DE68902703T2

DE68902703T2 - Automatisierte vielfachpunkt-analysevorrichtung fuer das blutvolumen.

Info

Publication number: DE68902703T2
Application number: DE8989305687T
Authority: DE
Inventors: Jonathan A Feldschuh; Joseph Feldschuh
Original assignee: Daxor Corp
Current assignee: Daxor Corp
Priority date: 1988-06-07
Filing date: 1989-06-06
Publication date: 1993-03-04
Anticipated expiration: 2009-06-07
Also published as: ATE80022T1; ES2035561T3; EP0350162B1; EP0350162A1; US5024231A; JPH0271729A; DE68902703D1; JPH076981B2; GR3006367T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen automatisierten, Mehrpunkt-Blutvolumenanalysator, um Blutvolumen zu bestimmen und insbesondere um Blutvolumen mit der Indikatorverdünnungstechnik zu bestimmen.
Blutvolumen-Meßdaten sind von Ärzten in einer Vielfalt von medizinischen Gebieten, einschließlich Intensivpflege, Kardiologie, Pediatrie und Chirurgie verwendbar, um die Menge des Blutverlustes den der Patient erlitten hat, zu identifizieren und zu quantifizieren, um den Prozentsatz an Erythrozyten oder Hämaglobin, die der Patient verloren hat, zu bestimmen und um zu helfen, das Bedürfnis nach Weiterführen der Behandlung, zu bestimmen. Es wird geschätzt, daß jährlich zwölf Millionen Bluttransfusionen in U.S. Spitälern durchgeführt werden. Wenn schnelle und wirtschaftliche Blutvolumenmeßgeräte in Spitälern zur Verfügung stehen würden, wäre es vorstellbar, routinemäßig an jedem Patient, bei dem eine Bluttransfusion angezeigt scheint, einen Blutvolumentest durchzuführen. Blutvolumenmessungen würden auch ein wertvolles diagnostisches Werkzeug darstellen, um gewisse Typen von Herz- und Nierenkrankheiten zu behandeln.
Man erwartet, daß die Fähigkeit die Blutmenge oder das Blutvolumen eines Individuums genau zu messen, in chirurgischen Situationen besonders nützlich ist. Die Standardverfahren, um die Blutmenge eines Individuums zu schätzen, werden das Hämatokrit oder Hämaglobin genannt. Diese Tests messen in Wirklichkeit die Dicke des Bluts eines Individuums. Blut besteht aus Zellen, in erster Linie aus Erythrozyten um Sauerstoff zu transportieren, weißen Blutkörperchen um Infektionen zu bekämpfen, und Plättchen, kleine Zellen, die zur Gerinnung verwendet werden. Der Rest des Blutes wird Plasma genannt, was hauptsächlich Wasser ist, in welchem die Zellen mit verschiedenen Gerinnungsfaktoren und speziellen Blutproteinen suspendiert sind. Wenn ein Individuum blutet, versucht der Körper, dasselbe Gesamtblutvolumen durch Transfer von Wasser aus anderen Körperteilen in das Kreislaufsystem zu erhalten. Dieser Prozeß bewirkt ein Verdünnen des Blutes, das Anämie genannt wird. Der Verdünnungsprozeß kann Stunden oder viele Tage einnehmen oder kann nie komplett eintreten. Wenn der Blutverdünnungsprozeß nicht komplett eingetreten ist, wird das Hämatokrit die Blutmenge, die ein Individuum tatsächlich hat, überschätzen.
Je schneller der Blutverlust desto unwahrscheinlicher ist es, daß das Hämatokrit das wahre Bild des Blutvolumens des Patienten widerspiegelt. Zum Beispiel hat ein Individuum, das gerade einen halben Liter Blut gespendet hat (gewöhnlich über eine Zeitspanne von 10-15 Minuten), offensichtlich am Ende der Spende einen halben Liter weniger Blut als am Anfang. Jedoch kann eine Hämatokritmessung am Anfang und am Ende der Spende beinahe unverändert sein, und deshalb keinen Hinweis liefern, daß das Individuum gerade das gespendete Blut verloren hat. Ein chirurgischer Eingriff ist eine der Situationen, in denen ein Individuum relativ große Mengen Blut in einer kurzen Zeitspanne verliert. Trotz der Infusion von physiologischer Kochsalzlösung und anderen Blutverdünnern, ist das Hämatokrit am Ende des chirurgischen Eingriffs häufig zu irreführend, um den Blutverlust zu bestimmen. Patienten können 25 bis 35 Prozent mehr Blut verloren haben, als durch die Hämatokritmessung und das Wägen der blutgetränkten Schwämme geschätzt wird. Patienten, die mehr als einen Liter Blut verlieren, können Kreislaufkolläpse erleiden, wenn sie unter Narkose sind.
Gegenwärtig wird menschliches Blutvolumen hauptsächlich durch indirekte Mittel gemessen. Blutvolumen wird indirekt durch Tests geschätzt, welche im wesentlichen das Verhältnis von Erythrozyten zu Plasma (die Flüssigkeit, in welcher die Erythrozyten suspendiert sind) in einer Blutprobe messen. Blutvolumen wird aus der Messung des Hämatokrits (der Prozentsatz des Blutes welcher aus Erythrozyten besteht) hergeleitet. Diese indirekte Messung des Blutvolumens mißt in Wirklichkeit das Ausmaß der Plasmaverdünnung des Blutes. Wenn das Hämatokrit des Blutes des Patienten fällt, sagt man daß der Patient anämisch ist. Wenn dieses Hämatokrit sehr niedrig ist, nimmt der Arzt an, daß die Verdünnung das Resultat eines Blutvolumenverlustes ist und daß der Patient möglicherweise Bluttransfusion benötigt.
Die gegenwärtige Art, um menschliches Blutvolumen zu messen, hat verschiedene ernstzunehmende Nachteile. Wenn ein Individuum nach einem chirurgischen Eingriff oder Trauma blutet, ist die sofortige Antwort des Körpers, die Blutgefäße zusammenzuziehen, um den Kreislauf mit einem kleineren Flüssigkeitsvolumen zu erhalten. Es kann Stunden dauern oder Tage bis die Plasmaproduktion des Körpers, welche den Flüssigkeitsverlust ersetzt, bewirkt, daß die übrigen Blutkörperchen verdünnt werden, so daß das Ausmaß an Blutverlust durch das Hämatokrit genau wiedergegeben wird. Zudem können Krankheiten wie z. B. Krebs oder Nierenkrankheiten das Plasmaproteinsystem beschädigen, so daß der Patient unfähig ist, genügend Plasma zu produzieren, um die übrigen Erythrozyten zu verdünnen. Falls dies auftritt, kann die Blutarmut des Patienten schwer unterschätzt werden und ungenügende oder falsche Behandlung verabreicht werden. Im Gegensatz dazu können Krankheiten wie z. B. Polyzythämie (ein Zustand der sich durch eine ungewöhnlich große Anzahl Erythrozyten im Blut auszeichnet) die Anzahl Erythrozyten erhöhen, obwohl das Plasmavolumen gleich bleibt oder sich verringert. Die Gegenwart dieses Krankheitstypus kann einen Abfall des Blutvolumens des Patienten, welcher Bluttransfusionstherapie erfordert, maskieren.
Direkte Messung des menschlichen Blutvolumens kann sehr viel genauer als die indirekten Verfahren, welche zur Zeit verwendet werden, sein. Direkte Messung wird zur Zeit durch die Indikatorverdünnungstechnik durchgeführt, welche die Injektion eines Indikators oder einer Markierung in den Blutstrom, wie z. B. ein radioaktives Isotop oder ein chemischer Farbstoff, angehaftet entweder an den Plasmaproteinanteil des Blutes oder an den Anteil der Erythrozyten, beinhaltet. Das Ausmaß der Verdünnung der Markierung ist umgekehrt in Beziehung zum Volumen des Blutes des Patienten. Direkte Messung des Plasmavolumens des Patienten wird gewöhnlich durchgeführt, indem ein Isotop (wie z. B. I¹²&sup5; oder I¹³¹) oder eine chemische Farbe, wie z. B. Evan's Blue Dye, angehaftet an ein Plasmaprotein eines Typus der normalerweise im Plasma suspendiert ist, direkt in den Patienten injiziert wird. Durch chemische Analyse oder Verwendung eines Gammazählers, wird das Ausmaß der Verdünnung der Markierung ermittelt und mathematisch zur absoluten Messung des Blutvolumens des Patienten hochgerechnet.
Während diese direkte Meßtechniken eine viel genauere Messung des Blutvolumens ergeben können, unterliegen ihnen doch verschiedene Probleme. Physikalisch ist es unmöglich, eine sofortige, komplette Mischung der Markierung mit dem Blutplasma des Patienten zu erreichen. Während die Markierung sich mischt, verläßt die Farbe oder das radioaktive Isotop das Kreislaufsystem in unterschiedlichen Mengen. Zudem benötigt die Verwendung von winzigen Mengen an Markierung extreme Präzision bei der Injektion und dem Sammeln der Proben, wo relativ kleine Fehler in sehr vergrößerte Fehler bei der Schlußmessung ausarten. Die Fehler können unentdeckt auftreten und können durch gewöhnliche Faktoren wie z. B. Antikoagulantien, welche nötig sind, um eine Probe zu erhalten, bewirkt werden. Auch ergeben Blutproben, die aus einer normalen peripheren Vene erhalten wurden, nicht den wahren Wert des durchschnittlichen Körperhämatokrits. Manche Ärzte sind sich dieser potentiellen Ungenauigkeiten nicht bewußt und können die Blutmenge, die für die Transfusion benötigt wird, falsch einschätzen. Ein übliches Problem nach einem chirurgischen Eingriff ist es, die Menge des Blutverlustes und die Menge Transfusionen, die benötigt werden, um den Blutverlust zu korrigieren, einzuschätzen. Trotz dieser Probleme war es möglich, unter Verwendung von übergenauen Techniken, die mehrfache Proben und die Messung und Berechnung von 28 bis 36 Variablen beinhalten, das Blutvolumen eines Individuums an einem gegebenen Zeitpunkt, genau zu messen.
Bevor Blutvolumenmessung nützlich für Diagnose- und Behandlungszwecke ist, ist es für einen Arzt oder Diagnostiker nötig, den "normalen" Bereich des Blutvolumens eines gegebenen Individuums zu kennen. Ohne zu wissen, was normal ist für eine spezifische Person, kann der Arzt das Ausmaß mit welchem die Blutvolumenablesungen, auch wenn mit größter Genauigkeit durchgeführt, den Blutverlust oder einen Krankheitsstatus anzeigen, nicht bestimmen. Viele Studien wurden durchgeführt, um zu bestimmen, was ein normaler Blutvolumenbereich für ein spezifisches Individuum ausmacht. Diese Studien verwendeten mehrfache Techniken, die üblichsten waren Verhältnisse Körpergewicht oder -oberfläche zu Blutvolumen. 1977 wurde ein alternatives Verfahren entwickelt, welches eine Erklärung lieferte für die systematischen Fehler, welche in den vorherigen Studien bemerkt wurden. Unter Verwendung dieser Verfahren, liefert das alternative Verfahren ein neues theoretisches Grundgerüst für diese Berechnungen, welches diese systematischen Fehler eliminiert. Diese Berechnungsverfahren sind jedoch zeitraubend und schwierig auszuführen. Dieses Problem zusammen mit der vorher beschriebenen Schwierigkeit genaue Blutvolumenmessungen mit direkten Mitteln durchzuführen, haben die Verwendung von Direktmessung des Blutvolumens auf Forschungssituationen eingeschränkt.
Viele Stunden werden benötigt, um diese übergenauen Techniken, die mehrfache Proben und die Messung und Berechnung von 28 bis 36 Variablen beinhalten, durchzuführen; und somit ist die resultierende genaue Messung bei weitem zu spät erhältlich, um eine Führung zu ergeben für die kritischen Entscheidungen, welche typischerweise sofort oder wenigstens kurzfristig gemacht werden müssen, um wertvoll für einen lebenden Patienten zu sein. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind kurzfristige Entscheidungen definiert als diejenigen, welche innerhalb von 20 Minuten nach Entnahme der letzten Probe vom Patienten gefällt werden können.
Demnach ist es ein Anliegen der vorliegenden Erfindung ein Gerät und ein Verfahren darzulegen, um mit Direktmessungstechniken eine Messung des Blutvolumens aus einer Mehrpunktberechnung zu erhalten.
Nach der vorliegenden Erfindung stellen wir einen automatisierten Mehrpunkt-Nullzeit-Blutvolumenanalysator bereit umfassend:
(A) Mittel zur Aufnahme eines Plasmaanteils von jeder einer Mehrzahl gemischter Blutproben eines Patienten und eines in einem Blutstrom, aus dem die Probe entnommen wird, eingespritzten Indikators, wobei nach Einspritzung des Indikators zu einem bestimmten Zeitpunkt die Proben in bemessenen Zeitintervallen nach besagtem Zeitpunkt entnommen werden;
(B) Mittel zum Empfang von Daten hinsichtlich der Zeit, zu der die Einspritzung des Indikators in den Blutstrom stattfindet, der Zeit der Entnahme jeder der gemischten Proben und des Verhältnisses zwischen dem Erythrozyten- und Plasmavolumen (Hämatokritwert) in jeder der gemischten Proben; und
(C) Mittel zur automatischen Bestimmung der Indikatorkonzentration in dem Plasmaanteil jeder der gemischten Proben im Verhältnis zu zubereiteten Normalen zwecks automatischer Berechnung des Scheinplasmavolumens hinsichtlich jeder gemischten Probe aufgrund der Indikatorkonzentration und zwecks automatischer Berechnung des Scheinblutvolumens hinsichtlich jeder gemischten Probe aufgrund des Scheinplasmavolumens und des Hämatokritwertes;
(D) dadurch gekennzeichnet, daß auch Mittel für die automatische Berechnung eines Nullzeitblutvolumens aufgrund der berechneten Scheinblutvolumina und Zeitintervalle vorgesehen sind, indem das Intercept der generierten Kurve, die das Scheinblutvolumen zu den Zeitintervallen in Beziehung setzt, zum Zeitpunkt Null bestimmt wird.
Wir legen auch eine Mehrpunktmethode zur Bestimmung eines Nullzeitblutvolumens nach dem Indikatorverdünnungsverfahren dar, die an einer Mehrzahl gemischter Proben von Blut und eines Indikators ausgeführt wird, wobei die besagten Proben in einer entsprechenden Mehrzahl bemessener Zeitintervalle nach Einspritzung des Indikators in den besagten Blutstrom aus dem Blutstrom eines Lebewesens entnommen wurden, und zwar umfaßt die besagte Methode:
(I) die Bestimmung des Verhältnisses zwischen dem Erythrozyten- und Plasmavolumen (Hämatokritwert) jeder der besagten Probe sowie die automatische Bestimmung der Indikatorkonzentrationen in einem Plasmaanteil jeder der gemischten Proben im Verhältnis zu zubereiteten Normalen, die automatische Berechnung hinsichtlich jeder gemischten Probe des Scheinplasmavolumens aufgrund der Indikatorkonzentration, die automatische Berechnung hinsichtlich jeder gemischten Probe des Scheinblutvolumens aufgrund des Scheinplasmavolumens und des Hämatokritwerts und die automatische Berechnung eines Nullzeitblutvolumens aufgrund der berechneten Scheinblutvolumina und Zeitintervalle;
(II) gekennzeichnet durch die Lieferung als Eingabe für die besagten Bestimmungen und Berechnungen von Plasmaanteilen der gemischten Proben sowie der Hämatokritwerte und der Zeitintervalle, und durch das Ausführen der besagten automatischen Berechnung des Nullzeitblutvolumens durch Bestimmung des Intercepts der das Scheinblutvolumen zu den Zeitintervallen in Beziehung setzenden generierten Kurve zum Zeitpunkt Null.
Für erhöhte Genauigkeit werden die Blutanteilvolumen/Zeitintervall-Daten auf allgemeine Übereinstimmung analysiert, und solche Daten, die nicht in allgemeiner Übereinstimmung mit dem Rest solcher Daten sind, werden in der Bestimmung des Nullzeitblutanteilvolumens nicht berücksichtigt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Indikator eine radioaktive Markierung (z. B. I¹³¹-markiertes Albumin), und der Indikatorspiegel wird mit einem Gammazähler bestimmt (z. B. ein NaI-Szintillationsgammazähler).
Das Hämatokrit einer jeden gemischten Probe wird auch bestimmt und das Gesamtblutvolumen und die Masse der Erythrozyten werden für jede gemischte Probe, indem das Hämatokrit dafür verwendet wurde, berechnet. Der Indikatorspiegel einer festgesetzten Plasmamenge aus einer gemischten Probe wird automatisch bestimmt und das Plasmavolumen der gemischten Probe, das einem bekannten Zeitintervall entspricht, wird automatisch mit Verweis auf bekannte Standards bestimmt.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt der Analysator weiter Mittel, um die Umgebungshintergrundproben, die Standard- und Kontrollproben zu empfangen. Die Mittel zur Bestimmung des Indikatorspiegels in einer gemischten Probe bestimmen nur den Überschuß des tatsächlichen Indikatorspiegels, der über dem der Kontrollprobe liegt, und die Mittel zur Bestimmung des Indikatorspiegels in einer Standardprobe bestimmen nur den Überschuß des tatsächlichen Indikatorspiegels, der über dem der Hintergrundprobe liegt. Der Analysator umfaßt weiter Mittel, um Daten zum Injektionszeitpunkt des Indikators in der Blutstrom und zum Zeitpunkt der Entnahme der gemischten Probe zu empfangen.
Die Erfindung wird besser verstanden werden, durch den Verweis auf die folgende detaillierte Beschreibung bevorzugter, veranschaulichender Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung in Zusammenhang mit den begleitenden Zeichnungen worin:
Fig. 1 einen Plan eines Analysators gemäß der vorliegenden Erfindung von oben zeigt mit einem Probenständer, wo Teile des Analysators weggeschnitten sind, um Details der inneren Konstruktion zu zeigen;
Fig. 2 eine graphische Darstellung von Einpunkt-Blutvolumina Y gegen vergehende Zeit zeigt; und
Fig. 3 eine graphische Darstellung von ln X gegen vergehende Zeit X zeigt.
Wir nehmen nun Bezug auf die Zeichnungen und insbesondere auf deren Fig. 1, worin ein automatisierter Mehrpunkt-Nullzeit Blutvolumenanalysator gezeigt wird, der allgemein durch das Bezugszeichen 10 bezeichnet wird. Die Analysatorvorrichtung ist eine konventionelle Konstruktion und besteht aus einem NaI-Szyntillationsgammazähler 12, einem automatischen Vorschubgetriebe 14 (einschließlich einem Probenständer 16 mit Platz für 25 Röhrchen) und einem Microcomputer 18 mit speziell geschriebener Hardware und Software. Der Microcomputer 18 schließt eine Tastatur oder andere Dateneingabeeinheiten und einen Bildschirm, Drucker oder andere Datendarstellungseinheiten ein.
Insgesamt gesehen ist der Analysator 10 eine computergesteuerte Vorrichtung für die direkte Messung von menschlichem Blutvolumen und damit verbundene Mengen. Die direkte Messung basiert auf dem Indikatorverdünnungsverfahren mit Verwendung von I¹³¹ markiertem Serum Albumin. Der Analysator mißt in wie weit die radioaktive Markierung verdünnt wird, wenn sie im Blut eines Patienten dispergiert wird. Der Erfolg der Messung hängt von der Fähigkeit des Kreislaufsystems ab, die Markierung gleichmäßig zu verteilen, um eine quantitative Messung der Verdünnung zu ermöglichen. Jede Probe eines Patienten, die nach der Injektion mit der Markierung extrahiert wird, verköpert die Markierung, wie sie in das Plasmavolumen des Patienten verdünnt wird. Hämatokrit wird verwendet, um Plasmavolumen in Gesamtblutvolumen umzuwandeln.
Weil die Geschwindigkeit des Hinübertretens der Markierung über die Grenze zwischen dem Kreislaufsystem und dem extravaskulären Abteil proportional zur Markierungskonzentration in jedem ist, wenn man das Zurücklecken (was über den Zeitraum des Verfahrens unbedeutend ist) vernachlässigt, zerfällt die Konzentration an Markierung im Blut exponentiell. Die beste Schätzung der Parameter einer Kurve, welche verschiedene gegebene Werte einer Variablen bedeutet, wird durch eine "kleinste Quadrate"-Regression auf einer log-umgewandelten Kurve erreicht, welche dann eine gerade Linie ergibt. Durch Messung der Konzentration der Markierung im Blut über eine gewisse Zeitspanne, kann der gewünschte Parameter -- das Nullzeit- oder Gleichgewichtblutvolumen -- geschätzt werden.
Insbesondere um eine Injektion von Hand herzustellen, füllt man eine kalibrierte Spritze mit I¹³¹-markiertem Serumalbumin mit einem Aktivitätsniveau am besten zwischen 10 und 20 Microcurie. (Dieses Isotop ist leicht erhältlich z. B. von Squibb.) Die Standardlösungen werden durch Injektion von 1,00 ml des markierten Albumins in einen 1000 ml volumetrischen Kolben, durch Verdünnung bis zum vollen 1000 ml Volumen mit steriler, physiologischer Kochsalzlösung, durch Mischen und durch Extraktion zweier 1,00 ml Proben hergestellt. Man wiederholt dieses Verfahren für den zweiten Satz Proben. Die eigentliche Injektion wird durch die Verwendung der gleichen kalibrierten Spritze und einer getrennten, sterilen, physiologischen Kochsalzlösung durchgeführt. Als Alternative kann ein vorkalibriertes Testkit mit dem Isotop als Injektionsmittel zusammen mit Standards bereitgestellt werden. Dieses Injektionsmittel besteht aus 1 ml markiertem Serumalbumin, das mit 20 ml physiologischer Kochsalzlösung gewaschen wurde.
Die Injektion sollte entweder in eine fließende IV-(intravenöse)-Linie oder direkt in eine Vene gemacht werden. Um sicher zu sein, daß die Markierung nach der Injektion gut gemischt ist, sollte die Vene einen Fluß haben, den man ohne die Verwendung eines Stahlbinders bemerken kann; ein einfacher Test ist, die IV-Linie unter den Arm zu bringen und zu bestätigen, daß es Rückfluß gibt. Die IV-Linie sollte nach Injektion mit steriler, physiologischer Kochsalzlösung gewaschen werden, um sicher zu sein, daß der Injektionsbolus richtig in den Blutfluß eingeleitet wird; ein typisches Volumen könnte zwischen 20-50 ml liegen, je nach Menge IV-Schlauch, die verwendet wird.
Patientenblutproben sollten von einer getrennten, entfernten IV-Linie in bestimmten Zeitintervallen gesammelt werden. Wichtig ist es, daß die Zeiten genau schriftlich festgehalten werden, weil die Genauigkeit der Berechnung direkt von der gelieferten Information abhängt. Eine Kontrollprobe sollte beim Zeitpunkt der Isotopen-Injektion entnommen werden. Die erste Probe sollte ungefähr bei 12 Minuten entnommen werden, um genügende Mischung zu versichern, obwohl in den meisten Fällen die Mischung nach 8 Minuten vollständig ist. Die Genauigkeit der Regression wird verbessert, wenn die Proben in regelmäßigen Abständen voneinander sind. Die Entnahme von fünf Proben bei 12, 18, 24, 30 und 36 Minuten nach der ersten Injektion wird empfohlen. Der Zeitpunkt der Intervalle ist nicht kritisch, aber genaues schriftliches Festhalten der tatsächlichen Probezeiten ist kritisch.
Von jeder Patientenblutprobe werden zwei Hämatokritmessungen gemacht und die Resultate für die Eingabe in das System festgehalten. Die Probe sollte zentrifugiert werden und eine 1,00 ml Portion oder Probe des Plasmaanteils sollte in jedes von zwei markierten 5 ml Proberöhrchen gegeben werden. Die Proberöhrchen sollten dann versiegelt und in die numerierten Aussparungen des Probenwechslers, wie in der Tafel gezeigt, gestellt werden. Alle nicht spezifizierten Positionen sollte man leer lassen. TAFEL Name Stelle A Stelle B Hintergrund Kontrolle Standard-1 Standard-2 (wenn vorhanden) Pat-Probe-1 Pat-Probe-4 (wenn vorhanden)
Jede Patientenprobe wird also in zwei Proben oder Aliquots getrennt, um in Röhrchen 4 und 19, 5 und 18, 6 und 17, 7 und 16, 8 und 15 zu messen. Zusätzlich zu den zwei Patientenproben gibt es auch eine einzelne Hintergrundprobe (ungeteilt gemessen in Röhrchen 24), eine Kontrolle (geteilt in zwei Proben zur Messung in Röhrchen 1 und 22) und zwei Standards (jede geteilt in zwei Proben zur Messung in Röhrchen 2 und 21 und 3 und 20). Jede der vier Standardproben (für die Röhrchen 2-3 und 20-21) stellt die gleiche Menge Markierung dar, typisch ungefähr 15 Microcurie, verdünnt in ein bestimmtes Volumen Verdünnungsmittel, typischerweise 1000 ml, um einen Referenzpunkt für den Analysator zu geben. Die Kontrollprobe (für die Röhrchen 1 und 22) wird dem Patienten entnommen bevor ihm die Markierung injiziert wird, um eine Messung der Hintergrund-Radioaktivität, die schon im Patientenblut vorhanden ist (z. B. von vorherigen Blutvolumenanalysen, Bestrahlungstherapie etc.), zu liefern. Die Hintergrundprobe (für Röhrchen 24) besteht aus einer Menge des Verdünnungsmittels, das für den Standard verwendet wurde, ohne daß eine Markierung dazugegeben wurde, um eine Messung der Hintergrund-Radioaktivität der Umgebung zu ergeben. Als Alternative kann man Rohrchen 24 leer lassen, in der Annahme, daß das Verdünnungsmittel keine Radioaktivität besitzt. Die Patientenproben (für die Röhrchen 4-8 und 14-19) die entnommen werden, nachdem die Markierung dem Patienten injiziert wurde, ergeben eine Messung des Markierers, wie er in das Plasmavolumen des Patienten verdünnt wird.
Gegebenenfalls kann man verschiedene Proben verschiedenen physikalischen Röhrchen zuteilen, um die Proben in einer anderen Reihenfolge zu messen. Zum Beispiel, um Blutanteilvolumen kurzfristig, wie unten diskutiert, zu messen, kann man die Proben in der Reihenfolge, in der sie vom Patienten entnommen wurden, ordnen.
Die Zählung einer Patientenprobe minus die Zählung der Kontrolle bedeutet die Zählung, die sich aus der Einleitung einer Markierung in den Blutfluß eines Patienten ergibt. Die Zählung vom Standard minus die Zählung vom Hintergrund bedeutet die Zählung, die sich aus der Einleitung der Markierung ins Verdünnungsmittel ergibt. Aus einem Vergleich der Zählung von einer Patientenprobe (minus der Zählung der Kontrollprobe) mit der Zählung vom Standard (minus der Zählung vom Hintergrund) kann man das Plasmavolumen berechnen.
Am Anfang werden die Identifikation des Patienten (z. B. Name, AHV Nr., Krankenkasse Nr. oder Paßnummer), Größe, Gewicht und Geschlecht auf der Dateneingabeeinheit des Microcomputers 18 eingegeben und danach, zusammen mit der Plazierung der Patientenprobe in den Probeständer 16, werden die Hämatokrit- und Probezeitwerte eingegeben. Die vom Computer bemerkten Fehler werden notiert (z. B., daß die Zeiten nicht in der richtigen Reihenfolge sind oder daß die Hämatokritwerte eine mehr als 2%ige Abweichung haben).

Bestimmung eines Einzelpunkt-Blutvolumens:

Die genaue Formel für die Berechnung eines Einzelpunkt-Blutvolumens G ist
G = 1000*[(s-r)/(p-b)]*(1/h*.99*.91)
wobei p die Patientenzählung als Durchschnittswert von zwei Aliquots der Probe ist,
s die Standardzählung (d. h. vom Injektat verdünnt auf 1000 ml), als Durchschnittswert von jeweils zwei Aliquots von zwei Proben ist,
b der Patienten-Hintergrund oder die Kontrolle als Durchschnitt von zwei Aliquots ist,
r der Raumhintergrund oder einfach "Hintergrund" ist, und
h die Hämatokritprobe als Durchschnitt aus zwei Messungen (der Faktor .99 bezieht sich auf das Plasmapackungsverhältnis und .91 bezieht sich auf das Verhältnis Durchschnitts-Körperhämatokrit zu peripherem (gemessenem) Hämatokrit ist.

Bestimmung eines Nullzeitblutvolumens:

Jede analysierte Patientenprobe ergibt ein Einpunkt-Blutvolumen. Jedes Blutvolumen, zusammen mit der Information über die abgelaufene Zeit bildet einen Satz von (X,Y) Datenpunkten, wobei X die abgelaufene Zeit und Y das Volumen bedeutet. Diese Punkte bedeuten Proben, die entlang der Kurve von Fig. 2 entnommen wurden, definiert durch:
Y = Aea,x
Wobei A und a positive Konstanten sind, welche den tatsächlichen Status des Patienten widerspiegeln.
Von besonderem Interesse ist der Wert A, welcher das Y-Intercept der Kurve, d. h. das Null-Zeitvolumen,ist.
Um die Konstanten analytisch zu bestimmen (d. h. um sie statistisch zu schätzen) wurde ein Satz Datenpunkte (X,Y) abgeleitet, worin,
Y' = ln Y = ao + a&sub1;X
worin a&sub0; = ln A.
Die Kurve von Fig. 2 nähert sich der geraden Linie von Fig. 3. Das Standardverfahren zur Bestimmung der besten linearen Annäherungen an einen Satz von Datenpunkten, d. h. lineare Regression durch die kleinste Quadrate Methode wird auf die Datenpunkte von Fig. 3 angewendet. Die geformte Linie ist diejenige in welche die Summe der senkrechten Entfernungen von jedem der Datenpunkte zur Linie am kleinsten ist. Wo m die Anzahl Datenpunkte ist, ist die entsprechende Formel:
ao = (S&sub2;Vo-S&sub1;V&sub1;)/(S&sub2;So-S )
a&sub1; = (-S&sub1;Vo + SoV&sub1;)/(S&sub2;So-S )
wobei Sk = X&sub1; (k = 0, 1, 2, . . ...., 2m)
i = 0
Vk = Y&sub1;X&sub1; (k = 0, 1, 2, . . ., m), und
i = 0
n = m-1
A =eao ist das nicht-korrigierte Nullzeitvolumen. Die Zahl a&sub1; ist das Gefälle der Linie.
Die Genauigkeit der Regression wird gemessen durch
SDao = [S&sub2;/S&sub2;SoS ] [Smin/n-1)]
Smin = E [(ao + a&sub1;X&sub1;)-Y&sub1;]²
wobei SDao die Standardabweichung der Schätzung der Konstante ao ist und
Smin ist die Summe der Entfernungen der Datenpunkten bis zur Linie.

BESTIMMUNG DES IDEALEN BLUTVOLUMENS

Ideales Blutvolumen wird basierend auf der Größe, dem Gewicht und dem Geschlecht des Patienten berechnet. Normales Blutvolumen ist keine lineare Funktion von Größe, Gewicht oder Gesamtoberfläche, sondern das Blutvolumen pro Gewichtseinheit ist eher eine krummlinige Funktion der Abweichung vom Idealgewicht. Für eine bestimmte Größe gibt es ein Idealgewicht für einen Mann und eine Frau, basierend auf den Werten der Metropolitan Life Insurance Company. Die Abweichung des Patienten vom Idealgewicht wird berechnet. Das Verhältnis des normalen Blutvolumens zur Patientenmasse ist eine Funktion dieser Abweichung, wobei eine untergewichtige Person mehr Blut pro Kilogramm besitzt, als eine übergewichtige Person. Das Erzeugnis dieses Verhältnisses und des tatsächlichen Patientengewichts ergibt das ideale Blutvolumen für diesen Patienten. Der Patientendatenbereich, für welchen die idealen Blutvolumenmessungen vorhanden sind, ist wie folgt: Das Idealgewicht kann man für Patienten mit einer Größe zwischen 53 und 76 Zoll (135 cm bis 193 cm) berechnen; Abweichungen vom Idealgewicht zwischen -40% bis +225% sind erlaubt.
Insbesondere eine Menge Q, die man (+/- % Idealgewicht) nennt, wird definiert durch die Formel:
Q = 100 * (tatsächl. Gew.-gewünschtes Gew.)/(gewünschtes Gew.)
Q entspricht einem bestimmten Blutvolumen/Körpermasseverhältnis nach einer krummlinigen (negativen) Regression, die ausgewertet aus den beobachteten Patientendaten ausgewertet wird. Ideales Blutvolumen entspricht dann dem tatsächlichen Patientengewicht mal (Blutvolumen/Körpermaß)-Verhältnis Q.
Ideales Plasmavolumen und Volumen der Erythrozyten wird dann aus dem idealen Blutvolumen und idealen Hämatokrit berechnet, was als 45 für Männer und 39 für Frauen angenommen wird, gemäß der Formel:
Ideales Volumen der Erythrozyten = ideales Hämatokrit * .99 * .91 * ideales Blutvolumen.
Der Schlußbericht der Blutvolumenanalyse enthält die Auswertung des Nullzeitblutvolumens und die Volumina des Gesamtbluts und der Plasmakomponenten. Abweichungen von den Idealwerten sind auch angegeben. Im allgemeinen kann man eine a +/- Abweichung von weniger als 8% als normal betrachten, 8% bis 14% betrachtet man als mild, 14% bis 20% als mäßig, 20% bis 28% als stark und größer als 28% als extrem. Sehr große Abweichungen sollten bis zur Bestätigung der Genauigkeit des Tests und der Eingangsdaten (Hämatokrit, Zeiten und Patientengröße, Gewicht und Geschlecht), der Zählungsdaten, der Regression und des Probensammlungsverfahren als verdächtig angesehen werden.
Der Bericht gibt auch eine Messung der Genauigkeit der Regression, festgehalten als ein Prozentfehler des gesamten Blutvolumens. Diese Zahl gibt eine quantitative Messung wie genau die Punkte übereinstimmen.
Um den Analysator zu befähigen, verwendbare Information kurzfristig herauszugeben, müssen die Patientendaten (Identifikation, Größe, Gewicht und Geschlecht) eingegeben und Hintergrund- und Standardproben analysiert werden, bevor die Markierung dem Patienten injiziert wird. Angenommen, daß jede Probe drei Minuten Analysezeit braucht und daß die Kontrolle entnommen und ihre Analyse gleichzeitig mit der Injektion des Injektionsmittels in den Patienten angefangen hat, könnte man acht Patientenproben analysieren, bevor die letzte Patientenprobe entnommen wird (ungefähr 36 Minuten nach der ersten Injektion mit der empfohlenen 12, 18, 24, 30, 36 Trennung der Patientenproben). Analyse der letzten zwei Proben (angenommen es werden fünf Patientenproben verwendet) würde weitere sechs Minuten brauchen. Angenommen daß das relevante Hämatokrit und die Zeitintervalldaten rechtzeitig eingegeben werden, sollte das Schlußresultat innerhalb zusätzlicher fünf Sekunden vorhanden sein. Das Schlußresultat sollte also kurzfristig vorhanden sein, d. h. innerhalb einer vernünftigen Zeitperiode (ungefähr sechs Minuten), nachdem man die letzte Patientenprobe entnommen hat. Im allgemeinen werden mindestens drei Patientenproben empfohlen.
Wenn ein Probefehler gemacht wird, dann wird ein Punkt der Regression in signifikanter Weise nicht mit den anderen übereinstimmen. Dies wird im Rahmen des Systems kontrolliert, wobei ein alternativer Zahlensatz ausgedruckt wird, wenn herauskommt, daß es wahrscheinlich ist, daß ein Fehler stattgefunden hat. Wenn es wahrscheinlich ist, daß ein Zählungspaar (entweder Probe oder Standard) außerhalb der Linie liegt, in welcher das Paar durch Vergleich mit anderen Zählungen wahrscheinlich ist, dann kann die fehlerhafte Zählung so korrigiert werden, daß sie gleich ist, wie die andere Zählung des Paars.
Es ist ebenfalls klar, daß die Prinzipien der vorliegenden Erfindung auch mit anderen Markierungen, als dem empfohlenen I¹³¹ markierten Serumalbumin, verwendet werden können. Zum Beispiel können andere radioaktive Isotope des Jods verwendet werden, um das Serumalbumin zu markieren oder es können andere markierte Proteine verwendet werden.
Zusammengefaßt kann man sagen, daß die Methode der vorliegenden Erfindung die Messungen des Gesamtblutvolumen durch eine Direktmessungstechnik mit einem echten Nullzeitblutvolumen aus einer Mehrpunktberechnung ermöglicht. Diese Methode kann auch das berechnete Blutvolumen mit einem idealen Blutvolumen vergleichen. Die vorliegende Erfindung liefert weiter ein Meßgerät, um diese Methode kurzfristig auszuführen.

Claims

1. Ein automatisierten Mehrpunkt-Nullzeit-Blutvolumenanalysator umfassend:

(A) Mittel zur Aufnahme eines Plasmaanteils von jeder einer Mehrzahl gemischter Blutproben eines Patienten und eines in einem Blutstrom, aus dem die Probe entnommen wird, eingespritzten Indikators, wobei nach Einspritzung des Indikators zu einem bestimmten Zeitpunkt die Proben in bemessenen Zeitintervallen nach besagtem Zeitpunkt entnommen werden;

(B) Mittel zum Empfang von Daten hinsichtlich der Zeit, zu der die Einspritzung des Indikators in den Blutstrom stattfindet, der Zeit der Entnahme jeder der gemischten Proben und des Verhältnisses zwischen dem Erythrozyten- und Plasmavolumen (Hämatokritwert) in jeder der gemischten Proben; und

(C) Mittel zur automatischen Bestimmung der Indikatorkonzentration in dem Plasmaanteil jeder der gemischten Proben im Verhältnis zu zubereiteten Normalen zwecks automatischer Berechnung des Scheinplasmavolumens hinsichtlich jeder gemischten Probe aufgrund der Indikatorkonzentration und zwecks automatischer Berechnung des Scheinblutvolumens hinsichtlich jeder gemischten Probe aufgrund des Scheinplasmavolumens und des Hämatokritwertes;

(D) dadurch gekennzeichnet, daß auch Mittel für die automatische Berechnung eines Nullzeitblutvolumens aufgrund der berechneten Scheinblutvolumina und Zeitintervalle vorgesehen sind, indem das Intercept der generierten Kurve, die das Scheinblutvolumen zu den Zeitintervallen in Beziehung setzt, zum Zeitpunkt Null bestimmt wird.

2. Ein Analysator nach Anspruch 1, der auch ein Mittel zur Aufnahme einer Umgebungshintergrundprobe und einer Normalprobe sowie ein Mittel zur ausschließlichen Bestimmung als Indikatorkonzentration in einer Normalprobe der über die Indikatorkonzentration in der Hintergrundprobe hinausgehenden tatsächlich in der besagten Normalprobe enthaltenen Indikatorkonzentration umfaßt.

3. Ein Analysator nach Anspruch 2, der auch ein Mittel zur Aufnahme einer Kontrollprobe und ein Mittel zur ausschließlichen Bestimmung als Indikatorkonzentration in einer gemischten Probe der über die Indikatorkonzentration in der Kontrollprobe hinausgehenden tatsächlich in der besagten gemischten Probe enthaltenen Indikatorkonzentrationen umfaßt.

4. Ein Analysator nach Anspruch 1,2 oder 3, bei dem das besagte Mittel zur Bestimmung der Indikatorkonzentration in einer gemischten Probe in der Lage ist, die besagte Konzentration durch Bezugnahme auf in einer Normalprobe bestimmte Indikatorkonzentration zu bestimmen.

5. Ein Analysator nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, der auch ein Mittel zum Empfang von Daten hinsichtlich der Zeit, zu der der Indikator in den Blutstrom eingespritzt wird, sowie der Zeit, zu der die gemischten Proben entnommen werden, umfaßt.

6. Ein Analysator nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, bei dem das Mittel zur Berechnung des Nullzeitvolumens das Volumen durch logarithmische Regressionsanalyse berechnet.

7. Ein Analysator nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, bei dem das besagte Mittel zur Berechnung der Nullzeitblutvolumina die besagten Berechnungen in Echtzeit ausführt.

8. Ein Analysator nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, bei dem das besagte Mittel zur Berechnung des Nullzeitblutvolumen hinsichtlich jeder gemischten Probe das Vollblutvolumen und die Erythrozytenmasse aufgrund des Hämatokritwertes berechnet.

9. Ein Analysator nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, bei dem das besagte Mittel zur Berechnung des Nullzeitvolumens auch in der Lage ist, das besagte Volumen nachzurechnen ohne ein berechnetes Blutvolumen zu benutzen, das im Vergleich mit anderen zur gleichen Zeit entnommenen Blutproben fehlerhaft ist.

10. Ein Analysator nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, der auch Mittel zum Empfang von dem Geschlecht, der Höhe und dem Gewicht des Patienten entsprechenden Daten und zur Berechnung und Anzeige des für den Patienten idealen Blutvolumens umfaßt.

11. Eine Mehrpunktmethode zur Bestimmung eines Nullzeitblutvolumens nach dem Indikatorverdünnungsverfahren, die an einer Mehrzahl gemischter Proben von Blut und eines Indikators ausgeführt wird, wobei die besagten Proben in einer entsprechenden Mehrzahl bemessener Zeitintervalle nach Einspritzung des Indikators in den besagten Blutstrom aus dem Blutstrom eines Lebewesens entnommen wurden, und zwar umfaßt die besagte Methode:

(I) die Bestimmung des Verhältnisses zwischen dem Erythrozyten- und Plasmavolumen (Hämatokritwert) jeder der besagten Probe sowie die automatische Bestimmung der Indikatorkonzentrationen in einem Plasmaanteil jeder der gemischten Proben im Verhältnis zu zubereiteten Normalen, die automatische Berechnung hinsichtlich jeder gemischten Probe des Scheinplasmavolumens aufgrund der Indikatorkonzentration, die automatische Berechnung hinsichtlich jeder gemischten Probe des Scheinblutvolumens aufgrund des Scheinplasmavolumens und des Hämatokritwerts und die automatische Berechnung eines Nullzeitblutvolumens aufgrund der berechneten Scheinblutvolumina und Zeitintervalle;

(II) gekennzeichnet durch die Lieferung als Eingabe für die besagten Bestimmungen und Berechnungen von Plasmaanteilen der gemischten Proben sowie der Hämatokritwerte und der Zeitintervalle, und durch das Ausführen der besagten automatischen Berechnung des Nullzeitblutvolumens durch Bestimmung des Intercepts der das Scheinblutvolumen zu den Zeitintervallen in Beziehung setzenden generierten Kurve zum Zeitpunkt Null.

12. Eine Methode nach Anspruch 11, bei der in Schritt (II) das Nullzeitvolumen des Blutanteils durch logarthmische Regressionsanalyse berechnet wird.

13. Eine Methode nach Anspruch 11 oder 12, bei der vor Schritt (II) die Blutanteilvolumen/Zeitintervall-Daten analysiert werden, um festzustellen, ob eine Probe von anderen Proben des zu der gleichen Zeit entnommenen Blutes abweicht, und zwar werden solche anscheinend fehlerhaften Daten bei der Bestimmung des Nullzeitblutanteilvolumens nicht berücksichtigt.

14. Eine Methode nach Anspruch 11, 12 oder 13, bei der die besagte Bestimmung eines Nullzeitvolumens in Echtzeit stattfindet.

15. Eine Methode nach Anspruch 11 bis 14, bei der das Vollblutvolumen und die Erythrozytenmasse hinsichtlich jeder gemischten Probe aufgrund des entsprechenden Hämatokritwertes berechnet werden.

16. Eine Methode nach einem der Ansprüche 11 bis 15, bei der in Schritt (II) die Indikatorkonzentration einer feststehenden Plasmamenge aus der besagten gemischten Probe automatisch bestimmt wird und das Plasmavolumen der gemischten Probe, das einem bekannten Zeitintervall entspricht, automatisch unter Bezugnahme auf bekannte Normale bestimmt wird.

17. Eine Methode nach Anspruch 16, bei der der Indikator ein radioaktiver Indikator ist und in Schritt (I) zur Bestimmung der Indikatorkonzentration von einem Gammazähler Gebrauch gemacht wird.

18. Eine Methode nach Anspruch 17, bei der der Indikator mit I¹³¹ markiertes Serumalbumin und der Gammazähler ein NaI-Szintillations-gammazähler ist.

19. Eine Methode nach einem der Ansprüche 11 bis 18, bei der die benutzten gemischten Proben in unregelmäßigen Zeitintervallen entnommen werden.