KR20100045999A - 흡입가능한 약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 흡입가능한 약제, 특히 고체 형태의 브롬화 티오트로피움, 다시말해 브롬화 티오트로피움과 유리 전이 온도가 적어도 -50℃인, 당 및/또는 당 유도체와 같은 약학적으로 허용가능한 공-고체의 긴밀한 혼합물을 함유하는 고체 비결정성 입자에 관한 것이다.

Description

흡입가능한 약제{AN INHALABLE MEDICAMENT}
본 발명은 흡입가능한 약제, 특히 신규한 고체 형태의 브롬화 티오트로피움에 관한 것이다.
브롬화 티오트로피움의 계통명은 (1α,2β,4β,7β)-7-[(하이드록시디-2-티엔일아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]노난으로, 다음 화학식 1로 표시된다:
Figure pct00001
브롬화 티오트로피움은 그 자체가 공지된 물질로서, 제 EP 0 418 716 호에 더욱 상세히 기술되어 있다.
브롬화 티오트로피움은 무스카린 수용체 길항물질로 알려진 물질이며, 국소 적용시, 기도 내에 위치하고 있는 M3 무스카린 수용체에 우선적으로 작용하여 평활근을 이완시킴으로써 기관지확장 효과를 나타낸다. 그러므로 브롬화 티오트로피움은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 천식 치료에 적합하다.
흡입가능한 약제로서 사용하기에 안정적이고 취급 용이한 고체 형태의 브롬화 티오트로피움을 제형화하기 위해 그 성공 정도는 다르지만 여러 번의 시도가 진행된 바 있다. 제 EP 1 468 998 호는 결정성 브롬화 티오트로피움 일수화물을 개시하고 있다. 제 EP 1 401 445 호 및 제 EP 1 682 542 호에는 무수 형태의 결정성 브롬화 티오트로피움이 개시되어 있다. 제 EP 1 487 832 호는 브롬화 티오트로피움 마이크로니세이트(micronisate)를 개시하고 있다. 제 US 2005/0676760 호에서는 무수물, 메탄올 용매화물, THF 용매화물, 1,4-디옥산 용매화물, 디메틸포름아미드 용매화물, 혼합 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물 및 1-부탄올 용매화물 중에서 선택된 브롬화 티오트로피움의 결정질 형태를 개시하고 있다. 유사하게, 제 US 2005/0676807 호에서는 무수물, 1,4-디옥산 용매화물, 에탄올 용매화물, 메탄올 용매화물, 아니솔 용매화물, n-부탄올 용매화물, N,N-디메틸 아세트아미드 용매화물, N,N-디메틸 포름아미드 용매화물, 이소프로판올 용매화물, 1,2-프로판디올 용매화물, 피리딘 용매화물, 3차-부탄올 용매화물, 테트라하이드로푸란 용매화물 및 테트라하이드로피란 용매화물 중에서 선택된 브롬화 티오트로피움의 결정질 형태를 개시하고 있다.
그러나, 안정성, 특히 습기에 대한 안정성과 용이한 취급성 모두를 지닌 고체 형태에 대한 요구가 업계 내에 여전히 존재하고 있다.
따라서, 본 발명은 브롬화 티오트로피움과 유리 전이 온도가 적어도 -50℃인 약학적으로 허용가능한 공-고체(co-solid)의 긴밀한(intimate) 혼합물을 함유하는 고체 비결정성 입자를 제공한다.
그러므로 본 발명은 신규한 고체 형태의 브롬화 티오트로피움을 제공한다. 입자들은 브롬화 티오트로피움과, 당, 당 유도체 또는 이들의 배합물과 같은, 해당 유리 전이 온도에 의해 규정된 공-고체의 긴밀한 혼합물이다. 즉, 실질적으로 모든 개별 입자들은 브롬화 티오트로피움과 공-고체로 구성된다. 입자들은 본질적으로 브롬화 티오트로피움과 공-고체로 이루어지는 것이 바람직하다. 전적으로 통계학적인 관점에서, 브롬화 티오트로피움의 부재 하에 상기한 입자들이 고형화된 경우 소수의 입자들은 단지 공-고체만을 포함하는 것도 가능하기 때문에, 실질적으로 모든 입자라고 언급한 것이다.
본 발명의 브롬화 티오트로피움 입자는 비결정성 고체 즉, 유리이다. 다시말해, 입자들은 분자 위치상 장거리 질서(long-range order)가 없는 고체이다. 비결정성 고체는 분자가 열역학적으로 보다 유리한 결정질 상태로 결정화되기에 앞서 고체 형성이 이루어지도록 고체 분자 수용액을 급속 냉각시킴으로써 수득된다.
본 발명의 고체 입자들은 안정적이며, 고습 조건 하에서도 물을 흡수하지 않으려는 경향이 있다. 이는 흡입가능한 약제에 있어, 특히 건 분말로 제형화할 때 중요한 특성이다. 더하여, 공-고체는 유효성분에 부가적 체적을 제공한다. 브롬화 티오트로피움은 고 효능의 물질로, 통상 티오트로피움 양을 기준으로 18 ㎍의 용량으로 사용된다. 이렇게 소량의 유효성분은 취급이 어렵고 정확한 계량을 힘들게 할 수 있다. 그러나, 공-고체의 투입으로 유효성분의 취급이 용이해지고 보다 정확한 계량이 가능해진다.
입자에 사용된 공-고체는 해당 업계에 통용되는 표준적 의미를 가진 약학적으로 허용가능한 것, 즉 약제 내로 혼입할 수 있는 것이어야 한다. 다시 말하면, 공-고체는 무-독성, 생분해성 및 생체적합성인 것이다. 이는 물리화학적으로 안정되고 비-흡습성인 것이 이상적이다.
공-고체는 또한 적어도 -50℃, 보다 바람직하게는 적어도 -25℃ 및 가장 바람직하게는 적어도 0℃의 유리 전이 온도를 가져야만 한다. 유리 전이 온도의 상기 하한선은 주위 온도(즉, 20℃)에서, 바람직하게는 약제 보관시 처해질 수 있는 승온, 예를 들면 50℃ 또는 그 이상 및 극단적으로 75℃ 또는 그 이상에서 비결정성(즉, 유리) 상태가 안정적임을 확실히 하는 것이다. 안정적임은 비결정성 상태가 결정질화되지 않거나 또는 다르게는 파괴되지 않는 것을 의미한다. 유리 전이 온도에 대한 상한선은 관련성이 적으며, 단지 냉동건조 과정의 실제적용상 그리고 이용되는 공-고체에 의해 제한된다.
공-고체는 수용성인 것이 바람직하며, 20℃에서 적어도 20 ㎎/100 mL, 보다 바람직하게는 20℃에서 적어도 50 ㎎/100 mL 및 가장 바람직하게는 80 ㎎/100 mL의 수 용해도를 가지는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 입자에 사용된 공-고체는 통상 당이나 당 유도체, 또는 이들의 배합물이다. 유도체로는 당 폴리올 또는 아미노 당이 가능하다. 당, 당 알코올 및 아미노 당은 해당 업계에 잘 알려져 있으며, 본 발명은 특정 당, 당 알코올 또는 아미노 당으로만 한정하지 않는다. 브롬화 티오트로피움의 존재 하에서 비결정성 고체를 형성할 수 있는 어떠한 당, 당 알코올 또는 아미노 당도 사용할 수 있다. 바람직하게는, 당은 모노 또는 디사카라이드이며, 또는 유도체는 모노 또는 디사카라이드를 기본으로 한다. 당 알코올은 당내 적어도 하나의 카르복실기(알데히드 또는 케톤)가 알코올(일차 또는 이차 알코올)로 환원된 당이다. 당 폴리올을 해당 업계에서 때론 단순하게 당 알코올로 지칭하기도 한다. 아미노 당은 적어도 하나의 하이드록실기가 아미노기로 치환된 당이다. 본 발명에 사용된 당의 구체적인 예시로는 덱스트로스, 프럭토스, 글루코스, 락토스, 만노스, 수크로스 및 트레할로스가 있다. 특히 바람직한 당은 글루코스, 락토스, 만노스, 수크로스 및 트레할로스이다. 본 발명에 사용된 당 알코올의 구체적인 예시로는 만니톨, 말티톨, 소르비톨 및 자일리톨이 있다. 특히 바람직한 당 알코올은 만니톨이다. 특히 바람직한 아미노 당 알코올은 글루코사민이다.
적합한 공-고체의 기타 다른 예시로는 PEG, HMPC 및 PLG가 포함된다.
본 발명의 고체 비결정성 입자는 브롬화 티오트로피움과 당 및/또는 당 유도체의 수용액을 냉동건조(동결 건조)시킴으로써 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 브롬화 티오트로피움의 당 및/또는 당 알코올과의 수용액을 냉동건조시키는 것을 포함하는, 브롬화 티오트로피움의 고체 비결정성 입자를 제조하는 방법을 제공한다. 수용액은 당 및/또는 당 유도체 수용액을 형성하고, 그 안에 브롬화 티오트로피움을 용해시키며, 임의로 pH를 4 내지 6의 수치로 조정함으로써 제조한다. 상기 방법은 입자들을 미분화시키는 과정을 추가로 포함할 수도 있다.
수용액은 성분들을 물 또는 물과 수-혼화성의 약학적으로 허용가능한 공-용매의 혼합물에 용해시킴으로써 간단히 제조할 수 있다. 공-용매로는 알코올이 적합하며, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 3차-부탄올, 이소-부탄올 또는 이들의 배합물이 바람직하다. 바람직한 실시형태에서는, 공-고체, 예를 들면 당 및/또는 당 유도체를 수성 용매에 첨가하고, 이 용액을 임의 가열하여 공-고체를 용해시킨다. 용해되면, 이 수용액을 냉각시켜 고-포화 용액이 되도록 한다. 이후 여기에 브롬화 티오트로피움을 첨가한다. 브롬화 티오트로피움이 용해되도록 혼합물을 가열 및/또는 초음파처리할 수도 있다. 필요에 따라서는 결과적으로 수득된 용액을 여과시키고, pH를 조정할 수도 있다. 바람직한 pH는 4 내지 6이다.
이후 해당 업계의 표준 기술들을 이용하여 용액을 냉동건조시킨다. 냉동건조 과정에는 통상 세 단계 즉, 동결, 일차 건조 및 이차 건조 단계가 있다.
동결 단계는 수용액을 표면 동결기에서, 동결-건조 플라스크 내에 위치시키고, 이 플라스크를 예를 들면 기계적 냉장, 드라이 아이스, 메탄올 또는 액체 질소에 의해 냉각된 반응조 내에서 회전시킴으로써 수행할 수 있다. 대안적으로, 동결-건조기를 이용하여 동결 단계를 수행할 수도 있다. 동결 건조기에서는, 수용액의 미세 액적이 냉매, 예를 들면 액체 질소 내로 분무된다. 동결 건조기는 공업용 물질 제조에 바람직하다.
일차 건조 단계 중에는, 압력을 강하시키고, 수용액이 승화하도록 물질에 충분한 열을 공급한다. 동결 단계 중에 흡착된 용매 분자들을 승화시키기 위해 필요에 따라 이차 건조 단계를 수행할 수도 있다.
본 발명의 고체 비결정성 입자의 평균 입경은 1-10 마이크론이 바람직하며, 1-5 마이크론이 보다 바람직하다. 본원에 개시된 입자의 입자 크기는 공기역학적 입자 크기이다. 입자 크기 측정과 관련한 더욱 상세한 설명은 문헌[J.P. Mitchell and M.W. Nagel in "Particle size analysis of aerosols from medicinal inhalers" KONA No. 22 (2004) 32]을 참조하라. 본원 상기에서 기술한 냉동건조 과정에 의해 적절한 입자 크기가 제공될 수 있지만, 분쇄기, 예를 들면 에어 제트, 볼 또는 진동 분쇄기에서 제분, 체질처리, 결정화, 분무-건조 또는 추가 냉동건조에 의해 추가 미분화를 수행할 수도 있다.
본 발명은 전술한 방법에 의해 수득가능한 고체 비결정성 입자를 추가로 제공한다. 이렇게 형성된 입자는 브롬화 티오트로피움과 공-고체, 예를 들면 당 및/또는 당 유도체의 긴밀한 혼합물로 특징지어진다.
입자내 당 및/또는 당 알코올에 대한 브롬화 티오트로피움의 중량비는 1:1 내지 1:1000, 바람직하게는 1:10 내지 1:500(벌크 물질의 특성상 측정됨)의 범위이다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 입자와 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 흡입가능한 약제를 제공한다. 약학적으로 허용가능한 부형제로는 희석제, 추진제, 계면활성제 및 향미제를 비롯한 담체가 포함된다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995 참조). 약학 조성물로는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로 불활성 담체를 포함하는 건-분말 흡입제용 건 분말, 또는 하나 또는 그 이상의 약학적 허용가능한 부형제로 추진제를 포함하는 가압 정량식 흡입제용 에어로졸이 가능하다.
흡입가능한 건 분말 제조를 위한 미립 담체의 예시로는 락토스, 글루코스 또는 전분 글리콜산 나트륨, 바람직하게는 락토스 그리고 가장 바람직하게는 알파 락토스 일수화물이 포함된다. 일반적으로, 담체의 입자 크기는 기류 내에 포함되되, 폐의 주요 표적 부위 내에 침착되지 않는 크기이어야 한다. 따라서, 담체는 40 마이크론 또는 그 이상의 평균 입자 크기를 가지는 것이 바람직하며, 담체 입자가 50-250 마이크론의 VMD를 가지는 것이 보다 바람직하다. 입자 크기는 레이저광 산란을 이용하여 측정할 수 있다(Sympatec GmbH, Claasthal-Zellerfeld, Germany).
건 분말 조성물은 계량하여 캡슐, 예를 들면 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐 내로, 캡슐이 단위 투여분의 유효성분을 포함하도록 충진할 수 있다. 건 분말을 단위 투여분의 유효성분을 함유하는 캡슐 내에 포함시킬 경우, 조성물의 총량은 캡슐의 크기와 캡슐을 사용하는 흡입 장치의 특징에 따라 좌우된다. 그러나, 캡슐당 건 분말의 전체 충진량에 대한 대표적인 예시는 1-25 ㎎이다. 대안적으로는, 본 발명에 따른 건 분말 조성물을 예를 들면 제 WO 92/10229 호에 개시된 유형의 다중투여 건 분말 흡입기(MDPI)의 저장소 내로 충진할 수도 있다. 이러한 흡입기는 샤시(chassis), 투여용 챔버, 마우스피스 및 약제로 이루어진다.
본 발명의 입자는 또한 에어로졸로서 제형화할 수도 있다. 에어로졸 제형 제조용 추진제 가스의 예시로는 HFA134a, HFA227 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 에어로졸 제형에 대한 추가의 상세한 설명은 제 EP 0 372 777 호, 제 EP 0 616 525 호 및 제 WO 98/05302 호를 참조하라. 이러한 유형의 가압 정량식 흡입기는 통상적으로 샤시, 마우스피스 및 상기 언급된 문헌에 기술된 약제를 포함하는 캐니스터(canister)로 이루어진다.
본 발명은 이하, 다음의 실시예를 참고로 설명되며, 하기 실시예들은 한정하려는 의도로 제시된 것이 아니다.
락토스를 물에 첨가하고 이 용액을 가열하여 락토스를 용해시킨다. 용해되면, 이 수용액을 냉각시켜 고-포화 용액이 되도록 한다. 브롬화 티오트로피움에 대한 락토스의 비율이 1 중량부 브롬화 티오트로피움에 대하여 100 중량부 락토스가 되도록 브롬화 티오트로피움을 첨가한다. 이 혼합물을 초음파처리하여 브롬화 티오트로피움을 용해시킨다. 결과적으로 수득된 용액을 여과지를 통해 여과시킨 후, pH를 5로 조정한다.
이 용액을 환저 플라스크에 옮긴 후, 이 플라스크를 액체 질소 내로 침강시킨다. 플라스크의 내벽이 박층의 고체 물질로 코팅되도록 해당 플라스크를 회전시킨다. 이후 이 플라스크를 진공 하에 -20℃의 온도에서 24시간 동안 위치시켜 솜털형 입자들이 생성되도록 한다. 이 입자들을 수거하여 흡입용으로 적당하도록 미분화하였다.
브롬화 티오트로피움과 락토스의 수용액을 상기 실시예 1에서와 같이 형성한다. 동결-건조기 내에 이 용액을 위치시키고 액체 질소 내로 소적(small droplet)(약 10 ㎛)을 분무한다. 입자들을 수거하여 진공 동결기 내에 24시간 동안 위치시킨다. 결과적으로 수득된 입자들은 흡입용으로 적합하여 미분화과정을 필요로 하지 않는다. 그러나 필요에 따라서는 이 입자들을 미분화할 수도 있다.
상기 실시예 1 또는 2에서 형성된 입자들을 예를 들면 제 WO 2004/017942 호에 개시된 기술을 이용하여 거친(coarse) 락토스와 배합함으로써 흡입가능한 약제를 형성한다.

Claims (27)

  1. 브롬화 티오트로피움과 유리 전이 온도가 적어도 -50℃인 약학적으로 허용가능한 공-고체의 긴밀한 혼합물(intimate admixture)을 함유하는 고체 비결정성 입자.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 공-고체가 20℃에서 적어도 20 ㎎/100 mL의 수 용해도를 가짐을 특징으로 하는 입자.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 공-고체가 당, 당 유도체 또는 이 둘 다임을 특징으로 하는 입자.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 당 유도체가 당 폴리올 또는 아미노 당임을 특징으로 하는 입자.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 당, 당 유도체 또는 이 둘 다가 모노사카라이드 또는 디사카라이드임을 특징으로 하는 입자.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공-고체는 덱스트로스, 프럭토스, 글루코사민, 글루코스, 락토스, 만니톨, 말티톨, 만노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 자일리톨 및 이들의 배합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 입자.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 공-고체는 글루코스, 락토스, 만니톨, 만노스, 수크로스, 트레할로스 및 이들의 배합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 입자.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자 크기가 1-10 마이크론임을 특징으로 하는 입자.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공-고체에 대한 브롬화 티오트로피움의 중량비가 1:1 내지 1:1000임을 특징으로 하는 입자.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 공-고체에 대한 브롬화 티오트로피움의 중량비가 1:10 내지 1:500임을 특징으로 하는 입자.
  11. 브롬화 티오트로피움과 유리 전이 온도가 적어도 -50℃인 약학적으로 허용가능한 공-고체의 수용액을 냉동건조시키는 것을 포함하는, 브롬화 티오트로피움의 고체 비결정성 입자를 제조하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 공-고체가 20℃에서 적어도 20 ㎎/100 mL의 수 용해도를 가짐을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 공-고체가 당, 당 유도체 또는 이 둘 다임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 당 유도체가 당 폴리올 또는 아미노 당임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 당, 당 유도체 또는 이 둘 다가 모노사카라이드 또는 디사카라이드임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공-고체는 덱스트로스, 프럭토스, 글루코사민, 글루코스, 락토스, 만니톨, 말티톨, 만노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 자일리톨 및 이들의 배합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 공-고체는 글루코스, 락토스, 만니톨, 만노스, 수크로스, 트레할로스 및 이들의 배합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 입자를 미분화시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 형성된 상기 입자가 1-10 마이크론의 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 입자.
  21. 제 1 항 내지 제 10 항 또는 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 입자와 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 흡입가능한 약제.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 약제가 건 분말이고, 상기 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 불활성 담체를 포함하는 것임을 특징으로 하는 흡입가능한 약제.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 불활성 담체는 락토스, 글루코스, 전분 글리콜산 나트륨 및 이들의 혼합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 흡입가능한 약제.
  24. 제 21 항에 있어서, 상기 약제가 에어로졸 제형이고, 상기 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 추진제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 흡입가능한 약제.
  25. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 흡입가능한 약제를 함유하는 캡슐.
  26. 샤시(chassis), 투여용 챔버, 마우스피스 및 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 약제 또는 제 25 항에 따른 캡슐을 포함하는 건-분말 흡입기.
  27. 샤시, 마우스피스 및 제 24 항에 따른 약제를 함유하는 캐니스터(canister)를 포함하는 가압 정량식 흡입기.
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