C)(C)C(=O)C1=CC=CN=C1 FJLBFSROUSIWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940126165 cortisol synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Non-Portable Lighting Devices Or Systems Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft eine neue Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen, insbesondere die Verwendung macrocyclischer Verbindungen bei der Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen und derartige Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen.
- Die EP-A-184 162 (Fujisawa Pharmaceuticals Co. Ltd.) offenbart einige Macrolide (numeriert FR-900506, FR-900520 und FR-900525) und Derivate hievon, die aus zur Gattung Streptomyces gehörenden Mikroorganismen isoliert werden. Die Macrolide werden als Immunsuppressiva bezeichnet. Die EP-A-323 042 (Fisons plc) offenbart viele Macrolide, die von den in der EP-A-184 162 geoffenbarten abgeleitet werden können. Auch diese Verbindungen werden primär als Immunsuppressiva bezeichnet. Die EP-A-349 049 und 349 061 (Merck & Co. Inc., veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung) offenbaren die Dihydroxycyclohexyl-Derivate von FR-900506 bzw. FR-900520, und bezeichnen sie primär als Immunsuppressiva. Keines der oben erwähnten Dokumente offenbart die Verwendung der geoffenbarten Verbindungen bei der Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen oder schlägt diese vor.
- Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß eine Reihe macrocyclischer Verbindungen, einschließlich der in den oben erwähnten Dokumenten angegebenen (die hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind), bei der Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen wirksam sind.
- So sehen wir gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) vor,
- worin R¹ und R² zusammen zwei benachbarte Wasserstoffatome darstellen, oder eine zweite Bindung zwischen den benachbarten Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden; R³ H, OH, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy oder geschiitztes Hydroxy ist; R&sup4; die Bedeutung OH hat; R&sup5; H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt; R&sup6; und R&sup7; unabhängig O, (H,OH), (H,geschütztes Hydroxy) oder (H,C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy) bedeuten; X und Y unabhängig O oder (H,OH) sind; n 1 oder 2 ist; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivats hievon; als aktiver Bestandteil bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen.
- Die EP-A-327 009 (Fujisawa Pharmaceuticals Co. Ltd., veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung) offenbart die Verwendung von zwei Verbindungen und ihren Derivaten bei der Behandlung von Asthma. Es sind die Verbindungen charakterisierende Daten angegeben, ihre Struktur geht jedoch nicht hervor. Sollten die Verbindungen der EP-A-327 009 in den Umfang der obigen Formel (I) fallen, werden sie aus der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen.
- Wenn R³, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; kohlenstoffhaltige Gruppen umfassen, enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl oder Methoxy.
- R&sup5; ist vorzugsweise Allyl (d.h. Prop-2-enyl), Propyl, Ethyl oder Methyl.
- Vorzugsweise ist n 2.
- Zweckmäßigerweise stellt zumindest eines von R&sup6; und R&sup7; (H,OH) dar.
- Wir bevorzugen, daß Y die Bedeutung O hat.
- Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung aller Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) vor. Wir bevorzugen jedoch, daß die Verbindungen der Formel (I) die in Formel (Ia) gezeigte Stereochemie aufweisen:
- Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy" bedeutet eine Gruppe, die behandelt werden kann, um eine Hydroxy-Gruppe zu ergeben. Beispiele derartiger Gruppen schließen ein: ein Sauerstoffatom, das an eine Schutzgruppe gebunden ist, ausgewählt aus den folgenden:
- a) 1-(C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio)-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, wie C&sub1;-C&sub6;-Thiomethyl (z.B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, Hexylthiomethyl), vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiomethyl oder am meisten bevorzugt Methylthiomethyl;
- b) tribustituiertem Silyl, wie Tri-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-silyl (z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl, tert.Butyldimethylsilyl, Tri-tert.butylsilyl), (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-diarylsilyl (z.B. Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl, tert.Butyldiphenylsilyl), vorzugsweise Tri-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- silyl und (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-diphenylsilyl bevorzugter tert.Butyldimethylsilyl und tert.Butyldiphenylsilyl; und
- c) Acyl, wie aliphatischem Acyl, aromatischem Acyl und aliphatischem Acyl, substituiert mit aromatischen Gruppen, die von Carbon-, Sulfon- und Carbaminsäuren abgeleitet werden.
- Bevorzugte geschützte Hydroxy-Gruppen, die erwähnt werden können, schließen Trialkylsilyloxy-Gruppen, beispielsweise tert.Butyldimethylsilyloxy, ein.
- Weitere Schutzgruppen sowie Verfahren zur Einführung und Entfernung von Schutzgruppen sind in "Protective Groups in Organic Chemistry", Hrg. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley- Interscience (1981), beschrieben.
- Pharmazeutisch annehmbare Derivate von Verbindungen der Formel (I) schließen ein: Ester, die zwischen Hydroxy-Gruppen und Carbonsäuren gebildet werden, und Salze (beispielsweise Alkalimetallsalze), die mit beliebigen Säuregruppen, die vorliegen können, gebildet werden.
- Spezifische Verbindungen der Formel (I), die erwähnt werden können, schließen ein:
- 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl- 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16- tetraon,
- 17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl- 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16- tetraon,
- 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
- 17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
- 17-propyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)- 1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11-28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
- 17-Allyl-1,2,14-trihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl- 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-3,10,16- trion oder
- 17-Allyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
- Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" schließt sowohl die Prophylaxe als auch die Linderung der Erkrankungssymptome ein.
- Für Fachleute ist klar, daß der Ausdruck "reversible obstruktive Atemwegserkrankungen" Zustände einschließt, wie Asthma, einschließlich Asthma bronchiale, allergisch bedingtem Asthma, endogenem Asthma, exogenem Asthma und Staubasthma, insbesondere chronischem oder hartnäckigem Asthma (beispielsweise nächtlichem Asthma und Atemwegsüberempfindlichkeit); Bronchitis und dgl. (siehe beispielsweise GB-Patent 2 022 078 und Brit. J. Pharmac. (1987), 24, 4983-501). Asthma ist von besonderem Interesse.
- Die Verabreichung des aktiven Bestandteils kann topisch (beispielsweise durch Inhalation in die Lunge) oder systemisch (beispielsweise durch orale Verabreichung an den Magen-Darm- Trakt) erfolgen.
- Zuerst wird die topische Verabreichung behandelt. Die Verbindungen der Formel (I), die bei Raumtemperatur Feststoffe sind, können als trockene Pulver, die unter Druck stehen können oder nicht unter Druck stehen können, inhaliert werden. Bei nicht unter Druck stehenden Pulverzusammensetzungen kann der aktive Bestandteil in fein zerteilter Form in Mischung mit einem größeren pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger verwendet werden, der Teilchen z.B. mit einem Durchmesser von bis zu 100 um umfaßt. Geeignete inerte Träger schließen Zucker, beispielsweise kristalline Lactose, ein. Zweckmäßigerweise haben zumindest 95 Masse-% der Teilchen des aktiven Bestandteils eine effektive Teilchengröße im Bereich von 0,01 bis 10 um.
- Durch das Vorsehen einer großen Menge feiner Teilchen des aktiven Bestandteils ermöglicht die Erfindung eine niedrigere Dosierung des zu verabreichenden Arzneimittels, und/oder daß eine äquivalente Menge an Arzneimittel eine höhere oder länger anhaltende Wirkung zeigt, da die feinen Teilchen wahrscheinlicher in die tieferen Regionen der menschlichen Atemwege vordringen.
- Der fein zerteilte aktive Bestandteil kann durch Zerkleinern oder Mahlen hergestellt werden und wird vorzugsweise vor der Formulierung sorgfältig getrocknet.
- Nicht unter Druck stehende Pulverzusammensetzungen enthalten vorzugsweise 0,2 bis 5 Masse-%, bevorzugter 0,5 bis 2,5 Masse-% und insbesondere 1 bis 1,5 Masse-%, des aktiven Bestandteils und 95 bis 99,8 Masse-%, bevorzugter 98,5 bis 99 %, des Trägers.
- Die Zusammensetzung kann alternativ unter Druck gesetzt werden und ein komprimiertes gasförmiges, z.B. Stickstoff, oder ein Flüssiggas-Treibmittel enthalten.
- In unter Druck stehenden Zusammensetzungen ist der aktive Bestandteil vorzugsweise fein zerteilt, z.B. mit einem mittleren Massedurchmesser im Bereich von 0,01 bis 10 um (und diese fein zerteilten Formen des aktiven Bestandteils sind ein Merkmal der Erfindung). Wir bevorzugen besonders, daß der aktive Bestandteil einen mittleren Massedurchmesser von weniger als 4 um, insbesondere weniger als 3,0 um und am meisten bevorzugt weniger als 2,8 um aufweist. Wir bevorzugen auch, daß nicht mehr als 5 Masse-% der Teilchen einen Durchmesser von mehr als 10 um haben, und insbesondere daß nicht weniger als 90 Masse-% der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 6 um haben.
- Wir bevorzugen, daß unter Druck stehende Zusammensetzungen 0,01 bis 5 Masse-%, bevorzugter 0,1 bis 1 Masse-% und am meisten bevorzugt 0,1 bis 0,5 Masse-% frei zerteilten aktiven Bestandteil enthalten.
- "Mittlerer Massedurchmesser" bedeutet, daß die eine Hälfte der teilchenförmigen Masse in Teilchen mit einem geringeren Durchmesser und die andere Hälfte in Teilchen mit einem größeren Durchmesser als dem spezifizierten mittleren Massedurchmesser vorliegt. Der mittlere Massedurchmesser ist im wesentlichen ein Stokes-Durchmesser und kann unter Verwendung einer Joyce Loebl- Sedimentationsscheibenzentrifuge entweder in einem zweischichtigen oder Line Start-Photometriemodus (Bagness J. und Ottaway A., Proc. Soc. Analyt. Chem., Teil 4, Bd.9 (1972), S.83-86) bestimmt werden.
- Das verflüssigte Treibmittelmedium, und tatsächlich die gesamte Zusammensetzung, ist vorzugsweise derart beschaffen, daß sich der aktive Bestandteil bis zu einem gewissen Ausmaß darin nicht löst.
- Das verflüssigte Treibmittel ist vorzugsweise bei Raumtemperatur (20ºC) und Atmosphärendruck ein Gas, d.h. es sollte bei Atmosphärendruck einen Siedepunkt von weniger als 20ºC haben. Das verflüssigte Treibmittel sollte auch nicht-toxisch sein. Unter den geeigneten verflüssigten Treibmitteln, die verwendet werden können, sind Dimethylether und Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Butan oder Pentan, oder ein nied.Alkylchlorid, z.B. Methyl-, Ethyl- oder Propylchloride. Die geeignetesten verflüssigten Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten nied.Alkane, wie die unter dem eingetragenen Warenzeichen "Freon" vertriebenen (die Verwendung der letzteren Treibmittelart ist ein derzeitiges Umweltanliegen, und sie können durch einen geeigneten Ersatz ausgetauscht werden, wenn ein derartiges verfügbar ist). Mischungen der oben angegebenen Treibmittel können geeignet eingesetzt werden. Beispiele dieser Treibmittel sind:
- Dichlordifluormethan ("Treibmittel 12"),
- 1,2-Dichlortetrafluorethan ("Treibmittel 114"),
- Trichlormonofluormethan ("Treibmittel 11"),
- Dichlormonofluormethan ("Treibmittel 21"),
- Monochlordifluormethan ("Treibmittel 22"),
- Trichlortrifluorethan ("Treibmittel 113") und
- Monochlortrifluormethan ("Treibmittel 13").
- Treibmittel mit verbesserten Dampfdruckcharakteristika können unter Verwendung bestimmter Mischungen dieser Verbindungen, z.B. Treibmittel 11 mit Treibmittel 12, oder Treibmittel 12 mit Treibmittel 114, erhalten werden. Beispielsweise können das Treibmittel 12, das bei 20ºC einen Dampfdruck von etwa 570 kPa (absolut) aufweist, und das Treibmittel 114 mit einem Dampfdruck von etwa 180 kPa (absolut) bei 20ºC in verschiedenen Mengen gemischt werden, wobei ein Treibmittel mit einem gewünschten dazwischenliegenden Dampfdruck erhalten wird. Wir bevorzugen Zusammensetzungen, die kein Trichlormonofluormethan enthalten.
- Es ist erwünscht, daß der Dampfdruck des eingesetzten Treibmittels bei 20ºC zwischen 380 und 500 kPa (absolut) und vorzugsweise zwischen 410 und 470 kPa (absolut) beträgt. Eine derartige Treibmittelmischung kann in Metallbehältern sicher verwendet werden. Andere Mischungen des Treibmittels 12 mit dem Treibmittel 114, oder des Treibmittels 12 mit dem Treibmittel 11, oder des Treibmittels 12 mit dem Treibmittel 11 und dem Treibmittel 114 mit absoluten Dampfdrücken bei 20ºC im Bereich von 230 bis 380 kPa können in speziell verstärkten Glasbehältern sicher verwendet werden.
- Die unter Druck stehende Zusammensetzung kann auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Das oberflächenaktive Mittel kann ein flüssiges oder festes, nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel oder ein festes, anionisches oberflächenaktives Mittel sein. Es wird bevorzugt, das feste, anionische oberflächenaktive Mittel in Form des Natriumsalzes zu verwenden.
- Das bevorzugte feste anionische oberflächenaktive Mittel ist Natriumdioctylsulfosuccinat.
- Die erforderliche Menge des oberflächenaktiven Mittels steht mit dem Feststoffgehalt der Suspension und der Teilchengröße der Feststoffe in Zusammenhang. Allgemein ist es nur notwendig, 5 bis 15 Masse-% und vorzugsweise 5 bis 8 Masse-% des festen, anionischen oberflächenaktiven Mittels, bezogen auf den Feststoffgehalt der Suspension, zu verwenden.
- Wenn ein flüssiges, nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel eingesetzt wird, sollte es ein Verhältnis des hydrophilen-lipophilen Gleichgewichts (HLB) von weniger als 10 aufweisen. Das HLB-Verhältnis ist eine empirische Zahl, die ein Maß für die oberflächenaktiven Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels vorsieht. Je niedriger das HLB-Verhältnis, desto lipophiler ist das Mittel, und umgekehrt, je höher das HLB-Verhältnis, desto hydrophiler ist das Mittel. Das HLB-Verhältnis ist dem Kolloid-Chemiker wohlbekannt und für diesen verständlich, und das Bestimmungsverfahren wird von W.C. Griffin in Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Bd.1, Nr.5, S.311- 326 (1949), beschrieben. Vorzugsweise sollte das verwendete oberflächenaktive Mittel ein HLB-Verhältnis von 1 bis 5 aufweisen. Es ist möglich, Mischungen oberflächenaktiver Mittel einzusetzen, wobei die Mischung ein HLB-Verhältnis innerhalb des vorgeschriebenen Bereichs aufweist.
- Die oberflächenaktiven Mittel, die im Treibmittel löslich oder dispergierbar sind, sind nützlich. Die im Treibmittel löslicheren, oberflächenaktiven Mittel sind die wirksamsten.
- Wir bevorzugen, daß das flüssige, nicht-ionische oberflächenaktive Mittel 0,1 bis 2 Masse-% und bevorzugter 0,2 bis 1 Masse-% der Gesamtzusammensetzung umfaßt. Derartige Zusammensetzungen tendieren dazu, bei der Lagerung physikalisch stabiler zu sein.
- Unter den flüssigen, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, die verwendet werden können, sind die Ester oder Partialester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie Capron-, Capryl-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Oleostearin- und Oleinsäuren, mit einem aliphatischen mehrwertigen Alkohl oder seinem cyclischen Anhydrid, wie beispielsweise Ethylenglykol, Glycerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, den Hexitanhydriden, abgeleitet von Sorbit (den unter dem eingetragenen Warenzeichen "Span" vertriebenen Sorbitanestern), und die Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Derivate dieser Ester. Gemischte Ester, wie gemischte oder natürliche Glyceride, können verwendet werden. Die bevorzugten flüssigen, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind die Oleate von Sorbitan, z.B. die unter den eingetragenen Warenzeichen "Arlacel C" (Sorbitansesquioleat), "Span 80" (Sorbitanmonooleat) und "Span 85" (Sorbitantrioleat) vertriebenen. Spezifische Beispiele anderer flüssiger, nicht-ionischer oberflächenaktiver Mittel, die eingesetzt werden können, sind Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylensorbittetraoleat, Polyoxyethylensorbitpentaoleat und Polyoxypropylenmannitdioleat.
- Wir bevorzugen Zusammensetzungen besonders, die einen Sorbitan- oder Sorbitester, z.B. Sorbitantrioleat, in einer Mischung der Treibmittel 12 und 114 enthalten. Wir bevorzugen, daß das Verhältnis des Treibmittels 12 und 114 im Bereich von 2:1 bis 1:1 und vorzugsweise etwa 1,5:1, bezogen auf die Masse, liegt, d.h. wir bevorzugen einen Überschuß an Treibmittel 12 gegenüber Treibmittel 114.
- Wir bevorzugen Packungen, die etwa 8 bis 30 ml Zusammensetzung enthalten, d.h. eine herkömmliche Aerosol-Druckpackung von 10 ml. Die Packung hat vorzugsweise ein Ventil, das eingerichtet ist, um Einheitsdosierungen zwischen 0,025 und 0,25 ml, und vorzugsweise 0,05 bis 0,1 ml, der Zusammensetzung abzugeben. Wir bevorzugen, daß das Ventil 2 bis 0,02 mg abgibt, beispielsweise werden 0,2 mg aktiver Bestandteil und Einheitsdosen dieser Arzneimittelmengen vorgesehen.
- Eine für die Verabreichung durch Inhalation geeignete Dosis liegt im Bereich von 0,001 bis 0,1 mgkg&supmin;¹Tag&supmin;¹, und beträgt vorzugsweise 0,01 mgkg&supmin;¹Tag&supmin;¹.
- Die unter Druck stehenden Zusammensetzungen der Erfindung können durch das Mischen der verschiedenen Komponenten bei einer Temperatur und einem Druck hergestellt werden, bei denen das Treibmittel in der Flüssigphase ist und der aktive Bestandteil in der Festphase ist.
- So ist gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen unter Druck stehenden Aerosol-Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat hievon, umfaßt, vorgesehen, welches Verfahren das Mischen des fein zerteilten aktiven Bestandteils mit einem pharmazeutisch annehmbaren Aerosol-Treibmittel umfaßt.
- Ferner sehen wird eine pharmazeutische unter Druck stehende Aerosol-Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat hievon umfaßt.
- Bei der Herstellung der unter Druck stehenden Zusammensetzungen und Packungen der Erfindung wird ein mit einem Ventil ausgestatteter Behälter mit einem Treibmittel gefüllt, das den fein zerteilten aktiven Bestandteil in Suspension enthält. Der Behälter kann zuerst mit einer abgewogenen Menge an trockenem aktiven Bestandteil, der auf eine vorherbestimmte Teilchengröße zerkleinert wurde, oder mit einer Pulveraufschlämmung im gekühlten Flüssigtreibmittel beladen werden. Der Behälter kann auch durch das Einführen von Pulver und Treibmittel durch das normale kalte Füllverfahren gefüllt werden, oder es kann eine Aufschlämmung des Pulvers in der Komponente des Treibmittels, die über Raumtemperatur siedet, in den Behälter gegeben werden, wobei das Ventil versiegelt wird, und der Rest des Treibmittels kann mittels Druckbefüllung durch die Ventildüse eingebracht werden. Als weitere Altervative kann eine Masse der gesamten Zusammensetzung hergestellt werden, und Portionen dieser Massezusammensetzung können durch das Ventil in den Behälter gefüllt werden. Während der gesamten Herstellung des Produkts ist zweckmäßig darauf zu achten, die Absorption von Feuchtigkeit zu minimieren. Bei Bedienung des Ventils wird das Pulver in einem Strom von Treibmittel abgegeben, das verdampft, wobei ein Aerosol aus trockenem Pulver vorgesehen wird.
- Nun wird auf die systemische Verabreichung bezuggenommen. Der aktive Bestandteil kann zusammen mit bekannten Adjuvantien, Verdünnungsmitteln oder Trägern unter Verwendung herkömmlicher Techniken formuliert werden, um Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung an den Magen-Darm-Trakt zu erzeugen. Geeignete Dosen für eine derartige orale Verabreichung liegen im Bereich von 0,003 bis 0,3 mgkg&supmin;¹Tag&supmin;¹, und betragen beispielsweise 0,03 mgkg&supmin;¹Tag&supmin;¹.
- Das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren hat den Vorteil, daß die Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, oder pharmazeutisch annehmbaren Derivate hievon, wirksamer, weniger toxisch sind, eine längeranhaltende Wirkung aufweisen, einen breiteren Wirksamkeitsbereich haben, wirkungsstärker sind, geringere Nebenwirkungen hervorrufen, leichter absorbiert werden oder andere nützliche pharmakologische Eigenschaften aufweisen als bisher bei der Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrnakungen verwendete Verbindungen.
- Die zu verabreichende Dosierung variiert selbstverständlich mit dem bestimmten aktiven Bestandteil, dem zu behandelnden Zustand und dessen Schweregrad.
- Es wird bevorzugt, daß die Dosis derart ist, daß sie eine anhaltende anstatt einer vorübergehenden Wirkung ergibt.
- Der aktive Bestandteil kann als geteilte Dosen 1- bis 6-, vorzugsweise 2- bis 4-mal täglich verabreicht werden.
- Jede Dosis kann eine oder mehrere Einheitsdosen umfassen.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, jedoch in keiner Weise eingeschränkt. Beispiel A: Unter Druck stehende Aerosol-Zusammensetzung Bestandteile 17-Propyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-3n-2,3,10,16-tetraon (mittlerer Massedurchmesser weniger als 3 um) Sorbitantrioleat Treibmittel 114 Treibmittel 12
- Der Sorbitanester wird in bis zur Hälfte des Treibmittels 12 bei -40ºC unter Rühren mit einem Hochdispersionsmischer dispergiert. Der fein zerteilte aktive Bestandteil wird der erhaltenen Dispersion zugesetzt und dispergiert darin. Dann wird der Rest des Treibmittels 12 bei -50ºC zugesetzt, gefolgt vom Treibmittel 114, das ebenfalls auf -50ºC gekühlt wurde. Anschließend werden die erhaltenen Mischungen in Phiolen gefüllt, auf die dann Ventile, z.B. Meßventile, angepreßt werden. Beispiel B: Unter Druck stehende Aerosol-Zusammensetzung, die FR-900506 enthält Bestandteile FR-900506 (mittlerer Massedurchmesser weniger als 3 um) Sorbitantrioleat Treibmittel 114 Treibmittel 12
- Die unter Druck stehende Aerosol-Zusammensetzung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel A hergestellt.
- Männlliche Hartley-Meerschweinchen (Gewicht etwa 300 g) wurden jeweils in eine Kunststoff-Inhalationskammer gesetzt. Unter Verwendung eines Ultraschallverneblers (NEU10B, Omron Corporation) wurde eine Aersol-Lösung von Ovalbumin in physiologischer Kochsalzlösung (10 mgml&supmin;¹) 10 min lang täglich während 10 aufeinanderfolgenden Tagen in die Kammer eingebracht, um eine Sensibilisierung zu bewirken. Die Tiere wurden in den Versuchen 5 Tage nach dem Erreichen der Sensibilisierung verwendet.
- Während des Zeitraums vom ersten Tag der Sensibilisierung bis zum Tag vor einer Antigen-Exposition wurden die Tiere oral mit einer 1 mgml&supmin;¹ Lösung von FR-900506 in Ethanol/Olivenöl (2:78 V/V) jeden zweiten Tag behandelt. Kontrolltiere erhielten den Ethanol/Olivenöl-Träger allein auf die gleiche Weise.
- Der Versuchszeitraum betrug 5 Tage vom Tag 1 bis Tag 5, und die Inhalationsexposition mit dem Antigen erfolgte am Tag 2.
- Am Tag 1 und 30 min vor der Antigen-Inhalationsexposition am Tag 2 wurde Metopiron (ein endogener Cortisol-Syntheseinhibitor) intravenös verabreicht (10 mgkg&supmin;¹). Damit die Tiere das Antigen bei vergleichsweise hohen Konzentrationen vertragen konnten, wurde Chorpheniraminmaleat, ein Antihistamin, intraperitoneal verabreicht (10 mgkg&supmin;¹), gefolgt von der zweiten Dosis Metopiron. Nach der oben angegebenen Vorbehandlung wurde jedes Meerschweinchen zu einer mit einem Oszillator verbundenen Tierbox transferiert und darin fixiert, wobei sein Kopfherausragte. Dann wurde der Kopf mit einer Aerokammer bedeckt, die mit einem Devilvis 646 Vernebler in Verbindung stand.
- Der Test auf Atemwiderstand wurde durch das Oszillationsverfahren von Mead et al. mit bestimmten Modifikationen durchgeführt (Allergy, 37, 10, 980-991, 1988). Die Antigen-Inhalationsexposition erfolgte durch das Vernebeln einer Kochsalzlösung von Ovalbumin (20 mgml&supmin;¹) mit 5 lmin&supmin;¹ Luft und durch das Bewirken einer 1 min langen Inhalation durch die Tiere. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Durch das oben beschriebene Verfahren vorbereitete Meerschweinchen wurden wie oben angegeben in eine Tierbox gesetzt, und der Grundlinien-Atemwiderstand wurde gemessen. Dann wurde bewirkt, daß die Tiere eine vernebelte Kochsalzlösung von Acetylcholin (in einer Serie zunehmender Konzentrationen von 156 bis 5000 ug/ml&supmin;¹) 1 min lang bei jeder Konzentration inhalierten, bis der Atemwiderstand auf das Doppelte des Grundlinienwerts erhöht war. Aus der Konzentration-Widerstand-Kurve, die aus der Acetylcholin-Konzentration und den Atemwiderstand-Daten erstellt wurde, wurde die Acetylcholin-Konzentration, die zur Erhöhung des Atemwiderstands auf das Doppelte des Grundlinienwerts notwendig war, (d.h. PC&sub2;&sub0;&sub0;-Ach (ugml&supmin;¹)) berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
- Die Ergebnisse sind als mittlere ± SEM angegeben. Der Student's t-Test wurde als Test für signifikante Differenzen verwendet. Ergebnisse Tabelle 1 Inhibierende Wirkung von FR-900506 auf den Atemwiderstand (%) Änderung des Atemwiderstands (%) Zeit nach Antigen-Inhalationsexposition (h) Kontrolle (n=15) behandelt mit FR-900506 (n=7)
- Änderung des Atemwiderstands (%) = Atemwiderstand nach Exposition/Atemwiderstand vor Exposition x 100 % Tabelle 2 Inhibierende Wirkung von FR-900506 auf Antigen-induzierte Überempfindlichkeit auf Acetylcholin Zeit nach Antigen-Inhalationsexposition (h) Kontrolle (n=15) behandelt mit FR-900506 (n=7) vor der Exposition
- NS = keine signifikante Differenz
- Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I) wahrscheinlich bei der Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen am wirksamsten sind.
- Eine akute intraperitoneale Toxizitätsuntersuchung von FR-900506 in ddy-Mäusen zeigte keine Todesfälle bei 100 mgkg&supmin;¹.
Claims (9)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
worin R¹ und R² zusammen zwei benachbarte Wasserstoffatome
darstellen, oder eine zweite Bindung zwischen den benachbarten
Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden; R³ H, OH,
C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy oder geschütztes Hydroxy ist; R&sup4; die Bedeutung OH
hat; R&sup4; Allyl, Propyl, Ethyl oder Methyl darstellt; R&sup6; und R&sup7;
unabhängig O, (H,OH), (H,geschütztes Hydroxy) oder
(H,C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy) bedeuten; X und Y unabhängig O oder (H,OH)
sind; n 1 oder 2 ist; oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Derivats hievon; als aktiver Bestandteil bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung reversibler obstruktiver
Atemwegserkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei zumindest eines von R&sup6;
und R&sup7; (H,OH) darstellt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y die Bedeutung O
hat.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei n
2 ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel
(I) ist:
17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-
11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-
tetraon,
17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-1-
methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19
21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-1-
methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
17-Propyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-
1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
17-Allyl-1,2,14-trihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-
11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-3,10,16-
trion, oder
17-Allyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-
methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel
(I) ist:
17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-
11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-
tetraon.
7. Pharmazeutische unter Druck stehende
Aerosol-Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der
vorhergehenden Ansprüche definiert, oder ein pharmazeutisch
annehmbares Derivat hievon, und ein pharmazeutisch annehmbares
Aerosol-Treibmittel umfaßt.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosol-
Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), wie in
einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder ein pharmazeutisch
annehmbares Derivat hievon, umfaßt, welches Verfahren das
Mischen des fein zerteilten aktiven Bestandteils mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Aerosol-Treibmittel umfaßt.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die
Erkrankung Asthma ist.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898912935A GB8912935D0 (en) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | Method of treatment |
JP2096045A JPH03291225A (ja) | 1990-04-09 | 1990-04-09 | 抗喘息薬 |
PCT/GB1990/000866 WO1990014826A1 (en) | 1989-06-06 | 1990-06-06 | Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69012560D1 DE69012560D1 (de) | 1994-10-20 |
DE69012560T2 true DE69012560T2 (de) | 1995-03-09 |
Family
ID=26295442
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69012560T Expired - Fee Related DE69012560T2 (de) | 1989-06-06 | 1990-06-06 | Makrolide zur behandlung reversibler obstruktiver atemwegserkrankungen. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0475994B1 (de) |
JP (1) | JP2508918B2 (de) |
KR (1) | KR0147852B1 (de) |
AT (1) | ATE111353T1 (de) |
AU (1) | AU639460B2 (de) |
CA (1) | CA2054203C (de) |
DE (1) | DE69012560T2 (de) |
DK (1) | DK0475994T3 (de) |
ES (1) | ES2061043T3 (de) |
GR (1) | GR1000738B (de) |
IE (1) | IE64214B1 (de) |
PT (1) | PT94292B (de) |
WO (1) | WO1990014826A1 (de) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5208228A (en) * | 1989-11-13 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
US5143918A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
WO1992019278A1 (en) * | 1991-04-26 | 1992-11-12 | Kurume University | Use of macrolide compounds for eye diseases |
US5565560A (en) * | 1991-05-13 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5250678A (en) | 1991-05-13 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5162334A (en) * | 1991-05-13 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity |
US5189042A (en) * | 1991-08-22 | 1993-02-23 | Merck & Co. Inc. | Fluoromacrolides having immunosuppressive activity |
US5208241A (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
ZA926812B (en) | 1991-09-09 | 1993-04-28 | Merck & Co Inc | O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity |
GB9218027D0 (en) * | 1992-08-25 | 1992-10-14 | Fisons Plc | Novel method of treatment |
US5693648A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity |
AU2002952559A0 (en) * | 2002-11-08 | 2002-11-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use |
WO2004069223A2 (en) * | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions comprising immunosuppressants and uses thereof |
WO2005063242A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Astellas Pharma Inc. | Use of macrolides for treating or preventing airflow obstruction |
US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
KR102293890B1 (ko) * | 2018-12-11 | 2021-08-27 | 주식회사 몰젠바이오 | 신규 화합물 및 이를 포함하는 발모 촉진용 조성물 |
CN113939519A (zh) * | 2018-12-11 | 2022-01-14 | 莫尔根生物有限公司 | 促进毛发生长的新化合物及包含它们的组合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
PH26083A (en) * | 1987-11-09 | 1992-02-06 | Sandoz Ltd | 11, 28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof |
GB8802229D0 (en) * | 1988-02-02 | 1988-03-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Ws-9326 & its derivatives |
-
1990
- 1990-06-05 IE IE200290A patent/IE64214B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-06 WO PCT/GB1990/000866 patent/WO1990014826A1/en active IP Right Grant
- 1990-06-06 AU AU57214/90A patent/AU639460B2/en not_active Ceased
- 1990-06-06 ES ES90908603T patent/ES2061043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 EP EP90908603A patent/EP0475994B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 GR GR900100428A patent/GR1000738B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-06-06 PT PT94292A patent/PT94292B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-06 KR KR1019910701782A patent/KR0147852B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-06 DE DE69012560T patent/DE69012560T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-06 DK DK90908603.5T patent/DK0475994T3/da active
- 1990-06-06 AT AT90908603T patent/ATE111353T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-06 JP JP2508050A patent/JP2508918B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-06 CA CA002054203A patent/CA2054203C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE111353T1 (de) | 1994-09-15 |
EP0475994A1 (de) | 1992-03-25 |
WO1990014826A1 (en) | 1990-12-13 |
GR900100428A (en) | 1991-11-15 |
GR1000738B (el) | 1992-12-30 |
PT94292B (pt) | 1997-01-31 |
DK0475994T3 (da) | 1995-01-09 |
CA2054203A1 (en) | 1990-12-07 |
EP0475994B1 (de) | 1994-09-14 |
KR920700638A (ko) | 1992-08-10 |
KR0147852B1 (ko) | 1998-08-17 |
AU5721490A (en) | 1991-01-07 |
IE64214B1 (en) | 1995-07-26 |
AU639460B2 (en) | 1993-07-29 |
JP2508918B2 (ja) | 1996-06-19 |
PT94292A (pt) | 1991-02-08 |
ES2061043T3 (es) | 1994-12-01 |
JPH05503283A (ja) | 1993-06-03 |
DE69012560D1 (de) | 1994-10-20 |
IE902002L (en) | 1990-12-06 |
CA2054203C (en) | 2001-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69012560T2 (de) | Makrolide zur behandlung reversibler obstruktiver atemwegserkrankungen. | |
DE3872635T2 (de) | Pentamidin enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
DE68904300T2 (de) | Medizinische aerosolformulierungen. | |
DE69528769T2 (de) | Aerosolformulierung für arzneimittel enthaltend polyglycolisierte glyzeride | |
EP0352412B1 (de) | Ester des Retinols und/oder der Retinsäure enthaltende Aerosol-Inhalate | |
DE69904312T2 (de) | Pharmazeutische aerosolformulierung | |
DE69936730T2 (de) | Lösungsaerosolzusammensetzungen, die HFA227 und HFA 134a enthalten | |
AU729966B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition | |
EP0309464B1 (de) | Membran lipid zusammensetzung und verfahren zur herstellung | |
US5204113A (en) | Pharmaceutical compositions containing pentamidine | |
EP0504112A2 (de) | Pharmazeutische Aerosolformulierungen | |
EP1100465A1 (de) | Medizinische aerosolformulierungen | |
EP0659410A2 (de) | Verwendung des Wirkstoffs Flupirtin zur Bekämpfung von Muskelverspannungen | |
DE2703119A1 (de) | Dinatriumcromoglycat mit weniger als 5 % wasser und dieses umfassende pharmazeutische praeparate | |
WO1990011754A1 (en) | Aerosolized azole antifungals | |
DE69920949T2 (de) | Ascomycin enthaltende topische zubereitungen | |
DE3117327C3 (de) | Arzneimittel zur Behandlung allergischer Symptome | |
US5519049A (en) | Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases | |
WO1994004148A1 (en) | Use of macrolide compounds for the treatment of reversible obstructive airways disease | |
DE10338407A1 (de) | Neue Inhalationspulver enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin | |
JP6786252B2 (ja) | 皮膚用の医薬組成物 | |
AU774250B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition | |
WO2007034207A2 (en) | Troventol formulation | |
DE10209243A1 (de) | Neue Arzneimittelkombination zur Inhalation | |
DE2737735B2 (de) | Pirbuterol und Hydroxyzin enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD., OSAKA, JP |
|
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., TOKIO/TOKYO, JP |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |