PT94292B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica sob a forma de um aerossol contendo derivados de compostos macrociclicos - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica sob a forma de um aerossol contendo derivados de compostos macrociclicos Download PDF

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PT94292B
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Alan Anthony Norris
Dale Michael Jackson
Sohei Makino
Takeshi Fukuda
Ikuo Akutsu
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Fujisawa Pharmaceutical Co
Fisons Plc
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Description

DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tra tamento de doenças obstrutivas reversíveis das vias respiratórias, mais particularmente à utilização de compostos macrociclícos no tratamento da doença obstrutiva reversível das vias respiratórias, e a composições contendo tais compostos.
Pedido de Patente Europeu 184162 (de Fujisawa Pharmaceuticals Co Ltd) descreve vãrios macrolidos (números FR-900506, FR-900520, FR-900523 e FR-900525) e seus deriva dos que são isolados a partir de microrganismos pertencentes à espécie Streptomyces. Os macrolidos são indicados como agentes imuno-supressivos. 0 Pedido de Patente Europeu 323042 (de Fisons plc) descreve vários macrolidos que podem ser derivados dos de£ critos no Pedido de Patente Europeu 184162. Novamente, os compostos são indicados principalmente como agentes imuno-supressi. vos. Os Pedidos de Patente Europeus 349049 e 349061 (de Merck & Co Inc, publicados depois da anterior data da presente invenção) descrevem os derivados di-hidroxi-ciclo-hexilo de FR-900506 e FR-900520 respectivamente e indicam-nos principalmente como agen tes imuno-supressivos. Nenhum dos documentos anteriormente mencionados descreve ou sugere a utilização dos compostos descritos no tratamento da doença obstrutiva reversível das vias respiratórias .
Verificou-se agora, com surpresa, que um certo número de compostos macrociclícos, incluindo alguns dos descritos nos documentos anteriormente mencionados (que são aqui incorporados como referência), são eficazes no tratamento da do ença obstrutiva reversível das vias respiratórias.
Assim, de acordo com a presente invençãq proporciona-se a utilização de um composto da fórmula I,
.- .em que R e R representam conjuntamente dois átomos de hidroge nio próximos, ou formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono próximos aos quais eles estão ligados;
- R representa H, OH, alcoxi ou hidroxi protegido;
R representa H ou OH;
r5 representa H, alquilo ou alquenilo;
7
R e R representam independentemente 0, (Η,ΟΗ), (H, hidroxi protegido) ou (H, alcóxi);
X e Y representam independentemente 0, (Η,ΟΗ) ou (H,H); n é 1 ou 2;
ou um seu derivado aceitável farmaceuticamente;
como ingrediente activo no fabrico de um medicamento para o tra tamento da doença obstrutiva reversível das vias respiratórias.
Pedido de Patente Europeu NQ. 327009 (de Fujisawa Pharmaceuticals Co Ltd, publicado depois da anterior data da presente invenção) descreve a utilização de dois compostos e seus derivados no tratamento da asma. São apresenta dos os dados de caracterização dos compostos mas a sua estrutura não é evidente. Devendo os compostos do Pedido de Patente Eu ropeu NQ. 327009 cair dentro do âmbito da anterior fórmula I, eles são excluídos da presente invenção.
5 6 7
De preferência, quando R , R , R e R incluem grupos contendo carbono, aqueles grupos contêm até 10 ãtomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a 6, por exemplo metilo ou metóxi.
r5 é, de preferência, alilo (isto é prop-2-enilo), propilo, etilo ou metilo.
De preferência n é 2.
Desejavelmente pelo menos um dos R e
R representa (Η,ΟΗ).
É preferível que Y represente O.
A presente invenção proporciona a utiLi zação de todos os estereoisómeros dos compostos da fórmula I.
No entanto, são preferíveis os compostos da fórmula I que possuam a estereoquimica apresentada na fórmula Ia:
Cora o termo hidroxi protegido quer significar-se um grupo que possa ser tratado de forma a produzir um grupo hidroxi. Os exemplos de tais grupos incluem um átomo de oxigénio ligado a um grupo de protecção seleccionado a partir dos seguintes grupos;
a) 1-(alquil (C^-Cg)tio)alquilo (C^-Cg) tais como alquil (C^-Cg)tio-metilo (por exemplo metil-tio-metilo, etil-tio-meti lo, propil-tio-metilo, isopropil-tio-metilo, butil-tio-meti lo, iso-butil-tio-metilo, hexil-tio-metilo), de preferência alquil (Cl-C4)tio-metilo e mais preferivelmente metil-tio-metilo;
b) sililo tri-substituído tal como tri (alquil (C^-Cg)) sililo (por exemplo tri-metil-sililo, tri-etil-sililo, tri-butil-sililo, tbutil-di-metil-sililo, tri-tbutil-sililo), alquil (Ci~Cg) di-aril-sililo (por exemplo metil-di-fenil-sililo, etil-di-fenil-sililo, propil-di-fenil-sililo, ^butil-di-fenil-sililo), de preferência tri-(alquil (C1~Cg) sililo e (alquil (C.-C,)) di-fenil-sililo, mais preferivelmente tbu10 t til-di-metil-sililo e butil-di-fenil-sililo; e
c) acilo tal como acilo alifático, acilo aromático e acilo alifático substituído com grupos aromáticos, derivados dos áci4
dos carboxílico, sulfónico e carbâmico.
De preferência os grupos hidroxi protegidos que se podem mencionar incluem grupos tri-alquil-sililõxi, por exemplo, butil-di-metil-sililóxi.
Grupos e métodos de protecção adicionais para a introdução e remoção de grupos de protecção são descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed: J W F McOmie, Plenum Press (1973), e Protective Groups in Organic Synthesis, T W Greene, Wiley-Interscience (1981) .
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I incluem ésteres formados entre grupos hidroxi e ácidos carboxílicos, e sais (por exemplo sais de metal alcalino) formados com quaisquer grupos ãcidos que po£> sara estar presentes.
Os compostos específicos da fórmula I que se podem mencionar incluem:
17-alil-l,14-di-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-di-metoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,284 9
-di-oxa-4-aza-tn-ciclo [22.3.1.0 ' ]octacos-18-eno-2,3,10,16-t£ traona,
17-etil-l,14-di-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-di-metoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,284 9
-di-oxa-4-aza-tri-ciclo[22.3.1.0 ' ]octacos-18-eno-2,3,10,16-t£ traona,
17-alil-l,14-di-hidroxi-12-[2-(3,4-di-hidroxi-ciclo-hexil)-1-me til-vinil]-23,25-di-metoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,28-di-oxa 4 9
-4-aza-tri-ciclo[22.3.1.0 ' ]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
17-etil-l,14-di-hidroxi-12-[2-(3,4-di-hidroxi-ciclo-hexil)-1-me til-vinil[-23,25-di-metoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,28-di-oxa 4 9
-4-aza-tri-ciclo[22.3.1.o ' ]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona, 17-propil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-me^ til-vinil]-23,25-di-metoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,28-di-oxa
9
-4-azatri-ciclo[22.3.1.o ' ]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona, 17-alil-l,2,14-tri-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-di-metoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll, 28-di-oxa-4-azatri-ciclo[22.3.1.o4'9]octacos-18-eno-3, 10,16-tri ona, ou
17-alil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-di-metoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,28-di-oxa
9
-4-azatri-ciclo[22.3.1.0 ' ]octacos-18-eno-2, 3,10,16-tetraona.
O termo tratamento como aqui utilizado inclui quer a profilaxia quer o alívio dos sintomas da doença.
O termo doença obstrutiva reversível das vias respiratórias é bem compreendido pelos especialistas e inclui estados tais como asma, incluindo asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínsica e asma devida a poei. ras, particularmente asma crónica ou inveterada (por exemplo as ma persistente e vias respiratórias hiper-susceptíveis); bronquites e análogos [ver por exemplo a Patente do Reino Unido NQ. 2022078 e Brit J Pharmac (1987), 24, 4983-501]. A asma é de par ticular interesse.
A administração do ingrediente activo pode ser tópica (por exemplo por inalação para o pulmão), ou sistémica (por exemplo por administração oral no tracto gastro-intestinal).
Tratando primeiro da administração tõp_i ca, aqueles compostos da fórmula I que são sólidos à temperatura ambiente podem ser inalados como um pó seco que pode estar pressurizado ou não pressurizado. Nas composições em pó não pres surizadas, o ingrediente activo na forma finamente dividida pode ser utilizado em mistura com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável, constituído por partículas de maiores dimensões por exemplo, até 100 pm de diâmetro. Os veículos inertes adequa dos incluem açúcares, por exemplo, lactose cristalina. Desejavelmente, pelo menos 95% em peso das partículas do ingrediente activo possuem um tamanho de partículas efectivo na gama de 0,01 a 10 pm.
Proporcionando uma grande proporção de partículas finas de ingrediente activo, esta invenção permite uma dosagem inferior da droga a ser administrada e/ou, para uma quantidade equivalente da droga, a produção de um efeito maior ou mais duradouro, uma vez que as partículas finas são mais apro priadas para penetrar nas regiões mais profundas das vias respi ratórias humanas.
ingrediente activo finamente dividido pode ser feito por trituração ou moagem e é, de preferência, to talmente seco antes da formulação.
As composições em pó não pressurizadas contêm, de preferência, de 0,2 a 5% em peso, mais preferívelmen te de 0,5 a 2,5% em peso, e, particularmente, de 1 a 1,5% em pe so do ingrediente activo, e de 95 a 99,8% em peso, mais especialmente de 98,5 a 99% em peso do veículo.
A composição pode ser, alternativamente, pressurizada e conter um gás comprimido, por exemplo azoto, ou um gás liquefeito propulsor.
Nas composições pressurizadas, o ingrediente activo está, de preferência, finamente dividido, por exem pio, possuindo um diâmetro mediano de massa na gama de 0,01 a 10 jim (e estas formas finamente divididas do ingrediente activo são um aspecto desta invenção). É particularmente preferível o ingrediente activo que possua um diâmetro mediano de massa menor do que 4 μιη e especialmente menor do que 3,0 pm e mais preferivelmente menor do que 2,8 pm. É também preferível que não mais do que 5% em peso das partículas possuam um diâmetro maior do que 10 pm, e mais preferivelmente não mais do que 90% em peso das partículas possuam um diâmetro menor do que 6 pm.
São preferíveis composições pressurizadas contendo de 0,01 a 5%, mais preferivelmente de 0,1 a 1%, e ainda mais preferivelmente de 0,1 a 0,5% do ingrediente activo finamente dividido.
Diâmetro mediano de massa significa que metade da massa em partículas é constituída por partículas de diâmetro menor e metade por partículas de diâmetro maior do que o diâmetro mediano de massa especificado. O diâmetro mediano de massa é essencialmente um diâmetro de Stokes e pode deter minar-se utilizando um disco de sedimentação centrifuga Joyce Loebl quer num modo fotomêtrico de duas camadas quer de linha de partida [Bagness J and Ottaway A; Proc Soc Analyt Chem, Part 4, Vol 9; (1972) pãgs. 83-86].
O meio propulsor liquefeito, e natural7
mente a composição total, é, de preferência, tal que o ingrediente activo não se dissolve nele em qualquer extensão substancial .
propulsor liquefeito é, de preferencia, um gás ã temperatura ambiente (205C) e pressão atmosférica, isto é, deve possuir um ponto de ebulição inferior a 20QC à pre£ são atmosférica. 0 propulsor liquefeito deve também ser não tóxico. Entre os propulsores liquefeitos adequados que se podem empregar encontra-se o éter di-metílico e alcanos contendo até cinco átomos de carbono, por exemplo, butano ou pentano, ou um cloreto de alquilo inferior, por exemplo cloreto de metilo, eti lo ou propilo. Os propulsores liquefeitos mais adequados são os alcanos fluorados e fluoroclorados inferiores tal como são vendidos sob a Marca Registada Freon (a utilização do último tipo de propulsores é uma matéria de interesse corrente, e podem ser substituídos por um substituinte adequado quando exista dis; ponível). Podem empregar-se adequadamente misturas dos propulso res anteriormente mencionados. São exemplos desses propulsores:
di-cloro-di-fluoro-metano (Propulsor 12),
1,2-di-cloro-tetra-fluoro-etano (Propulsor 114), tri-cloro-mono-fluoro-metano (Propulsor 11), di-cloro-mono-fluoro-metano (Propulsor 21), mono-cloro-di-fluoro-metano (Propulsor 22), tri-cloro-tri-fluoro-etano (Propulsor 113), e mono-cloro-tri-fluoro-metano (Propulsor 13).
Podem obter-se propulsores com características de pressão de vapor melhoradas utilizando certas mistu ras destes compostos, por exemplo do propulsor 11 com o propulsor 12, ou do propulsor 12 com o propulsor 114. Por exemplo, o propulsor 12, que possui uma pressão de vapor de aproximadamente 570 kPa (absoluta) a 20°C e o propulsor 114, com uma pressão de vapor de aproximadamente 180 kPa (absoluta) a 20QC, podem misturar-se em várias proporções para formar um propulsor possuindo uma pressão de vapor intermédia desejada. São preferíveis composições que não contenham tri-cloro-mono-fluoro-metano.
É desejável que a pressão de vapor do propulsor empregue esteja compreendida entre 380 e 500, e, de
preferência, compreendida entre 410 e 470 kPa (absoluta) a 20QC. Uma tal mistura propulsora é utilizável com segurança com recipientes de metal. Outras misturas do propulsor 12 com o propulsor 114, ou do propulsor 12 com o propulsor 11, ou do propulsor 12 com o propulsor 11 e o propulsor 114 com pressão de vapor ab solutas a 20QC na gama de 230 a 380 kPa são utilizáveis com segurança especialmente com recipientes de vidro reforçado.
A composição pressurizada pode também conter um agente tensio-activo. O agente tensio-activo pode ser um agente tensio-activo não iónico líquido ou sólido ou pode ser um agente tensio-activo aniónico sólido. É preferível utili. zar o agente tensio-activo aniónico sólido na forma de sal de sódio.
O agente tensio-activo aniónico sólido preferível é o di-octil-sulfo-succinato de sódio.
A quantidade de agente tensio-activo ne cessária estã relacionada com o teor de sólidos da suspensão e com o tamanho de partícula dos sólidos. Em geral é apenas neces sãrio utilizar 5-15%, de preferência 5-8%, do agente tensio-activo aniónico sólido, em peso do teor de sólidos da suspensão.
Quando se emprega um agente tensio-acti. vo não iónico líquido este deve possuir um equilíbrio hidrofíli. co Iipofílico (HLB) numa proporção menor do que 10. A proporção HLB é um número empírico que proporciona um guia para as propriedades tensio-aetivas de um agente tensio-activo. Quanto menor a proporção de HLB mais Iipofílico é o agente, e inversamen te, quanto maior a proporção de HLB mais hidrofilico é o agente Esta proporção HLB é bem conhecida e compreendida pelos químicos dos colóides e o seu método de determinação é descrito por W C Griffin no Journal of the Society of Cosmetic Chemists, vol, 1, NQ. 5, páginas 311-326 (1949).
De preferência o agente tensio-activo empregue deve possuir uma proporção HLB de 1 a 5. É possível em pregar misturas de agentes tensio-activos, possuindo a mistura uma proporção HLB dentro da gama prescrita.
Os agentes tensio-activos que são solúveis ou dispersíveis no propulsor são eficazes. Os agentes ten9
sio-activos mais solúveis no propulsor são os mais eficazes.
Ê preferível que o aqente tensio-activo não iónico líquido constitua de 0,1 a 2%, e mais preferivelmente de 0,2 a 1% em peso da composição total. Tais composições tendem a ser fisicamente mais estáveis durante o armazenamento.
Entre os aqentes tensio-activos não iónicos líquidos que se podem empregar encontram-se os ésteres ou ésteres parciais dos ácidos gordos contendo de 6 a 22 átomos de carbono tais como ácidos capróico, octóico, lauríco, palmítico, esteárico, linoleíco, linolénico, oleoesteãrico e oleico com um álcool poli-hidríco alifático ou seu anidrido ciclíco tal como, por exemplo, anidridos de etileno-glicol, glicerol, eritritol, arabitol, manitol, sorbitol, hexitol, derivados do sorbitol (os ésteres de sorbitano vendidos sob a Marca Registada Span) e os derivados poli-oxi-etileno e poli-oxi-propileno desses ésteres. Podem empregar-se ésteres misturados, tais como glicéridos naturais ou misturados. Os agentes tensio-activos não iónicos líquidos preferíveis são os oleatos de sorbitano, por exemplo aqueles vendidos sob a Marca Registada Arlacel C (sesquioleato de Sorbitano), Span 80 (mono-oleato de Sorbitano) e Span 85 (tri-oleato de sorbitano). Exemplos específicos de outros agentes tensio-activos não iónicos líquidos que se podem empregar são o mono-laureato de sorbitano, tetra-oleato de poli-oxi-etileno sorbitol, penta-oleato de poli-oxi-etileno sorbitol e di-oleato de poli-oxi-propileno manitol.
São particularmente preferíveis composi^ ções contendo um éster de sorbitano ou sorbitol, por exemplo, tri-oleato de sorbitano, numa mistura dos propulsores 12 e 114. É preferível que a proporção entre os propulsores 12 e 114 este ja na gama de 2:1 a 1:1, e de preferência entre aproximadamente 1,5:1 em peso, isto é, ê preferível um excesso do propulsor 12 relativamente ao propulsor 114.
São preferíveis embalagens que contenham de aproximadamente 8 a 30 ml da composição, por exemplo uma embalagem pressurizada de aerosol convencional de 10 ml. A embala gem possui, de preferência, uma válvula adaptada para libertar dosagens unitárias compreendidas entre 0,025 e 0,25 ml, e, de
preferência, 0,05 ou 0,1 ml, da composição. Ê preferível que a válvula liberte de 2 a 0,02 mg, por exemplo 0,2 mg do ingredien te activo e sejam proporcionadas doses unitárias dessas quantidades de droga.
Uma dose adequada para administração -1 -1 por inalaçao encontra-se na gama de 0,001 a 0,1 mgkg dia e de preferência 0,01 mg.kg ^dia \
As composições pressurizadas desta invenção podem ser feitas por mistura de vãrios componentes a uma temperatura e pressão para as quais o propulsor estã na fase lí^ quida e o ingrediente activo está na fase sólida.
Assim, de acordo com um segundo aspecto da presente invenção, proporciona-se um método de preparação de uma composição aerosol pressurizada farmacêutica constituída por ura composto da fórmula I, como anteriormente definido, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, que inclui a mistura do ingrediente activo finamente dividido com um propulsor aerossol farmaceuticamente aceitável.
Proporciona-se adicionalmente uma compo sição aerossol pressurizada farmacêutica constituída por um com posto da fórmula I como anteriormente definida, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável.
Na produção de composições e embalagens pressurizadas da presente invenção, encheu-se um recipiente, equipado com uma válvula, com um propulsor contendo o ingredien te activo finamente dividido em suspensão. Um recipiente pode ser primeiro carregado com uma quantidade pesada do ingrediente activo seco que se tenha moído para uma dimensão de partículas pré-determinada ou com uma pasta de pó no propulsor líquido arre fecido. Um recipiente pode também encher-se por introdução de pó e propulsor pelo método de enchimento a frio normal, ou uma pasta de pó, em que o componente do propulsor, que entra em ebu lição para temperaturas superiores à temperatura ambiente, se po de colocar-se recipiente colocar-se a válvula no lugar e o resto do propulsor pode introduzir-se por enchimento sob pressão através do bocal da válvula. Como uma alternativa adicional pode pro duzir-se uma massa da composição total e podem introduzir-se
porções dessa massa da composição dentro do recipiente através da válvula. É desejável ter todo o cuidado na preparação do pro duto para minimizar a absorção da humidade. Por funcionamento da válvula o pó liberta-se num jacto do propulsor o qual se vaporiza proporcionando um aerossol de pó seco.
Regressando agora ã administração sisté mica, o ingrediente activo pode formular-se conjuntamente com adjuvantes, diluentes ou veículos conhecidos, utilizando técnicas convencionais para produzir pastilhas ou cápsulas para admi nistração oral no tracto gastro-intestinal. As doses adequadas para tal administração oral encontram-se na gama de 0,003 a 0,3 mg.kg ‘''dia \ por exemplo, 0,03 mg.kg ^dia \
De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, proporciona-se um método de tratamento da do ença obstrutiva reversível das vias respiratórias, método esse que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I como anteriormente definida, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, a uma pessoa que sofra ou seja susceptível à doença.
O método de tratamento de acordo com es ta invenção possui a vantagem de os compostos da fórmula I, como anteriormente definidos, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, serem mais eficazes, menos tóxicos, serem de acção mais prolongazda, possuírem uma gama de actividade mais larga, serem mais potentes, produzirem poucos efeitos secundários, serem mais facilmente absorvidos ou possuírem outras propriedades farmacológicas adequadas, do que os compostos previamente utili. zados no tratamento da doença obstrutiva reversível das vias rejs piratórias.
As dosagens a ser administradas varia, naturalmente, com o ingrediente activo particular, com o estado a ser tratado e com a sua gravidade.
É preferível que a dose seja tal que pro duza uma acção controlada em vez de transitória.
O ingrediente activo pode ser administra do dividido em doses de 1 a 6, e de preferência de 2 a 4 vezes por dia.
Cada dose pode incluir uma ou mais doses unitárias.
Um grupo de compostos que se pode mencionar são os compostos da fórmula I como anteriormente definido, desde que o composto não seja o 17-alil-l,14-di-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-di-me toxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,28-di-oxa-4-aza-tri-ciclo[22.3. 4 9
1.0 ' ]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona, e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Esta invenção é ilustrada mas não limitada pelos Exemplos seguintes.
EXEMPLO A
Composição aerossol pressurizada
Ingredientes
17-propil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-di-metoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,28-di-oxa4 9
-4-aza-tri-ciclo[22.3.1.0 ’ ]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona (diâmetro mediano de massa menor do que 3 micra) o,o54 Tri-oleato de sorbitano 0,091 Propulsor 114 7,099 Propulsor 12 10,649
17,893
Método: dispersou-se o éster de sorbitano em metade do propulsor 12 a -40QC enquanto se agitava com um misturador de di£ persão elevada. Adicionou-se o ingrediente activo finamente dividido ã dispersão resultante e dispersou-se nela. Adicionou-se então o restante do propulsor 12 a -50Q C, seguido do propulsor 114 também arrefecido a -500C. Introduziram-se depois as misturas resultantes em frascos cujas válvulas, por exemplo válvulas de medição, foram subsequentemente colocadas.
EXEMPLO Β
Composigão aerossol pressurizada contendo FR-900506
Ingredientes
FR-900506
(diâmetro mediano de massa menor do que 3 micra) 0,054
Tri-oleato de sorbitano 0,091
Propulsor 114 7,099
Propulsor 12 10,649 17,893
Preparou-se a composição aerossol pres surizada seguindo o método do Exemplo A.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lã Processo para a preparação de uma cornpo sição farmacêutica sob a forma de aerossol contendo como ingrediente activo um composto de fórmula I
    MeO OMe em que R e R em conjunto representam dois átomos de hidrogénio vizinhos, ou formam uma segunda ligação entre os átomos de car3 bono vizinhos aos quais estão ligados; R representa H,OH, alco 4 5 xi ou hidroxi protegido; R representa H ou OH, R representa H, alquilo ou alquenilo; X e Y representam independentemente 0, (H,
    6 7
    OH) ou (H,H); R e R representam independentemente 0, (Η,ΟΗ), (H, hidroxi protegido) ou (H, alcoxi; n é 1 ou 2; ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se incorporar o ingrediente activo finamente dividido com um propulsor de aerossol farmaceuticamente aceitável, na proporção de 0,1% a 5% em peso.
    - 2â Processo de acordo com a reivindicação 5
    1, caracterizado por R ser seleccionado entre alilo, propilo, etilo e metilo.
    - 3â Processo de acordo com as reivindicações 1, ou 2, caracterizado pelo facto de pelo menos um de R e
    R representar (H,OH).
    - 4â vindicações anteriores,
    Processo de acordo com qualquer das rejí caracterizado por n ser 2.
    Processo de acordo com qualquer das rei. vindicações anteriores, caracterizado por Y representar 0.
    - 6â Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por o composto de fórmula I ser:
    17-etil-l,14-di-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi)-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dio 4 9 xa-4-azatriciclo[22.3.1.0 ' ]octacos-19-eno-2,3,10,16-tetra-ona,
    17-alil-l,14-di-hidroxi-12-[2-(3,4-di-hidroxi-ciclo-hexil)-1-me til-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,28-dioxa4 9
    -4-azatriciclo[22.3.1.0 ' ]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetra-ona,
    17-etil-l,14-di-hidroxi-12-[2-(3,4-di-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,28-dioxa4 9
    -4-aza-triciclo[22.3.1.0 * ]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetra-ona,
    17-propil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-me til-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-44 9
    -azatriciclo[22.3.1.0 ' ]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetra-ona,
    17-alil-l,2,14-tri-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2£ 4 9
    -dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 ' ]octacos-18-eno-3,10,16-tiona, ou
    17-alil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-metil-vinil] -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,28-dioxa4 9
    -4-azatriciclo[22.3.1.0 ' ]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetra-ona.
    - 7â Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por o composto de fórmula I ser:
    17-alil-l,14-di-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetra-metil-ll,284 9
    -dioxa-4-azatnciclo[22.3.1.0 ' ]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetra -ona.
    As requerentes reivindicam as prioridades do pedido britânico apresentado em 6 de Junho de 1989, sob o nQ. 89/12935 e do pedido japonês apresentado em 9 de Abril de
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