DE68906866T2 - Verfahren zur photochemischen umwandlung von tachysterol-derivaten in praevitamin d-derivate und von transvitamin d-derivaten in cisvitamin d-derivate. - Google Patents

Description

• Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur photochemischen Umwandlung von Tachysterinverbindungen in Provitamin D- Verbindungen durch Bestrahlung mit Licht von ungefähr 300 bis ungefähr 1000 nm. Die Erfindung schließt auch die photochemische Umwandlung von trans-Vitamin D-Verbindungen in die entsprechenden cis-Vitamin D-Verbindungen ein.
• Gemäß dem US-Patent 4 686 023 kann Tachysterin&sub2; oder Tachysterin&sub3; photochemisch mit hoher Ausbeute in Provitamin D&sub2; oder Provitamin D&sub3; umgewandelt werden, indem die Bestrahlung in Anwesenheit von Anthracen als Photosensibilisator durchgeführt wird. Die erhaltenen Provitamin D-Verbindungen isomerisieren unter der Einwirkung von Wärme leicht in Vitamin D-Verbindungen, beispielsweise Vitamin D&sub2; und Vitamin D&sub3;. Es ist bekannt, daß auch andere Sensibilisatoren die obige photochemische Umwandlung stimulieren können.
• Die Verwendung von Photosensibilisatoren bei der Herstellung von Vitamin D-Verbindungen hat jedoch den Nachteil, daß es schwierig ist, den verwendeten Photosensibilisator vom Endprodukt zu entfernen. Im Zusammenhang mit der beabsichtigten Verwendung, nämlich für humane oder veterinäre Verabreichung, sollte jedoch die Vitamin D-Verbindung frei von schädlichen Nebenprodukten erzeugt werden. Das bedeutet, daß es nach der photochemischen Umwandlung möglich sein sollte, den Photosensibilisator leicht und vollständig vom erhaltenen Vitamin D-Produkt zu entfernen.
• Slemon (EP-A-252 740) erkannte dieses Problem und schlug als Lösung vor, die Sensibilisatoren an bestimmte nicht-vernetzte Polymere zu binden. Da die so erhaltenen polymeren Photosensibilisatoren Löslichkeitscharakteristika aufweisen, die sich von den erzeugten Vitamin D-Verbindungen oder Provitamin D-Verbindungen unterscheiden, können die polymeren Photosensibilisatoren nach der photochemischen Umwandlung vom gewünschten Produkt getrennt werden. Gemäß der oben erwähnten Europäischen Patentanmeldung wird diese Trennung unter Verwendung von zwei unterschiedlichen Lösungsmittelsystemen durchgeführt, einem, in dem sowohl das Provitamin D-Reaktionsprodukt als auch der polymere Photosensibilisator löslich sind, und einem weiteren, in dein das Provitamin D-Reaktionsprodukt löslich ist, der polymere Photosensibilisator hingegen nicht löslich ist. Auf diese Weise kann der polymere Photosensibilisator nach der photochemischen Umwandlung von der Reaktionsmischung getrennt werden.
• In der Praxis muß eine derartige photochemische Umwandlung von Tachysterinverbindungen in Provitamin D-Verbindungen in großem Maßstab durchgeführt werden, insbesondere zur Erzeugung von Vitamin D&sub2; und Vitamin D&sub3;. Das bedeutet, daß dieses Verfahren große Mengen an Lösungsmitteln erfordert. Die Verwendung mehrerer Lösungsmittel in einem derartigen Herstellungsverfahren in großem Maßstab ist ein erheblicher Nachteil, da das Verfahren zusätzliche Vorgänge erfordert, bei denen große Mengen an Lösungsmitteln verwendet werden. Tatsächlich müssen die Lösungsmittel voneinander getrennt werden, beispielsweise durch Destillation, um ihre Wiederverwendung in einer nachfolgenden Charge zu ermöglichen. In einem sogar noch ungünstigeren Fall bilden die verwendeten Lösungsmittel eine azeotrope Mischung, wodurch die gewünschte Trennung noch schwieriger, wenn nicht unmöglich wird.
• Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur photochemischen Umwandlung von Tachysterinverbindungen in Provitamin D-Verbindungen und von trans-Vitamin D-Verbindungen in cis-Vitamin D-Verbindungen unter der Einwirkung von Strahlung vorzusehen, indem die Tachysterin-Verbindung bzw. trans-Vitamin D-Verbindung, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, in Anwesenheit eines polymeren Photosensibilisators, der aus einer Polymerkette ("Gerüst") besteht, die kovalent gebundene Sensibilisatoren umfaßt, die für die photochemische Umwandlung geeignet sind, Licht mit einer Wellenlänge, bei welcher der Sensibilisator absorbiert, vorzugsweise zwischen ungefähr 300 und ungefähr 1000 nm, ausgesetzt wird und indem dann die erhaltene Provitamin D-Verbindung bzw. cis-Vitamin D-Verbindung derart isoliert wird, daß der obige Nachteil nicht auftritt.
• Gemäß der Erfindung kann dieses Ziel erreicht werden, indem bei der photochemischen Umwandlung ein polymerer Photosensibilisator verwendet wird, dessen Polymerkette ausgewählt wurde aus der Gruppe bestehend aus einer Polyetherkette, einer Aminogruppen enthaltenden Polymerkette und einer Blockcopolymerkette, die Polyethersegmente und/oder Aminogruppen enthaltende Polymersegmente umfaßt, derart, daß sich der polymere Photosensibilisator im Lösungsmittelsystem während der Bestrahlung löst, jedoch entweder beim Abkühlen aus der Lösung ausfällt und abgetrennt werden kann oder, falls die polymerkette Aminogruppen enthält, mit einer geeigneten sauren Substanz protoniert und in einer Nachbehandlung entfernt werden kann.
• Es wurde gefunden, daß ein Photosensibilisator, der eine der oben erwähnten Polymerketten aufweist, ein derartiges vorteilhaftes Löslichkeitsverhalten zeigt, daß ein einziges Lösungsmittelsystem ausreicht, um den Photosensibilisator nach der photochemischen Umwandlung leicht von der Lösung zu trennen. Der Ausdruck Lösungsmittelsystem bedeutet hier ein einziges organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofiiran oder Methyl-tert.butylether, ein (Cyclo)alkan, wie Cyclohexan, einen Alkohol, wie Ethanol oder Methanol, einen Ester, wie Methylacetat oder Ethylacetat, und dgl., jedoch auch eine Mischung von Lösungsmitteln, die für eine nachfolgende Charge ohne Auftrennung in die einzelnen Komponenten wiederverwendet werden kann, beispielsweise eine Mischung aus zwei oder mehreren der vorstehend erwähnten Lösungsmittel. Die gewünschte Trennung des Photosensibilisators von der Lösung kann sehr leicht durch Abkühlen der Lösung nach der Bestrahlung durchgeführt werden, wobei der polymere Photosensibilisator ausfällt und durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden kann. Der auf diese Weise abgetrennte und rückgewonnene polymere Photosensibilisator kann dann in einer nachfolgenden Charge wiederverwendet werden. Alternativ dazu kann ein Aminogruppen umfassender polymerer Photosensibilisator mit einer geeigneten sauren Substanz protoniert und in einer Nachbehandlung entfernt werden. Dieses alternative Verfahren zur Entfernung des polymeren Photosensibilisators vom Vitamin D-Produkt wird sogar auf Grund seiner Einfachheit und Wirksamkeit bevorzugt. Tatsächlich kann das Reaktionsprodukt nach der Bestrahlung in einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, durch eine einfache Extraktion mit verdünnter Säure leicht vom Photosensibilisator befreit werden. Dies wird nachstehend detaillierter erläutert. Der polymere Photosensibilisator kann durch Deprotonierung mit einer geeigneten Base gewünschtenfalls leicht aus der wässerigen Phase rückgewonnen werden.
• Geeignete polymere Photosensibilisatoren, die für die Umwandlung gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind Photosensibilisatoren, die eine Polyoxy-(C&sub2;-C&sub6;)-alkylenkette aufweisen. Photosensibilisatoren, die eine Polyoxyethylenkette oder eine Polyoxytetramethylenkette aufweisen, sind zu bevorzugen, da derartige polymere Photosensibilisatoren präparativ leicht zugänglich sind. Das Löslichkeitsverhalten des polymeren Photosensibilisators kann durch eine geeignete Wahl des Polymerisationsgrades der Polyoxyalkylenkette angepaßt werden. Als Folge der guten Löslichkeit von Polyoxyethylenverbindungen in Wasser können prinzipiell auch die letzten Spuren von Photosensibilisatoren mit Polyoxyethylenketten durch eine einfache Nachbehandlung mit Wasser vom Produkt entfernt werden.
• Um eine optimale Wahl der Verfahrensbedingungen zu erreichen, ist es vorteilhaft, wenn die Löslichkeitscharakteristika des polymeren Photosensibilisators an das geeignetste Lösungsmittelsystem angepaßt werden können. Dies ist durch die Verwendung eines Photosensibilisators möglich, der eine Blockcopolymerkette aufweist, bei der die Polyethersegmente und/oder Aminogruppen enthaltenden Segmente mit anderen, willkürlich ausgewählten Polymersegmenten abwechselnd angeordnet sind. Durch eine richtige Wahl dieser "anderen" Polymersegemente, d.h. die Wahl der chemischen Zusammensetzung und der Länge der Polymersegmente, können die gewünschten Löslichkeitscharakteristika und die Kristallisierbarkeit sogar noch weiter erfüllt werden, was zu "maßgeschneiderten" Polymerketten führt. Beispiele dieser "anderen" Polymersegmente sind Polymerisationsprodukte verschiedener Monomere, beispielsweise Styrol, Styrolderivate, Methacrylsäureester oder -amide und andere geeignete ungesättigte Substanzen. Geeignete polymere Photosensibilisatoren sind Photosensibilisatoren, die eine Blockcopolymerkette aufweisen, die Polyoxy(C&sub2;-C&sub6;)-alkylensegmente, vorzugsweise Polyoxyethylensegmente oder Polyoxytetramethylensegmente, umfaßt, die mit den vorstehend erwähnten "anderen" Polymersegmenten abwechselnd angeordnet sind.
• Polymere Photosensibilisatoren, die für die Umwandlung gemäß der Erfindung verwendet werden können, können auch Aminogruppen enthaltende Polymerketten, z.B. Polyaminketten, umfassen. Diese Photosensibilisatoren werden bevorzugt, da derartige Photosensibilisatoren den großen Vorteil haben, daß sie mit verdünnten Säuren extrahiert werden können. Tatsächlich werden die Aminogruppen in sauren Medien protoniert, wonach sich die gebildeten Polyammoniumverbindungen leicht in Wasser lösen. Auf diese Weise können sogar die letzten Spuren des Photosensibilisators vom Produkt, gelöst in einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, durch eine einfache Nachbehandlung mit verdünnter Säure entfernt werden. Für eine derartige Nachbehandlung können auch Polysäuren, beispielsweise Polyacrylsäure oder Polystyrolsulfonsäure, erfolgreich verwendet werden, wobei die gebildeten polymeren elektrolytischen Komplexe ausfallen und leicht abfiltriert werden; dieses letzte Verfahren ist insbesondere für eine Bestrahlungsreaktion geeignet, die in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittelsystem durchgeführt wird. Polymere Photosensibilisatoren, die eine Polyaminkette aufweisen, können von sekundären oder tertiären Aminen aufgebaut werden. Im Zusammenhang mit der Verfügbarkeit und den Löslichkeitscharakteristika, einschließlich der Kristallisierbarkeit, wird ein Photosensibilisator bevorzugt, dessen Polymerkette aus der Gruppe bestehend aus einer Polyiminoethylenkette und einer Poly-N-(C&sub1;-C&sub8;)-alkyliminoethylenkette ausgewählt wurde. Wie aus den Beispielen ersichtlich wird, hat sich ein polymerer Photosensibilisator, der eine Poly-N-tert.butyliminoethylenkette aufweist, als ausgezeichnet geeignet erwiesen.
• Polyamine können auch gleichermaßen vorteilhaft in Blockcopolymeren als Ketten für die polymeren Photosensibilisatoren eingesetzt werden, die für die Umwandlung gemäß der Erfindung verwendet werden können. Zusätzlich zu derartigen Polyaminsegmenten können auch Polyethersegmente in die Blockcopolymerketten eingebaut sein. Für die Blockcopolymerketten geeignete Polyaminsegmente sind Segmente, die aus Polyiminoethylen und Poly-N- (C&sub1;-C&sub8;)-alkyliminoethylen ausgewählt sind. Ein polymerer Photosensibilisator, der eine Blockcopolymerkette aufweist, die Poly- N-tert.butyliminoethylensegmente umfaßt, ist ausgezeichnet geeignet.
• Andere geeignete Aminogruppen enthaltende Polymerketten sind von Aminogruppen enthaltenden Polymeren, z.B. Aminogruppen enthaltendem Polymethacrylat, abgeleitet, die durch das Polymerisieren von Monomeren erhalten werden können, die eine Aminogruppe oder eine funktionelle Gruppe enthalten, die eine Aminogruppe einführen kann.
• Sensibilisatoren, die für die photochemische Umwandlung geeignet und kovalent an die Polymerkette gebunden sind, werden in der vorstehend erwähnten EP-A-252 740 beschrieben. Derartige Sensibilisatoren sind auch für das wirksame Katalysieren der photochemischen Umwandlung gemäß der Erfindung geeignet, wobei sie an die vorstehend definierte Polymerkette gebunden sind. Für die photochemische Umwandlung gemäß der Erfindung zu verwendende polymere Photosensibilisatoren umfassen vorzugsweise Sensibilisatoren, die von Anthracen, einer Anthracenverbindung oder einer substituierten Thiophenverbindung abgeleitet sind. Beispiele von Anthracenverbindungen sind halogenierte Anthracene, wie chlorierte und bromierte Anthracene, alkylierte Anthracene, wie methylierte Anthracene, nitrierte Anthracene und Anthracene, die Carbonylsubstituenten, Carboxygruppen, Halogenalkylgruppen, Sulfonylgruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen, Aminocarbonylgruppen aufweisen, und dgl. Beispiele substituierter Thiophenverbindungen sind substituiertes Thiophen, Bithienyle und Terthienyle, in denen die Substituenten aus den für Anthracenverbindungen erwähnten und aus aromatischen Substituenten, beispielsweise un- oder substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, und dgl. ausgewählt sind. Um den gewünschten polymeren Photosensibilisator synthetisieren zu können, muß das Sensibilisatormolekül eine geeignete reaktive Gruppe aufweisen. Beispiele reaktiver Gruppen, die für Anthracen und Anthracenverbindungen sowie für substituierte Thiophenverbindungen geeignet sind, sind Carboxy, Halogenmethyl, Amino, nied.Aminoalkyl, Chlorsulfonyl und dgl.
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf polymere Photosensibilisatoren zur Verwendung für die vorstehend beschriebene photochemische Umwandlung. Ein Photosensibilisator gemäß der Erfindung umfaßt eine Polymerkette ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Polyoxy-(C&sub2;-C&sub6;)-alkylenkette, einer Aminogruppen enthaltenden Polymerkette und einer Blockcopolymerkette, die Segemente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyoxy-(C&sub2;-C&sub6;) -alkylen und Aminogruppen enthaltenden Polymeren umfaßt. Der polymere Photosensibilisator gemäß der Erfindung umfaßt vorzugsweise eine polymerkette ausgewählt aus einer Polyoxyethylenkette, einer Polyoxytetramethylenkette, einer Poly-N- tert. butyliminoethylenkette, einer Aminogruppen enthaltenden Polymethacrylatkette und einer Blockcopolymerkette, die Polyoxyethylensegmente und/oder Polyoxytetramethylensegmente umfaßt. Für derartige polymere Photosensibilisatoren geeignete Sensibilisatoren sind von Anthracen, einer Anthracenverbindung oder einer substituierten Thiophenverbindung abgeleitet.
• Ein Beispiel eines ausgezeichnet geeigneten polymeren Photosensibilisators gemäß der Erfindung ist eine polymere Verbindung, die aus Poly-N-tert.butyliminoethylen besteht, das mit zwei Anthrylgruppen oder Terthienylgruppen versehen ist, dessen Polymerkette gegebenenfalls durch andere Polymersegmente, beispielsweise Polyethersegmente, wie Polytetrahydrofuran (THF)- Segmente, unterbrochen sein kann. Wie aus den Beispielen ersichtlich wird, kann ein derartiger polymerer Photosensibilisator durch Polymerisieren von tert.Butylaziridin, gegebenenfalls in Anwesenheit anderer Polymersegmente, wie vorstehend angegeben, hergestellt werden. Die Polymerisation von N-tert.Butylaziridin kann mit einem geeigneten Initiatorsystem initiiert werden, das z.B. Anthrylgruppen oder Terthienylgruppen umfaßt. Als Initiatorsystem kann beispielsweise eine Kombination eines Halogenmethylanthracens und eines Silbersalzes einer nichtnucleophilen Säure verwendet werden. Nach der Polymerisation können die aktiven Zentren mit anderen für diesen Zweck geeigneten Verbindungen, beispielsweise mit einer Anthracenverbindung, wie Anthracencarbonsäure, oder mit einer Terthienylverbindung, als Endgruppen versehen werden. Das erhaltene Poly-N- tert.butyliminoethylen, das mit zwei Anthrylendgruppen oder Terthienylendgruppen vesehen und gegebenenfalls durch andere Polymersegmente, z.B. Poly-THF-Segmente unterbrochen ist, kann dann beispielsweise durch Gießen der Polymerlösung in ein flüssiges Medium, in dem der gebildete polymere Photosensibilisator unlöslich ist, oder durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Gemäß einem ebenso geeigneten Verfahren kann der polymere Photosensibilisator hergestellt werden, indem die Polymerisation in Abwesenheit eines Sensibilisators durchgeführt wird und dann die gebildete Polymerkette, die ein aktives Zentrum bzw. aktive Zentren umfaßt, an einem Ende oder an jedem Ende hievon durch Umsetzen mit einer geeigneten Anthracenverbindung oder Terthienylverbindung mit Endgruppen versehen wird. Dieses Verfahren wird auch in den Beispielen erläutert.
• Die Erfindung wird nun mit Bezugnahme auf die folgenden spezifischen Beispiele detaillierter beschrieben.
Beispiel I: Synthese eines mit α,ω-Dianthrylendgruppen versehenen Poly-TBA-Poly-THF-Blockcopolymers
• Die Reaktionsgleichungen der nachstehend zu beschreibenden Synthese sind im beigeschlossenen Reaktionsshlema A angegeben.
• Tetrahydrofuran (THF) wird getrocknet, indem es über Natriummetall am Rückfluß gehalten wird, bis bei Zusatz von Benzophenon eine tiefblaue Farbe verbleibt. 100 ml des so getrockneten THF werden direkt in einen trockenen 250 ml Doppelhalskolben mit einem Magnetrührstab destilliert. Der zweite Hals umfaßt einen Glashahn, der während der Destillation offen bleibt und der durch ein Calciumchloridröhrchen gegenüber der Umgebungsfeuchtigkeit abgedichtet ist. Nach der Destillation wird das CaCl&sub2;-Röhrchen durch einen Gummi- oder PVC-Schlauch für trockenen Stickstoff ersetzt. Unter leichtem Stickstoffstrom wird der Kolben von der Destillationseinheit entfernt und in ein Thermostatbad von 20ºC gegeben, das eine Magnetrührplatte am Boden aufweist. Nach 10 min Rühren, um die Temperatur des THF auf 20ºC zu bringen, werden 286 mg (170 µl) Trifluormethansulfonsäureanhydrid mittels einer Pipette oder Injektionsnadel unter Stickstoffstrom und heftigem Rühren in das THF eingebracht. Nach 2 min werden weiterhin unter stickstoff 8 g trockenes und frisch destilliertes N-tert.Butylaziridin (TBA) der Lösung, die konstant gerührt wird, zugesetzt. 10 min danach wird 1 g Anthracen-9-methylamin der Lösung zugesetzt. Nach 30 min wird die Lösung in einen Tropftrichter transferiert und langsam (10 min) zu 1 l Methanol zugesetzt, das in einem Eisbad gekühlt und mittels eines Magnetrührers rasch gerührt wird. Nachdem alles zugesetzt wurde, wird die Mischung ohne Rühren 1 h bei 0ºC gehalten. Der Niederschlag wird auf einem Glasfilter abfiltriert. 8,5 g eines ABA-Blockcopolymers Poly-TBA-Poly-THF-Poly- TBA mit Segmentmassen von 4000-800-4000 (berechnet), das zwei Anthrylendgruppen umfaßt, werden erhalten.
• Das erhaltene Blockcopolymer wird durch NMR und GPC (Gelpermeationschromatographie) identifiziert. Alle relevanten Gruppen, einschließlich der Anthrylendgruppen, können im NMR- Spektrum festgestellt werden. Das gefundene Molgewicht stimmt mit dem berechneten Gewicht überein: ungefähr 9000. Die Löslichkeitseigenschaften des erhaltenen Blockcopolymers werden in THF und in einer Mischung von THF und Ethanol bestimmt. Das Blockcopolymer löst sich leicht bei 50ºC (> 10 % G/V); es kristallisiert erneut bei Abkühlen auf 0ºC.
Beispiel II: Synthese eines mit α,ω-Diantnrylendgruppen versehenen Poly-TBA
• Die Reaktionsgleichungen der nachstehend zu beschreibenden Synthese sind im beigeschlossenen Reaktionsschema B angegeben.
• Die folgenden Reaktionen werden in der in Beispiel I beschriebenen Vorrichtung durchgeführt. Eine Lösung von 2 mMol 2-Brommethylanthracen und 2 mMol Silbertriflat (Silbertrifluormethansulfonat) in Methylenchlorid wird 30 min bei 20ºC gerührt. Nach Sedimentation des gebildeten Silberbromids wird die klare Lösung unter einem Stickstoffstrom in einen Reaktionskolben transferiert, wonach 100 mMol N-tert-Butylaziridin (TBA) Zugesetzt werden, all dies unter trockenen und sauerstofffreien Bedingungen. Nach 10 min Polymerisieren bei 20ºC, wie in Beispiel I beschrieben, werden die endständigen reaktiven Zentren mit 2,5 mMol Anthracen-9-carbonsäure, gelöst in Methylenchlorid, mit Endgruppe I versehen. Nach Aufarbeiten der Reaktionsmischung, wie in Beispiel I beschrieben, werden ungefähr 9 g Poly-TBA mit zwei Anthrylendgruppen erhalten. Die Identifizierung erfolgt wiederum durch NMR und GPC. Das erhaltene Polymer hat ein Molgewicht von ungefähr 5000.
Beispiel III: Synthese von mit α,ω-Dianthrylendgruppen versehenem Polyethylenoxid (PEO)
• Ein kommerzielles Polyethylenglykol mit einem Molgewicht von mindestens 4000 wird als Ausgangsmaterial verwendet. Dieses wird auf die von R. de Vos und E. Goethals, Makromol. Chem. Rapid Commun. 6, 53 (1985), beschriebene Weise in das entsprechende Ditosylat übergeführt. Die Überführung in das Dianthrylderivat wird wie folgt durchgeführt: Eine Lösung von 5,5 g 9-Aminomethylanthracen in 20 ml Acetonitril wird einer Lösung von 10 g PEO-Ditosylat in 30ml trockenem Acetonitril zugesetzt. Die Mischung wird unter mildem Stickstoffstrom 2 h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (15 mm Hg) entfernt und der Rückstand in 40 ml trockenem Ethanol durch Erhitzen auf 40ºC gelöst, wonach die Lösung auf -15ºC abgekühlt wird. Nach 5 h wird der Niederschlag auf ein Glasfilter mit einem Kühlmantel (-15ºC) abfiltriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und in 40 ml trockenem Ethanol bei 40ºC wieder gelöst. Die Lösung wird erneut auf -15ºC abgekühlt und nach 5 h der Niederschlag auf die gleiche Weise abfiltriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet; 9,5 g mit α,ω-Dianthrylendgruppen versehenes PEO werden erhalten.
• Das NMR-Spektrum zeigt an, daß alle relevanten Gruppen, einschließlich der Anthrylendgruppen, im erhaltenen Polymer vorhanden sind.
• Aus den obigen Kristallisationsversuchen geht klar hervor, daß sich der erhaltene polymere Sensibilisator bei hoher Temperatur, d.h. 40ºC, im verwendeten Lösungsmittel, nämlich Ethanol, löst, jedoch bei Abkühlen auf -15ºC aus diesem Lösungsmittel ausfällt. Der polymere Sensibilisator löst sich sogar bei 35ºC (20 % G/V) leicht und kann hiervon bei Abkühlen auf 20ºC wiedergewonnen werden.
Beispiel IV: Photochemische Isomerisation von Tachysterin zu Provitamin D
• Ein Poly-THF-Poly-TBA-Blockcopolymer-Sensibilisator wird wie in Beispiel I beschrieben synthetisiert. Das Molgesamtgewicht des polymeren Photosensibilisators beträgt 4000, wie durch GPC (Gelpermeationschromatographie) auf Basis von Polystyrol- Standards gemessen. Das Verhältnis THF/TBA ist ungefähr 27/73. Gemäß UV-Analyse enthält der polymere Photosensibilisator ungefähr 80 mg Anthracen pro g Polymer.
• In einem typischen Bestrahlungsversuch werden 250 mg des polymeren Photosensibilisators in Methyl-tert.butylether (MTBE) gelöst. Dieser Mischung wird eine Lösung von ungefähr 200 mg Tachysterin in Hexan zugesetzt. Tachysterin wird aus seinem 3,5- Dinitrobenzoatester durch Verseifung unter Stickstoff frisch hergestellt. Dann wird das Gesamtvolumen durch MTBE auf 100 ml gebracht. Die Bestrahlung erfolgt in einer Stickstoffatmosphäre bei 4ºC in einer Karusselvorrichtung. Die Lichtquelle ist eine Hochdruck-Quecksilberlampe (Philips HPK-125). Die Wellenlängen von weniger als 300 nm werden durch eine Filterlösung bestehend aus NaBr, Ag&sub2;SO&sub4; und HgSO&sub4; in Wasser ausgefiltert. Die photochemische Reaktion wird durch HPLC-Analyse überwacht: siehe Tabelle A. Tabelle A: Bestrahlungszeit (min) % (G/G) Provitamin D % (G/G) Tachysterin
• Der polymere Photosensibilisator wird aus der Bestrahlungsmischung durch einfaches Waschen mit 0,1n Salzsäure entfernt. Nach diesem Waschen ist die organische Phase frei von Photosensibilisator.
Beispiel V: Synthese von Anthracen enthaltendem Polyethylenimin
• Im Handel erhältliches Polyethylenimin (PEI), 50 %ige Lösung in Wasser, wird durch azeotrope Destillation im ternären System Ethanol/Toluol/Wasser getrocknet. Nach dem Trocknungsverfahren werden 4,8 g des erhaltenen PEI in 50 g trockenem Ethanol gelöst und 0,485 g 9-Chlormethylanthracen zugesetzt. Die Mischung wird 9 h am Rückfluß gehalten. Nach Stehenlassen 3 Tage lang bei Raumtemperatur ist das nicht-umgesetzte Ausgangsmaterial ausgefallen und wird abfiltriert. Das Polymerprodukt wird als Lösung in Ethanol gelagert. 1 g trockener polymerer Photosensibilisator enthält etwa 70 mg Anthracen gemäß UV-Analyse. Der polymere Photosensibilisator ist in verdünnter Salzsäure gut löslich und kann daher einfach vom Endprodukt, gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methyltert.butylether, durch Waschen mit verdünnter Säure entfernt werden.
Beispiel VI: Synthese eines Terthienyl enthaltenden Poly-THF-Poly-TBA-Blockcopolymers
• Zu 70 ml trockenem THF (über Calciumhydrid getrocknet und vor der Verwendung von Natriumdraht destilliert) werden 144 µl Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 2 min werden 1,81 g TBA zugesetzt, und die Temperatur wird bei Raumtemperatur gehalten. 10 min danach werden 3,0 mMol 5-Aminomethyl-2,2':5',2"-terthienyl zugesetzt. Nach 10 min wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf 35ºC erhöht. Nach 15 min Umsetzen wird die Reaktionsmischung auf 700 ml kaltes Methanol gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und als Terthienylendgruppen enthaltendes Poly-THF-Poly-TBA- Blockcopolymer identifiziert. Das Verhalten gegenüber verdünnten Säuren ist gleich dem des in Beispiel V beschriebenen Produkts.
Beispiel VII: Synthese von Polyoxyethylen enthaltend Anthracen über einen an die Polymerkette gebundenen Spacer
• Polyoxyethylenglykol (mittleres Molgewicht 4000; PEG-4000) wird im Vakuum 3 h bei 60ºC getrocknet. 1,6 g des so getrockneten PEG-4000 werden in 25 ml Benzol bei 60ºC gelöst, wonach 3,4 g Hexamethylendiisocyanat zugesetzt werden. Die Reaktion wird 2 Tage lang bei 60ºC in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Das Zwischenprodukt, d.h. das Reaktionsprodukt von HMDI mit PEG-4000, wird durch Ausfällen aus trockenem Ethylether abgetrennt. Nach Filtration wird das Zwischenprodukt in trockenem Benzol wieder gelöst und in kalten Diethylether gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und 5-mal mit 50 ml trockenem Ethylether gewaschen. Die Reinigung des Zwischenprodukts erfolgt unter Stickstoff.
• Das erhaltene Reaktionsprodukt von HMDI und PEG-4000 wird dann in 50 ml trockenem Benzol gelöst, und 0,48 g 9-Aminomethylanthracen werden zugesetzt. Die Viskosität der Lösung erhöht sich umgehend. Die Reaktion wird 30 min bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach Verdünnen mit 25 ml Benzol wird die Mischung in trockenen Diethylether gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, in trockenem Benzol wieder gelöst, in trockenen Diethylether gegossen und nach Filtration 5-mal mit 50 ml trockenem Diethylether gewaschen. Das polymere Produkt wird 1 h im Vakuum getrocknet. Gemäß UV-Analyse enthält der erhaltene polymere Photosensibilisator etwa 80 mg Anthracen pro g Polymer. Ein Bestrahlungsversuch, wie in Beispiel 4 (wobei anstatt MTBE Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird), führt zu den folgenden Ergebnissen, wie durch HPLC bestimmt: Tabelle B. Tabelle B: Bestrahlungszeit (min) % (G/G) Provitamin D % (G/G) Tachysterin
• Die Löslichkeitscharakteristika des erhaltenen polymeren Photosensibilisators sind mit jenen des in Beispiel III beschriebenen Produkts vergleichbar.
Beispiel VIII: Synthese von Poly-(N,N-dimethylaminoethylmethacrylatcopolymer-9-anthrylmethylmethacrylat)
• 9,5 g N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat (durch Destillation unter 1 mm Hg Druck gereinigt, Kp. 40ºC), 0,5 g 9-Anthrylmethylmethacrylat, 0,1 g 2,2'-Azobis-(butyronitril) (aus Methanol umkristallisiert) und 10 ml trockenes Toluol werden in einem mit einem Kugelkühler ausgestatteten Kolben vereinigt. Der Kolben wird auf 0ºC gekühlt, unter Verwendung einer Wasserstrahlpumpe evakuiert und dann mit einem leichten Überdruck von Argon beladen. Dieses Verfahren wird 5-mal wiederholt (insgesamt 6-mal), wobei ein Überdruck von Argon gegenüber der entgasten Lösung zurückbleibt.
• Der Inhalt des Kolbens wird 40 h bei 60ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 20 ml Toluol verdünnt und zu 0,5 l heftig gerührtem Hexan, auf -20ºC gekühlt, zugesetzt. Ausgefälltes Copolymer wird abfiltriert, in 30 ml Toluol gelöst und wiederum 0,5 l heftig gerührtem, auf -20ºC gekühlten Hexan zugesetzt. Dieses Verfahren wird 2-mal wiederholt. Nach Filtration wird das verbleibende Lösungsmittel durch Trocknen im Vakuum entfernt, wobei 7,2 g glasiges Copolymer zurückbleiben. Wenn das Copolymer in Benzol gelöst und gefriergetrocknet wird, ist es ein Pulver, das leichter handzuhaben ist, als wenn es durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten wird. Das mittlere Molgewicht (Mn) des Copolymers, bestimmt durch Dampfdruckosmometrie, beträgt 18 500. UV-Analyse des Titel-Copolymers zeigt, daß das Copolymer ungefähr 30 mg Anthracen pro g Copolymer enthält. Der Verteilungskoeifizient des Copolymers zwischen 0,1n HCl und MTBE (Methyl-tert.butylether) ist ungefähr 25 gemäß UV-Analyse. Folglich kann der polymere Photosensibilisator durch eine einfache Wäsche mit verdünnter Säure leicht entfernt werden.

Claims (13)

1. Verfahren zur photochemischen Umwandlung von Tachysterin- Verbindungen in Provitamin D-Verbindungen und von trans- Vitamin D-Verbindungen in cis-Vitamin D-Verbindungen unter der Einwirkung von Strahlung, indem die Tachysterin-Verbindung bzw. trans-Vitamin D-Verbindung, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, in Anwesenheit eines polymeren Photosensibilisators, der aus einer Polymerkette ("Gerüst") besteht, die kovalent gebundene Sensibilisatoren umfaßt, die für die photochemische Umwandlung geeignet sind, Licht mit einer Wellenlänge von vorzugsweise zwischen ungefähr 300 und ungefähr 1000 nm ausgesetzt wird und indem dann die erhaltene Provitamin D-Verbindung bzw. cis-Vitamin D-Verbindung isoliert wird, dadurch gekennzeichnet, daß ein polymerer Photosensibilisator verwendet wird, dessen Polymerkette ausgewählt wurde aus der Gruppe bestehend aus einer Polyetherkette, einer Aminogruppen enthaltenden Polymerkette und einer Blockcopolymerkette, die Polyethersegmente und/oder Aminogruppen enthaltende Polymersegmente umfaßt, derart, daß sich der polymere Photosensibilisator im Lösungsmittelsystem während der Bestrahlung löst, jedoch entweder beim Abkühlen aus der Lösung ausfällt und abgetrennt werden kann oder, falls die Polymerkette Aminogruppen enthält, mit einer geeigneten sauren Substanz protoniert und in einer Nachbehandlung entfernt werden kann.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein polymerer Photosensibilisator verwendet wird, der eine Polyoxy(C&sub2;-C&sub6;)-alkylenkette, vorzugsweise eine Polyoxyethylenkette oder eine Polyoxytetramethylenkette, aufweist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein polymerer Photosensibilisator verwendet wird, der eine Blockcopolymerkette aufweist, die Polyoxy-(C&sub2;-C&sub6;)-alkylensegmente, vorzugsweise Polyoxyethylensegmente oder Polyoxytetramethylensegmente, aufweist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein polymerer Photosensibilisator verwendet wird, dessen Polymerkette aus einer Polyiminoethylenkette, einer Poly-N-(C&sub1;-C&sub8;)-alkyliminoethylenkette und einer Aminogruppen umfassenden Polymethacrylatkette ausgewählt wurde.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein polymerer Photosensibilisator verwendet wird, der eine Poly-N- tert. butyliminoethylenkette aufweist.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein polymerer Photosensibilisator verwendet wird, der eine Blockcopolymerkette aufweist, die Segmente ausgewählt aus Polyiminoethylen, Poly-N-(C&sub1;-C&sub8;)-alkyliminoethylen und Aminogruppen enthaltendem Polymethacrylat umfaßt.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein polymerer Photosensibilisator verwendet wird, dessen Sensibilisatoren von Anthracen, einer Anthracenverbindung oder einer substituierten Thiophenverbindung abgeleitet sind.

8. Polymerer Photosensibilisator zur Verwendung für das Verfahren nach Anspruch 1, welcher eine Polymerkette umfaßt, an die für die photochemische Umwandlung geeignete Sensibilisatoren kovalent gebunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerkette aus der Gruppe bestehend aus einer Polyoxy-(C&sub2;-C&sub6;)- alkylenkette, einer Aminogruppen enthaltenden Polymerkette und einer Blockcopolymerkette ausgewählt ist, die Segmente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyoxy-(C&sub2;-C&sub6;)-alkylen und Aminogruppen enthaltenden Polymeren umfaßt.

9. Polymerer Photosensibilisator nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Photosensibilisator eine Polymerkette umfaßt, die aus einer Polyoxyethylenkette, einer Polyoxytetramethylenkette, einer Poly-N-tert.butyliminoethylenkette, einer Aminogruppen enthaltenden Polymethacrylatkette und einer Blockcopolymerkette ausgewählt ist, die Polyoxyethylensegmente und/oder Polyoxytetramethylensegmente umfaßt.

10. Polymerer Photosensibilisator nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Photosensibilisator Sensibilisatoren umfaßt, die von Anthracen, einer Anthracenverbindung oder einer substituierten Thiophenverbindung abgeleitet sind.

11. Polymerer Photosensibilisator nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Photosensibilisator Poly-N-tert.butyliminoethylen oder ein Blockcopolymer, das Poly-N-tert.butyliminoethylensegmente aufweist, umfaßt, versehen mit zwei Anthrylgruppen oder substituierten Thienylgruppen.

12. Verfahren zur Herstellung eines polymeren Photosensibilisators nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß N-tert.Butylaziridin polymerisiert wird, wobei mit einem Initiatorsystem initiiert wird, das Anthrylgruppen oder substituierte Thienylgruppen umfaßt, und daß nach der Polymerisation die aktiven Zentren mit einer geeigneten Anthracenverbindung oder substituierten Thiophenverbindung als Endgruppen versehen werden.

13. Verfahren zur Herstellung eines polymeren Photosensibilisators nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß N-tert.Butylaziridin polymerisiert wird und das aktive Zentrum an einem Ende oder die aktiven Zentren an beiden Enden der Polymerkette anschließend mit einer geeigneten Anthracenverbindung oder substituierten Thiophenverbindung als Endgruppen versehen werden.