DE68922311T2

DE68922311T2 - Silizium enthaltendes reaktionserzeugnis.

Info

Publication number: DE68922311T2
Application number: DE68922311T
Authority: DE
Inventors: Patrick Hu; Karl Wiegand
Original assignee: Ethyl Corp
Current assignee: Ethyl Corp
Priority date: 1988-07-22
Filing date: 1989-07-19
Publication date: 1996-01-04
Anticipated expiration: 2009-07-20
Also published as: ATE121408T1; CA1339218C; AU614415B2; EP0427783A4; US4870191A; WO1990001032A1; DE68922311D1; AU4049889A; EP0427783A1; JPH0796620B2; JPH04500977A; EP0427783B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Silicium enthaltende Reaktionsprodukte aus Ascorbinsäure und substituierten Ascorbinsäuren. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung dieser Reaktionsprodukte zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteopathie (Osteoporose).

Hintergrund

Silicium enthaltende Peaktionsprodukte aus Orthokieselsäureestern und bestimmten Polyhydroxyverbindungen sind bereits bekannt, siehe das deutsche Patent Nr. 285 285.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Silicium enthaltende Reaktionsprodukte, die mittels der Reaktion eines Kieselsäureesters mit Ascorbinsäure oder einer verwandten Verbindung hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung der obenstehend beschriebenen Reaktionsprodukte für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhütung von Knochenerkrankungen in Zusammenhang mit Calcium. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Reaktionsprodukte für die Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung der Knochenfestigkeit oder Knochenmasse eines Lebewesens mit einer Festigkeit der Knochen oder Knochenmasse, die unterhalb der Erwartung liegt. Neben anderen Nutzanwendungen lassen sich die erfindungsgemäßen Reaktionsprodukte auch für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Verhütung oder für die Verzögerung der Osteoporose in der Postmenopause bei weiblichen Patienten zum Einsatz bringen.
Die erfindungsgemäßen Produkte werden dadurch hergestellt, daß man die Ascorbinsäureverbindung mit dem Kieselsäureester unter Bedingungen in Kontakt miteinander bringt, welche die Umesterung erleichtern. Beispielsweise resultiert die Reaktion der Ascorbinsäure mit dern Tetraethylorthokieselsäureester (Tetraethylorthosilicat), Si(OC&sub2;H&sub5;)&sub4; in dem Ersatz von einem bis zu vier Ethoxyresten (pro Siliciumaton) mit dem oder den von der Ascorbinsäure abgeleiteten Rest(en). Somit stellen die aus der Reaktion der Ascorbinsäure mit Si(OC&sub2;H&sub5;)&sub4; stammenden Reaktionsprodukte Silicium enthaltende Derivate der Ascorbinsäure dar. Zur Erleichterung des Syntheseverfahrens liegt die Reaktionstemperatur bei der Anwendung oberhalb der Raumtemperatur; derartige Reaktionstemperaturen begünstigen die Entfernung des Nebenprodukts Ethanol aus der Reaktionszone und unterstützen den Ablauf der Reaktion in Richtung des erwünschten Ausmaßes ihrer Vervollständigung.
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung umfaßt die Erfindung die Verwendung der aus einem oder mehreren der vorstehend erwähnten Wirkstoffe entstandenen Kieselsäure bei einem warmblütigen Wirbeltier, das mit einem oder mehreren dieser Wirkstoffe behandelt wird. Die Kieselsäure ist im Gastrointestinaltrakt oder in der gastrointestinalen Mucosa oder an jeglicher anderen Stelle des behandelten Lebewesens produzierbar. Die auf diese Weise entstandene Kieselsäure läßt sich (a) zur Behandlung, Verhütung oder Verzögerung der Manifestation der calciumbedingten Osteopathie oder (b) zur Erhöhung der Knochenfestigkeit in einem Lebewesen mit einer geringeren Festigkeit der Knochen, als der Erwartung entspricht, zur Anwendung bringen. Wie auch die obenstehend erwähnten Wirkstoffe ist die durch den Patienten produzierte Kieselsäure, der mit den vorstehend erwähnten Wirkstoffen behandelt wird, dazu befähigt, bei der Behandlung, Verhütung oder Verzögerung der Manifestation der Osteoporose bei Frauen in der Menopause, wie auch bei der durch Steroide ausgelösten Osteoporose bzw. einer hypogonadotropen Osteoporose bei Männern oder Frauen wirksam zu sein.
Der im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen in Betracht kommende Ort und das Ausmaß der Hydrolyse können auch dazu dienen, deren spezifische Wirksamkeit so zu verändern, daß sie zu systemischen Wirkorten hingeführt werden, die in bezeichnender Weise der freien Kieselsäure an sich nicht zugänglich sind, so daß eine Interaktion mit neuen oder zusätzlichen aktiven Stellen ermöglicht wird. Somit spielen nicht nur die unzersetzten Ausgangsverbindungen, sondern alle deren Metaboliten einschließlich der Kieselsäure selbst, unter Umständen eine Rolle, insbesondere beim Knochenwachstum bzw. bei der stimulierenden Aktivität der Knochenneubildung (bzw. deren Nachwachsen), welche hier von Interesse sind. Es ist somit festzustellen, daß ein komplexer Neuansatz von Umbildungen bei diesen Verbindungen zu erwarten ist, und ferner, daß jegliches oder auch verschiedene Umformungsprodukte für verschiedene Spektren an Wirksamkeit oder Nutzanwendung verantwortlich sein können.

Erläuterung bevorzugter Ausgestaltungen

Die Ascorbinsäure weist folgende Formel auf:
Sie stellt ein bevorzugtes Ausgangsprodukt zur Synthese der erfindungsgemäßen Produkte dar. Es lassen sich auch substituierte Ascorbinsäuren als Ausgangsstoffe einsetzen. In bezug auf den erfinderischen Zweck bedeutet der Ausdruck "substituierte Ascorbinsäuren", daß diese Verbindungen mit der obenstehend dargestellten Ascorbinsäurestruktur mit einem oder mehreren substituierbaren Wasserstoffatomen mit einem organischen Rest substituiert sind. Zu dem Zwecke des Einsatzes als Ausgangsprodukte müssen die substituierten Ascorbinsäuren mindestens ein ersetzbares Wasserstoffatom (z.B. ein Wasserstoffatom für eine OH-Gruppe) besitzen, das für den Kieselsäureester unter den angewandten Reaktionsbedingungen erreichbar ist.
A Die organischen Gruppen, die gegebenenfalls als Substituenten bei der substituierten Ascorbinsäure vorhanden sind, können in Form von Kohlenwasserstoffgruppen, d.h. in Form von Gruppen, die ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff zusammengesetzt sind, vorliegen. Vorzugsweise stellen die Kohlenwasserstoffgruppen Alkylreste dar; in bevorzugter Weise stellen sie niedrige Alkylreste dar. Zum Zwecke der vorliegenden Erfindungen stellen die "niedrigen Alkylreste" Alkylradikale mit bis zu etwa sechs Kohlenstoffatomen dar. Am Ascorbinsäurerest können als Substituenten gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste vorhanden sein, welche von dem Ausdruck "niedrige Alkylreste" umfaßt sind. Beispiele für derartige Gruppen sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, sek- Butyl-, n-Pentyl- sowie die n-Hexyl-Gruppe und dergleichen.
Selbstverständlich haben jedoch Art und Größe der organischen Substituenten (die an den Ascorbinsäurerest gebunden sein können) einen modifizierenden Einfluß; diese sind jedoch, insoweit sie physiologisch annehmbar sind, nicht kritisch. Für den erfindungsgemäßen Zweck bedeutet "physiologisch annehmbar", daß der organische Substituent einen so geringen Grad an Toxizität aufweist, daß er den Einsatz der erfindungsgemäß vorgesehenen Siliciumverbindung als Wirkstoff nicht unannehmbar macht. Vorzugsweise lassen sich zu der Ascorbinsäurestruktur mit wenig Aufwand weitere Gruppen hinzufügen.
Mit anderen Worten, die substituierten Gruppen sind vorzugsweise verhältnismäßig wenig aufwendig. Es wird weiterhin bevorzugt, daß die organischen Subtituenten von einer Größe, Art und Konfiguration sind, daß sie die erwünschte Reaktion nicht durch strikte Hinderung beeinträchtigen, noch ein nicht annehmbares Ausmaß an einer oder mehrerer Nebenwirkungen hervorrufen. Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Kohlenwasserstoffgruppen können auch weitere physiologisch annehmbare Substituenten in dem Ascorbinsäurederivat vorhanden sein. Derartige Substituenten lassen sich durch einen Acyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, heterocyclischen Alkyl-, Sulfonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkylphosphat-, Carbonyl- sowie einen Thiocarbonylrest und dergleichen erläutern.
Es gibt keine eigentliche obere Grenze für die Anzahl organischer Subtituenten, die mit dem Ascorbinsäurerest verknüpfbar sind, vorausgesetzt, daß wenigstens ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom vorhanden ist. Ganz allgemein gesprochen werden einfach substituierte Ascorbinsäuren gegenüber mehrfach substituierten Ascorbinsäuren bevorzugt. Infolgedessen enthält gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung das als Ausgangsprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte benutzte Ascorbinsäurederivat zwischen sechs und etwa zwölf Kohlenstoffatome.
Wie bereits oben ausgeführt, werden die erfindungsgemäßen Produkte durch die Reaktion von Ascorbinsäure oder einer substituierten Ascorbinsäure bzw. einem Gemisch derartiger Stoffe mit einem Kieselsäureester synthetisiert. Bevorzugte Kieselsäureester sind dabei die Orthokieselsäureester (Orthosilicate), d.h Verbindungen mit der Formel Si(OR)&sub4;, worin R einen organischen Rest bedeutet. In dieser Formel können die Reste gleich oder verschieden sein Vorzugsweise sind alle vier organischen Reste in den Orthokieselsäure-Ausgangsprodukten gleich. Die genaue Art, Größe und Konfiguration der organischen Reste ist nicht kritisch. Vorzugsweise sollen jedoch die Reste den Synthesevorgang durch sterische Hinderung nicht beeinträchtigen noch ein ungünstiges, d.h. nicht akzeptables Ausmaß an einer oder mehreren unerwünschten Nebenreaktionen verursachen. So wie dies bei dem Reaktionsteilnehmer Ascorbinsäure der Fall ist, soll auch der als Ausgangsprodukt verwendete Kieselsäureester relativ kostengünstig sein.
Aus diesem Grund sind die durch R in obiger Formel ausgedrückten Reste vorzugsweise einzig und allein aus Kohlenstoff und Wasserstoff zusammengesetzt. In noch bevorzugterer Weise sind sie acyclischer Natur. Ganz besonders bevorzugt stellen sie Alkylreste dar. Dabei sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen geeignet. Am bevorzugtesten weisen die durch R repräsentierten Reste Alkylreste mit 1 bis zu etwa 6 Kohlenstoffatomen, d.h. "niedrige Alkylreste" gemäß obenstehender Bedeutung auf. Beispiele für diese Gruppen sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, sek-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppe und dergleichen.
Die für die erfindungsgemäße Verwendung bevorzugten Orthokieselsäureester können zwischen vier Kohlenstoffatomen (d.h. vier Methylgruppen) und bis zu etwa 24 Kohlenstoffatomen (vier Hexylgruppen) enthalten. Ein höchstbevorzugter Tetraalkylorthokieselsäureester als erfindungsgemäßes Ausgangsprodukt stellt der Tetraethylorthokieselsäureester dar; Si(OC&sub2;H&sub5;)&sub4;.
Zur Synthese der erfindungsgemäßen Produkte werden eine oder mehrere Ascorbinsäureverbindungen mit einem oder mehreren Kieselsäureestern vermischt und erhitzt. Vorzugsweise läßt man ein bis vier Mol gegebenenfalls substituierter Ascorbinsäure pro Mol Kieselsäureester bzw. ein bis vier Mol Kieselsäureester pro jeweiliges Mol gegebenenfalls substituierter Ascorbinsäure miteinander reagieren. Es können dabei größere oder kleinere Mengenverhältnisse zum Einsatz gelangen; der Einsatz dieser Mengenverhältnisse hat jedoch zur Folge, daß eine Abtrennung des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials von dem Produkt nötig wird.
Die Ausgangsprodukte können in einfacher Weise miteinander vermischt und erhitzt werden; sie können auch in Anwesenheit eines inerten flüssigen Reaktionsmediums wie z.B. einem Kohlenwasserstoff zur Reaktion gebracht werden.
In vielen Fällen wird ein flüssiges Reaktionsmedium nicht benötigt. Beispielsweise ist die Ascorbinsäure bei Reaktionstemperatur in dem Tetraethylorthokieselsäureester (in einsatzfähigem Ausmaß) löslich. Andererseits wird vorzugsweise dann ein flüssiges Reaktionsmedium verwendet, wenn beide Reaktionspartner bei der jeweiligen Reaktionstemperatur in fester Form vorliegen. Sofern sich die Reaktionspartner in der Flüssigkeit nicht vollständig auflösen, kann gerührt werden, um das Inkontaktbringen der Reaktionspartner zu erleichtern.
Die Reaktionstemperatur wird so gewählt, daß eine vernünftige Ausbeute an dem Produkt innerhalb einer vernünftigen Zeitdauer erzielt wird. Für gewöhnlich wird eine Temperatur von über ca. 65 ºC angewandt. Es lassen sich auch Temperaturen wie 200 ºC oder höher anwenden.
Vorzugsweise wird die Reaktion zur Synthese der erfindungsgemäßen Produkte bei atmosphärem Druck durchgeführt. Beim Einsatz dieses Parameters wird vorzugsweise eine Reaktionstemperatur zur Anwendung gebracht, welche unterhalb des Siedepunktes des Reaktionsteilnehmers mit dem niedrigsten Siedepunkt im Reaktionsgemisch liegt und andererseits bei einer Temperatur, welche oberhalb des Siedepunkts des Alkohols als Nebenprodukt liegt, der im Verlauf des Verfahrens entsteht. Beispielsweise liegt eine günstige Reaktionstemperatur bei etwa 155 ºC, wenn Ascorbinsäure mit dem Tetraethylorthokieselsäureester zur Reaktion gebracht wird. Diese Temperatur liegt leicht unterhalb des Siedepunkts des Kieselsäureesters und andererseits oberhalb des Siedepunktes des Ethanols als Nebenprodukt. Eine derartige Temperatur erleichtert das Entfernen von nichtreagiertem Tetraethylorthokieselsäureester aus der Reaktionszone, wodurch die Isolierung des Reaktionsproduktes begünstigt wird.
Gewünschtenfalls kann man durch die Reaktionszone einen Strom von Inertgas zur Erleichterung des Entfernens von Alkohol als Nebenprodukt bzw. nichtreagierten Ausgangsmaterials streichen lassen.
Die Reaktionstemperatur stellt in Wirklichkeit keine unabhängige Variable dar, sondern ist zumindest in geringem Maße auch von anderen, zur Anwendung gelangenden Reaktionsbedingungen abhängig. Im allgemeinen bewirken höhere Reaktionstemperaturen kürzere Reaktionszeiten. Ferner tragen ein gutes Vermischen der Reaktionspartner und eines wirksame Entfernung des Alkohols als Nebenprodukt dazu bei, die Reaktion zu vervollständigen, wodurch es auch zu einer kürzeren Reaktionszeitdauer kommt. Im allgemeinen ist das Verfahren während einer Reaktionszeitdauer zwischen etwa 1 und ca. 24 Stunden durchführbar. Die Reaktion läßt sich in einer Vielzahl von Schritten durchführen. Beispielsweise kann die Reaktion bei einer bestimmten Temperatur für die Anfangsreaktionszeit durchgeführt werden, wonach die Temperatur um einen geringen Betrag für eine relativ kurze Zeit angehoben werden kann, um die Reaktion des Anteils an Ausgangsprodukten zu fördern, welche nach der anfänglichen Reaktionszeitdauer verbleiben.
Wie bereits oben ausgeführt, ist der bevorzugte Reaktionsdruck der Atmosphärendruck. Für einen erfahrenen Praktiker ist es jedoch klar, daß, falls erwünscht, ein Druck unterhalb des Atmosphärendrucks und ein solcher oberhalb des Atmosphärendrucks in gleicher Weise anwendbar ist.
Für gewöhnlich sind die Produkte von Natur aus Feststoffe. Im Falle der Anwesenheit einer Flüssigkeit im Reaktionsgemisch lassen sich die Produkte daraus durch Filtration abtrennen. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch vor dem Abfiltrieren des Produkts gekühlt. Nachdem das Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert worden ist, kann das Waschen, Trocknen und gewünschtenfalls Zerteilen erfolgen.
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung werden die Ausgangsprodukte miteinander kombiniert und derart miteinander zur Reaktion gebracht, daß das erfindungsgemäße Produkt mindestens etwa 2 Gew.%, in bevorzugterer Weise zwischen etwa 10 und ca. 15 Gew.% Silicium enthält. Geeignete Produkte dieses Typs lassen sich durch die Reaktion eines Mols Ascorbinsäure mit einem Mol Tetra-Niedrigalkyl-Orthokieselsäureester wie z.B. Tetraethylorthokieselsäureester synthetisieren.
Die präzise Natur des erfindungsgemäßen Produkts ist nicht bekannt. Die Analyse eines typischen erfindungsgemäßen Produktes (vermittels NMR und Infrarot) zeigt an, daß das Reaktionsprodukt Polymercharakter aufweist. Das Molekulargewicht der Produkte, d.h. der Polymerisationsgrad, ist schwer zu bestimmen, da die Produkte im allgemeinen in herkömmlich zur Molekulargewichtsbestimmung verwendeten Lösungsmitteln unlöslich sind. Die Produkte lassen sich in einem wäßrigen Medium wie z.B. wäßriger Säure oder wäßriger Base auflösen. Das Lösen in einem wäßrigen Medium verursacht jedoch eine Hydrolyse. Das Molekulargewicht der erfindungsgemäßen Produkte läßt sich daher in wäßrigen Medien nicht bestimmen.
Es wird davon ausgegangen, daß die erfindungsgemäßen Produkte nicht homogen sind, vielmehr aus einem Gemisch verschiedener Materialien bestehen, welche durch die Reaktion des Orthokieselsäureesters und der Ascorbinsäure und/oder der substituierten Ascorbinsäure produziert werden.

Beispiel

Es gelangte ein Dreihals-Pyrexkolben mit gewölbtem Boden zum Einsatz, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Ein Hals wurde mit einem Kondensator versehen, so daß die flüchtigen Substanzen aufgefangen oder je nach Wunsch entfernt werden konnten. Zur Minimierung einer unerwünschten Hydrolyse wurde ein positiver Stickstoffdruck zum Verhindern des Zutritts von Feuchtigkeit in das System zur Anwendung gebracht.
Eine Menge von 100 g Ascorbinsäure wurde in den Reaktionskolben eingetragen. Nach leichtem Erwärmen und Spülen mit Stickstoff wurden 200 ml Tetraethylorthokieselsäureester hinzugefügt. Das daraus resultierende Gemisch wurde anschließend auf 50 ºC zwei Stunden lang erhitzt, wobei dieser Vorgang weitere zwei Stunden unter heftigem Rühren bei 80 ºC in Gang gehalten wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde im Anschluß daran zum Entfernen von Ethanol erhitzt, worauf die Entfernung von Tetraethylorthokieselsäureester bei etwa 155 ºC folgte.
Das in dem Kolben verbliebene Restprodukt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit Methanol gewaschen. Die Probe wurde anschließend während der Nacht in einem Vakuumwärmeschrank getrocknet und durch Vermahlen in einem Waring-Mischer zerteilt.
Das Produkt war unlöslich bzw. im wesentlichen in organischen Lösungsmitteln wie z.B. Dichlormethan, Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Toluol, Tetrahydrofuran (THF) sowie Tetrachlorkohlenstoff unlöslich.
Das Produkt enthielt 11 % Silizium nach der ICP-Bestimmungs methode (induktiv gekoppeltes Plasma) in Form der Atomabsorptionsspektrometrie. Die Überprüfung mittels XRD (Röntgenstrahlendiffraktion) ließ die Anwesenheit von Ascorbinsäuregruppen in dem Produkt vermuten. Im Falle des Vergleichs des Diffraktionsmusters des Produkts im Vergleich zu dem Diffraktionsmuster der Ascorbinsäure als Ausgangsprodukt konnte ein Ascorbinsäuregehalt von 19 Gew.% ermittelt werden.
Zur Identifikation spezieller Stoffe, welche durch die Hydrolyse des Produkts entstanden waren, wurde eine kleine Probe des Produkts in Wasser unter Rühren aufgeschlämmt. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Aufschlämmungsproben entnommen und durch ein Spritzenfilter abfiltriert. Das in dem Filtrat enthaltene Siliciummaterial wurde anschließend unter Verwendung von Hexalmethylsiloxan in Anwesenheit von Salzsäure derivatisiert. Das so erzeugte Trimethylsilylderivat wurde mittels Dampfphasenchromatographie analysiert. Die Ergebnisse zeigten lediglich die Anwesenheit des Trimethylsilylderivats der Orthokieselsäure. Dies läßt vermuten, daß der größte Teil des ganzen Siliciummaterials, das durch die Hydrolyse der Probe erzeugt worden war, in Form von Orthokieselsäure und/oder speziellen Verbindungen vorlag, die leicht zu der Orthokieselsäure umgewandelt werden können.
Eine weitere Produktprobe wurde unter alkalischen Bedingungen hydrolisiert, um die Menge des anwesenden Ethanols zu bestimmen. Es wurde die Freisetzung von einer 5,8 gewichtsprozentigen äquivalenten Probenmenge an Ethanol ermittelt. Diese Ethanolmenge ist im wesentlichen kleiner als die theoretische Ethanolfreisetzung, die durch die Hydrolyse des Tetraethylorthokieselsäureesters (88,4 Gew.%) erhalten wird.
Die oben beschriebene Prozedur läßt sich unter Anwendung einer Reaktionstemperatur von etwa 65 ºC bis etwa 200 ºC modifizieren. Das Verfahren kann ferner dadurch modifiziert werden, daß eine substituierte Ascorbinsäure wie sie der obenstehenden Bedeutung entspricht, z.B. Ascorbinsäurederivate mit einem Ascorbinsäurerest zum Einsatz gelangen, die jeweils durch eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, sek-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylgruppe substituiert sind, oder durch Carbonsäuregruppen, wie z.B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl oder Capronsäuregruppen teilweise verestert sind.
Die oben beschriebene Verfahrensweise läßt sich auch durch den Ersatz des Tetraethylorthokieselsäureester-Reaktionspartners durch einen Stoff ersetzen, der die Formel Si(OR)&sub4; aufweist, worin R jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die obenstehende Verfahrensweise läßt sich auch dadurch modif izieren, daß man zwischen 1 und 4 Mol gegebenenfalls substituierter Ascorbinsäure pro Mol Kieselsäureester zur Reaktion bringt, oder daß man 1 bis 4 Mol Kieselsäureester auf jeweils ein Mol gegebenenfalls substituierter Ascorbinsäure einwirken läßt, um ein Produkt mit einem Gehalt an 2 oder mehr Gew.% und in bevorzugterer Weise an etwa 10 bis etwa 15 Gew.% Silicium zu erzeugen.
Unter Befolgen der allgemeinen Verfahrensweise, wie oben beschrieben, lassen sich die oben beschriebenen Modifikationen durch das Inkontaktbringen der Reaktionsteilnehmer für eine Zeitdauer im Bereich zwischen etwa 1 und etwa 24 Stunden durchführen. Die erfindungsgemäßen Produkte lassen sich zur Behandlung von Störungen einsetzen, die in Zusammenhang mit dem Knochengewebe stehen. Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Produkte zur Behandlung, Verhütung oder dem Hinauszögern der Manifestation der calciumbedingten Osteopathie anwenden. Somit umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung des vorerwähnten Typs von Knochenstörungen, die den Einsatz der erfindungsgemäßen Produkte miteinschließt. Somit umfaßt die vorliegende Erfindung die Behandlung warmblütiger Vertebraten. Eine bevorzugte Spezies stellt der Mensch sowie Zuchttiere von wirtschaftlicher Bedeutung dar, wie z.B. Haustiere, Zugtiere sowie Tiere als Nahrungslieferanten. Somit schließen die bevorzugten Vertebraten Vögel, z.B. Geflügel, gezähmte Säugetiere wie z.B. Haustiere, Säugetiere von agrarwirtschaftlicher Bedeutung wie z.B. Pferde, Rind- bzw. Schlachtvieh, Schweine und Schafe ein. Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann dem Patienten oder behandelnden Tier in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% mit der Nahrung verabreicht werden. Es können auch größere oder kleinere Mengen zum Einsatz kommen. Vorzugsweise enthalten die Wirkstoffe mindestens zwei und in bevorzugterer Weise zwischen etwa 10 und 15 Gew.% Silicium. Der Wirkstoff kann der Nahrung hinzugemischt werden; sofern es jedoch vorteilhafter erscheint, läßt er sich dem behandelten Individuum auch in einer Einheitsdosierungsform verabreichen.
Die einer Behandlung mit den erfindungsgemäßen Produkten zugänglichen Osteopathien schließen die Dyschondroplasie des Schienbeins und andere damit verwandte Erkrankungen bei Geflügel, Rind- und Schlachtvieh, Schafen, Hunden und Schweinen ein. Bei Geflügel ist die Dyschondroplasie des Schienbeins durch einen mangelnden Einbau von Calcium in die sich am Ende der Wachstumsphase befindliche Tibia gekennzeichnet. Es wird davon ausgegangen, daß diese Erkrankung dieselbe Störung ist, welche bei Säugetieren auftritt und als Osteochondrose bekannt ist. Ferner eignet sich die Erfindung zur Behandlung der Osteoporose, im besonderen zur Behandlung der Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause.
Somit umfaßt die vorliegende Erfindung den Einsatz der obenstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Produkte zur Behandlung von Tieren einschließlich des Menschen. In Form einer bevorzugten Ausgestaltung umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Erhöhen der Festigkeit von Knochen bei einem Tier mit einer Knochenfestigkeit, die unterhalb der Erwartung liegt, wobei das Verfahren die Verabreichung einer kleinen, wirksamen Menge des Produktes an ein Tier umfaßt, welches durch die Reaktion von gegebenenfalls substituierter Ascorbinsäure mit einem Kieselsäureester wie z.B. einem Tetraalkylorthokieselsäureester gemäß obenstehender Bedeutung, hergestellt worden ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung umfaßt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von calciumbedingten Knochenerkrankungen bei einem Tier mit einer derartigen calciumbedingten Knochenstörung, wobei das Verfahren die Verabreichung einer kleinen, wirksamen Menge eines Produktes umfaßt, das durch die Reaktion von gegebenenfalls substituierter Ascorbinsäure mit einem Kieselsäureester wie z.B. einem Tetraalkylorthokieselsäureester gemäß obenstehender Bedeutung hergestellt worden ist.
Für den Einsatz der erfindungsgemäßen Stoffe zur Behandlung von Knochenerkrankungen wird ein oder mehrere Stoffe in einer kleinen, jedoch wirksamen Menge dem Patienten oder behandeltem Tier verabreicht. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Produkt auf oralem Wege verabreicht. Das erfindungsgemäße Produkt läßt sich auch dem Patienten oder behandeltem Tier in der Nahrung verabreichen oder es läßt sich unabhängig von der Ernährung, beispielsweise in Einheitsdosierungsformen applizieren. Bevorzugte Einheitsdosierungsformen stellen Tabletten und Kapseln dar.
Zur Behandlung von Geflügel läßt sich Geflügelfutter mit einem Gehalt von etwa 0,01 bis 5 Gew.% an erfindungsgemäßem Produkt einsetzen. Ähnliche oder geringere Mengen lassen sich auch bei der Behandlung anderer Tierarten, beispielsweise von Schweinen, Rind- und Schlachtvieh, Schafen und Hunden verwenden. Gewünschtenfalls läßt sich das Produkt auch unabhängig von der Nahrung in einer wirksamen Menge an dem Produkt in Form von Tabletten oder Kapseln oder einigen anderen annehmbaren Dosierungsformen verabreichen. Derartige Einheitsdosierungsformen lassen sich mehrfach während des Tages verabreichen; somit tragen sie dazu bei, eine wirksame Konzentration an Wirkstoff über den gesamten Verlauf des Tages aufrechtzuerhalten. Vorzugsweise hat das erfindungsgemäße, zur Behandlung von Osteopathien benutzte Produkt einen Siliciumgehalt von etwa 10 bis etwa 15 Gew.% Silicium. Produkte mit größerem oder kleinerem Siliciumgehalt lassen sich ebenfalls einsetzen.
Vorstehend wurde darauf hingewiesen, daß die Silicium enthaltenden erfindungsgemäßen Reaktionsprodukte zur Behandlung von calciumbedingten Osteopathien beim Geflügel einsetzbar sind. In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung schließt der Ausdruck "Geflügel" Hausgeflügel, nämlich Hühner, Truthähne, Enten, Gänse und dergleichen mit ein.
Körner (Mais) stellt die Hauptnahrung für die meisten Geflügelarten dar (zumindest in den Vereinigten Staaten von Amerika und anderen Ländern, in denen Mais einen überwiegenden Vertreter von Körnerfrüchten bildet). In solchen Ländern ist ist eine Nahrungsrezeptur erwünscht, welche die folgenden Bestandteile umfaßt:
Gew.%
Mais (corn) 50-75
Sojabohnenmehl 10-30
Calciumcarbonat 4-10
erfindungsgemäßes Produkt 0.25-4.0
Ein typisches Nahrungspräparat für die Zwecke von Legehennen umfaßt im Großmaßstab die folgenden Bestandteile in Gew.%:
Mais (corn) 62-68
Sojabohnenmehl 18-24
Kalkstein 5-9
Alfalfamehl 1
Phosphate 2
Sand 1-2
Vitamine, Aminosäuren, Salz und andere Mineralien 0-1
In Ländern, in denen Mais nicht das Hauptgetreide darstellt, läßt sich dieser auch durch andere Körnersorten, wie beim Einsatz bei den obenstehend erläuterten Rezepturen, ersetzen.
Calciumcarbonat liegt für gewöhnlich in Form des natürlichen Kalksteins vor, der zu einer geeigneten Teilchengröße vermahlen ist, wird jedoch bisweilen auch in Form von Austernschalen, welche ebenfalls in geeigneter Weise gemahlen sind, zum Einsatz gebracht.
Es ist dabei nicht zu verkennen, daß eine breite Vielfalt an Nahrungsstoffen oder Nahrungsmitteln in den Ernährungsplan von Legevögeln oder Geflügel-Legehennen aufgenommen werden können. In einer kontrollierten Umgebung sehen sich die Hennen lediglich den erwünschten Futtermitteln oder Futterprodukten gegenüber. Eine typische Zusammensetzung einer Legeration enthält die folgenden Bestandteile:
Gew.%
Rohprotein - nicht weniger als 16,0
Rohes Fett - nicht weniger als 2,5
Rohfaser - nicht mehr als 7,0
Calcium (in Form von Ca) - nicht weniger als 3,1
Calcium (in Form von ca) - nicht mehr als 4,1
Phosphor (P) - nicht weniger als 0,5
Jod (I) - nicht weniger als 0,0001
Salz (Nacl) - nicht weniger als 0,3
Salz (NaCl) - nicht mehr als 0,9
Die vorstehende Zusammensetzung läßt sich aus den folgenden Bestandteilen erhalten oder schließt diese ein:

Körner und bearbeitete Körner-Nebenprodukte

Darin eingeschlossen sind Mais, Maisbrei, Maiskeimmehl, Gerste, Hirse, Haferflocken, Reis, Reiskleie, Roggen, Milokorn (Sorghum) bzw. Zuckerhirse, Weizen und Vermahlungsprodukte aus Weizen mit hohen Anteilen an Weizenkeim und Außenschicht. Diese gehören zu den energiespendenden Bestandteilen, meistens Kohlenhydraten mit gewissen Proteinanteilen.

Pflanzenproteinprodukte

Diese schließen Sojabohnenölmehl, Gerstenmalzkeimlinge, Kokosnußmehl, Maiskorn aus Destillationsrückständen, Maisglutenmehl, Baumwollsamenmehl, Erbsensaat, Kartoffelmehl, Erdnußmehl, Rapssamenmehl, Sonnenblumenmehl, Weizenkeimlingsmehl sowie Brauereigerste ein. Alle diese Materialien stellen Proteinquellen dar.

Rohfasern bzw. Fasermaterial

Diese schließen entwässertes Alfalfa, Alfalfaheu, Alfalfablattmehl und Weidegräser ein. Sämtliche Sorten stellen Faserquellen dar.

Tierische und Fischnebenprodukte

Diese schließen Blutmehl, Blutpulver, getrocknete Buttermilch, getrocknete Molke, getrocknetes Kasein, Fischmehl, getrocknete lösliche Stoffe aus Fisch, Lebermehl, Fleischmehl, Düngefleischmehl, Knochenmehl und getrocknete Magermilch ein. Anchovis, Hering und Menhadenheringe sind Quellen für Fischmehl. Diese Produkte stellen ebenfalls Proteinquellen dar.

Mineralien und synthetische Spurenelemente

Diese schließen Vitamine wie z.B. B&sub1;&sub2;, A, Pantothenat, Niacin, Riboflavin, K usw. E, L-Methionin, Cholinchlorid, Folsäure, Dicalciumphosphat, Magnesiumsulfat, Kaliumsulfat, Calciumcarbonat (Kalkstein, Austernschalen), Salz, Natriumselenit, Manganoxid, Calciumiodat, Kupferoxid, Zinkoxid und tierisches D-aktiviertes Sterol ein.
Molassearten und tierische Fette werden zur Verbesserung der Verdaulichkeit und Erhöhung oder Austarieren des Energieniveaus hinzugefügt.
Es werden auch Konservierungsmittel wie z.B. EthoxyguinTM und Natriumsulfit hinzugegeben.
Im allgemeinen sollte eine erfindungsgemäße Futtermittelzusammensetzung für Legehennen vorzugsweise die folgenden Bestandteile in Gew.% enthalten:
Gew.%
Rohprotein - mindestens etwa 14
Rohfett - wenigstens etwa 2
Rohfaser - nicht mehr als etwa 7
Calcium - etwa 2,7 bis 4,1
Phosphor - mindestens etwa 0,05
Jod - wenigstens 0,0001
Natrium - etwa 0,1 bis 0,4
Chlor - etwa 0,04 bis 0,10
erfindungsgemäßes Reaktionsprodukt - etwa 0,25 bis 4,0
Ähnliche Futtermittel lassen sich bei der Aufzucht von Geflügel als Fleischquellen, z.B. bei Brathähnchen, einsetzen.
Wie obenstehend erläutert, lassen sich die erfindungsgemäßen Produkte zur Bekämpfung der Osteopathie in Einheitsdosierungsformen wie z.B. Tabletten oder Kapseln applizieren. Andere Dosierungsformen stellen überzogene Tabletten, Dragees, Pulver und dergleichen dar, sowie Retardformulierungen unter Verwendung bekannter Hilfsstoffe zur retardierten Freisetzung. Für derartige Dosierungsformen können die erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten Wirkstoffe zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen formuliert werden, die in herkömmlicher Weise zusammen mit derartigen Arzneistoffen zum Einsatz gelangen. Die vorliegende Erfindung umfaßt derartige pharmazeutische Gemische und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Osteopathie.
Erfindungsgemäße Einheitsdosierungsformen enthalten günstigerweise 20 mg bis 1000 mg erfindungsgemäßen Wirkstoffes. Sie werden im allgemeinen zwischen einmal täglich und sechsmal täglich, vorzugsweise zwei- bis viermal täglich verabreicht.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausgestaltung lassen sich die oben beschriebenen Wirkstoffe zusammen mit einem Säuerungsmittel formulieren.
Das Ansäuerungsmittel kann eine pharmazeutisch annehmbare organische Säure sein. Aminosäuren wie z.B. L-Aspartinsäure und Glutaminsäure lassen sich in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwenden. In Gegensatz zu Glycin und ähnlichen Säuren, bei denen die Carbonsäuregruppe jeweils eine Aminogruppe an dem α-Kohlenstoffatom trägt, weist die Aspartin- und Glutaminsäure eine Carbonsäuregruppe auf, die keine α-Aminogruppe aufweist. Dieses isolierte Carboxyl ist nicht zwitterionisch und aus diesem Grund umfaßt die L-Aspartinsäure und ähnliche Stoffe mit einer isolierten Carboxylgruppe eine bevorzugte Klasse organischer Säuren. Die Säure kann Ascorbinsäure oder auch eine davon verschiedene andere saure Substanz sein, bei denen die Säurefunktion von Gruppen oder Resten abgeleitet ist, die von der Carbonsäuregruppe verschieden ist. In alternativer Weise kann die Säure eine monobasische, dibasische, tri- oder tetrabasische Carbonsäuregruppe darstellen. Säuren dieses Typs schließen die Essigsäure, Trimethylessigsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Malonsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Zitronensäure und dergleichen ein. Vorzugsweise besitzt die Säure drei bis sechs Kohlenstoffatome wie z.B. die Propion-, Pivalon-, Apfel-, Malon-, Malein-, Bernstein-, Butter-, Baldrian-, Fumar- und Glutarsäure.
Somit lassen sich die erfindungsgemäß eingesetzten Säuren aus Säuren mit einer der folgenden Formeln auswählen:
R'-COOH, R'' (COOH) 2 sowie R'''(COOH)&sub3;.
Bei diesen molekularen Formeln stellen R', R'' und R''' organische Reste dar, beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, d.h. Reste, die sich einzig und allein aus Kohlen- und Wasserstoff zusammensetzen. Die durch R', R'' und R''' dargestellten Reste können cyclisch oder acyclisch, gerade- oder verzweigtkettig sowie gesättigt oder ungesättigt sein. Die cyclischen Reste können aromatischer oder nichtaromatischer Natur sein. In den obenstehenden Formeln lassen sich die Reste R'', und R''' auch aus durch Hydroxylgruppen substituierten Kohlenwasserstoffresten auswählen. Vorzugsweise enthalten die Säuren bis zu etwa zehn Kohlenstoffatome.
Die genaue Zusammensetzung oder molekulare Konfiguration der ausgewählten Säure ist insoweit nicht kritisch, als die Säure in der Magenflüssigkeit des behandelten Tieres in beachtlicher Weise löslich und auch pharmazeutisch annehmbar ist.
Die Säuren können noch andere Bestandteile als Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthalten. Sie können auch einen Gehalt an Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom als auch an Schwefel, Phosphor und dergleichen aufweisen.
Andere Beispiele für Säuren, die sich einsetzen lassen, schließen die Dekan-, Undecylen-, Salicyl-, Benzolsulfon-, Kamphersulfon-, p-Chlorbenzolsulfon-, 4-Methylbicyclo[2.2.23 oct-2-en-1-carbon-, Cyclopentanpropion-, 1,2-Ethandisulfon-, Ethansulfon-, o-(4-Hydroxybenzyl)benzoe-, 2-hydroxyethansulfon-, Methansulfon-, Dodecylsulfon-, Stearin-, 2-Naphtylensulfon-, 3-Phenylpropion-, p-Toluolsulfon-, Glucon-, Pantothen-, Palmitin-, Hippur-, Mandel-, Capronsäure und dergleichen ein. Anorganische Säuren wie z.B. Salz-, Fluorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Orthophosphor-, Borsäure und dergleichen können ebenfalls eingesetzt werden. Flüssige Säuren werden zu einem Freisetzungssystem formuliert, das im wesentlichen die Wechselwirkung zwischen der Säure und dem Zeolith vor dem Verdauungsvorgang verhindert. Die festen Säuren werden ebenfalls entsprechend den Erfahrungen des Standes der Technik zur Verminderung der Wechselwirkung der Bestandteile vor der Verdauung formuliert. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch den Gebrauch von Anhydriden, welche nach der Hydrolyse die jeweiligen Säuren ergeben. Somit lassen sich Essigsäureanhydrid, Pyrophosphate und andere ähnlich einfache und gemischte Anhydride erfindungsgemäß zum Einsatz bringen. Brauchbare Anhydride lassen sich von den oben erwähnten Säuren ableiten.
Säuresalze stellen einen weiteren Typ von Ansäuerungsmitteln dar, die sich erfindungsgemäß zum Einsatz bringen lassen. Derartige Salze sind typischerweise Salze der obenstehend genannten Säuren, bei denen das Kation eine schwache Base darstellt. Typische Kationen dieses Typs sind das Calcium, Magnesium, Ammonium und dergleichen. Die genaue Art des Kations ist nicht kritisch, solange es keinen nachteiligen Effekt verursacht, nachdem das Salz dem erfindungsgemäß behandelten Organismus verabreicht wurde. Das Kation sollte eine genügend schwache Basis darstellen, so daß der pH-Wert, der durch das Hinzufügen des Salzes zu einem wässrigen System erreicht wird, diesen bis auf einen Wert von nennenswert unterhalb von 7 herabsetzt. Insbesondere werden Salze bevorzugt, welche einen pH-Wert von 5 oder weniger ergeben, wenn 1 g Mol dieses Salzes (ausgedrückt als Molekulargewicht) zu 1 l destilliertem Wasser hinzugefügt wird. Beispiele für Salze, welche als erfindungsgemäße Ansäuerungsmittel eingesetzt werden können, sind das Natriumhydrogensulfat, Kaliumdihydrogenphosphat, Calciumdihydrogenphosphat, Calciumhydrogenphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumsulfat, Calciumhydrogensulfat sowie Magnesiumanaloga dieser Salze und dergleichen, z.B. andere Säurephosphate und Sulfate des oben bezeichneten Typs.
Die von der Magenschleimhaut des behandelten Tieres ausgeschiedene Salzsäure umfaßt nicht die saure Komponente der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen. Somit schließen beispielsweise erfindungsgemäße Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Salzsäure das Merkmal ein, daß zusammen mit dem aktiven Wirkstoff eine Säure vor der Verabreichung an den Patienten oder an das behandelte Tier zugemischt wird.
Die erfindungsgemäßen Mittel umfassen eine nennenswerte Menge an Säuerungsmittel. Beispielsweise können die Mittel zwischen etwa 5 und etwa 75 Gew.% Säuerungsmittel sowie zwischen etwa 95 und etwa 25 % erfindungsgemäßen Wirkstoffes aufweisen. Es sind in der vorliegenden Erfindung aber auch Mittel eingeschlossen, die etwas außerhalb dieses Bereiches liegen. Vorzugsweise umfassen die erfindungsgemäßen Mittel zwischen etwa 35 und etwa 65 Gew.% Säuerungsmittel sowie etwa zwischen 65 bis 35 Gew.% an dem vorliegenden Wirkstoff.
Die genaue Art und Weise des Mechanismus der therapeutischen Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte ist nicht bekannt.
Das erfindungsgemäße Produkt kann gegebenenfalls per se aus dem Gastrointestinaltrakt des behandelten Patienten absorbiert werden. Somit kann die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte bei der Bekämpfung von Osteopathien den Zerfall der erfindungsgemäßen Produkte in eine oder mehrere spezielle reaktionsfähige Verbindungen umfassen, die absorbiert und zu den aktiven Körperstellen, beispielsweise in das Knochengewebe, transportiert werden.
Die Erfindung wurde obenstehend in der Weise beschrieben, daß auf Produkte Bezug genommen wurde, die durch die Reaktion einer Monokieselsäureverbindung mit Ascorbinsäure oder einem Ascorbinsäurederivat synthetisiert werden. Ein erfahrener Praktiker wird die Feststellung treffen, daß ähnliche Substanzen aus Silicium enthaltenden Verbindungen herstellbar sind, die eine Vielzahl von Siliciumatomen in dem Molekül aufweisen. Somit lassen sich beispielsweise erfindungsgemäße Produkte aus Oligokieselsäureestern oder Polykieselsäureestern herstellen. Ferner lassen sich die erfindungsgemäßen Produkte durch die Reaktion von gegebenenfalls derivatisierter Ascorbinsäure mit einem oder mehreren gemischten Silikaten wie z.B. Siliciumphosphaten, Borsilikaten und Siliciumcarboxylaten herstellen.

Claims

1. Reaktionsprodukt aus

(a) Ascorbinsäure, deren Hydroxygruppen gegebenenfalls mit einem organischen Rest mit der Maßgabe substituiert sind, daß mindestens eine nichtsubstituierte OH-Gruppe in dem Ascorbinsäuremolekülvorhanden ist mit einem

(b) Tetraorganokieselsäureester (Tetraorganosilicat),

wobei das Reaktionsprodukt durch Erhitzen von etwa 1 bis zu etwa 4 Mol Ascorbinsäure pro Mol Tetraorganokieselsäureester oder durch Erhitzen von etwa 1 bis 4 Mol Tetraorganokieselsäureester pro Mol Ascorbinsäure über einen ausreichend langen Zeitraum und anschließendes Entfernen nichtreagierten Ausgangsmaterials erhältlich ist.

2. Reaktionsprodukt nach Anspruch 1, hergestellt aus Ascorbinsäure und einem Tetraorganokieselsäureester.

3. Reaktionsprodukt nach Anspruch 2, worin der Tetraorganokieselsäureester in Form des Tetraethylorthokieselsäureesters, Si(OC&sub2;H&sub5;)&sub4; vorliegt.

4. Reaktionsprodukt nach Anspruch 1, das etwa 10 bis etwa 15 Gew.% Silicium enthält.

5. Reaktionsprodukt nach Anspruch 1, hergestellt aus einer substituierten Ascorbinsäure mit bis zu etwa 12 Kohlenstoffatomen.