DE68914522T2 - Isobenzothiazolon als chromogenische Thiol-Indikatoren und dessen Derivate. - Google Patents
Isobenzothiazolon als chromogenische Thiol-Indikatoren und dessen Derivate.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von chromogenen (farbstoffbildenden) Thiolindikatoren auf Basis des Isobenzothiazolonringsystems. Diese Indikatoren können bei der Detektion von Thiolgruppen verwendet werden, die durch chemische oder enzymatische Reaktionen erzeugt wurden.
- Klassischerweise wird eine Reihe farberzeugender Disulfide zur Detektion von Thiolresten verwendet. Die am häufigsten verwendete Verbindung ist das Ellman's Reagens, 5,5'- Dithio(2-nitrobenzoesäure), das in Gegenwart von Thiolen die gelbe Farbe von p-Nitrothiophenol bei 405 nm (Nanometer) erzeugt.
- Andere gewöhnlich verwendete Reagenzien zur Detektion von Thiolen schließen die 2,2'- und 4,4'-Dipyridyldisulfide ein, deren reduziertes Chromophor eine Absorption bei 340 nm hat.
- Es gibt verschiedene Versuche in der Literatur, Disulfidreagenzien herzustellen, die Farben einer höheren Wellenlänge und Extinktion erzeugen. Diese Verbindungen sind bei der Entwicklung von diagnostischen Testsystemen von besonderem Wert, da stärker gefärbte Substanzen leichter in Gegenwart einer Reihe von farbigen Störsubstanzen in Urin, Serum und vollständigem Blut detektiert werden können. Keine dieser Verbindungen (siehe Literaturteil) hat bisher Verwendung in der Diagnostik gefunden. Dies beruht im wesentlichen auf einer Kombination von Faktoren, wie beispielsweise der niedrigen Reaktivität mit Thiolen aufgrund ihrer geringen Löslichkeit oder der geringen chromogenen Eigenschaften der resultierenden reduzierten Farbstoffe in wäßrigen Lösungsmitteln.
- a. Neue Ringöffnungreaktion von 2-Aryl-1,2- benzoisoselenazol-3-(2H)-on mit Thiolen, N. Kamigata, M. Takata, H. Matsuyama und M. Kobayashi, Heterocycles 24, 3027 (1986).
- b. Antibakterielle und Antischimmelbehandlung eines fotografischen hydrophilen Kolloids für ein Silberhalogenidmaterial durch Zugabe von 1,2- Benzoisothiazolin-3-on und Isothiazolin-3-on-Derivaten, Knishiroku Photo Ind. Co., Ltd., Jpn. Kokai Tokyo Koho JP 55 142 543, 15. Aug. 1984.
- c. Bakterielle und fungicide 1,2-Benzoisothiazolin-3-on- Derivate, Grivas, J.C. (Sherwin-Williams Co.), DE-OS 21 19 730, 11. Nov. 1971, Can. Pat. Nr. 914 682, 11. Nov. 1972.
- d. 1,2-Benzoisothiazol-3-one aus Dithiosalicylamiden, T. Vitali, L. Amorettti und V. Plazzi, Farmaco Ed. Sci. 23, 1075 (1968).
- e. Herstellung und antifungale Wirksamkeit von 1,2- Benzoisothiazolin-3-onen mit Chlorsubstitution am Benzolring, R. Ponci, T. Vitali, F. Mossini, L. Amoretti, ibid. 22, 989 (1967).
- f. N-Trichlormethylsulfenyl-1,2-benzoisothiazolone als Fungicide und Bactericide, R. Ponci, A. Baruffini und P. Borgna, ibid. 21, 249 (1966). (Enthält eine Herstellung des 5-Nitroderivats).
- g. 6-Nitro-1,2-benzoisothiazolone, R. Ponci, F. Gialdi und A. Baruffini, ibid. 19, 254 (1964).
- h. Antifungale Wirksamkeit von Benzoisothiazolon und dessen Derivaten, F. Gialdi, R. Ponci und A. Baruffini, ibid. 19, 474 (1964).
- i. Fungicide Eigenschaften von 5-Nitro-1,2- benzoisothiazolonen, R. Ponci, A. Baruffini und F. Gialdi, ibid. 19, 121 (1964).
- j. Herstellung von 5-Nitrobenzoisothiazolon und dessen Derivaten, R. Ponci, A. Baruffini, M. Croci und F. Gialdi, ibid. 18, 732 (1963).
- k. Über Benzoisothiazolone: Eine Reihe mit einem breiten Bereich von bacteriostatischer und fungistatischer Wirkungen, R. Fischer und H. Hurni, Arzneimittel-Forsch. 14, 1301 (1964). (N-Acetylderivate und das N- unsubstituierte 5-Nitroderivat).
- l. Bacteriostatische und fungistatische Wirksamkeit von Benzoisothiazolonen. Brit. Pat. Nr. 848 130, 14. März 1958.
- m. Wirkungen von 1,2-Benzoisothiazol-3-onen auf das Blutplättchenverhalten gegenüber ADP und Collagen, K.H. Baggaley, P.D. English, J.A. Jennings, B. Morgan, B. Nunn und A.W.R. Tyrrell, J. Med. Chem. 28, 1961 (1985).
- n. Verfahren zur Verwendung spermicider Vaginalzusammensetzungen mit 1,2- Benzoisothiazolderviaten, A. Butti und G. Gazzanni, U.S. Pat. Nr. 4 093 730 (1978). (Schließt 5-Nitroderivate ein.)
- o. Verfahren zur Herstellung von 1,2-Benzoisothiazol-3- onen, H. Hagen und H. Ziegler, (BASF AG), EP-B1- 0 082 398, deutsche Offenlegungsschrift DE 3 150 629, 30. Juni 1983. (Verfahrenspatent zur Synthese von unsubstituierten Derivaten.)
- a. Isothiazolopyridinone (zur Kontrolle phytopathogener Fungi), J.L. Rainey und M.C. Seidel, U.S. Pat. Nr. 3 965 107, 8. Juli 1974.
- b. Anti-Akne-Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff ein Derivat von [5,5b]-Isothiazolopyridin-3-on, B. Shroot und J. Maignan, FR 2 555 450, 31. Mai 1985.
- c. Synthese und Eigenschaften einiger Derivate von [2H]- 4,6-Dimethylpyrido-[3,2b]-isothiazolin-3-on, T. Zawisza und W. Malinka, Farmaco. Ed. Sci. 40, 124 (1985) ; ibid. 40, 133 (1985).
- d. N-Carbamoylderivate von [5,4b]-Isothiazolopyridin-3-on und kosmetische Zusammensetzungengegen Akne, die dieses enthalten, U.S. Patent Nr. 4 512 985, 23. April 1985.
- e. Anti-Akne-Verwendung von Derivaten von [5,4b]- Isothiazolopyridin-3-on, B. Shroot und J. Maignan, U.S. Patent Nr. 4 548 942, 22. Oktober 1985.
- a. Gewebesulfhydrylgruppen, G. Ellman, Arch. Biochem. Biophys. 82, 70 (1959). (Herstellung und ursprüngliche Verwendung von Ellmans Reagens.)
- b. 2,2'-substituierte 4,4-Bis(4-pyridylazo-1-oxid)diphenyldisulfide als Reagenzien zur fotokolorimeterischen Bestimmung von Thiolen, K.V. Veksler, E. Yu Golubera, A.G. Goncharenko, A.N. LaVrent'ev, USSR SU 1 277 627 A1, 30. April 1986; Chem. Abst. 106, 43229f.
- c. Reagens zur kolorimetrischen Bestimmung von Schwefelwasserstoff und Thiolen, K.V. Veksler und C.M. Trakhnova, USSR SU 1 085 937, 15. April 1984; Chem. Abstr. 101: 103344y. [4-(Arylazo)-phenyldisulfide.]
- d. Verfahren zum Erhalt eines Reagens zur kolorimetrischen Bestimmung von Schwefelwasserstoffgruppen bei Thiolen; K.B. Veksler und G.M. Trakhnova, USSR SU 1 177 296A, 7. September 1985. [Synthese von 4,4'-Bis-(1-hydroxy-8- chlor-3,6-disulfo-2-naphthylazodiphenyldisulfid).]
- e. Aromatische Disulfide bei der Detektion von Thiolen, T. Novak, S.G. Pleva und J. Epstein, Anal. Chem. 52, 1851 (1980). (Synthese von Schiffbase-Derivaten von 4,4'- Dithiodianilin.)
- f. Detektion von Thiolen, T. Novak und M.T. Packard, U.S. Patentanmeldung U.S. 301 507 AO, 26. März 1982. (Synthese von Schiffbase-Derivaten von 4,4'- Dithiodianilin.)
- g. Testreagenzien zur Detektion von Thiolgruppen und Verfahren zu ihrer Herstellung, H. Heidenreich und K Wehling, Bayer AG.
- a. Japanische Patentanmeldung 59-106299, 19. Juni 1984; ein Verfahren zur Abschätzung von NAD(P)H mit oxidiertem Glutathion in Gegenwart von Glutathionreduktase und einem farbbildenden Mittel. Beispiele von angegebenen farbbildenden Mitteln sind Ellman's Reagens, N-(1- Anilino-naphthyl-4)maleimid, Hydroxyethyl-2,3- dinitrophenyldisulfid, 2,2-Dithiopyridin und Benzimidazoylmaleimid.
- b. Japanisches Patent 57-135360, 20. August 1982, Farbindikator 4,4'-Bisdimethylaminodiphenylcarbitol und ein Tensid, verwendet bei der quantitativen Bestimmung der Intensität von durch Thiolverbindungen verursachtem Mundgeruch. (Entfärbung eines blauen Farbstoffes in Gegenwart von Thiolen.)
- c. A.-M. Seet und K.-T. Lee, Mikrochim. Acta 5 - 6, 577 (1975). Kolorimetrisches Verfahren zur Bestimmung von Lipoyldehydrogenase, (Entfärbung eines roten 1,3-Bis(2'- pyridyl)-1,2-diaza-prop-2-en-Pd(II)-Komplex durch reduziertes Lipoamid.)
- d. L.-K. Tatt, I.-K. Tan und A.-M. Seet, Clinica. Chem. Acta 58, 101 (1975). Ein neues kolorimetrisches Verfahren zur Bestimmung von NADH/NADPH-abhängiger Glutathionreduktase in Erythrozyten und im Plasma (Entfärbung eines roten 1:1 Chlorpromazin-Pd[II]-Komplex durch reduziertes Glutathion.)
- e. N. Aoyama, A. Miika, Y. Shimizu und T. Tatano, europäische Patentanmeldung EP-A2-159 870, 30. Oktober 1985. Bestimmung von Mercaptoverbindungen und ein Reagens zu diesem Zweck. (Reaktion von Thiol mit einer Peroxidase oder Thioloxidase in Gegenwart eines Triarylmethans oder Triarylmethanolderivats zur Herstellung eines Farbpigments.)
- Die Referenzen unter der Überschrift 1 betreffen die Herstellung und Verwendung der Isobenzothiazolon- (Benzoisothiazolon)-Verbindungsklasse.
- Der Titel oder eine kurze Beschreibung der Arbeit ist in jeder Referenzliste enthalten. Die Artikel (b)-(o) beschreiben die Synthese und Verwendung dieser Verbindungen zu einer Reihe von Zwecken gegen Infektionen. Paper (a) von Kamigata und Mitarbeitern beschreibt eine Reaktion der verwandten Benzoisoselenazolonanaloga mit Thiolen zur Herstellung eines nicht-chromogenen Selenolprodukts.
- Die Referenzen unter der Überschrift 2 betreffen die Synthese und antibakteriellen Eigenschaften der Pyridinanaloga der Erfindung (Isothiazolopyridinone).
- Die Referenzen unter der Überschrift 3 fassen eine Reihe von chromogenen Disulfidderivaten, die in der Literatur zur Detektion von Thiolen zitiert werden, zusammen.
- Schließlich werden unter Überschrift 4 eine Reihe von Thioldetektionsverfahren zusammengefaßt, die nicht ausschließlich chromogene Disulfide verwenden.
- Die vorliegende Erfindung stellt die erste Anwendung von Isobenzothiazolonen und deren Derivaten zur chromogenen Bestimmung von Thiolresten dar.
- Vorteile von erfindungsgemäßen Verbindungen über die klassischen Disulfidderivate, die unter Überschrift 4 angegeben sind, schließen ihre kleinere Molekülgröße und Geometrie und die Fähigkeit, ihre Reaktivität als Indikatoren unter Nutzung des Einflusses verschiedener Stickstoffseitenketten zu ändern, ein. Die Stickstoffseitenkette kann auch verwendet werden, um den Indikator zu immobilisieren und so eine Wechselwirkung mit anderen Farbstoffen zu verhindern.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neu synthetisiertes, chromogenes, Thiol-anzeigendes Isobenzothiazolonderivat mit der Struktur:
- In dieser Struktur ist mindestens eine Gruppe aus R¹ und R² vorzugsweise Nitro, Arylazo, substituiertes Arylazo, Benzylidenamino oder substituiertes Benzylidenamino. Wenn nur eine Gruppe aus R¹ und R² ein solcher Substituent ist, kann eine Gruppe aus R¹ und R² Wasserstoff sein Der R³- Substituent wird aus Alkylgruppen mit weniger als etwa 7 Kohlenstoffatomen, Amino-, Hydroxyl-, Alkoxy- und Arylgruppen (und deren funktionalisierten Formen) ausgewählt, die den Indikator mit den gewünschten Löslichkeits- und Reaktivitätseigenschaften versehen.
- Bevorzugte Arten der erfindungsgemäßen Isobenzothiazolderivate umfassen z.B. R¹ als Nitro oder Arylazo und R² als Wasserstoff. Beispiele schließen Verbindungen ein, in denen R² Wasserstoff ist und R¹ ist: Phenylazo; substituiertes Arylazo, wie beispielsweise 4- Hydroxyphenylazo; 4-Nitro-2-methylphenylazo; 2-Hydroxy-1- naphthylazo; 2-Hydroxy-5-methylphenylazo; 2-Hydroxy-4- methyl-5-nitrophenylazo; 4-Hydroxy-1-naphthylazo; 4-Hydroxy- 3-methyl-1-naphthylazo; 4-Hydroxy-5-aza-1-naphthylazo; 2- Amino-1-naphthylazo; 1-Hydroxy-2-naphthylazo; 3-N,N- Dimethylaminopropylcarboxyamido-1-hydroxy-4-naphthylazo; 1- Hydroxy-4-methoxy-2-naphthylazo; 2-Hydroxy-3-carboxy-1- naphthylazo; 1-Hydroxy-3,6-disulfonato-2-naphthylazo; 2,3- Dihydroxy-1-naphthylazo; oder 2-Hydroxy-3,5-dimethyl-1- phenylazo. In einer besonderen Ausführungsform ist R¹ das substituierte Benzylidenamino, 2,4-Dinitrobenzylidenamino und R² ist Wasserstoff. Andere Indikatoren enthalten als R¹ Wasserstoff und als R² 2-Hydroxy-1-naphthylazo oder 4- Hydroxy-1-phenylazo.
- Unter einem Aspekt haben besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgrund ihrer Verwendbarkeit bei der Detektion von Thiolen in wäßrigem Milieu R³ Subsituenten mit hinreichender Polarität, um der Verbindung Löslichkeit in wäßrigen Medien zu verleihen. Beispielsweise kann R³ -(CH&sub2;)nNR&sup4;R&sup5; sein, wobei n 2 bis 6 ist und R&sup4; und R&sup5; einfache Alkylgruppen oder Wasserstoffatome sind. Andere mögliche, zur Solubilisierung in Wasser führende Seitenketten schließen 3-Carboxypropyl, Sulfonatoethyl und Polyethylether des Typs -CH&sub2;(CH&sub2;OCH&sub2;)nCH&sub3;, wobei n weniger als 10 ist, ein. Zu Immobilisierungszwecken schließen bevorzugte Verbindungen R³-Seitenketten ein, die Aminoalkyl, Carboxyalkyl, omega-Aminopolyethylether und N- Haloacetylderivate enthalten. In einem breiteren Sinn kann zu verschiedenen Zwecken R³ eine Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkoxy-, Hydroxy- und Aminogruppe sein. Wenn Substitutionen zu Löslichkeits- oder Reaktivitätszwecken eingeschlossen sind, kann R³ Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Haloalkyl sein. Die Aryl- oder Heteroaryl-R³-Einheiten können substituiert sein, beispielsweise als Aminoaryl, Carboxyaryl oder Hydroxyaryl.
- Ein zentraler Verwendungsbereich der erfindungsgemäßen Verbindungen schließt ihre Verwendung bei der Detektion von Thiolen ein. Somit umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Messung des Vorliegens oder Auftretens von Thiolen, insbesondere in einem wäßrigen System. Dieses Verfahren umfaßt das In-Kontakt-Bringen dieses wäßrigen Systems mit einem chromogenen Isobenzothiazolonderivat- Thiolindikator, wie er hier beschrieben wird. Chromophore Veränderungen aufgrund von thiol-vermittelter Reduktion des Isobenzothiazolonderivats treten dann auf. Solche Veränderungen können in Lösung oder auf einer Indikatoroberfläche, die in Kontakt mit dem wäßrigen System ist oder war, auftreten. Die chromophoren Veränderungen aufgrund einer bathochromen Verschiebung der charakteristischen Lichtabsorption bei Reduktion des Isobenzothiazolonderivats sind der Menge oder der Geschwindigkeit des Auftretens von Thiolen im wäßrigen System proportional.
- Die vorliegende Erfindung kann auch unter der Perspektive betrachtet werden, daß an ihr ein chromogenes, Thiolanzeigendes Isobenzothiazolonderivat beteiligt ist, das die Struktur:
- hat, worin mindestens eine Gruppe aus R¹ und R² Nitro, Arylazo, substituiertes Arylazo, Benzylidenamino oder substituiertes Benzylidenamino ist und eine Gruppe aus R¹ und R² Wasserstoff sein kann, und R³ eine Aminoalkyl-, Aminoaryl- und Aminoheteroaryl-, Carboxyalkyl-, Carboxyaryl- oder Carboxyheteroarylgruppe ist, die kovalent an ein Polymer, das Amino- oder Hydroxygruppen umfaßt, gebunden ist. Der Spacer-Arm R³ kann Oligomere von Polyethylenglykol und seinen Derivaten umfassen. Unter einem Aspekt kann R³ 17-Chloracetamido-3,6,9,12,15-pentaoxyheptadecyl sein, wobei Hexaethylenglykol chloracetamidiert wurde. Wenn das Polymer Hydroxylgruppen umfaßt, umfassen R¹ und R³ Carboxylgruppen und die kovalente Bindung erfolgt vorzugsweise durch eine Esterbindung. Wenn das Polymer Aminogruppen umfaßt, erfolgt eine analoge kovalente Bindung durch eine Amidbindung. Das aminhaltige Polymer kann, wenn es an R³ gekoppelt ist, ein Polymer sein, wie z.B. Chitosan, Polyalkylamin, Aminodextran, Polyethylenimin, Polylysin oder Aminostyrol.
- Die R³-Substituenten der vorliegenden Erfindung können auch eine Alkylgruppe, die an ein aminhaltiges Polymer durch Ersetzung eines Halogens aus einem α-Haloalkyl oder α-Haloalkylcarboxamido-R³-Vorläufer mit Amin gebunden ist, umfassen. Im Fall von Aminoalkyl- oder Aminoarylgruppen kann der R³-Substituent auch kovalent an ein Polymer, wie Polyepichlorohydrin, Chloromethylpolystyrol, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyridin gebunden sein. Der R³-Substituent der vorliegenden Erfindung kann im allgemeinen eine Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoaryl- oder Hydroxyarylgruppe sein, die an ein Polymer mit Carboxylgruppen durch Amid- oder Esterbindungen gebunden ist.
- Wenn Polymere an der R³-Struktur beteiligt sind, kann das Polymer z.B. Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Polyitaconsäure, oxidiertes Polyethylenoxid, Poly(methylmethacrylat/methacrylsäure), Carboxymethylcellulose, Carboxymethylagarose oder Carboxymethyldextran sein. Wenn ein solches Carboxylpolymer beteiligt ist, kann R³ Aminoalkyl (wie beispielsweise 6- Aminohexyl), Hydroxyalkyl, Aminoaryl oder Hydroxyaryl, das an das Polymer durch Amid- oder Esterbindungen gebunden ist, sein. In solchen Fällen kann eine R³-Vorläuferfunktion eine Amin- oder Hydroxylgruppe enthalten, damit sie kovalent an ein Polymer durch Reaktion mit einem säureanhydridhaltigen Polymer oder durch Kopplung mit einem carboxylathaltigen Polymer durch Carbodiimid-induzierte Bindungsbildung gebunden werden kann.
- Der R³-Substituent oder sein Vorläufer in der erfindungsgemäßen Verbindung kann auch eine Haloalkyl- oder Carboxyhaloalkyleinheit, wie Chloracetamido, sein. Ein solcher Substituent kann leicht an ein aminhaltiges Polymer durch Ersetzung des Halogens durch Amin gebunden werden.
- "Aryl" soll, wie es hier verwendet wird, organische Reste einschließen, die von aromatischen Kohlenwasserstoffen oder aromatischen heterocyclischen Ringsytemen abgeleitet sind. Dementsprechend schließen Arylgruppen die unsubstituierten Ringreste, wie Phenyl und Naphthyl, und substituierte Formen davon ein. Heterocyclische oder Heteroarylreste können solche sein, die ein oder mehrere Heteroatome (z.B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel) im Ringsystem enthalten, wie beispielsweise Pyridyl, Oxazolyl, Chinolyl, Thiazolyl und deren substituierte Formen.
- "Alkyl" soll, wie hier verwendet, aliphatische und cyclische organische Reste mit einem Kohlenstoffatom an einem Anbindungspunkt einschießen. Demgemäß schließen Alkylgruppen unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste der Formel CnH2n+1 und substituierte und cyclische Formen davon ein. Solche Kohlenwasserstoffe gehören gewöhnlich der Niederalkylklasse an, die 6 Kohlenstoffatome oder weniger hat. Es versteht sich, daß höhere Alkylgruppen verwendet werden können, doch es gilt als unwahrscheinlich, daß diese irgendeinen Vorteil über die einfachere Verbindung haben würden. Wie oben angegeben, schließt Alkyl substituierte Reste ein, die die Kohlenwasserstoffreste einschließen sollen, und eine oder mehrere gleiche oder verschiedene funktionelle Gruppen, wie nachfolgend beschrieben, enthalten.
- Die zuvor beschriebenen Alkyl- und Arylgruppen können mit funktionellen Gruppen substituiert sein. Diese Gruppen werden so gewählt, daß sie die notwendigen chromogenen oder Löslichkeitseigenschaften zur Verfügung stellen, die im End- Indikator gewünscht werden. Solche funktionellen Gruppen schließen im wesentlichen alle chemischen Gruppen ein, die synthetisch eingeführt werden können und zu stabilen Verbindungen führen. Beispiele dieser funktionellen Gruppen sind Hydroxyl, Halo (Fluoro, Chloro, Bromo), Amino (einschließlich Alkylamino und Dialkylamino), Cyano, Nitro, Carboxy (einschließlich Carbalkoxy), Carbamoyl (einschließlich N und N,N-Alkyl), Sulfo, Alkoxy, Alkyl, Aryl und Arylazo.
- Im allgemeinen haben die chromogenen Indikatorverbindungen der vorliegenden Erfindung ein charakteristisches UV- sichtbares Licht-Spektrum, das sich nach Reaktion mit Thiolen und anderen Reduktionsmitteln verändert. Bei den bevorzugten Verbindungen führt diese Veränderung zu einer signifikanten Verschiebung der Absorptionsmaxima, die entweder visuell oder instrumentell detektiert werden kann.
- Wie bereits erwähnt, sind diese Indikatoren zur Detektion von Thiolen verwendbar, beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, um solchen, die durch Reduktion von Disulfiden erzeugt werden. Speziell sind diese Verbindungen in der Lage, Dihydrolipoamid (6,8-Dimercaptooctamid) zu detektieren, das durch Reaktion von Lipoamiddehydrogenase und NADH mit Lipoamid erzeugt wird. Da NADH durch die Oxidation eines Substrats mit einer Dehydrogenase erzeugt wird, sind diese Verbindungen in der Lage, indirekt solche Substrate zu detektieren. Ein typisches NADH-erzeugendes System stellt Glukosedehydrogenase und dessen Substrat, Glukose, dar.
- Die vorliegende Erfindung wird nun durch Beschreibung, Herstellung und Anwendung dieser Indikatoren erläutert.
- Diese erfindungsgemäßen Indikatoren haben die allgemeine Struktur A:
- worin R¹ und R² gleich sind und Nitro, Arylazo oder Arylidenamino sind, oder einer Wasserstoff und der andere Nitro, Arylazo oder Arylidenamino ist, und R³ ausgewählt ist aus einer Reihe von Alkyl-, Amino-, Hydroxy-, Alkoxyl-, Phenyl- und Arylgruppen.
- Verbindungen der Formel A, worin R¹ und R² entweder Wasserstoff und/oder Nitro sind, werden aus der entsprechenden Säure (Formel B) hergestellt.
- Diese Säure kann in ihr Säurechlorid unter Verwendung von Thionylchlorid umgewandelt und dann mit einem R³- substituierten Amin zur Herstellung des Amids der Formel C behandelt werden [Zabicky, The Chemistry of Amides, S. 515- 600, Interscience, New York (1970)].
- Das Chlorid der Formel C wird durch Sulfid ersetzt [Patai, The Chemistry of the Thiol Group, pt. 2, S. 735-744, Wiley, New York (1974)]. Eine milde Oxidation mit I&sub2; ergibt die Verbindung der Formel A.
- Verbindungen der Formel A, in denen R¹ und R² Arylidenamino sind, oder ein Rest Wasserstoff und der andere Arylidenamino ist, werden aus dem Amid-Zwischenprodukt der Formel C hergestellt. Behandlung dieser Verbindung mit einem Überschuß an Natriumsulfid führt zur Ersetzung des Chlorids und Reduktion der Nitrogruppe zum Amin. [H.K. Porter, Org. Reactions, Band 20, J. Wiley and Sons, NY, NY, S. 455-481 (1973)]. Milde Oxidation liefert dann die Verbindung der Formel A, in der R¹ und R² Amino sind oder eine Gruppe Amino und die andere Wasserstoff ist.
- Diese können dann mit Arylaldehyden unter azeotroper Entfernung von Wasser umgesetzt werden, so daß Indikatoren der Formel A hergestellt werden, in denen R¹ und R² Ar-C=N- sind oder ein Rest ArC=N- und der andere Wasserstoff ist.
- Formel A, in der R¹ und R² beide Arylazo sind, oder ein Rest Arylazo und der andere Wasserstoff ist, werden aus der Verbindung der Formel A hergestellt, in der R¹ und R² beide Amino oder ein Rest Amino und der andere Wasserstoff ist. Es gibt zwei allgemeine Verfahren, die dies erreichen. Das eine ist die Diazoniumkopplung [J.M. Tredder, The Chemistry of Synthetic Dyes, Band III, (K. Venkataramen, ed.), S. 223- 301, Academic Press, New York (1970); K. Venkataramen, Synthetic Dyes, Band I, S. 409-649 (1952)] und die andere die Kondensation einer Nitrosoverbindung mit der Aminogruppe [Boyer, The Chemistry of the Nitro and Nitroso Groups, Pt. 1 (Feuer, ed.), S. 273-283, Intersciences, New York (1969)].
- Für das letztere Verfahren müssen Nitrosoverbindungen hergestellt werden. Die erforderlichen Verbindungen können durch Oxidation eines aromatischen Amins synthetisiert werden [W.D. Langley, Org. Synthesis, Col. Band 3, S. 234, Wiley (1955)] oder durch Reduktion einer aromatischen Nitroverbindung [Kubli, Chem Ber. 41, 1936 (1908)] und nachfolgender Oxidation [E. Brill, Experentia, 835 (1974)]. Eine weitere Herstellung ist die Reaktion von Dimethylsulfoniumchlorid mit einem aromatischen Amin. Das Zwischenprodukt Dimethyliminosulfuran wird dann zur Herstellung der Nitrosoverbindung oxidiert. Dieses Verfahren kann verwendet werden, um entweder carbocyclische [A.D. Dawson und D. Swern, J. Org. Chem., 42, (4), 592 (1977)] oder heterocyclische Analoga [E.C. Taylor, C.-P. Tseng und J.B. Rampal, J. Org. Chem., 47, 552 (1982)] herzustellen.
- Die bevorzugten Indikatoren der Formel A sind solche von Formel D, in denen R¹ Nitro oder Arylazo ist und R² eine wassersolubilisierende Gruppe, wie z.B. eine Sulfoalkyl-, Carboxyalkyl-, Aminoalkyl- (einschließlich N-Alkyl- und N,N- Dialkyl-) und Polyethergruppe des Typs -CH&sub2;(CH&sub2;CH&sub2;)nCH&sub3;, wobei n gewöhnlich kleiner als 4 ist, ist. Gewöhnlich sind die Alkylgruppen Niederalkylgruppen und lineare Gruppen des Typs (CH&sub2;)n-X, wobei X die funktionelle Gruppe ist.
- Besonders bevorzugte Verbindungen haben die Formel E, wobei R¹ eine Nitro-, 1-Hydroxy-2-arylazo- oder 2-Hydroxy-1- arylazogruppe ist.
- Die Herstellung verschiedener Beispiele folgt.
- Die Synthese von N-(3-Dimethylaminopropyl)-2-chloro-5- nitrobenzamid wurde folgendermaßen durchgeführt: Eine Suspension, die 20,1 g (Gramm) 2-Chloro-5-nitrobenzoesäure (0,1 mol), 6 ml (Milliliter) N,N-Dimethylformamid (DMF) und 60 ml Thionylchlorid in 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; enthielt, wurde 3 h (Stunden) unter Rückfluß erhitzt, währenddessen eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und der restliche Feststoff einmal mit Hexan verrieben und unter Vakuum 1 h getrocknet. Der Feststoff wurde dann in eine Inertatmosphäre gegeben, in 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung, enthaltend 10,21 g 3-Dimethylaminopropylamin in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2;, die über 2 h zugetropft wurde, behandelt. Man ließ dann die Lösung über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen. Die resultierende Lösung wurde dann filtriert, und das Filtrat anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab 15,6 g eines leicht gelben Feststoffs, der durch Flash- Chromatografie auf einer 600 g Säule von SiO&sub2;-60 (230 bis 400 Mesh), eluiert mit den folgenden Stufengradienten von CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:CH&sub3;CO&sub2;H-Lösungsmittelmischungen: 110:10:1; 80:10:1; 50:10:1; 30:10:1, gereinigt wurde. Fraktionen von jeweils 25 ml wurden genommen. Fraktionen 95-540 wurden vereinigt und konzentriert, was 17,2 g gelben Feststoff, N- (3-Dimethylaminopropyl)-2-chloro-5-nitrobenzamid ergab, der aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde. Ausbeute 14,59 g (51 %).
- Die Elementaranalyse-, Kernmagnische-Resonanz (NMR)-, Infrarot (IR)- und Massenspektrum (MS)-Daten dieser Verbindung waren wie folgt:
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O&sub3; H&sub2;O: C, 47,45; H, 5,97; N, 13,83
- Gef. : C, 47,75; H, 5,98; N, 12,95
- ¹H NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,05 (q, J=7Hz, 2H); 2,50 (s, 6H); 2,88 (t, J=7Hz) ; 3,58 (m, 2H), 7,56 (d, J=9Hz, 1H), 8,20 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 8,42 (d, J=2Hz, 1H), 10,3 (m, 1H).
- IR (KBr) : 3000, 1683, 1526, 1350 cm&supmin;¹,
- Massenspektrum (EI) m/e: 285,1 (M&spplus;, 1,2 %), 287,1 (M+2, 0,4 %).
- (CI) m/e: 286,1 (M+1, 100 %), 288,1 (m+3), 32,0 %).
- Eine Lösung, die 13,22 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-2-chloro- 5-nitrobenzamid (46,3 mmol) in 100 ml H&sub2;O enthielt, wurde über einen Zeitraum von 45 min zu einer Lösung von 11,3 g Na&sub2;S 9H&sub2;O (47 mmol) in 100 ml H&sub2;O, die bei 40ºC gehalten wurden, zugetropft. Die resultierende Lösung ließ man dann 3 h bei 40ºC rühren. Das resultierende Thiol wurde mit 20 ml einer KI/I&sub2;-Lösung, die während eines Zeitraums von 2 h zugetropft wurde, behandelt. Da keine Oxidation bemerkt wurde, wurde die Lösung belüftet, auf 50ºC erhitzt und mit 60 ml KI/I&sub2;-Lösung behandelt. Die Mischung wurde dann über Nacht auf 50ºC erhitzt. Der Niederschlag wurde mit Eiswasser gewaschen und über Nacht bei 55ºC, 0,1 mm Druck, getrocknet. Man fand, daß der getrocknete Niederschlag (8,5 g), teilweise gereinigtes Produkt enthielt. Dieses wurde in Methanol gelöst, auf einer kleinen Menge SiO&sub2;-60 adsorbiert und auf 500 g SiO&sub2;-60 (230-400 Mesh) flash-chromatografiert und mit einer 150:10:1 CHCl&sub3;:MeOH:28 % NH&sub4;OH- Lösungsmittelmischung eluiert, wobei 25 ml Fraktionen genommen wurden. Fraktionen 112-270 enthielten das Produkt und wurden vereinigt und konzentriert, so daß 4,18 g eines leicht gelben Produkts entstanden.
- Die Überstandlösung von der Reaktionsmischung wurde konzentriert und auf 500 g SiO&sub2;-60 unter Verwendung desselben Lösungsmittelsystems flash-chromatografiert, so daß weitere 2,3 g Produkt erhalten wurden. Das vereinigte Produkt aus den beiden Säulen wurde aus Toluol-Hexan umkristallisiert, was 6,01 g leicht gelbe Kristalle (46 % Ausbeute) ergab. Schmelzpunkt 89,5 bis 90,5ºC. Die elementaranalytischen, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung (IBTZ I) waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;S: C, 51,23, H, 5,37, N, 14,94
- Gef. : C, 51,60, N, 5,50, N, 14,67
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,0 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,35 (q, J=7Hz, 2H), 4,05 (t, J=6Hz, 2H), 7,73 (d, J=9Hz, 1H), 8,47 (dd, J=9 Hz, 2Hz, 1H), 8,88 (d, J=2Hz, 1H).
- IR (KBr) : 3100, 2950, 2830, 2690, 1666, 1650, 1523, 1340 cm&supmin;¹.
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von IBTZ in Lösung werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Eine Lösung, die 0,5 g IBTZ I (1,78 mmol) und 0,5 ml Iodmethan in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; enthielt, wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde dann filtriert, nacheinander mit CH&sub2;Cl&sub2;, Eiswasser und Aceton gewaschen und bei 55ºC (0,1 mm) 4 h lang getrocknet. Ausbeute 648 mg (86 %). Die Elementaranalyse-, NMR-, IR-Daten für diese Verbindung waren wie folgt:
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;IN&sub3;O&sub3;S: C, 36,89, H, 4,29, N, 9,93
- Gef. : C, 37,16 H, 4,25 N, 10,23
- ¹H NMR (300 MHz, DMF-d&sub7;) δ: 2,37 (m, 2H), 3,2 (s, 9H), 3,55 (m, 2H), 4,1 (t, J=6,7Hz, 2H), 8,2 (d, J=9Hz, 1H), 8,55 (dd, J=2,3Hz, 8,8Hz, 1H), 8,6 (d, J=2,1Hz, 1H).
- IR (KBr) : 3030, 3010, 1660, 1600, 1518, 1340, 1040, 780 cm&supmin;¹.
- Die Titelverbindung wurde in den Stufen (a) bis (d), wie nachfolgend beschrieben, hergestellt.
- (a) Die Synthese von 1-Amino-17-(N-BOC-amido)-3,6,9,12,15- pentaoxaheptadecan wurde wie folgt ausgeführt. Eine Lösung aus 5,76 g t-Butylcarbonat (26,4 mmol) in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde über 0,5 h zu einer gelagerten Lösung, die 7,4 g 1,17- Diamino-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan (hergestellt nach Kern et al., Makromol. Chem. 1979, 180 (10, 2539) in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; enthielt, zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 0,5 h gerührt und dann zu einem Öl konzentriert. Die Mischung wurde durch Flash-Chromatografie auf 600 g SiO&sub2; gereinigt, wobei mit einer 90:10:1 Mischung von CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH eluiert und 25 ml Fraktionen genommen wurden. Fraktionen 135-201 enthielten das gewünschte Produkt und wurden vereinigt und konzentriert, was 3,05 g eines Öls ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (30 % Ausbeute)
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR und MS-Daten für diese Verbindung waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub7; 1/2H&sub2;O: C, 52,42, H, 9,47 N, 7,19
- Gef.: C, 52,20 H, 8,84 N, 7,30
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,4 (s, 9H), 1,9 (m, 2H, NH&sub2;): 2,8-3,1 (m, 3H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,67 (s, 16H).
- IR (CHCl&sub3;): 3010, 2930, 2875, 1706, 1509, 1248, 1101 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum (EI) m/e: 381 (M+1, 2,7 %)
- (CI) m/e: 381 (M+1, 100 %)
- (b) Die Synthese von N-Oxysuccinimidyl-2-chloro-5- nitrobenzoat erfolgte wie folgt: Eine Lösung von 21,67 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (0,1 mol) in 140 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde über 1 h zu einer eiskalten, gerührten Suspension, die 20,1 g 2-Chloro-5-nitrobenzoesäure (0,1 mol), 12,65 g N- Hydroxysuccinimid (0,11 mol) und 600 ml CH&sub2;Cl&sub2; enthielt, zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 0ºC gerührt, und man ließ sie dann über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen. Die Mischung wurde dann filtriert und der Niederschlag zweimal mit einer kleinen Menge CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt, was 32,94 g eines rosafarbigen Feststoffs ergab. Umkristallisation des N-Oxysuccinimidyl-2-chloro-3- nitrobenzoat aus Toluol-Hexan ergab 28,3 g eines weißlichen Produkts in 95%iger Ausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, Schmelzpunkt 148 bis 151ºC.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub1;&sub1;H&sub7;ClN&sub2;O&sub6;: C, 44,24, H, 2,36, N, 9,38
- Gef.: C, 44,99, H, 284, N, 9,32
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,9 (s, 4H), 7,7 (d, J=9Hz), 8,4 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 8,93 (d, J=2Hz, 1H).
- IR (KBr) : 3000, 2990, 2930, 2850, 1810, 1780, 1740, 1630 cm&supmin;¹.
- MS (EI) m/e: 298 (M+, 0,4 %), 300 (M+2, 0,2 %), 114 (M- Oxysuccinimidyl, 100 %), 116 (36,9 %).
- (c) N-(17-BOC-Amido-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)-2- chloro-5-nitrobenzamid wurde wie folgt hergestellt:
- Eine Lösung, die 3,04 g 1-Amino-17-(N-BOC-amido)- 3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan (7,99 mmol) in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; enthielt, wurde über 0,5 h zu einer eiskalten, gerührten Lösung, die 2,39 g N-Oxysuccinimidyl-2-chloro-5-nitrobenzoat (7,49 mmol) in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; enthielt, zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 0,5 h bei 0ºC und 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab 4,47 g eines gelben Öls. Die Mischung wurde durch Flash-Chromatografie auf 500 g SiO&sub2;, eluiert mit einer 49:1 CHCl&sub3;-CH&sub3;OH-Lösungsmittelmischung unter Entnahme von 20 ml Fraktionen gereinigt. Die Fraktionen Nr. 126-155, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde in CHCl&sub3; gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Celite filtriert und konzentriert, was 3,34 g Produkt als gelbes Öl (70 % Ausbeute) ergab.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR-Daten für diese Verbindung waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;ClN&sub3;O&sub8; 3/2H&sub2;O: C, 51,56 H, 7,39 N, 7,52
- Gef. : C, 51,78 H, 6,78 N, 7,58
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,4 (s, 9H), 3,0-3,4 (m, 6H), 3,6- 3,8 (m, 20H), 7,6 (d, J=9Hz, 1H), 8,2 (dd, J=9Hz, 2H, 1H), 8,4 (d, J=2H, 1H).
- IR (CHCl&sub3;) : 3030, 2940, 1675, 1635, 1526, 1350, 1213, 1102, 668 cm&supmin;¹.
- (d) 2-N-(17-Amino-3,6,9,12,15-Pentaoxaheptadecyl)-5- nitroisobenzothiazolin-2-on-Hydrochlorid (Amino-PEG-IBTZ) wurde wie folgt synthetisiert:
- Eine Lösung, die 600 mg 2-N-(17-N-BOC-Amido-3,6,9,12,15- pentaoxaheptadecyl)5-nitroisobenzothiazolon und 3 ml 3N HCl enthielt, wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die vollständige Umwandlung des Ausgangsstoffs (Rf = 0,8) in Produkt (Rf = 0,3) wurde durch analytische DC mitverfolgt (SiO&sub2;, 90101 CHCl&sub3;-CH&sub3;OH-konz. NH&sub4;OH). Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt, was 570 mg eines gelben Öls ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Die Elementaranalyse-, NMR- und IR-Daten dieser Verbindung waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub8;S HCl H&sub2;O: C, 44,40 H, 6,28 N, 8,18
- Ber. : C, 44,21 H, 6,40 N, 7,72
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,2 (m, 2H), 3,64 (m, 14H), 3,8 (m, 6H), 4,1 (m, 4H), 8,2 (d, J=8Hz, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H), 8,8 (d, J=2Hz, 1H).
- IR (CHCl&sub3;) : 2970, 2915, 1693, 1524, 1343, 1226, 1110 cm&supmin;¹.
- Eine Lösung, die 50 mg Amino-PEG-IBTZ (0,1 mmol), 14 ml Triethylamin (0,1 mmol) und 17 mg Chloracetanhydrid (0,1 mmol) in 0,5 ml DMF enthielt, wurde 1 h bei RT (Raumtemperatur) gerührt. Die teilweise Umwandlung des Ausgangsmaterials (Rf=0,5) wurde durch DC festgestellt (SiO&sub2;, 90:10:1 CHCl&sub3;-CH&sub3;OH-konz. NH&sub4;OH). Weitere 34 mg Chloracetanhydrid und 28 ml Triethylamin wurden zugegeben, und die resultierende Lösung 1 h bei RT gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei der Rückstand in 3 ml Ethylacetat aufgenommen und filtriert wurde. Das Filtrat wurde dann nacheinander mit 3 ml 0,5 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergaben 30 mg Produkt als gelbes Öl (63 % Ausbeute).
- Die IR- und NMR-Daten für diese Verbindung waren wie folgt:
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,53 (q, J=5,5Hz, 2H), 3,60 (t, J=4,9 Hz, 1H), 3,7 (m, 16H), 3,81 (t, J=4,7Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,15 (m, 3H), 7,73 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=8,9Hz, 2,2Hz, 1H), 8,88 (d, J=2,1Hz, 1H).
- IR (CHCl&sub3;) : 3000, 1736, 1669, 1515, 1344, 1210, 1120 cm&supmin;¹.
- Die Synthese von N-(3-Dimethylaminopropyl)-2-chloro-3,5- dinitrobenzamid verlief wie folgt. Eine Suspension von 2- Chloro-3,5-dinitrobenzoesäure, die 25 % Wasser enthielt, wurde durch Refluxieren einer Suspension des Stoffes in Toluol unter anzeotroper Entfernung von Wasser getrocknet. Der Feststoff, 12,33 g (0,05 mol), wurde in 125 ml CH&sub2;Cl&sub2;, das 0,5 ml DMF und 15 ml (0,20 mol) Thionylchlorid enthielt, suspendiert und dann 1 h refluxiert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 125 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Während die Reaktionstemperatur bei -20ºC gehalten wurde, wurden 5,1 g (0,05 mol) 3-Dimethylaminopropylamin zugetropft. Nach 5-minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung filtriert, was 16 g (83 %) des Hydrochloridsalzes ergab. Ein Teil (10,0 g) wurde in 100 ml Wasser gelöst und der pH unter Verwendung von 1 N NaOH- Lösung auf 12 eingestellt. Die Mischung wurde dreimal mit 100 ml EtOAc extrahiert und die vereinigten Extrakte einmal mit 100 ml Wasser und dann einmal mit 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknung (Na&sub2;SO&sub4;) der vereinigten organischen Schichten wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 7,0 g Produkt als dunkelroten Feststoff ergab, Schmelzpunkt 81 bis 84ºC.
- Die Elementaranalyse- und NMR-Daten für diese Verbindung waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;O&sub5;H&sub4;Cl: C, 43,46, H, 4,54 N, 16,95
- Gef.: C, 43,41, H, 4,68 N, 16,54
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,48 (d, J=2, 1H), 8,41 (d, J=2, 1H), 3,3-3,8 (m 1H), 2,50 (t, J=6, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,5- 2,0 (m, 2H).
- Eine Lösung, die 1,65 g (5 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)- 2-chloro-3,5-dinitrobenzamid in 10 ml wasserfreiem CH&sub3;OH enthielt, wurde hergestellt und mit einem Argonstrom entgast. Die Mischung wurde zu einer in ähnlicher Weise entgasten Lösung von 0,38 g (5 mmol) Kaliumhydrogensulfid in 10 ml MeOH gegeben. Die Reaktion wurde 3 h gerührt und dann I&sub2;, 0,774 g (0,6 mmol) in 15 ml CH&sub3;OH zugetropft. Nach 16- stündigem Rühren wurde die Mischung filtriert und der Feststoff in 10 ml Wasser gelöst. Als die wäßrige Lösung zweimal mit EtOAc extrahiert und der pH auf 12 eingestellt worden war, wurde sie noch dreimal mit 100 ml EtOAc extrahiert. Diese letzten drei organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und dann eingedampft, was 0,9 g gelben Feststoff, Schmelzpunkt 113- 115ºC, ergab.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für die Verbindung (IBTZ II) waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub4;OS: C, 44,1, H, 4,32 N, 17,1
- Gef. : C, 43,41, H, 4,07 N, 16,54
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 9,32 (d, J=2, 1H), 9,18 (d, J=2, 1H), 4,10 (t, J=7, 2H), 2,36 (t, J=7, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,93-2,06 (tt, J=7, 2H).
- IR (KBr) : 1660, 1620, 1520, 1340 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum EI m/e: 326 (m+, 22,3 %).
- Die Struktur und optischen Eigenschaften in Lösung von IBTZ II werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Die Synthese von 2-Chloro-5-nitrobenzamid erfolgte wie folgt: Ein Mischung von 40 g (0,198 mol) 2-Chloro-5- nitrobenzoesäure in 100 ml Thionylchlorid wurde 1 h unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, was ein rotes Öl ergab, das einige Male mit CCl&sub4; azeotrop destilliert wurde. Das so erhaltene kristalline Säurechlorid wurde in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 min (Minuten) zu 200 ml kaltem, konzentriertem NH&sub4;OH gegeben. Filtration nach 15 min weiterem Rühren ergab 39,3 g (99 %) 2-Chlor-5-nitrobenzamid, Schmelzpunkt 174-175ºC (lit 178ºC).
- Die Analysedaten für diese Verbindung waren wie folgt:
- Analyse: Ber. f. C&sub7;H&sub5;ClNO&sub3;: C, 41,91, H, 2,51 N, 13,97
- Gef. : C, 41,39, H, 2,59 N, 13,92
- Die Synthese von 5-Nitroisobenzothiazol-3-on erfolgte wie folgt. Eine Lösung von 4,4 g (0,022 mol) 2-Chloro-5- nitrobenzamid in 75 ml EtOH wurde auf Rückfluß erhitzt und 50 ml einer wäßrigen Lösung, die 5,78 g (0,024 mol) Na&sub2;S 9H&sub2;O enthielt, wurde zugetropft. Der Rückfluß wurde 1 h fortgesetzt und dann wurde die Reaktion auf 50ºC gekühlt. Eine Lösung von 12 g I&sub2; in 300 ml 5%igem wäßrigem KI wurde zugetropft, bis die dunkelbraune Farbe der Mischung in ein permanentes Blaßgelb umschlug. Das 5-Nitroisobenzothiazol-3- on wurde durch Filtration gesammelt, was 1,72 g (40 %) eines gelben Feststoffs ergab, Schmelzpunkt 297-298ºC (lit. 300ºC, Farmaco Ed Sci, 1968, 23, 1075-80).
- Die IR- und MS-Daten für diese Verbindung waren wie folgt:
- IR (KBr) 1664 cm&supmin;¹
- Massenspektrum EI: 196 (M&spplus;).
- Eine Mischung von 20,75 g (0,073 mol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-2-chloro-5-nitrobenzamid, 57,0 g (0,238 mol) Na&sub2;S H&sub2;O und 100 ml destilliertem Wasser wurde unter Argon 1 h refluxiert. Inzwischen wurde eine Lösung von 18,4 g (0,073 mol) I&sub2; in 250 ml CH&sub3;OH hergestellt und dann zur Na&sub2;S-Reaktionsmischung zugetropft, die auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Das CH&sub3;OH wurde im Vakuum entfernt, und der pH mit 5%iger wäßriger NaOH auf 12 erhöht. Die Mischung wurde zweimal mit 250 ml CHCl&sub3; extrahiert, und die vereinigten Extrakte getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde flash-chromatografiert auf SiO&sub2;-60 (230 bis 400 Mesh), wobei mit einer 60:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:MeOH:konz. NH&sub4;OH-Lösung eluiert wurde. Die Fraktionen 52-65 (20 ml/Fraktion) wurden vereinigt und konzentriert, was 6,4 g (35 %) eines leicht gelben Feststoffs ergab, Schmelzpunkt 101-103ºC.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub3;OS: C, 57,34, H, 6,81 N, 16,71
- Ber. : C, 56,59, H, 6,39 N, 16,26
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,13 (m, 2H), 6,83 (dd, J=2,8, 1H), 3,83 (t, J=7, 2H), 2,33 (breit t, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,83 (q, J=7, 2H).
- IR (KBr) : 3350, 3200, 1640 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum (EI) m/e: 251 (M&spplus;, 9 %).
- Der pH einer Lösung von 3,98 g (0,016 mol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-5-aminoisobenzothiazol-3-on in 200 ml Wasser wurde auf 2,0 unter Verwendung von 2,5 N wäßriger HCl eingestellt. Nach Kühlung auf 5ºC wurde eine Lösung von 1,1 g (0,016 mol) NaNO&sub2; in 20 ml Wasser zugetropft und die Reaktion 30 min bei 0 bis 5ºC gerührt. Eine Mischung von 1,5 g (0,016 mol) Phenol in 20 ml CH&sub3;OH wurde zugetropft und der pH auf 6,0 mit 2 N wäßriger NaOH erhöht. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde der pH auf 9,0 eingestellt und die Reaktion zweimal mit 150 ml CHCl&sub3; extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Flash-Chromatografie des Rückstands auf 350 g SiO&sub2;-60 (230 bis 600 Mesh), Eluierung mit einem 60:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH-Lösungsmittelsystem lieferte das Produkt in den Fraktionen 48-80 (15 ml/Fraktion). Sie wurden vereinigt und konzentriert, was das Produkt als orangen Feststoff ergab, 2,37 g (41 %),
- Schmelzpunkt 148 bis 151ºC.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung (IBTZ III) waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;S: C, 60,65, H, 5,65 N, 15,72
- Ber. : C, 60,60, H, 5,61 N, 15,58
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,47 (d, J=2, 1H), 8,17 (dd, J=2,8, 1H), 7,83 (d, J=9, 2H), 7,60 (d, J=8, 1H), 6,93 (d, J=9, 2H), 4,00 (breit t, J=7, 2H), 2,50 (breit t, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,00 (breit q, 2H).
- IR (KBr) : 1650, 1590, 1140 cm&supmin;¹
- Massenspektrum (EI) m/e: 356 (M&spplus;, 13,4 %).
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von IBTZ III in Lösung wurden in Tabelle I gezeigt.
- Eine Mischung von 0,12 g (0,72 mmol) 4-Nitro-2- methylnitrosobenzol (Langley, Org. Synth. Band III, Horing, Hg, S. 334 (1955)) und 0,18 g (0,71 mmol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-5-aminoisobenzothiazol-3-on wurde in 10 ml 9:1 (V/V) CH&sub3;OH:HOAc 2 h unter Argon refluxiert. Weitere 0,2 g Nitrosoverbindung wurden zugegeben und der Rückfluß über Nacht fortgesetzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktion filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf 95 g SiO&sub2;-60 (70 bis 230 Mesh) chromatografiert, wobei mit einer 120:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:MeOH:konz. NH&sub4;OH-Lösung eluiert wurde. Die Fraktionen Nr. 24-33 (12 ml/Fraktion) wurden vereinigt und eingedampft, was 0,12 g Produkt als roten Feststoff ergab, der bei 111 bis 115ºC weich wurde und einen Schmelzpunkt von 134 bis 135ºC hatte. NMR-, IR- und Massenspektrumcharakteristika dieser Verbindung (IBTZ IV) waren wie folgt:
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,50 (d, J=2, 1H), 8,23-7,90 (m, 3H), 7,78-7,53 (m, 2H), 3,98 (t, J=7, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,37 (breites t, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,00 (breites q, 2H).
- IR (KBr) : 1640, 1600, 1520, 1340, cm&supmin;¹.
- Massenspektrum (EI) m/e: 399 (M+, 7,5 %).
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von IBTZ IV in Lösung werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Eine Mischung von 0,9 g (4,59 mmol) 2,4-Dinitrobenzaldehyd (Aldrich Chemical Co.) und 1,15 g (4,58 mmol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-5-aminoisobenzothiazol-3-on in 60 ml Toluol wurde über Nacht unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Et&sub2;O unter Rückfluß aufgeschlämmt. Nachdem der Feststoff filtriert worden war, wurde er in 50 ml CH&sub3;OH unter Rückfluß gelöst. Die Mischung wurde ein Volumen von 30 ml konzentriert und der Niederschlag gesammelt. Das Produkt, 0,66 g (32 %), wurde als oranger Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 147 bis 149ºC.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung (IBTZ V) waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub5;S: C, 53,14, H, 4,46 N, 16,31
- Ber. : C, 52,65, H, 4,36 N, 16,33
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 9,03 (s, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,90 (breites s, 1H), 7,68 (d, 2H), 3,98 (t, J=7, 2H), 2,38 (breites t, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,00 (breites q, 2H).
- IR (KBr) 1640, 1600, 1525, 1340 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum (FAB) m/e: 440 (M&spplus; +1, 4,0 %).
- Die Strukturen und bestimmte optische Eigenschaften dieser Verbindung (IBTZ V) in Lösung werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Eine Mischung von 0,13 g (1,2 mmol) Nitrosobenzol (Aldrich Chemical Co.) und 0,3 g (1,2 mmol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-5-aminoisobenzothiazol-3-on in 10 ml 9:1 (V/V) CH&sub3;OH:HOAc wurde über Nacht unter Argon unter Rückfluß gehalten. Weitere 50 mg Nitrosobenzol wurden zugegeben und der Rückfluß 3 h fortgesetzt. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, wurde der Rückstand auf 65 g SiO&sub2;-60 (70 bis 230 Mesh) chromatografiert, wobei mit einer 120:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH-Lösung eluiert wurde. Fraktionen 17- 26 wurden vereinigt und eingedampft, was 0,2 g (38 %) eines gelben Feststoffs ergab, Schmelzpunkt 68 bis 71ºC.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung (IBTZ VI) waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;OS: C, 63,50, H, 5,92 N, 16,45
- Ber. : C, 64,28, H, 5,98 N, 16,38
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,30 (d, J=2, 1H), 8,13 (dd, J=2,8, 1H), 7,97-7,30 (m, 5H), 3,93 (t, J=7, 2H), 2,33 (breites t, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,97 (breites q, J=7, 2H).
- IR (KBr) 3430, 1595 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum (EI) m/e: 340 (M+, 7,1 %)
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von IBTZ VI in Lösung werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Dasselbe hier beschriebene Verfahren, wie es für IBTZ IX verwendet wurde, wurde in einem 1,2 mmol-Maßstab befolgt. Der Rückstand wurde auf 100 g SiO&sub2;-60 (60 bis 230 Mesh) chromatografiert und mit dem Lösungsmittelsystem 60:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. (konzentriertem) NH&sub4;OH eluiert. Ein roter Feststoff, 0,23 g (47 %) wurde isoliert, Schmelzpunkt 119 bis 124ºC.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;S: C, 65,00, H, 5,45 N, 13,78
- Ber. : C, 65,46, H, 5,47 N, 13,53
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,60 (m, 1H), 8,38 (d, J=2, 1H), 8,0-7,2 (m, 6H), 6,93 (d, J=9, 1H), 4,05 (breites t, 2H), 2,8-1,8 (breit, 10H).
- IR (KBr) : 1650, 1640, 1615, 1595, 1390, 1240 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum (EI) m/e: 406 (M&spplus;, 2,8 %).
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von IBTZ VII in Lösung werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Mit Ausnahme der Chromatografie wurde das für IBTZ IX hier beschriebene Verfahren befolgt. Die Chromatografie wurde unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems von 60:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH durchgeführt. Das Produkt (0,23 g, 31 %) wurde als oranger Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 123 bis 124ºC.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung (IBTZ VIII) waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;S: C, 61,60, H, 5,98 N, 15,12
- Gef. : C, 60,76, H, 5,65 N, 14,59
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,48 (d, J=2, 1H), 8,13 (dd, J=2,8, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,30-6,80 (m, 3H), 3,98 (t, J=7, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,50-2,10 (breites s, 8H), 1,95 (breites q, 2H).
- IR (KBr) : 1640, 1600 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum (EI) m/e: 370 (M&spplus;, 4%).
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von IBTZ VIII in Lösung werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Natriumnitrit (0,14 g, 2 mmol) wurde in einer Lösung von 0,51 g (2 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-5- aminoisobenzothiazol-3-on in 40 ml Wasser gelöst. Die Mischung wurde auf 5ºC abgekühlt und 2,5 N wäßrige HCl zugegeben, bis pH 2,0 erhalten wurde. Nach 20-minütigem Rühren wurde 4-Methyl-3-nitrophenol (0,306 g, 2 mmol), gelöst in 5 ml CH&sub3;OH, zugetropft. Die Reaktionslösung ließ man auf Raumtemperatur aufwärmen und über Nacht rühren. Der pH wurde auf 9 mit 2 N wäßriger NaOH erhöht und die Mischung zweimal mit 50 ml CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Chromatografie des Rückstands auf 50 g SiO&sub2;-60 (60 bis 230 Mesh), wobei mit einem Lösungsmittel, zusammengesetzt aus 120:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH, eluiert wurde, lieferte das Produkt in den Fraktionen 13-20 (10 ml/Fraktion). Diese wurden kombiniert und eingedampft, was 70 mg (9 %) eines roten Feststoffs ergab, Schmelzpunkt 177 bis 181ºC.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung (IBTZ IX) waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;S: C, 61,60, H, 5,98 N, 15,12
- Gef. : C, 60,76, H, 5,65 H, 14,59
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,46 (d, J=7, 1H), 8.20 (m, 1H), 7,70 (d, J=8, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,00 (t, J=7, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (breites, 10H).
- IR (KBr) : 1640, 1600, 1530 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum (EI): 415 (M&spplus;, 9,8 %).
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von IBTZ IX in Lösung werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Eine Lösung von 0,5 g (2 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-5- aminoisobenzothiazol-3-on in 50 ml H&sub2;O wurde hergestellt und auf 5ºC gekühlt. Der pH wurde auf 2 erniedrigt und dann eine Mischung von 0,14 g (2 mmol) NaNO&sub2; in 2 ml H&sub2;O zugetropft. Wann immer der pH auf 3 anstieg, wurde er mit 2,5 N HCl wieder auf 2 eingestellt. Die Reaktion wurde 20 min gerührt und dann eine Lösung von 0,28 g (2 mmol) α-Naphthol in 10 ml CH&sub3;OH zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde der pH auf 11,5 erhöht und die Reaktion viermal mit 75 ml CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Chromatografie des Rückstands auf 100 g SiO&sub2;-60 (230 bis 400 Mesh) lieferte zwei Produkte. Das Nebenprodukt wurde in Fraktionen 15-23 eluiert. Diese wurden vereinigt und eingedampft, was 20 mg eines dunkelroten Feststoffs ergab, Schmelzpunkt 115 bis 118ºC.
- Die Massenspektraldaten dieser Verbindung waren wie folgt:
- Massenspektrum (EI) m/e: 406 (M&spplus;, 17 %).
- Weil α-Naphthol bekannterweise bevorzugt an der 4-Position koppelt, wurde dem Nebenprodukt die Struktur N-(3- Dimethylaminopropyl)-5-(1-hydroxy-2- naphthylazo)isobenzothiazol-3-on (IBTZ XIV) zugeschrieben.
- Das Hauptprodukt, N-(3-Dimethylaminopropyl)-5-(4-hydroxy-1- naphthylazo)-isobenzothiazol-3-on (IBTZ X) wurde in Fraktionen 31-45 (15 ml Fraktionen) eluiert, was 0,32 g eines roten Feststoffs ergab, der bei 96 bis 100ºC weich wurde, wieder fest wurde und sich dann bei 215 bis 220ºC zersetzte.
- Massenspektraldaten für diese Verbindung (IBTZ X) waren wie folgt:
- Massenspektrum EI (m/e) : 406 (M&spplus;, 2,5 %).
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von IBTZ X und IBTZ XIV in Lösung werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Eine Lösung von 0,2 g (0,8 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)- 5-aminoisobenzothiazol-3-on in 30 ml H&sub2;O wurde hergestellt und dann auf 5ºC abgekühlt. Der pH wurde mit 3 N HCl auf 1,8 gesenkt und dann 0,54 g (0,8 mmol) Natriumnitrit in 3 ml H&sub2;O zugegeben und die Reaktion 20 min gerührt. Eine Lösung von 0,13 g (0,8 mmol) 2-Methyl-1-naphthol in 5 ml CH&sub3;OH wurde dann zugetropft. Die Reaktion ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Nachdem der pH auf 9,3 erhöht worden war, wurde die Mischung zweimal mit 50 ml CHCl&sub3; extrahiert. Der pH der wäßrigen Phase wurde auf 9 wiedereingestellt und die Mischung noch zweimal mit 50 ml CHCl&sub3; extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Chromatografie des Rückstands auf 100 g SiO&sub2; (70 bis 230 Mesh) und Eluierung mit 120:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;-CH&sub3;OH-konz. NH&sub4;OH lieferte 0,13 g eines dunkelroten Feststoffs, Schmelzpunkt 94ºC. Das Produkt wurde in Fraktionen 17-24 eluiert (12 ml Fraktionen).
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung (IBTZ XI) waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub4;O&sub2;S H&sub2;O: C, 62,99, H, 5,97, N, 12,77
- Gef. : C, 62,80, H, 5,76, N, 12,53
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,38 (d, J=7,5, 1H), 8,17 (dd, J=7,5, 0,7, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,9, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,57 (t, J=8, 1H), 7,45 (m, 2H), 2,88 (t, J=4,5, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,82 (t, J=7, 2H).
- IR (KBr) : 3450, 3250, 1610, 1595, 1540, 1450 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum EI (m/e, trimethylsilyliert) : 492 (3,4 %)
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von IBTZ XI in Lösung sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Eine Lösung von 0,5 g (2 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-5- aminoisobenzothiazol-3-on in 50 ml H&sub2;O wurde hergestellt und ihr pH auf 2 mit 2,5 N HCl gesenkt. Nach Abkühlung auf 5ºC wurde eine Lösung von 0,14 g (2 mmol) in 5 ml H&sub2;O zugetropft. Wann immer während der Zugabe der pH 3 erreichte, wurde er wieder auf 2 gesenkt. Man ließ die Lösung 20 min rühren und gab dann eine Lösung von 0,26 g (1,9 mmol) 8-Hydroxychinolin in 5 ml CH&sub3;OH zu. Die Mischung wurde 30 min gerührt und dann der pH mit 3 N NaOH auf 7,1 erhöht.
- Extraktion mit 50 ml CHCl&sub3;, gefolgt von Konzentration der wäßrigen Schicht, lieferte einen Rückstand, der auf 100 g SiO&sub2; (70 bis 230 Mesh) chromatografiert und mit 60:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH eluiert wurde. Fraktionen 11-19 (17 ml Fraktionen) wurden vereinigt und eingedampft, was 0,25 g eines dunkelbraunen Feststoffs ergab, Schmelzpunkt 173 bis 180ºC.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung (IBTZ XII) waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2;S: C, 61,89, H, 5,19 N, 17,18
- Gef. : C, 61,26, H, 5,17 N, 16,47
- ¹H NMR (60 MHz, D&sub6;DMSO-CDCl&sub3;, 4:1) δ: 9,30 (breites d, J=8, 1H), 9,00 (breites s, 1H), 8,32-7,80 (m, 5H), 7,25 (d, J=7, 1H), 3,97 (breites t, J=7, 2H), 2,40 (breites t, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,90 (breites t, 2H).
- IR (KBr) : 1665, 1645, 1600, 1500, 1467, 1250, 1230 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum (EI) m/e: 407 (M&spplus;, 6,4 %).
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von IBTZ XII in Lösung sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Eine Lösung von 0,5 g (2 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-5- aminoisobenzothiazol-3-on in 50 ml H&sub2;O wurde hergestellt und ihr pH auf 2 gesenkt. Nach Abkühlung auf 5ºC wurden 0,14 g (2 mmol) NaNO&sub2; in 5 ml H&sub2;O zugetropft. Wann immer während der Zugabe der pH auf 3 anstieg, wurde er wieder auf 2 eingestellt. Man ließ die Mischung 20 min bei 5ºC rühren und gab dann 0,29 g (2 mmol) 2-Aminonaphthalin in 5 ml CH&sub3;OH zu. Die Reaktion wurde 1 h gerührt und dann der pH auf 11 mit 2,5 N NaOH eingestellt. Nach zweimaliger Extraktion mit 50 ml CHCl&sub3; wurden die vereinigten organischen Extrakte getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde auf 100 g SiO&sub2; (70 bis 230 Mesh) chromatografiert und mit 90:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, was 0,42 g eines hellorangen Feststoffs erbrachte, Schmelzpunkt 175 bis 177ºC.
- Die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten dieser Verbindung (IBTZ XIII) waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S: C, 65,16, H, 5,72 N, 17,27
- Gef. : C, 65,71, H, 5,94 N, 16,76
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,93 (breites d, J=8, 1H), 8,53 (d, J=2, 1H), 8,20 (dd, J=2,8, 1H), 7,8-7,5 (m, 6H), 6,83 (d, J=9, 1H), 4,00 (t, J=7, 2H), 2,40 (breites t, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,90 (breites t, 2H).
- IR (KBr) : 1660, 1630, 1560, 1510, 1440, 1343, 1265, 825 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum EI (m/e) : 405 (M&spplus;, 22 %).
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von IBTZ XIII in Lösung sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in den Stufen (a) und (b) beschrieben ist.
- (a) N-(6-Aminohexyl)-5-nitroisobenzothiazol-3-on- Hydrochlorid wurde wie folgt sythetisiert. Eine Lösung von 2,2 g (10 mmol) 2-Chloro-5-nitrobenzoylchlorid in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde zu einer Mischung von 6-t-Butoxycarbonylamino- 1-hexylamin-Hydrochlorid (Stahl et al., J. Org. Chem., 42, 2285 (1978)). (2,5 g, 10 mmol) und Triethylamin (2,0 g, 10 mmol) in 125 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurden 150 ml H&sub2;O und 100 ml CHCl&sub3; zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit 100 ml CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Filtrat konzentriert, was 3,5 g (88 %) N-(6-t- Butoxycarbonylamino-1-hexyl)-5-nitrobenzamid als weißen Feststoff erbrachte, Schmelzpunkt 157 bis 159ºC.
- Eine Aufschlämmung von 2,73 g (6,8 mmol) dieser Verbindung in 150 ml CH&sub3;OH wurde hergestellt und Argon 10 min durchgeblasen. Unter Argon wurden 0,59 g (8,2 mmol) Kaliumhydrosulfid und 0,68 g (6,8 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,72 g (6,8 mmol) I&sub2; in 75 ml CH&sub3;OH zugetropft. 15 min nach Beendigung der Zugabe wurden ungefähr 75 ml CH&sub3;OH im Vakuum entfernt. Die Mischung wurde mit 100 ml CHCl&sub3; und 100 ml H&sub2;O verdünnt. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit CHCl&sub3; extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Nachdem der Rückstand in 30 ml CH&sub3;OH unter Rückfluß gelöst worden war, wurde er auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Produkt, N-(6-t- Butoxycarbonylaminohexyl)-5-nitroisobenzothiazol-3-on kristallisierte aus, als das Filtrat auf 3ºC gekühlt wurde. Die Filtration lieferte 0,55 g (20 %) eines gelben Feststoffs, Schmelzpunkt 127 bis 130ºC. Dieser wurde zu 21 ml 3 N HCl in EtOAc gegeben und 20 min gerührt. Filtration lieferte 0,39 g der Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 211 bis 214ºC. Analysedaten für diese Verbindung waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub3;S.HCl: C, 47,06, H, 5,47 N, 12,66
- Gef.: C, 46,96, H, 5,30 N, 12,61
- ¹H NMR (60 MHz, D&sub6;DMSO) δ: 8,42 (m, 3H), 8,05 (breites m, 3H, NH&sub3;+), 3,90 (breites t, 2H), 2,80 (breites m, 2H), 2,0- 1,2 (m, 8H).
- IR (KBr) : 3300, 1660, 1520, 1340 cm&supmin;¹.
- (b) Eine Lösung von 1,0 g (3 mmol) des oben synthetisierten N-(6-Aminohexyl)-5-nitroisobenzothiazol-3-on-Hydrochlorid in 25 ml DMF wurde hergestellt und 0,83 ml (5,9 mmol) Triethylamin zugegeben. Dieses wurde zu einer Mischung von 0,89 g (6 mmol Anhydrid) Gantrez AN 119 (Molekulargewicht 20.000, GAF Corp.) in 15 ml DMF zugetropft. Nach 30- minütigem Rühren wurden weitere 0,41 ml (3 mmol) Triethylamin in 45 ml H&sub2;O zugegeben und die Mischung 30 min gerührt.
- Wäßrige 1 N HCl (5,9 ml) wurde zugegeben und ein bräunlicher Feststoff fiel sofort aus. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Feststoff über Nacht in 100 ml Wasser kräftig gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und unter Hochvakuum bei 58ºC getrocknet, was 1,7 g eines blaßgelben Feststoffs erbrachte.
- Die Analysedaten für diese Verbindung waren wie folgt:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub1;&sub2;S: C, 51,83, H, 5,63 N, 6,71
- Ber. : C, 49,88, H, 5,50 N, 7,58
- Die Struktur und bestimmte optische Eigenschaften von Gantrez-N-6-aminohexylisobenzothiazol-3-on in Lösung werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Eine Lösung von 0,5 g (2 mmol) 5-Aminoisobenzothiazol-3-on in 50 ml Wasser wurde hergestellt und ihr pH auf 1,8 gesenkt. Nach Abkühlung auf 5ºC wurde eine Lösung von 0,14 g (2 mmol) NaNO&sub2; in 2 ml H&sub2;O zugetropft. Während der Zugabe wurde der pH auf 1,8 wiedereingestellt. Nach 20-minütigem Rühren wurden 0,54 g (2 mmol) 2-(N- Dimethylaminopropylcarbamoyl)-naphthol in 5 ml CH&sub3;OH zugegeben, wobei der pH um 2 herum gehalten wurde. Die Reaktion wurde 30 min gerührt und dann der pH auf 7 erhöht. Sie wurde einmal mit 50 ml CHCl&sub3; gewaschen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und konzentriert. Chromatografie des Rückstands auf 100 g Silicagel (70 bis 230 Mesh), und Eluieren mit 20:5:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH, lieferte das Produkt in den Fraktionen 30-65 (17 ml Fraktionen), Schmelzpunkt 94 bis 97ºC.
- Es folgen die Elementaranalyse- und ¹H-NMR-Daten:
- Analyse:
- Ber. f. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub3;S: C, 61,15, H, 6,71 N, 16,45
- Gef. : C, 61,45, H, 6,50, N, 15,39
- ¹H NMR (D&sub6;DMSO, 60 MHz) δ: 8,66 (s, 1H), 8,4-8,0 (m, 4H), 7,40 (breites t, 2H), 3,90 (breites t, 2H), 3,50 (breites m, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,30 (s, 6H), 1,85 (m, 2H).
- Eine Lösung von 0,5 g (2 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-5- aminoisobenzothiazol-3-on in 50 ml Wasser wurde hergestellt und der pH mit 3 N HCl auf 2 gesenkt. Nach Abkühlung auf 5ºC wurde eine Lösung von 0,14 g (2 mmol) NaNO&sub2; zugetropft, während der pH auf 2 gehalten wurde. Die Reaktion wurde 20 min gerührt und dann 0,34 g (2 mmol) 4-Methoxy-1-naphthol in 7 ml CH&sub3;OH zugetropft. Eine Stunde säpter wurden 50 ml EtOH zugegeben und der pH mit 3 N NaOH auf 6,5 erhöht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand auf 150 g Silicagel (70 bis 230 Mesh) chromatografiert und mit 120:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH eluiert. Die Fraktionen 24-33 (15 ml Fraktionen) enthielten eine rote Verbindung, deren DC-Fleck blau wurde, als er mit Mercaptoethanol besprüht wurde. Diese Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, was 0,24 g eines roten Glases ergab. Diethylether (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung filtriert, was einen roten Feststoff ergab, Schmelzpunkt 115 bis 117ºC.
- Die ¹H-NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung sind wie folgt:
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,20-7,20 (m, 7H), 6,30 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,92 (q, 2H), 2,8-1,8 (m, breites s, 10H).
- IR (KBr) : 3455, 1655, 1509, 1482, 1191 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum: m/e = 436 (M&spplus;, 3,1 %).
- Das Diazoniumsalz von 5-Amino IBTZ wurde nach dem für IBTZ XV beschriebenen Verfahren hergestellt. Eine Lösung von 0,37 g (2 mmol) 3-Hydroxy-2-naphthoesäure in 5 ml CH&sub3;OH wurde dann zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei 5ºC wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und ihr pH auf 7 erhöht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf Silicagel (70 bis 230 Mesh) chromatografiert und mit 7:3 (V/V) EtOH: 1 m wäßriges 1 M Triethylammoniumbicarbonat eluiert. Die Fraktionen 90-125 (15 ml Fraktionen) wurden vereinigt und eingedampft, was 0,29 g eines dunkelroten Feststoffs, Schmelzpunkt 235ºC, ergab. Die Elementaranalyse zeigte, daß das Produkt mit einem anorganischen Salz kontaminiert war.
- Die Elementaranalyse- und ¹H-NMR-Daten für diese Verbindung waren wie folgt:
- Analyse
- Ber. f. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub4;SNa: C, 58,46, H, 4,48 N, 11,86
- Gef. : C, 48,97, H, 4,47 N, 9,47
- ¹H NMR (D&sub6;DMSO, 300 MHz) δ: 8,85 (d, J=8,5, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,24-8,13 (m, 3H), 7,89 (d, J=8, 1H), 7,56 (t, 1H, 7,31 (t, J=7,5, 1H), 3,91 (t, J=6,5, 2H), 2,48 (t, J=6,5, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,89 (quint, 2H).
- Das Diazoniumsalz von 5-Amino IBTZ wurde, wie für IBTZ XV beschrieben, in 40 ml Wasser in einem Maßstab von 1 g Amin hergestellt. Eine Lösung von 0,28 g (4 mmol) NaNO&sub2; in 10 ml H&sub2;O wurde zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 0,69 g (4 mmol) 1-Naphthol-3,6-disulfonsäure (technisch rein, Pfaltz and Bauer) in 20 ml H&sub2;O zur Reaktion zugegeben. Die Mischung wurde 1 h gerührt und der pH auf 9 erhöht. Isopropanol wurde dann zugegeben und die Mischung filtriert. Der Feststoff wurde in 25 ml 7:3 (V/V) EtOH: 1 M wäßriges Triethylammoniumbicarbonat aufgeschlämmt. Der lösliche Teil wurde über 200 g Silicagel (230 bis 400 Mesh) flash-chromatografiert und mit demselben Lösungsmittel eluiert. Zwei Flecken wurden im DC beobachtet. Das sich schneller bewegende Hauptprodukt wurde isoliert, indem Fraktionen 60-95 (17 ml Fraktionen) eingedampft wurden. Dieser Verbindung wurde die Struktur der Titelverbindung, IBTZ XVIII, zugeordnet.
- Die Nebenkomponente wurde in Fraktionen 105-130 eluiert. Sie blieb unidentifiziert, erhielt jedoch die Probenbezeichung IBTZ XIX.
- Die Elementaranalyse und ¹H-NMR-Daten von IBTZ XVIII waren wie folgt:
- Analyse ber. f. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub8;S&sub2;Na&sub2; 2H&sub2;O: C, 40,86 H, 3,74 N, 8,66
- Gef .: C, 41,20 H, 3,89 N, 7,86
- ¹H NMR (D&sub6;DMSO, 300 MHz) δ: 8,23 (m, 3H), 8,09 (dd, J=9, 0,5, 1H), 7,89 (d, J=1, 1H), 7,73 (dd, J=8, 1,5, 1H), 7,57 (s, 1H), 3,87 (t, J=6,5, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,88 (s, 1H), 1,85 (quint, 2H).
- Das Diazoniuinsalz von 5-Amino IBTZ wurde, wie für IBTZ XV beschrieben, in einem 0,3 g Maßstab des Amins in 15 ml H&sub2;O hergestellt. Eine Lösung von 0,2 g (1,2 mmol) 2,3- Dihydroxynaphthalin in 5 ml CH&sub3;OH wurde zugetropft. Nach 5- minütigem Rühren wurde der pH auf 7 eingestellt und die Reaktion bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand auf 100 g Silicagel (70 bis 230 Mesh) chromatografiert und mit 60:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH eluiert. Fraktionen 22-30 (15 ml Fraktionen) wurden vereinigt und eingedampft, was 0,2 g eines dunkelroten Feststoffs erbrachte, Schmelzpunkt 181 bis 185ºC.
- Die Elementaranalyse-, ¹H NMR- und IR-Daten für diese Verbindung (IBTZ XX) waren wie folgt:
- Analyse ber. f. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;S: C, 62,54, H 5,25 N, 13,26
- Gef .: C, 62,68, H, 5,14 N, 12,59
- ¹H NMR (300 MHz, D&sub6;DMSO) δ: 8,32 (breites d, J=8,9, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,51 (breites dd, J=0,9, 7,7 1H), 7,36 (d quint, J=1,6, 7,2, 2H), 7,12 (s, 1H), 3,85 (t, J=7,5, 2H), 2,28 (t, J=7,5, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,82 (quint, J=7,5, 2H).
- Das Diazoniumsalz von 5-Amino IBTZ wurde, wie zuvor beschrieben, in einem 0,3 g (1,2 mmol) Maßstab von 5-Aminoisobenzothiazol-3-on in 10 ml Wasser hergestellt. Eine Lösung von 0,08 g (1,2 mmol) NaNO&sub2; in 1 ml Wasser wurde zu der kalten (5ºC) Reaktion zugetropft, während der pH auf 2 gehalten wurde. Dazu wurde eine Lösung von 2,4-Dimethylphenol in 5 ml CH&sub3;OH gegeben. Der pH wurde auf 7 erhöht und die Mischung bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf 100 g Silicagel (70 bis 230 Mesh) chromatografiert und mit 120:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH eluiert. Fraktionen 21-27 (10 ml Fraktionen) wurden vereinigt und eingedampft, was 0,23 g eines orangen Feststoffs ergab, Schmelzpunkt 153 bis 155ºC.
- Die Elementaranalyse-, ¹H-NMR-, massenspektrometrischen und IR-Daten waren wie folgt:
- Analyse ber. f. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;S: C, 62,47, H, 6,29 N, 14,57
- Gef.: C, 61,74, H, 5,95 N, 14,21
- ¹H NMR (D&sub6;DMSO, 300 MHz) δ: 11,23 (s, 1H), 8,44 (d, J=1,8, 1H), 8,44 (dd, J=1,9, 8,7, 1H), 8,15 (d, J=8,7, 1H), 7,47 (d, J=1,4, 1H), 7,17 (d, J=1,1, 1H), 3,92 (t, J=7,5, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,82 (quint, J=7,5, 2H).
- N-(3-Dimethylaminopropyl)-2-chloro-3-nitrobenzamid wurde nach demselben Verfahren, wie für N-(3-Dimethylaminopropyl)- 2-chloro-5-nitrobenzamid in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und dann wurde eine Lösung von 9,0 g (31,5 mmol) in CH&sub3;OH zu einer Mischung von 32,0 g (133 mmol) Na&sub2;S.9H&sub2;O in 300 ml Wasser zugetropft. Die Reaktion wurde 1 h am Rückfluß gehalten und dann in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 17,0 g (67,5 mmol) 12 in CH&sub3;OH wurde zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren wurde der Feststoff abfiltriert und die Mutterlauge viermal mit CHCl&sub3; extrahiert. Das CH&sub3;OH wurde von der wäßrigen Phase abgedampft und dann wurde noch zweimal mit CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf 200 g Silicagal chromatografiert (70 bis 230 Mesh) und mit 90:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/konz. NH&sub4;OH eluiert. Ein blaßgelber Feststoff wurde isoliert, 1,4 g, Schmelzpunkt 122 bis 125ºC.
- Die NMR-, MS- und IR-Daten für diese Verbindung sind wie folgt:
- ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,48 (dd, J=1,8, 1H), 7,20 (dd, J=8,8, 1H), 6,86 (dd, J=1,8, 1H), 3,92 (t, J=8, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (breites t, 2H).
- IR (KBr) 3374, 1630, 1585, 1486 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum EI m/e = 251 (M&spplus; 12,4 %).
- Eine Lösung von N-(3-Dimethylaminopropyl)-7- aminoisobenzothiazol-3-on (0,5 g, 2 mmol) in 50 ml Wasser wurde hergestellt und ihr pH auf 1,5 mit 3 N HCl erniedrigt. Nach Abkühlung auf 5ºC wurde eine Mischung von 0,14 g (2 mmol) NaNO&sub2; in 2 ml H&sub2;O zugetropft. Die Reaktion wurde 20 min gerührt und dann 0,18 g (2 mmol) Phenol in CH&sub3;OH zugegeben. Nach Einstellung des pH auf 7 wurde die Reaktion 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zweimal chromatografiert.
- Die erste Chromatografie erfolgte auf 120 g Silicagel (70 bis 230 Mesh), wobei mit 60:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/konz. NH&sub4;OH eluiert wurde. Die zweite erfolgte auf 50 g Silicagel, wobei mit demselben Lösungsmittel eluiert wurde. Eine Gesamtmenge von 0,25 g eines orangen Feststoffs wurde isoliert, Schmelzpunkt 194 bis 198ºC.
- Es folgen die Elementaranalyse-, NMR-, IR- und MS-Daten für diese Verbindung:
- Analyse ber. f. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;: C, 60,65, H, 5,65 N, 15,72
- Gef .: C, 59,45, H, 5,57 N, 14,98
- ¹H NMR (300 MHz, D&sub6;DMSO) δ: 8,43 (dd, J=1, 7,5 1H), 8,02 (dd, J=1, 7,5, 1H), 7,95 (d, J=9, 2H), 7,70 (dd, J=7,5, 7,5 1H), 6,98 (d, J=9, 2H), 3,77 (t, J=7, 2H), 2,26 (t, J=7, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,81 (q, J=7, 2H).
- Massenspektrum EI (m/e) = 356 (M&spplus;, 20 %), 228 (M&spplus; - 128, 100 %).
- Eine Lösung von 0,5 g (2 mmol) 7-Aminoisobenzothiazol-3-on in 50 mol Wasser wurde hergestellt und ihr pH auf 1,5 erniedrigt. Sie wurde auf 5ºC gekühlt und dann eine Lösung von 0,14 g (2 mmol) NaNO&sub2; in 10 ml Wasser zugetropft. Nach 1 h wurden 0,288 g (2 mmol) 2-Naphthol in 5 ml CH&sub3;OH zugetropft. 20 min später wurde der pH auf 7 erhöht und die Mischung 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf 200 g Silicagel chromatografiert, wobei mit 100:10:1 (V/V/V) CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/konz. NH&sub4;OH eluiert wurde. Die Verbindung wurde als dunkelroter Feststoff isoliert, 200 mg, Schmelzpunkt 161 bis 165ºC.
- Die Elementaranalyse-, ¹H NMR- und Massenspektraldaten waren wie folgt:
- Analyse ber. f. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;S: C, 65,00, H, 5,45 N, 13,78
- Gef .: C, 65,47, H, 5,64 N, 12,14
- ¹H NMR (D&sub6;DMSO, 300 MHz) δ: 8,92 (d, J=8,5, 1H), 8,57 (d, J=7,6, 1H), 8,05 (d, J=7,9, 2H), 7,96 (d, J=8,1, 1H), 7,53 (t, J=7,4, 1H), 7,58 (d, J=7,9, 1H), 3,90 (t, J=6,5, 1H), 2,35 (t, J=6,7, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,89 (quint J=6,6, 2H).
- Massenspektrum EI (m/e) : 406 (M&spplus;, 5,5 %).
- Eine Mischung von 2,23 g (10 mmol) 2-Chloro-5- nitrobenzoylchlorid, 1,67 g (10 mmol) Ethyl-4- aminobutyrathydrochlorid und 25 ml Pyridin wurde zusammen bei 5ºC 4 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit CHCl&sub3; verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit 3 % HCl und einmal mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und dann konzentriert, wodurch 1,67 g (53 %) eines weißen Feststoffs produziert wurden, Schmelzpunkt 76 bis 78ºC).
- Argon wurde durch eine Lösung von 3,5 ml (25,4 mmol) Triethylamin, 50 ml CH&sub3;OH und 7,86 g (27,3 mmol) des Chlorids durchgeblasen und dann 1,8 g (25 mmol) KSH zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren wurde weiteres KSH (0,35 g) zugegeben. 30 min später wurde eine Lösung von 6,1 g 12 in 100 ml CH&sub3;OH zugetropft. Während der Zugabe wollte die Farbe der Reaktion von orange nach farblos umschlagen. Wann immer dies geschah, wurden weitere 0,25 ml Triethylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und auf ein Volumen von etwa 50 ml konzentriert. Filtration ergab einen weiteren Feststoff, der mit dem ersten vereinigt und aus 150 ml CH&sub3;OH umkristallisiert wurde, was 4,45 g, Schmelzpunkt 140 bis 142ºC, eines gelben Feststoffs, 5- Nitro-2-(3-Carbethoxypropyl)isobenzothiazol-3-on, ergab.
- Eine Mischung von 10 ml Ameisensäure und 25 ul Schwefelsäure, die 0,25 g 5-Nitro-2-(3- carbethoxypropyl)isobenzothiazol-3-on enthielt, wurde über Nacht in einem 130ºC Ölbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann in 30 ml Wasser gegossen. Nach Stehenlassen über Nacht wurde die Mischung filtriert, was 0,11 g Titelverbindung als gelben Feststoff ergab, Schmelzpunkt 183 bis 186ºC.
- Die ¹H NMR-, Massenspektral- und IR-Daten sind wie folgt:
- ¹H NMR (60 MHz, D&sub6;DMSO) δ: 8,20-8,40 (m, 3H), 3,90 (t, J=7,5, 2H), 2,60-1,80 (m, 4H).
- IR (KBr) : 3600-2100, 1730, 1690, 1620, 1510, 1440, 1340 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum (EI) m/e: 282 (M&spplus;, 25,6 %).
- Eine Mischung von 2-Chloro-5-nitrobenzoesäure (10,4 g, 50 mmol) und 20 ml Thionylchlorid wurde 3 h unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und 40 ml Toluol zugegeben. Die Mischung wurde konzentriert und 50 ml Hexan zugegeben. Filtration lieferte 9,5 g des Säurechlorids, Schmelzpunkt 56 bis 58ºC.
- Dieses wurde in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und zu einer kalten Lösung von 5,1 g (86 mmol) 1,1-Dimethylhydrazin in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugetropft. Die Mischung wurde in der Kälte 45 min gerührt und dann mit 100 ml Wasser und 300 ml CHCl&sub3; verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und dann filtriert. Entfernung des Lösungsmittels, gefolgt von Umkristallisation aus Isopropanol lieferte 7,5 g N,N-Dimethyl-2-chloro-5- nitrobenzohydrazid.
- Eine Lösung von 6,5 g (27,3 mmol) der obigen Verbindung und 3,5 ml (25,4 mmol) Triethylamin in 50 ml Methanol wurde hergestellt. Dazu wurden 6,0 g (2,75 mmol) NaSH 9H&sub2;O gegeben und die Mischung 18 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Eine Lösung von 6,1 g (2,4 mmol) 12 in 100 ml Methanol wurde dann zugetropft. Nach 3-stündigem Rühren wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und die Mischung wiederum filtriert. Die zwei Feststoffe wurden vereinigt, in Methanol aufgeschlämmt und die Mischung auf Rückfluß erhitzt. Nach Filtration der heißen Lösung wurde Wasser zum Filtrat zugesetzt, bis dieses trüb wurde, und dann ließ man es abkühlen. Filtration lieferte 1,5 g der Titelverbindung als blaßgelben Feststoff, Schmelzpunkt 163 bis 169ºC.
- Analyse ber. f. C&sub9;H&sub9;N&sub3;O&sub3;S: C, 45,18, H, 3,79 N, 17,56
- Gef .: C, 44,30, H, 3,55 N, 17,08
- Verfahren zur Bestimmung des UV-VIS-Spektrums von reduzierten IBTZ-Derivaten der vorliegenden Erfindung.
- Eine 50 umol/l (Mikromol pro Liter) Lösung jedes IBTZ- Derivats wurde in 0,1 M, pH 6,5 Phosphatpuffer hergestellt und ihr UV-VIS-Spektrum gemessen. [λmax(ox)] Zu 2,8 ml (0,14 mol) dieser Lösungen wurden 0,2 ml 160 umol/l (0,32 umol) Dithiothreitol (DTT)-Lösung im selben Puffer gegeben. Das UV-VIS-Spektrum des reduzierten Isobenzothiazolons wurde unmittelbar danach gemessen, soweit nicht anders angegeben. [λmax(red)] Diese Daten sind in Tabelle 1 für viele Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammengefaßt. Tabelle 1 5-Nitro 5-(4-Hydroxyphenylazo) 5-(4-Nitro-2-methylphenylazo) 5-(2,4-Dinitrobenzylidenamino) 7-Nitro 5-Phenylazo 5-(2-Hydroxy-1-napthylazo) 5-(2-Hydroxy-5-methylphenylazo) 5-(2-Hydroxy-4-methyl-5-nitrophenylazo) 5-(4-Hydroxy-1-naphthylazo) 5-(4-Hydroxy-3-methyl-1-naphthylazo) 5-(4-Hydroxy-5-aza-1-naphthylazo) 5-(2-Amino-1-naphthylazo) 5-(1-Hydroxy-2-naphthylazo) 5-[1-Hydroxy-2-(N-dimethylaminopropylcarbamoyl)-4-naphthylazo] 5-(1-Hydroxy-4-methoxy-2-naphthylazo) 5-(2-Hydroxy-3-carboxy-1-naphthylazo) 5-(1-Hydroxy-3,6-disulfo-2-naphthylazo) Unidentifiziert, siehe Präparat IBTZ XVIII 5-(2,3-Dihydroxy-1-naphthylazo) 5-(2-Hydroxy-3,5-dimethyl-1-phenylazo) 7-(4-Hydroxyphenylazo) 7-(2-Hydroxy-1-naphthylazo) 3 Detektiert nach 8 min Gantrez-N-6-aminohexyl-5-nitroisobenzothiazol-3-on
- Die Bestandteile der Filmformulierung wurden zu 0,5 ml Wasser, das 0,5 g Pipes Puffer enthielt, gegeben. Die Mischung wurde bei 40 bis 45ºC unter Vakuum geschmolzen und dann auf Polyethylenterephthalat aufgezogen.
- 5,0 g Knochengel (pH=6,8) 20 mg Lipoamid
- 0,5 g Wasser 400 ul LADH
- 0,5 g Ethylenglykol 60 mg GDH
- 1,0 g PVP (20 %) 60 mg NAD
- 0,5 g Olin 10 G (4%) 40 mg BSA
- 2,5 g Pipes Puffer 10 mg Diaphorase (pH=7)
- 0,04 g IBTZ
- Gemischt mit 0,5 g Wasser und 0,5 g Pipes. Zugabe in Vakuumflasche, wenn Gel schmilzt und IBTZ gelöst wird.
- Gießen mit 94,5 u (Mayer Rod #42)
- 47,5 g Wasser
- 2,5 g Olin 10 G (4 %)
- 0,62 g Carbodiimid
- Gießen mit 20,25 u (Mayer Rod #9)
- 10 Streifen wurden mit verschiedenen wäßrigen Glukosestandardkonzentrationen (0, 20, 40, 70, 110, 140, 180, 250, 400, 800 mg/dl) umgesetzt. Die Streifen wurden 40 s umgesetzt und dann trockengewischt. Nach dem Abwischen wurden die Streifen 10 min lang nicht berührt, damit sich die Farben stabilisieren, bevor sie auf dem Macbeth-Gerät abgelesen wurden.
- PVP Polyvinylpyridin
- 10-G Olin 10-G
- Pipes 1,4-Piperazinbis(ethansulfonsäure)
- LADH Lipoamiddehydrogenase
- GDH Glukosedehydrogenase
- NAD Nicotinamidadenindinucleotid
- BSA Rinderserumalbumin
- a* und b* sind Koordinaten, die die Farbe quantifizieren. a* stellt die grün-rote Achse und b* die blau-gelbe Achse dar. Auf der a*-Achse ist eine intensiv rote Farbe durch die Zahl +100 und eine intensiv grüne Farbe durch -100 dargestellt. Ähnlich ist auf der b*-Achse ein intensives Blau durch -100 und Gelb durch +100 dargestellt.
- Der Begriff delta E ist eine Zahl, die die Gesamtfarbänderung zur nächst niedrigeren Konzentration quantifiziert. Ein delta E-Wert von 5 kann mit dem Auge leicht unterschieden werden. Diese Zahlen sind nicht standardisiert und können nur zur Bestimmung der relativen Farbe für einen gegebenen Indikator verwendet werden. IBTZ I Konzentration (mg/dl) delta E IBTZ III Konzentration (mg/dl) delta E IBTZ VII Konzentration (mg/dl) delta E IBTZ VIII Konzentration (mg/dl) delta E IBTZ IX Konzentration (mg/dl) delta E
Claims (9)
1. Chromogenes Thiol-anzeigendes Isobenzothiazolonderivat
mit der Struktur:
worin mindestens ein Rest aus R¹ und R² Nitro, Arylazo,
substituiertes Arylazo, Benzylidenamino oder substituiertes
Benzylidenamino ist und ein Rest aus R¹ und R² Wasserstoff
sein kann, oder R¹ und R² Nitro sind, und R³ Alkyl,
Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Haloalkyl, Aryl,
Carboxyaryl, Hydroxyaryl, Aminoaryl, Heteroaryl,
Carboxyheteroaryl, Hydroxyheteroaryl, Aminoheteroaryl,
Hydroxy, Alkoxy oder Amino ist, und wobei die funktionellen
Gruppen, die an den Alkyl- und Arylgruppen Substituenten
sind, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Amin, Cyano, Carboxy,
Carbamoyl, Sulfo, Alkoxy, Alkyl, Aryl und Arylazo sind,
wobei die Alkylgruppe die Formel CnH2n+1 hat, worin n 1 bis
6 ist, die Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist und die
Heteroarylgruppe eines oder mehrere der Heteroatome
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel in einem Ringsystem von
Pyridyl, Oxazolyl, Chinolyl, Thiazolyl und substituierten
Formen davon enthält, oder wobei R³ Sulfonatoethyl oder ein
Polyethylether mit der Formel -CH&sub2;(CH&sub2;OCH&sub2;)nCH&sub3; ist, wobei n
kleiner als 10 ist, mit Ausnahme von
N-Ethyl-7-nitro-isobenzothiazol-3-on,
N-Methyl-5-nitro-isobenzothiazol-3-on,
N-Benzyl-5-nitro-isobenzothiazol-3-on,
N-Phenyl-5-nitro-isobenzothiazol-3-on,
N-Butyl-5-nitro-isobenzothiazol-3-on und
N-(4-Chlorphenyl)-5-nitro-isobenzothiazol-3-on.
2. Chromogenes, thiol-anzeigendes Isobenzothiazolonderivat
gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,
daß R¹ und R² Nitro sind und R³ Alkyl, Carboxyalkyl,
Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Haloalkyl, Aryl, Carboxyaryl,
Hydroxyaryl, Aminoaryl, Heteroaryl, Carboxyheteroaryl,
Hydroxyheteroaryl, Aminoheteroaryl, Hydroxy, Alkoxy oder
Amino ist.
3. Chromogenes, thiol-anzeigendes Isobenzothiazolonderivat
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R¹ 4-Hydroxyphenylazo ist, R² Wasserstoff ist und
R³ Alkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Haloalkyl,
Aryl, Carboxyaryl, Hydroxyaryl, Aminoaryl, Heteroaryl,
Carboxyheteroaryl, Hydroxyheteroaryl, Aminoheteroaryl,
Hydroxy, Alkoxy oder Amino ist.
4. Chromogenes, thiol-anzeigendes Isobenzothiazolonderivat
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R¹ 2,4-Dinitrobenzylidenamino ist, R² Wasserstoff ist;
und
R³ Alkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Haloalkyl,
Aryl, Carboxyaryl, Hydroxyaryl, Aminoaryl, Heteroaryl,
Carboxyheteroaryl, Hydroxyheteroaryl, Aminoheteroaryl,
Hydroxy, Alkoxy oder Amino ist.
5. Chromogenes, thiol-anzeigendes Isobenzothiazolonderivat
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R¹ Phenylazo ist, R² Wasserstoff ist; und
R³ Alkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Haloalkyl,
Aryl, Carboxyaryl, Hydroxyaryl, Aminoaryl, Heteroaryl,
Carboxyheteroaryl, Hydroxyheteroaryl, Aminoheteroaryl
Hydroxy, Alkoxy oder Amino ist.
6. Chromogenes, thiol-anzeigendes Isobenzothiazolonderivat
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R¹ 2-Hydroxy-1-naphthylazo ist, R² Wasserstoff ist; und
R³ Alkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Haloalkyl,
Aryl, Carboxyaryl, Hydroxyaryl, Aminoaryl, Heteroaryl,
Carboxyheteroaryl, Hydroxyheteroaryl, Aminoheteroaryl,
Hydroxy, Alkoxy oder Amino ist.
7. Chromogenes, thiol-anzeigendes Isobenzothiazolonderivat
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R¹ 2-Hydroxy-5-methylphenylazo ist, R² Wasserstoff ist;
und
R³ Alkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Haloalkyl,
Aryl, Carboxyaryl, Hydroxyaryl, Aminoaryl, Heteroaryl,
Carboxyheteroaryl, Hydroxyheteroaryl, Aminoheteroaryl,
Hydroxy, Alkoxy oder Amino ist.
8. Verfahren zur Messung des Vorliegens oder Auftretens von
Thiolen in einem wäßrigen System, dadurch
gekennzeichnet, daß dieses wäßrige System
mit einem chromogenen thiol-anzeigenden
Isobenzothiazolonderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7
in Kontakt gebracht wird.
9. Diagnostisches Testsystem, umfassend eines oder mehrere
der thiol-anzeigenden Isobenzothiazolonderivate gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 7.
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