JP2508918B2 - 可逆的閉塞性気道疾患治療剤 - Google Patents
可逆的閉塞性気道疾患治療剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は可逆的閉塞性気道疾患の新規治療に関する
が、さらに詳しく云えば可逆的閉塞性気道疾患の治療に
おける大環状化合物の使用および該化合物を含有する組
成物に関する。
が、さらに詳しく云えば可逆的閉塞性気道疾患の治療に
おける大環状化合物の使用および該化合物を含有する組
成物に関する。
ヨーロッパ特許出願第184162号（藤沢薬品工業株式会
社出願）にはストレプトミセス（Streptomyces）族に属
する微生物から単離されるいくつかのマクロライド（FR
-900506、FR-900520、FR-900523およびFR-900525の番号
が付されている）およびそれらの誘導体が開示されてい
る。該マクロライドは免疫抑制剤として示されている。
ヨーロッパ特許出願第323042号（Fisons plc出願）には
前記ヨーロッパ特許出願第184162号に開示のものから誘
導され得る多くのマクロライドが開示されている。ここ
でも、該化合物は主として免疫抑制剤として示されてい
る。ヨーロッパ特許出願第349049号および第349061号
（Merck社出願、本発明の優先権主張日後に公開され
た）には前記FR-900506およびFR-900520それぞれのジヒ
ドロキシシクロヘキシル誘導体が開示されており、それ
らは主として免疫抑制剤として記載されている。前記明
細書のいずれにも、可逆的閉塞性気道疾患の治療用とし
て開示された該化合物の使用は開示または示唆されてい
ない。
社出願）にはストレプトミセス（Streptomyces）族に属
する微生物から単離されるいくつかのマクロライド（FR
-900506、FR-900520、FR-900523およびFR-900525の番号
が付されている）およびそれらの誘導体が開示されてい
る。該マクロライドは免疫抑制剤として示されている。
ヨーロッパ特許出願第323042号（Fisons plc出願）には
前記ヨーロッパ特許出願第184162号に開示のものから誘
導され得る多くのマクロライドが開示されている。ここ
でも、該化合物は主として免疫抑制剤として示されてい
る。ヨーロッパ特許出願第349049号および第349061号
（Merck社出願、本発明の優先権主張日後に公開され
た）には前記FR-900506およびFR-900520それぞれのジヒ
ドロキシシクロヘキシル誘導体が開示されており、それ
らは主として免疫抑制剤として記載されている。前記明
細書のいずれにも、可逆的閉塞性気道疾患の治療用とし
て開示された該化合物の使用は開示または示唆されてい
ない。
本発明によれば意外なことに、前記の各明細書（これ
らは参考までに本明細書中に組み込まれる）中に開示さ
れたいくつかのものをも含めた多数の大環状化合物が可
逆的閉塞性気道疾患の治療に効能のあることが見出され
た。
らは参考までに本明細書中に組み込まれる）中に開示さ
れたいくつかのものをも含めた多数の大環状化合物が可
逆的閉塞性気道疾患の治療に効能のあることが見出され
た。
すなわち、本発明は可逆的閉塞性気道疾患治療用医薬
の製造における活性成分としての下記式Ｉ 〔式中R1およびR2は一緒になって２個のビシナル水素原
子を示すか、またはそれらが結合しているビシナル炭素
原子間に第二の結合を形成し； R3は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシを
示し； R4はヒドロキシを示し； R5はアリル、プロピル、エチルまたはメチルを示し； R6は（水素、メトキシ）； R7は（水素、ヒドロキシ）または（水素、保護された
ヒドロキシ）を示し； ＸおよびＹは独立してオキソを示し； ｎは１または２である〕 で表される化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体
を含有する可逆的閉塞性気道疾患治療剤に関するもので
ある。
の製造における活性成分としての下記式Ｉ 〔式中R1およびR2は一緒になって２個のビシナル水素原
子を示すか、またはそれらが結合しているビシナル炭素
原子間に第二の結合を形成し； R3は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシを
示し； R4はヒドロキシを示し； R5はアリル、プロピル、エチルまたはメチルを示し； R6は（水素、メトキシ）； R7は（水素、ヒドロキシ）または（水素、保護された
ヒドロキシ）を示し； ＸおよびＹは独立してオキソを示し； ｎは１または２である〕 で表される化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体
を含有する可逆的閉塞性気道疾患治療剤に関するもので
ある。
ヨーロッパ特許出願第327009号（藤沢薬品工業株式会
社出願、本発明の優先権主張日後に公開された）には喘
息治療用の２種の化合物およびそれらの誘導体が開示さ
れている。該化合物の特性データは記載されているが、
それらの構造は明白ではない。このヨーロッパ特許出願
第327009号に記載の化合物が前記式Ｉの範囲内にある場
合には、それらは本発明から除外される。
社出願、本発明の優先権主張日後に公開された）には喘
息治療用の２種の化合物およびそれらの誘導体が開示さ
れている。該化合物の特性データは記載されているが、
それらの構造は明白ではない。このヨーロッパ特許出願
第327009号に記載の化合物が前記式Ｉの範囲内にある場
合には、それらは本発明から除外される。
R3およびR7が炭素含有基からなる場合には、それらの
基は10個まで、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有す
るのが好ましく、例えばメチルまたはメトキシがよい。
基は10個まで、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有す
るのが好ましく、例えばメチルまたはメトキシがよい。
R5はアリル（すなわちプロプ−２−エニル）、プロピ
ル、エチルまたはメチルである。
ル、エチルまたはメチルである。
ｎは２であるのが好ましい。
R7は（H,OH）であるのが望ましい。
ＹはＯを示すのが好ましい。
本発明は式Ｉの化合物の全ての立体異性体の使用に関
する。しかし、式Ｉの化合物が下記式Ia: で示される立体化学を有するのが好ましい。
する。しかし、式Ｉの化合物が下記式Ia: で示される立体化学を有するのが好ましい。
「保護されたヒドロキシ基」の用語は処理後にヒドロ
キシ基になることができる基を意味する。このような基
の例としては酸素原子に結合する、下記より選択される
保護基をあげることができる。
キシ基になることができる基を意味する。このような基
の例としては酸素原子に結合する、下記より選択される
保護基をあげることができる。
ａ）１−（C1〜C6−アルキルチオ）C1〜C6−アルキル例
えばC1〜C6−アルキルチオメチル（例えばメチルチオメ
チル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプ
ロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオ
メチル、ヘキシルチオメチル）、好ましくははC1〜C4−
アルキルチオメチル、最も好ましくはメチルチオメチ
ル； ｂ）トリ置換シリル例えばトリ（C1〜C6−アルキル）シ
リル（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ
−ブチルシリル）、（C1〜C6−アルキル）ジアリールシ
リル（例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニ
ルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）、好ましくはトリ（C1〜C6−アルキル）
シリルおよび（C1〜C6−アルキル）ジフェニルシシル、
最も好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブ
チルジフェニルシリル；並びに ｃ）アシル例えば脂肪族アシル、芳香族アシルおよび芳
香族基で置換された脂肪族アシル（これらはカルボン
酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される）。
えばC1〜C6−アルキルチオメチル（例えばメチルチオメ
チル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプ
ロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオ
メチル、ヘキシルチオメチル）、好ましくははC1〜C4−
アルキルチオメチル、最も好ましくはメチルチオメチ
ル； ｂ）トリ置換シリル例えばトリ（C1〜C6−アルキル）シ
リル（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ
−ブチルシリル）、（C1〜C6−アルキル）ジアリールシ
リル（例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニ
ルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）、好ましくはトリ（C1〜C6−アルキル）
シリルおよび（C1〜C6−アルキル）ジフェニルシシル、
最も好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブ
チルジフェニルシリル；並びに ｃ）アシル例えば脂肪族アシル、芳香族アシルおよび芳
香族基で置換された脂肪族アシル（これらはカルボン
酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される）。
挙げることのできる好ましい保護されたヒドロキシ基
にはトリアルキルシシルオキシ基例えばｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシがある。
にはトリアルキルシシルオキシ基例えばｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシがある。
さらに別の保護基並びに保護基の導入方法および除去
方法は「Protective Groups in Organic Chemistry」、
J W F McOmie編、Plenum Press（1973）、および「Prot
ective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene
著、Wiley-Interscience（1981）に記載されている。
方法は「Protective Groups in Organic Chemistry」、
J W F McOmie編、Plenum Press（1973）、および「Prot
ective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene
著、Wiley-Interscience（1981）に記載されている。
式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る誘導体としては、
ヒドロキシ基とカルボン酸とで形成されるエステルおよ
び存在し得るいずれかの酸性基で形成される塩（例えば
アルカリ金属塩）を挙げることができる。
ヒドロキシ基とカルボン酸とで形成されるエステルおよ
び存在し得るいずれかの酸性基で形成される塩（例えば
アルカリ金属塩）を挙げることができる。
式Ｉで表される具体的な化合物として挙げることがで
きるのは下記のものである。
きるのは下記のものである。
17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 17−プロピル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 または 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0
4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン。
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 17−プロピル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 または 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0
4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン。
ここで使用する用語「治療」は疾患の予防並びに症状
の軽減を包含する。
の軽減を包含する。
「可逆的閉塞性気道疾患」の用語は喘息例えば気管支
喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息およ
びじんあい喘息特に慢性または常習的喘息（例えば遅発
性喘息および気道過敏症）；気管支炎等のような状態を
包含する当業者ならば理解できるものである〔例えば英
国特許第2022078号およびBrit J Pharmac（1987）、2
4、4983-501参照〕。特に重要なのは喘息である。
喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息およ
びじんあい喘息特に慢性または常習的喘息（例えば遅発
性喘息および気道過敏症）；気管支炎等のような状態を
包含する当業者ならば理解できるものである〔例えば英
国特許第2022078号およびBrit J Pharmac（1987）、2
4、4983-501参照〕。特に重要なのは喘息である。
活性成分の投与は局所的（例えば肺への吸入による）
または全身的（例えば胃腸管への経口投与による）であ
ることができる。
または全身的（例えば胃腸管への経口投与による）であ
ることができる。
まず局所投与で取扱う場合には、室温において固形で
ある式Ｉの化合物を、加圧するかまたは加圧しないで乾
燥粉末として吸入することができる。非加圧粉末組成物
中において、微粉化形態の活性成分は、例えば直径が10
0μｍまでの粒子からなるより大きな粒経の医薬的に許
容し得る不活性担体との混合物として使用され得る。適
当な不活性担体としては糖例えば結晶性ラクトースがあ
る。活性成分の粒子の少なくとも95重量％は0.01〜10μ
ｍの有効粒径を有する。
ある式Ｉの化合物を、加圧するかまたは加圧しないで乾
燥粉末として吸入することができる。非加圧粉末組成物
中において、微粉化形態の活性成分は、例えば直径が10
0μｍまでの粒子からなるより大きな粒経の医薬的に許
容し得る不活性担体との混合物として使用され得る。適
当な不活性担体としては糖例えば結晶性ラクトースがあ
る。活性成分の粒子の少なくとも95重量％は0.01〜10μ
ｍの有効粒径を有する。
大きな割合の活性成分微粒子を提供することにより、
本発明は投与すべき薬物の用量を少なくすることができ
そして／または等量の薬物を使用してもより大きな、ま
たはより長い持続効果をもたらすことを可能にする。そ
れは微粒子がヒト気道のより深い領域中に浸透し易いた
めである。
本発明は投与すべき薬物の用量を少なくすることができ
そして／または等量の薬物を使用してもより大きな、ま
たはより長い持続効果をもたらすことを可能にする。そ
れは微粒子がヒト気道のより深い領域中に浸透し易いた
めである。
微粉化活性成分は粉砕または製粉化することによって
調製し次いで処方前には完全に乾燥するのが好ましい。
調製し次いで処方前には完全に乾燥するのが好ましい。
非加圧粉末組成物は0.2〜５重量％好ましくは0.5〜2.
5重量％特に好ましくは１〜1.5重量％の活性成分および
95〜99.8重量％より好ましくは98.5〜99重量％の担体を
含有するのがよい。
5重量％特に好ましくは１〜1.5重量％の活性成分および
95〜99.8重量％より好ましくは98.5〜99重量％の担体を
含有するのがよい。
あるいはまた、組成物は加圧されて圧縮ガス例えば窒
素または液化ガス噴射剤を含有することもできる。
素または液化ガス噴射剤を含有することもできる。
加圧組成物中では活性成分は微粉化されるのが好まし
く、例えば0.01〜10μｍの質量中央径（mass mediandia
meter）を有するのがよい（活性成分のこれらの微粉化
形態は本発明の１つの特徴である）。本発明によれば特
に、質量中央径が４μｍ以下特に3.0μｍ以下最も好ま
しくは2.8μｍ以下である活性成分が好ましい。本発明
によればまた、10μｍ以下の径を有する粒子が５重量％
より多くないことが好ましいが、さらに好ましくは６μ
ｍ以下の径を有する粒子が90重量％より少なくないこと
が好ましい。
く、例えば0.01〜10μｍの質量中央径（mass mediandia
meter）を有するのがよい（活性成分のこれらの微粉化
形態は本発明の１つの特徴である）。本発明によれば特
に、質量中央径が４μｍ以下特に3.0μｍ以下最も好ま
しくは2.8μｍ以下である活性成分が好ましい。本発明
によればまた、10μｍ以下の径を有する粒子が５重量％
より多くないことが好ましいが、さらに好ましくは６μ
ｍ以下の径を有する粒子が90重量％より少なくないこと
が好ましい。
本発明によれば、加圧組成物は0.01〜５％、好ましく
は0.1〜１％、最も好ましくは0.1〜0.5％の微粉化活性
成分を含有するのが好ましい。
は0.1〜１％、最も好ましくは0.1〜0.5％の微粉化活性
成分を含有するのが好ましい。
「質量中央径」は、微粒子状質量の半分が特定した質
量中央径よりも小さい径の粒子状態にありそして半分が
その特定した質量中央径よりも大きい径の粒子状態にあ
ることを意味する。この質量中央径は本質的にはストー
ク直径であり、Joyce Loeblの分離板型遠心沈降機（sed
imentation disc centrifuge）を用いて、２層でまたは
直入光度測定法でのいずれかで測定され得る〔Bagness
J and Ottaway A;Proc.Soc.Analyt Chem.Part 4,Vol 9;
（1972）pp 83〜86〕。
量中央径よりも小さい径の粒子状態にありそして半分が
その特定した質量中央径よりも大きい径の粒子状態にあ
ることを意味する。この質量中央径は本質的にはストー
ク直径であり、Joyce Loeblの分離板型遠心沈降機（sed
imentation disc centrifuge）を用いて、２層でまたは
直入光度測定法でのいずれかで測定され得る〔Bagness
J and Ottaway A;Proc.Soc.Analyt Chem.Part 4,Vol 9;
（1972）pp 83〜86〕。
液化噴射剤媒体、実際には全組成物は活性成分が実質
的にはその中に溶解しないような媒体が好ましい。
的にはその中に溶解しないような媒体が好ましい。
液化噴射剤は室温（20℃）および大気圧においてガス
であるのが好ましい。すなわち、それは大気圧において
20℃以下の沸点を有するべきである。液化噴射剤はまた
無毒性であるべきである。用いることのできる適当な液
化噴射剤にはジメチルエーテルおよび５個までの炭素原
子を有するアルカン例えばブタンもしくはペンタンまた
は低級アルキルクロライド例えばメチルクロライド、エ
チルクロライドもしくはプロピルクロライドがある。最
も適当な液化噴射剤はフッ素化ないしフルオロ塩素化低
級アルカン、例えば登録商標‘フレオン（Freon）’で
販売されているものである（後者タイプの噴射剤の使用
は今日の関心事であり、それらは入手可能な適当な代替
物によって置き換えらえることができる）。前記噴射剤
の混合物も適当に用いることができる。これら噴射剤の
例は下記のとおりである。
であるのが好ましい。すなわち、それは大気圧において
20℃以下の沸点を有するべきである。液化噴射剤はまた
無毒性であるべきである。用いることのできる適当な液
化噴射剤にはジメチルエーテルおよび５個までの炭素原
子を有するアルカン例えばブタンもしくはペンタンまた
は低級アルキルクロライド例えばメチルクロライド、エ
チルクロライドもしくはプロピルクロライドがある。最
も適当な液化噴射剤はフッ素化ないしフルオロ塩素化低
級アルカン、例えば登録商標‘フレオン（Freon）’で
販売されているものである（後者タイプの噴射剤の使用
は今日の関心事であり、それらは入手可能な適当な代替
物によって置き換えらえることができる）。前記噴射剤
の混合物も適当に用いることができる。これら噴射剤の
例は下記のとおりである。
ジクロロジフルオロメタン（‘噴射剤12'）、 1,2−ジクロロテトラフルオロエタン（‘噴射剤11
4'）、 トリクロロモノフルオロメタン（‘噴射剤11'）、 ジクロロモノフルオロメタン（‘噴射剤21'）、 モノクロロジフルオロメタン（‘噴射剤22'）、 トリクロロトリフルオロエタン（‘噴射剤113'）およ
び モノクロロトリフルオロメタン（‘噴射剤13'）。
4'）、 トリクロロモノフルオロメタン（‘噴射剤11'）、 ジクロロモノフルオロメタン（‘噴射剤21'）、 モノクロロジフルオロメタン（‘噴射剤22'）、 トリクロロトリフルオロエタン（‘噴射剤113'）およ
び モノクロロトリフルオロメタン（‘噴射剤13'）。
蒸気圧特性の改善された噴射剤はこれら化合物のある
種の混合物例えば噴射剤11と噴射剤12との混合物、また
は噴射剤12と噴射剤114との混合物を使用することによ
り得られる。例えば、20℃で約570kPa（絶対）の蒸気圧
を有する噴射剤12および20℃で約180kPa（絶対）の蒸気
圧を有する噴射剤114を種々の割合で混合して、所望の
中間蒸気圧を有する噴射剤を得ることができる。本発明
によれば、トリクロロモノフルオロメタンを含有しない
組成物が好ましい。
種の混合物例えば噴射剤11と噴射剤12との混合物、また
は噴射剤12と噴射剤114との混合物を使用することによ
り得られる。例えば、20℃で約570kPa（絶対）の蒸気圧
を有する噴射剤12および20℃で約180kPa（絶対）の蒸気
圧を有する噴射剤114を種々の割合で混合して、所望の
中間蒸気圧を有する噴射剤を得ることができる。本発明
によれば、トリクロロモノフルオロメタンを含有しない
組成物が好ましい。
用いる噴射剤の蒸気圧は20℃において380〜500kPa、
好ましくは410〜470kPa（絶対）であるのが望ましい。
このような噴射剤混合物は金属製容器で安全に使用でき
る。20℃で230〜380kPaの絶対蒸気圧を有する、噴射剤1
2と噴射剤114との、または噴射剤12と噴射剤11との、ま
たは噴射剤12と噴射剤11および噴射剤114とのその他の
混合物は特殊強化ガラス製容器で安全に使用できる。
好ましくは410〜470kPa（絶対）であるのが望ましい。
このような噴射剤混合物は金属製容器で安全に使用でき
る。20℃で230〜380kPaの絶対蒸気圧を有する、噴射剤1
2と噴射剤114との、または噴射剤12と噴射剤11との、ま
たは噴射剤12と噴射剤11および噴射剤114とのその他の
混合物は特殊強化ガラス製容器で安全に使用できる。
加圧組成物はまた界面活性剤を含有することもでき
る。界面活性剤は液状または固形の非イオン界面活性剤
であるか、または固形の陰イオン界面活性剤であること
ができる。ナトリウム塩の形態の固形陰イオン界面活性
剤を使用するのが好ましい。
る。界面活性剤は液状または固形の非イオン界面活性剤
であるか、または固形の陰イオン界面活性剤であること
ができる。ナトリウム塩の形態の固形陰イオン界面活性
剤を使用するのが好ましい。
好ましい固形の陰イオン界面活性剤はナトリウムジオ
クチル−スルホスクシネートである。
クチル−スルホスクシネートである。
必要とされる界面活性剤の量は懸濁液の固形物含量お
よび固形物の粒径に関係する。一般に、懸濁液の固形物
含量の重量を基準にして５〜15％好ましくは５〜８％の
固形陰イオン界面活性剤を使用するのが必要である。
よび固形物の粒径に関係する。一般に、懸濁液の固形物
含量の重量を基準にして５〜15％好ましくは５〜８％の
固形陰イオン界面活性剤を使用するのが必要である。
液状の非イオン界面活性剤が用いられる場合にはそれ
は10より小さい親水性−親油性平衡（HLB）比を有する
べきである。このHLB比は界面活性剤の界面活性性に対
する規準を与える経験的数値である。HLBが小さければ
小さい程、その界面活性剤は親油性が大きく、そして逆
にHLB比が大きければ大きい程、その剤は親水性が大き
い。HLB比はコロイド化学者によりよく知られかつ理解
されており、その測定法はW.C.Griffin“Journal of th
e Society of Cosmetic Chemists",Vol 1,No.5,pages31
1〜326（1949）に記載されている。使用される界面活性
剤はHLB比１〜５を有するのが好ましい。界面活性剤の
混合物を用いることも可能であり、該混合物は前記範囲
のHLB比を有する。
は10より小さい親水性−親油性平衡（HLB）比を有する
べきである。このHLB比は界面活性剤の界面活性性に対
する規準を与える経験的数値である。HLBが小さければ
小さい程、その界面活性剤は親油性が大きく、そして逆
にHLB比が大きければ大きい程、その剤は親水性が大き
い。HLB比はコロイド化学者によりよく知られかつ理解
されており、その測定法はW.C.Griffin“Journal of th
e Society of Cosmetic Chemists",Vol 1,No.5,pages31
1〜326（1949）に記載されている。使用される界面活性
剤はHLB比１〜５を有するのが好ましい。界面活性剤の
混合物を用いることも可能であり、該混合物は前記範囲
のHLB比を有する。
噴射剤中で可溶性であるかまたは分散性であるか界面
活性剤が有効である。噴射剤により可溶性である界面活
性剤が最も有効である。
活性剤が有効である。噴射剤により可溶性である界面活
性剤が最も有効である。
液状非イオン界面活性剤は全組成物の重量基準で0.1
〜２％好適には0.2〜１％であるのが好ましい。このよ
うな組成物は貯蔵において物理的により安定である傾向
を有する。
〜２％好適には0.2〜１％であるのが好ましい。このよ
うな組成物は貯蔵において物理的により安定である傾向
を有する。
使用し得る液状非イオン界面活性剤には６〜22個の炭
素原子を有する脂肪酸例えばカプロン酸、オクトン酸、
ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール
酸、リノレン酸、オレオステアリン酸およびオレイン酸
と脂肪族多価アルコールまたはその環状無水物例えばエ
チレングリコール、グリセロール、エリスリトール、ア
ラビトール、マンニトール、ソルビトールの無水物、ソ
ルビトールから誘導されるヘイキトール無水物のエステ
ルまたは部分エステル（ソルビタンエステルは登録商標
名‘スパン（Span）’で販売されている）並びにこれら
エステルのポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピ
レンの各誘導体がある。混合エステル例えば混合グリセ
リドまたは天然グリセリドを用いてもよい。好ましい液
状非イオン界面活性剤はソルビタンのオレエート例えば
登録商標名‘アルラセル（Arlacel）C'（ソルビタンセ
スキオレート）、‘スパン80'（ソルビタンモノオレエ
ート）および‘スパン85'（ソルビタントリオレエー
ト）で販売されているものである。
素原子を有する脂肪酸例えばカプロン酸、オクトン酸、
ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール
酸、リノレン酸、オレオステアリン酸およびオレイン酸
と脂肪族多価アルコールまたはその環状無水物例えばエ
チレングリコール、グリセロール、エリスリトール、ア
ラビトール、マンニトール、ソルビトールの無水物、ソ
ルビトールから誘導されるヘイキトール無水物のエステ
ルまたは部分エステル（ソルビタンエステルは登録商標
名‘スパン（Span）’で販売されている）並びにこれら
エステルのポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピ
レンの各誘導体がある。混合エステル例えば混合グリセ
リドまたは天然グリセリドを用いてもよい。好ましい液
状非イオン界面活性剤はソルビタンのオレエート例えば
登録商標名‘アルラセル（Arlacel）C'（ソルビタンセ
スキオレート）、‘スパン80'（ソルビタンモノオレエ
ート）および‘スパン85'（ソルビタントリオレエー
ト）で販売されているものである。
使用し得るその他の液状非イオン界面活性剤の具体例
としてはソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレ
ンソルビトールテエトラオレエート、ポリオキシエチレ
ンソルビトールペンタオレエートおよびポリオキシプロ
ピレンマンニトールジオレエートがある。
としてはソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレ
ンソルビトールテエトラオレエート、ポリオキシエチレ
ンソルビトールペンタオレエートおよびポリオキシプロ
ピレンマンニトールジオレエートがある。
本発明によれば、噴射剤12および114の混合物中にソ
ルビタンまたはソルビトールエステル例えばソルビタン
トリオレエートを含有する組成物が特に好ましい。噴射
剤12対114の重量比は2:1〜1:1好ましくは約1.5:1である
のが好ましい。すなわち、噴射剤12は噴射剤114よりも
過剰であるのが好ましい。
ルビタンまたはソルビトールエステル例えばソルビタン
トリオレエートを含有する組成物が特に好ましい。噴射
剤12対114の重量比は2:1〜1:1好ましくは約1.5:1である
のが好ましい。すなわち、噴射剤12は噴射剤114よりも
過剰であるのが好ましい。
組成物約８〜30mlを含有するパッケージ例えば10mlの
慣用のエーロゾル加圧パックが好ましい。該パックは組
成物0.025〜0.25ml好ましくは0.05mlまたは0.1mlの単位
用量を供給するようにしたバルブを有するのが好まし
い。該バルブは活性成分２〜0.02mg例えば0.2mgを供給
するのが好ましくそしてこれらの量の薬物からなる単位
用量が得られる。
慣用のエーロゾル加圧パックが好ましい。該パックは組
成物0.025〜0.25ml好ましくは0.05mlまたは0.1mlの単位
用量を供給するようにしたバルブを有するのが好まし
い。該バルブは活性成分２〜0.02mg例えば0.2mgを供給
するのが好ましくそしてこれらの量の薬物からなる単位
用量が得られる。
吸入による適当な投与量は0.001〜0.1mg/kg/日、好ま
しくは0.01mg/kg/日である。
しくは0.01mg/kg/日である。
本発明の加圧組成物は、噴射剤が液相にありそして活
性成分が固相にある温度および圧力において種々の成分
を混合することによって調製され得る。
性成分が固相にある温度および圧力において種々の成分
を混合することによって調製され得る。
すなわち、本発明の第２の特徴によれば微粉化活性成
分を医薬的に許容し得るエーロゾル噴射剤と混合するこ
とからなる、前述の定義を有する式Ｉの化合物またはそ
の医薬的に許容し得る誘導体を含有する加圧エーロゾル
医薬組成物の製造方法が提供される。
分を医薬的に許容し得るエーロゾル噴射剤と混合するこ
とからなる、前述の定義を有する式Ｉの化合物またはそ
の医薬的に許容し得る誘導体を含有する加圧エーロゾル
医薬組成物の製造方法が提供される。
さらに前述の定義を有する式Ｉの化合物またはその医
薬的に許容し得る誘導体を含有する加圧エーロゾル医薬
組成物が提供される。
薬的に許容し得る誘導体を含有する加圧エーロゾル医薬
組成物が提供される。
本発明の加圧組成物およびパッケージを製造するに
は、バルブのある容器に、微粉化活性成分を懸濁液状態
で含有している噴射剤を充填する。最初に容器には、前
もって予定の粒径に粉砕しておいた乾燥活性成分を計量
して仕込むかまたは冷却した液状噴射剤中に入れた粉末
のスラリーを仕込むことができる。また容器に、粉末お
よび噴射剤を普通の冷却充填法で導入することにより充
填してもよいしまたは室温以上で沸騰する噴射剤成分中
に入れた粉末のスラリーを容器中に入れてもよく、次い
でバルブを適所で密閉しそして噴射剤の残りをバルブノ
ズルを介して加圧充填により導入することができる。別
法としては全組成物のバルクを調製し次にこのバルク組
成物の一部をバルブを介して容器中に充填することもで
きる。該製剤の調製中、水分の吸収を最小にするように
注意することが望ましい。バルブを操作すると、粉末が
噴射剤の流れ中に分配されて蒸気化することにより乾燥
粉末のエーロゾルが得られる。
は、バルブのある容器に、微粉化活性成分を懸濁液状態
で含有している噴射剤を充填する。最初に容器には、前
もって予定の粒径に粉砕しておいた乾燥活性成分を計量
して仕込むかまたは冷却した液状噴射剤中に入れた粉末
のスラリーを仕込むことができる。また容器に、粉末お
よび噴射剤を普通の冷却充填法で導入することにより充
填してもよいしまたは室温以上で沸騰する噴射剤成分中
に入れた粉末のスラリーを容器中に入れてもよく、次い
でバルブを適所で密閉しそして噴射剤の残りをバルブノ
ズルを介して加圧充填により導入することができる。別
法としては全組成物のバルクを調製し次にこのバルク組
成物の一部をバルブを介して容器中に充填することもで
きる。該製剤の調製中、水分の吸収を最小にするように
注意することが望ましい。バルブを操作すると、粉末が
噴射剤の流れ中に分配されて蒸気化することにより乾燥
粉末のエーロゾルが得られる。
全身投与の場合には、胃腸管への経口投与用の錠剤ま
たはカプセルを製造する慣用の技法を用いて活性成分を
知られた補助剤、希釈剤または担体と一緒に処方するこ
とができる。このような経口用に適当な用量は0.003〜
0.3mg/kg/日例えば0.03mg/kg/日である。
たはカプセルを製造する慣用の技法を用いて活性成分を
知られた補助剤、希釈剤または担体と一緒に処方するこ
とができる。このような経口用に適当な用量は0.003〜
0.3mg/kg/日例えば0.03mg/kg/日である。
本発明の第３の特徴によれば、可逆的閉塞性気道疾患
の治療方法が提供される。その方法は該疾病に罹患して
いるかまたは罹患し易いヒトに、前述の定義を有する式
Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体の治療
上有効の量を投与することからなる。
の治療方法が提供される。その方法は該疾病に罹患して
いるかまたは罹患し易いヒトに、前述の定義を有する式
Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体の治療
上有効の量を投与することからなる。
本発明による治療方法は、可逆的閉塞性気道疾患の治
療において前述の定義を有する式Ｉの化合物またはその
医薬的に許容し得る誘導体が従来使用された化合物より
も効能がよく、毒性が低く、作用が長期であり、活性範
囲が広く、効力が強く、副作用が少なく、吸収が容易で
ありまたはその他の有用な薬理性質を有する点において
有利である。
療において前述の定義を有する式Ｉの化合物またはその
医薬的に許容し得る誘導体が従来使用された化合物より
も効能がよく、毒性が低く、作用が長期であり、活性範
囲が広く、効力が強く、副作用が少なく、吸収が容易で
ありまたはその他の有用な薬理性質を有する点において
有利である。
投与すべき用量は勿論、個々の活性成分、治療される
状態およびその重篤度によって変更する。
状態およびその重篤度によって変更する。
投与量は一時的作用よりもむしろ持続作用を与えるよ
うな量の方が好ましい。
うな量の方が好ましい。
活性成分は１日あたり１〜６回好ましくは２〜４回の
分割用量で投与することもできる。
分割用量で投与することもできる。
各投与量は１またはそれ以上の単位用量からなる。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそ
れに限定されるものではない。
れに限定されるものではない。
実施例 Ａ 加圧エーロゾル組成物 成 分 17−プロピル−１−ヒドロキシ−12− 0.054 〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ シクロヘキシル）−１−メチルビニル〕 −23,25−ジメトキシ−13,19,21,27− テトラメチル−11,28−ジオキサ−４ −アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オク タコス−18−エン−2,3,10,16−テト ラオン（質量中央径は３ミクロン以下） ソルビタントリオレエート 0.091 噴 射 剤114 7.099 噴 射 剤12 10.649 17.893 調製方法：ソルビタンエステルを高分散ミキサーで撹拌
しながら半分までの噴射剤12中に−40℃で分散させる。
得られた分散液に微粉化活性成分を加え、その中で分散
させる。次に残りの噴射剤12を−50℃で加え次いで−50
℃に冷却された噴射剤114も加える。得られた混合物を
バイアル中に充填し、バイアル上のバルブ例えば計量バ
ルブを引続いてクリンピングする。
しながら半分までの噴射剤12中に−40℃で分散させる。
得られた分散液に微粉化活性成分を加え、その中で分散
させる。次に残りの噴射剤12を−50℃で加え次いで−50
℃に冷却された噴射剤114も加える。得られた混合物を
バイアル中に充填し、バイアル上のバルブ例えば計量バ
ルブを引続いてクリンピングする。
実施例 Ｂ FR-900506含有の加圧エーロゾル組成物 成 分 FR-900506（質量中央径は３ミクロン以下） 0.054 ソルビタントリオレアート 0.091 噴 射 剤114 7.099 噴 射 剤12 10.649 17.893 該加圧エーロゾル組成物は実施例Ａの方法に従って調
製される。
製される。
実施例 Ｃ 呼吸抵抗および抗原誘起による気管支過敏性に対する阻
害活性の測定 方 法 （１） 吸入感作モルモットの調製 ハートレー（Hartley）系雄モルモット（体重約300
g）をそれぞれプラスチック製吸入室中に入れた。超音
波ネブライザー（NEU 10B、オムロン社製）を用いて、
生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（10mg/ml）のエ
ーロゾル化溶液を１日に10分間、連続10日間にわたって
吸入室中に導入して感作を行った。該動物は感作確立の
５日後より実験に用いた。
害活性の測定 方 法 （１） 吸入感作モルモットの調製 ハートレー（Hartley）系雄モルモット（体重約300
g）をそれぞれプラスチック製吸入室中に入れた。超音
波ネブライザー（NEU 10B、オムロン社製）を用いて、
生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（10mg/ml）のエ
ーロゾル化溶液を１日に10分間、連続10日間にわたって
吸入室中に導入して感作を行った。該動物は感作確立の
５日後より実験に用いた。
（２） FR-900506による前処置 感作初日から抗原チャレンジ前日にわたる期間中、各
動物を隔日に1mg/ml濃度のFR-900506溶液（エタノール
／オリーブ油〔2:78v/v〕）で経口処置した。対照動物
は同様の手法でエタノール／オリーブ油のビヒクルだけ
を摂取した。
動物を隔日に1mg/ml濃度のFR-900506溶液（エタノール
／オリーブ油〔2:78v/v〕）で経口処置した。対照動物
は同様の手法でエタノール／オリーブ油のビヒクルだけ
を摂取した。
（３） 実験スケジュール 実験期間は第１日〜第５日の５日間とし、抗原の吸入
チャレンジを第２日目で行った。
チャレンジを第２日目で行った。
第１日目におよび第２日目の抗原吸入チャレンジ30分
前に、メトピロン（metopirone,内因性コーチゾル合成
阻害剤）（10mg/kg）を静脈内投与した。各動物が比較
的高濃度の抗原に耐えられるように、２回目のメトピロ
ン投与後に抗ヒスタミン剤のクロロフェニラミンマレエ
ート（chlorpheniramine maleate）を腹腔内投与（10mg
/kg）した。以上の前処置後、各モルモットをオシレー
ターに接続してあるアニマルボックス内に移し、頭部を
外に突出させて固定した。次にその頭部をデビルビス
（Devilvis）646ネブライザーと連結したエアロチャン
バーで被った。
前に、メトピロン（metopirone,内因性コーチゾル合成
阻害剤）（10mg/kg）を静脈内投与した。各動物が比較
的高濃度の抗原に耐えられるように、２回目のメトピロ
ン投与後に抗ヒスタミン剤のクロロフェニラミンマレエ
ート（chlorpheniramine maleate）を腹腔内投与（10mg
/kg）した。以上の前処置後、各モルモットをオシレー
ターに接続してあるアニマルボックス内に移し、頭部を
外に突出させて固定した。次にその頭部をデビルビス
（Devilvis）646ネブライザーと連結したエアロチャン
バーで被った。
（４） 呼吸抵抗の測定 呼吸抵抗の測定は、ミード（Mead）氏等のオシレーシ
ョン（osillation）法を若干改変した方法（Allergy,3
7,10,980〜991,1988参照）で実施した。抗原吸入チャレ
ンジは卵白アルブミンの生理食塩水溶液（20mg/ml）を5
l/分の空気で霧状にして、動物に１分間吸入させること
より行った。結果は表１に示す。
ョン（osillation）法を若干改変した方法（Allergy,3
7,10,980〜991,1988参照）で実施した。抗原吸入チャレ
ンジは卵白アルブミンの生理食塩水溶液（20mg/ml）を5
l/分の空気で霧状にして、動物に１分間吸入させること
より行った。結果は表１に示す。
（５） アセチルコリンに対する、抗原誘起による気管
支過敏性の測定 前述の方法で調製したモルモットを前述のアニマルボ
ックスに入れ、ベースラインの呼吸抵抗を測定した。次
に各動物に霧状にした、アセチルコリンの生理食塩水溶
液（156μg/mlより5000μg/mlまで濃度を増したもの）
を各濃度で１分間ずつ吸入させ、呼吸抵抗値がベースラ
イン値の２倍になるまで続けた。該アセチルコリン濃度
と呼吸抵抗のデータから得られた濃度−抵抗曲線より、
呼吸抵抗値がベースライン値の２倍になるのに必要なア
セチルコリン濃度〔すなわちPC200−Ach（μg/ml）〕を
計算した。結果を表２に示す。
支過敏性の測定 前述の方法で調製したモルモットを前述のアニマルボ
ックスに入れ、ベースラインの呼吸抵抗を測定した。次
に各動物に霧状にした、アセチルコリンの生理食塩水溶
液（156μg/mlより5000μg/mlまで濃度を増したもの）
を各濃度で１分間ずつ吸入させ、呼吸抵抗値がベースラ
イン値の２倍になるまで続けた。該アセチルコリン濃度
と呼吸抵抗のデータから得られた濃度−抵抗曲線より、
呼吸抵抗値がベースライン値の２倍になるのに必要なア
セチルコリン濃度〔すなわちPC200−Ach（μg/ml）〕を
計算した。結果を表２に示す。
（６） データの解析 結果は平均±SEMで表す。Student′s t−testを有意
差の検定として用いた。
差の検定として用いた。
結 果 これらの結果は式Ｉの化合物が可逆的閉塞性気道疾患
の治療に最も効能があることを示している。
の治療に最も効能があることを示している。
実施例 Ｄ FR-900506の急性毒性 ddyマウスにおける腹腔内投与によるFR-900506の急性
毒性調査では、投与量100mg/kgで死亡は全く見られなか
った。
毒性調査では、投与量100mg/kgで死亡は全く見られなか
った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福田 健 栃木県宇都宮市鶴田1704―41 (72)発明者 阿久津 郁夫 栃木県宇都宮市睦町４―12―1207
Claims (6)
- 【請求項１】活性成分としての式Ｉ 〔式中R1およびR2は一緒になって２個のビシナル水素原
子を示すか、またはそれらが結合しているビシナル炭素
原子間に第二の結合を形成し； R3は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシを示
し； R4はヒドロキシを示し； R5はアリル、プロピル、エチルまたはメチルを示し； R6は（水素、メトキシ）； R7は（水素、ヒドロキシ）または（水素、保護されたヒ
ドロキシ）を示し； ＸおよびＹは独立してオキソを示し； ｎは１または２である〕 で表される化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体
を含有する可逆的閉塞性気道疾患治療剤。 - 【請求項２】式Ｉの化合物が下記 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
の化合物である請求項１記載の治療剤。 - 【請求項３】式Ｉの化合物が17−アリル−1,14−ジヒド
ロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシ
クロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオンである請求項１記載の治
療剤。 - 【請求項４】可逆的閉塞性気道疾患が喘息である請求項
１、２または３のいずれかに記載の治療剤。 - 【請求項５】請求項１、２または３のいずれかに定義さ
れた式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導
体、並びに医薬的に許容し得るエーロゾル噴射剤を含有
する加圧エーロゾン医薬組成物。 - 【請求項６】請求項１、２または３のいずれかに定義さ
れた式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導
体、並びに結晶性ラクトースからなる非加圧粉末組成
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2508050A JP2508918B2 (ja) | 1989-06-06 | 1990-06-06 | 可逆的閉塞性気道疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898912935A GB8912935D0 (en) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | Method of treatment |
| GB89/12935 | 1989-06-06 | ||
| JP2-96045 | 1990-04-09 | ||
| JP2096045A JPH03291225A (ja) | 1990-04-09 | 1990-04-09 | 抗喘息薬 |
| JP89/12935 | 1990-04-09 | ||
| JP2508050A JP2508918B2 (ja) | 1989-06-06 | 1990-06-06 | 可逆的閉塞性気道疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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