DE69007256T2 - Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen und dessen Alkylester. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen und dessen Alkylester.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2- (4-Isobutylphenyl)-propionsäure, einem Pharmazeutikum, das besser unter dem Namen Ibuprofen bekannt ist, oder einem seiner Ester.
- Es gibt viele bekannte Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen, aber es besteht immer noch Bedarf an einem ökonomischeren Verfahren. Unter den bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure oder ihren Estern gibt es jenes von Shimizu et al., (U.S. 4 694 100, erteilt September 1987), die die Reaktion von p-Isobutylstyrol mit Kohlenmonoxid und Wasser oder Alkohol in Gegenwart eines komplexen Katalysators zur Carbonylierung lehren. Ebenso lehren sie die alternative Reaktion des p-Isobutylstyrols mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkomplex-Carbonylkatalysators zur Herstellung von 2-(4-Tsobutylphenyl)-propionaldehyd, das dann zur Gewinnung des gewünschten Produkts oxidiert wird. Sie offenbaren die Herstellung ihres Ausgangsmaterials durch Umsetzung von Isobutylbenzol mit Acetaldehyd in Gegenwart von Schwefelsäure, wobei 1,1-Bis-(4-isobutylphenyl)-ethan hergestellt wird, das anschließend zur Gewinnung von p-Isobutylstyrol und Isobutylbenzol katalytisch gespalten wird.
- Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen ist das der europäischen Patentanmeldung 284 310 (Hoechst Celanese, veröffentlicht September 1988), die offenbart, daß Ibuprofen hergestellt werden kann, indem 1-(4-Isobutylphenyl)-ethanol mit Kohlenmonoxid in einem sauren wäßrigen Medium in Gegenwart einer Palladiumverbindung/Phosphinkomplex, dissoziiertem Wasserstoff und Halogenionen, die vorzugsweise von Wasserstoffhalogeniden abgeleitet werden, carbonyliert wird. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es von 1-(4-Isobutylphenyl)- ethanol ausgeht, einer Verbindung, die mit Hilfe bekannter Verfahren nicht ökonomisch hergestellt werden kann.
- Gardano et al. (U.S. 4 536 595, erteilt August 1985), lehren die Herstellung von alkalischen Salzen bestimmter alpha-Arylpropionsäuren durch Umsetzen des entsprechenden sekundären Arylethylhalogenids mit Kohlenmonoxid bei im wesentlichen Umgebungstemperatur- und -druckbedingungen, in einem wasserfreien alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart von Alkalihydroxiden und einem Kobalthydrocarbonylsalz als Katalysator.
- EP-A-338 852 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer α-Arylpropionsäure, beispielsweise Ibuprofen, durch Carbonylierung eines Arylethylhalogenids mit Kohlenmonoxid in einem wäßrigen sauren Medium in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der vorzugsweise in Form eines Komplexes mit einem Phosphinliganden, insbesondere PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2; vorliegt.
- Die japanische Offenlegungsschrift (Kokai) 59-95238 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäurederivaten, indem man einen substituierten Benzylalkohol mit Kohlenmonoxid, Wasser und einem Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Bis-(triphenylphosphin)- dichlorpalladium, umsetzt.
- Palecek et al. (Chemical Abstracts, 104, 109233v) beschreiben ein Verfahren zur Herstellung einer α-Arylpropionsäure, beispielsweise Ibuprofen, durch einen 5-Stufen-Prozeß über das entsprechende Nitril. Das Verfahren schließt unter anderem die Umsetzung eines Phenylalkanols in ein Phenylalkylchlorid durch Reaktion mit CaCl&sub2; in HCl ein.
- Chemical Abstracts, 97, 162551k (Yodogawa Pharmaceutical Co. Ltd.) offenbart die Umsetzung eines Phenylalkanols in ein Phenylalkylchlorid durch Reaktion mit HCl in Toluol.
- Gemäß der Erfindung wird Ibuprofen oder einer seiner Ester hergestellt, indem 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)-ethan mit Kohlenmonoxid in einem neutralen oder sauren Medium carbonyliert wird, das mindestens 1 Mol Wasser oder eines linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6; aliphatischen Alkohols pro Mol 1- Halogen-1-(4isobutylphenyl)-ethan enthält, bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 200 ºC und einem Kohlenmonoxid-Druck von mindestens ungefähr 1 Atmosphäre (101 kPa) in Gegenwart von (a) einer Palladiumverbindung, in der das Palladium eine Valenz von 0 bis 2 hat, und (b) mindestens einem Trihydrocarbylphosphinliganden, der in einer solchen Menge eingesetzt wird, daß 4-20 Mol Ligand pro Mol Palladium zur Verfügung stehen.
- Das 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)-ethan, das bei der Umsetzung der Erfindung in die Praxis carbonyliert wird, kann 1-Chlor-1-(4-isobutylphenyl)-ethan oder 1-Brom-1-(4-isobutylphenyl)ethan sein, und es kann mit Hilfe jeder bekannten Technik hergestellt werden.
- Die Carbonylierung des 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)-ethans wird bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 200 ºC, vorzugsweise 50 ºC bis 150 ºC, und ganz besonders bevorzugt 90 ºC und 135 ºC, durchgeführt. Es können auch höhere Temperaturen verwendet werden. Es wurde gefunden, daß sich ein kleiner Vorteil in bezug auf die Ausbeute dadurch erzielen läßt, daß die Temperatur im Verlauf der Reaktion innerhalb des bevorzugten Bereiches allmählich gesteigert wird.
- Der Partialdruck des Kohlenmonoxids im Reaktionsgefäß beträgt mindestens ungefähr 101 kPa (1 Atmosphäre) bei Raumtemperatur (oder der Temperatur, bei der das Gefäß beschickt wird). Jeder höhere Druck von Kohlenmonoxid kann angewandt werden, bis zu den Druckgrenzen der Reaktionsapparatur. Für das Verfahren eignen sich Drücke bis hinauf zu etwa 4500 psig (etwa 31 MPa). Bevorzugter ist ein Druck von 300 bis 3000 psig (2 bis 21 MPa) bei Reaktionstemperatur, und ganz besonders bevorzugt ist ein Druck von 800 bis 2000 psig (5 bis 14 MPa).
- Die Carbonylierung wird in Gegenwart von mindestens 1 Mol Wasser oder eines linearen oder verzweigten aliphatischen C&sub1;- C&sub6;-Alkohols pro Mol 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)-ethan durchgeführt; ein Überschuß ist jedoch bevorzugt, um die Reaktion zum vollständigen Ablauf zu bringen. Obwohl es keine eigentliche obere Grenze für die Menge an Wasser oder Alkohol gibt, mit Ausnahme derjenigen, die durch die praktischen Gegebenheiten gesetzt ist (beispielsweise die-Größe des Reaktionsgefäßes), ist eine Menge bis zu 100 Mol pro Mol 1-Halogen-1- (4-isobutylphenyl)-ethan in dem Verfahren zweckmäßig. Darüber hinaus ist die Kontrolle der in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Menge von Wasser oder Alkohol hinsichtlich der Erzielung höchster Ausbeuten vorteilhaft. Deshalb wird eine Menge von 5 bis 50 Mol Wasser oder Alkohol pro Mol 1- Halogen-1-(4-isobutylphenyl)-ethan bevorzugt, und eine Menge von 8 bis 24 Mol Wasser oder Alkohol pro Mol 1-Halogen-1-(4- isobutylphenyl)-ethan ganz besonders bevorzugt. Bei der Verwendung von Wasser wird Ibuprofen als Produkt erhalten; mit Alkohol ist das Produkt ein Ibuprofenester.
- Ein kurzkettiger aliphatischer Alkohol, d. h. ein linearer oder verzweigter aliphatischer C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, wird bei der Umsetzung der Erfindung in die Praxis eingesetzt. Beispiele für die einsetzbaren Alkohole sind Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-, iso-, sec- oder t-Butylalkohole, Pentylalkohole und Hexylalkohole. Methylalkohol ist höchst bevorzugt, und Ethylalkohol ist am allermeisten bevorzugt.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Carbonylierungsreaktion unter neutralen Bedingungen, d. h. ohne Säurezusatz, gestartet. Sie kann ebenso in Gegenwart einer zugesetzten Säure durchgeführt werden. Falls Säuren zugesetzt werden, schließen diese Säuren Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäuren oder Essigsäure oder halogensubstituierte Essigsäuren ein. Eine Wasserstoffhalogensäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, wird bevorzugt. Das Wasserstoffhalogenid kann in Form der Gasphase oder als flüssige Phase zugesetzt werden (in Form einer alkoholischen oder wäßrigen Lösung); bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird es in Form einer wäßrigen Lösung zugeführt. Jede wäßrige Konzentration kann verwendet werden. Salzsäure ist besonders bevorzugt bei Konzentrationen bis zu ungefähr 10 %; mehr zu bevorzugen ist eine Konzentration von 10 % bis 30 %. Die Menge an zugesetzter Säure ist so bemessen, daß ungefähr bis zu 40 Mol Wasserstoffionen pro Mol 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)- ethan zur Verfügung gestellt werden; bevorzugter ist eine Menge, die ungefähr bis zu 10 Mol Wasserstoffionen pro Mol 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)ethan zur Verfügung stellt. Die ganz besonders bevorzugte Menge stellt bis zu ungefähr 4 Mol Wasserstoffionen pro Mol des 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)- ethans zur Verfügung.
- Das erfindungsgemäße Carbonylierungsverfahren wird in Gegenwart einer reaktionsfördernden Menge von (a) einer Palladiumverbindung, in der das Palladium eine Valenz von 0 bis 2 hat, und (b) mindestens einem säurestabilen Liganden durchgeführt, der ein Trihydrocarbylphosphin, eingeschlossen Trialkyl- und Triarylphosphine wie Tri-n-butyl-, Tricyclohexyl- und Triphenylphosphin ist.
- Gemäß einer Ausführungsform werden das Palladium und der Ligand als vorgebildete Palladiumkomplexe hinzugefügt, wie z.B. Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid oder -bromid, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) oder jeder andere ähnliche Komplex. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die katalytisch aktive Spezies in situ durch Zugabe der einzelnen Komponenten zu der Reaktionsmischung gebildet, d. h. ein Ligand und eine Palladiumverbindung wie Palladium(II)- chlorid, -bromid, -nitrat, -sulfat oder -acetat. Gemäß der ganz besonders bevorzugten Ausführungsform werden Triphenylphosphin und Palladium(II)-chlorid eingesetzt und zusammen oder einzeln entweder gleichzeitig oder nacheinander zugefügt.
- Die vorzugsweise einzusetzende Menge von Palladium ist so bemessen, daß 4 bis 8000 Mol 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)- ethan pro Mol Palladium zur Verfügung stehen; bevorzugter ist eine Menge von 100 bis 4000 Mol 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)-ethan pro Mol Palladium; die ganz besonders bevorzugte Menge stellt von 200 bis 2000 Mol 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)-ethan pro Mol Palladium zur Verfügung. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von mindestens 1 Mol Ligand pro Mol Palladium ausgeführt. Bevorzugter sind 2 bis 40 Mol Ligand pro Mol Palladium, und ganz besonders bevorzugt sind 4 bis 20 Mol Ligand pro Mol Palladium. Am allermeisten bevorzugt ist eine Menge von 8 bis 12 Mol Ligand pro Mol Palladium.
- Die Anwesenheit eines Lösungsmittels wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht benötigt, obwohl dies unter manchen Umständen wünschenswert erscheinen kann. Solche einsetzbaren Lösungsmittel schließen eines oder mehrere der folgenden ein: Ketone, beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methyl-n-propylketon, Acetophenon und dergleichen; lineare und cyclische Ether und Polyether, beispielsweise Diethylether, Di-n-propylether, Di-n-butylether, Ethyl-n-propylether, Glyme (der Dimethylether von Ethylenglykol), Diglyme (der Dimethylether von Diethylenglykol), Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan und ähnliche Verbindungen; sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Toluol, Ethylbenzol, Xylole und ähnliche Verbindungen. Alkohole sind ebenfalls als Lösungsmittel geeignet, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Isomere des Butanols oder Pentanols. Säuren und Ester können ebenfalls verwendet werden, wie Ameisensäure oder Essigsäure oder Ethylacetat. Wenn ein Ester oder Alkohol als Lösungsmittel verwendet wird, ist das Produkt entweder der entsprechende Ester von Ibuprofen (falls kein Wasser in der Reaktion vorhanden ist) oder eine Mischung des Esters und des Ibuprofens selbst (falls Wasser vorhanden ist). Am allermeisten bevorzugt sind Ketone, insbesondere Aceton und Methylethylketon. Falls Lösungsmittel benutzt werden, kann die Menge bis zu ungefähr 100 ml pro Gramm 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)-ethan betragen, aber das Verfahren wird jedoch am vorteilhaftesten in Gegenwart von bis 10 ml pro Gramm des 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)ethans durchgeführt.
- Bei den erfindungsgemäßen Ausführungsformen, bei denen ein Ester des Ibuprofens hergestellt wird, wird der Ester durch übliche Hydrolysemethoden in die Säure überführt.
- Die folgenden Beispiele werden gegeben, um das erfindungsgemäße Verfahren zu erläutern, und sind nicht als Einschränkung desselben gedacht.
- Ein 100 ml-Autoklav wurde mit 7,54 g 1-Chlor-1-(4-isobutylphenyl)-ethan (CEBB, 97,7 %, 37,5 mmol), 1,12 g einer Lösung von 1,17 Gew.-% Palladium(II)-chlorid in 10 % wäßriger Salzsäure (0,0739 mmol Pd), 0,224 g Triphenylphoshin (0,854 mmol), 21 ml Methylethylketon und 19 g einer 10 Gew.-%igen wäßrigen Salzsäurelösung beschickt. Die erhaltene Mischung wurde unter 5, 5 MPa (800 psig) Kohlenmonoxid für 1 Stunde bei 100 ºC und 1 Stunde bei 110 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum, um das Lösungsmittel zu entfernen, konzentriert und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt enthielt eine Ausbeute von 82 % an Ibuprofen, gemessen durch interne Standard-GC- Analyse.
- Ein 300 ml-Autoklav wurde mit 0,66 g einer Lösung von 1,18 Gew.-% PdCl&sub2; in 9,6 % wäßriger Salzsäure (0,044 mmol PdCl&sub2;), 0,11 g Triphenylphosphin (0,42 mmol), 5 ml Methylethylketon und 25 g 10 %iger wäßriger Salzsäure beschickt. Der Autoklav wurde mit 6,1 MPa (880 psig) Kohlenmonoxid unter Druck gesetzt und die Mischung für 20 Minuten auf 110-120 ºC erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 10,6 g CEBB (92,6 %, 49,9 mmol) und 20 ml Methylethylketon innerhalb von 5 Minuten in den Autoklaven gepumpt. Die Mischung wurde für 2 Stunden auf 125 ºC unter 8,2 MPa (1190 psig) Kohlenmonoxid erhitzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 10 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen enthielten Ibuprofen in 92 %iger Ausbeute, gemessen anhand von GC-Analyse.
- Ein 300 ml-Autoklav wurde mit 0,11 g Triphenylphosphin (0,42 mmol), 2,0 g einer Mischung von 0,39 Gew.-% PdCl&sub2; in Wasser (0,044 mmol PdCl&sub2;), 10,0 g CEBB (94,9 %, 48,2 mmol), 10 g Wasser und 25 ml Methylethylketon beschickt. Es wurde kein HCl verwendet. Der Reaktor wurde mit 1430 psig Kohlenmonoxid unter Druck gesetzt, danach auf 125 ºC erhitzt und bei dieser Temperatur für 1,5 Stunden unter 12,4 MPa (1800 psig) Kohlenmonoxid gehalten. Die Ausbeute an Ibuprofen betrug 94 %.
- Ein Autoklav wurde mit 0,42 mmol Triphenylphosphin, 0,66 g einer Lösung von 1,18 Gew.-% PdCl&sub2; in 9,6 %iger Salzsäure (0,044 mmol PdCl&sub2;), 10 g Wasser und 10 ml Methylethylketon beschickt. Der Autoklav wurde mit 4,8 MPa (690 psig) Kohlenmonoxid unter Druck gesetzt und ungefähr 40 Minuten auf 115- 120 ºC erhitzt, wonach eine Lösung von 9,95 g CEBB (98,7 %, 49,9 mmol) und 15 ml Methylethylketon innerhalb von 6 Minuten in den Reaktor gegeben wurden. Die Mischung wurde für 1 Stunde unter einem Druck von ungefähr 10 MPa (1450 psig) Kohlenmonoxid auf 125 ºC erhitzt. Die Ausbeute an Ibuprofen betrug 92 %.
- Ein 300 ml-Autoklav wurde mit 100 mmol CEBB (19,9 g an 98,7 %igem CEBB), etwa 0,10 mmol wiedergewonnenem Pd-Katalysator, 1,15 mmol Triphenylphosphin, 5 g wiedergewonnener wäßriger Lösung und 20 ml Wasser (entsprechend etwa 25 ml 10 %iger Salzsäure) beladen. Es wurde kein Lösungsmittel verwendet. Der Autoklav wurde mit 6,6 MPa (950 psig) Kohlenmonoxid unter Druck gesetzt und die Mischung innerhalb von 3 Stunden von 110 ºC auf 125 ºC erhitzt, wobei die Ausbeute 78 % Ibuprofen betrug.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen oder einem seiner
Ester, bei dem man ein 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)-
ethan mit Kohlenmonoxid in einem neutralen oder sauren
Medium, welches mindestens 1 Mol Wasser oder eines
linearen oder verzweigten aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Alkohols pro
Mol 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)-ethans enthält, bei
einer Temperatur zwischen 10 ºC und 200 ºC und einem
Kohlenmonoxid-Druck von mindestens 101 kPa (1 Atmosphäre)
in Gegenwart von (a) einer Palladiumverbindung, in der
Palladium Valenzen von 0 bis 2 hat, carbonyliert,
gekennzeichnet durch die Anwesenheit von (b) mindestens einem
Trihydrocarbylphosphin-Liganden, der in einer solchen
Menge verwendet wird, daf3 4 bis 20 Mol Ligand pro Mol
Palladium vorhanden sind.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die
Palladiumverbindung eine Palladium(II)-verbindung ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem die
Palladiumverbindung BiSs-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid oder
-bromid ist.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei
dem die Palladiumverbindung und der Ligand in solchen
Mengen eingesetzt werden, daß 8 bis 12 Mol Ligand pro Mol
Palladium im Reaktionsgemisch vorhanden sind.
5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei
dem die Carbonylierung in Gegenwart von Wasser
durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, bei dem die Carbonylierung
in Gegenwart von Wasser durchgeführt und keine Säure
zugesetzt wird.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die
Carbonylierung in Gegenwart von zugesetztem
Wasserstoffhalogenid durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei
dem die Carbonylierung in einem Lösungsmittel
durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei
dem die Temperatur im Bereich von 90 ºC bis 135 ºC liegt.
10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei
dem das 1-Halogen-1-(4-isobutylphenyl)-ethan ein 1-Chlor-
1-(4-isobutylphenyl)-ethan ist.
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