CN111698941A - 用于血容量测量的设备和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于确定血容量的装置，包括：检测器，其用于检测血容量指示剂的光谱；静脉内探头，其用于插入受试者的血管中；光纤，其将检测器(光谱仪或光电检测器)连接至静脉内探头；以及光源(广谱光源、激光二极管、LED)，其用于照射血容量指示剂，用于使用微创技术确定总循环血容量(BY)的方法和系统。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年12月27日提交的美国临时专利申请第62/610,609号的在先申请日的优先权权益，该美国临时专利申请的全部内容通过引用具体地并入本文。
政府利益的声明
本发明在美国国立卫生研究院(NIH)授予的UL1TR000128和P51OD01192下通过政府支持完成。政府对本发明有一定权利。
技术领域
本公开内容涉及血容量测量领域。更具体地，涉及用于微创血容量测量的设备、系统和方法。
背景技术
血容量(BV)是可以迅速变化并且有时剧烈变化的动态生理参数。这些变化可能与失血、液体潴留、血管通透性改变、激素影响或治疗干预相关联。在慢性疾病(例如充血性心力衰竭)以及重症患者的管理中，虽然维持正常的BV至关重要，但是很少直接测量BV。反而，医师必须依靠BV的替代指标，例如血细胞比容、血压和脉搏率。医师经常面临难以基于这些替代测试来决定施用还是不施用液体、血液和/或血液成分。遗憾的是，在重症监护环境中这些替代指标可能产生误导，因为急性BV紊乱的代偿性反应在个体之间差异很大，并且可能以不同的速率发生。例如，年轻且健康的个体可能遭受严重的急性失血，但是他们的代偿性血管收缩可以将血压维持在正常范围内。在急性失血后，血细胞比容也可以立即变得正常。强健的代偿性反应可能以器官灌注为代价来维持外围血压，如果不实施容量复苏治疗，则器官灌注经常导致肾衰竭乃至多器官衰竭和死亡。准确且客观的BV确定是诊断库目前所缺少的至关重要的信息。
测量BV的传统技术使用指示剂稀释法。在1980年，国际血液学标准化委员会建议以下方法作为“黄金标准”：使用自体红血球(RBC)内的放射性铬测量RBC容量以及使用与供体来源人血清白蛋白结合的放射性碘测量血浆容量。然而，这种方法劳动强度大、易出错而且在临床上不实际。随后，提出了一种替选方法，使用用于测量血浆容量的放射性碘标记的人血清白蛋白和血细胞比容来推断RBC容量，并且因此通过血浆容量和RBC容量之和来确定BV。该方法与双同位素方法相比更受欢迎，并且成为标准技术。遗憾的是，该方法仍然需要向患者注射放射性同位素，然后进行连续的血液采集。这些步骤以及使用通常被设置在核医学设施中的大型昂贵机器群进行的实验室处理造成技术挑战和时间延迟，使得这种BV测量方法在临床环境中不实际而且在野外环境中不可行。
附图说明
通过以下结合附图的详细描述和所附权利要求书将容易理解实施方式。在附图的各个图中，通过示例的方式而非限制的方式示出了实施方式。
图1示出了血液中相对吲哚菁绿(ICG)浓度的时程CICG(t)/CICG.eq。虚线示出了，假设注射后立即发生完全混合的情况下(在CICG.eq处开始)ICG的稀释。
图2示出了基于1.2mM浓度，血浆中ICG的消光系数(ε)，1.2mM浓度取自M.L.J.Landsman,G.Kwant,G.A.Mook,W.G.Zijlstra,"Light-absorbing properties,stability,and spectral stabilization of indocyanine green,"J.Appl.Physiol.,40,575-583(1976)。
图3示出了在注射ICG之前和注射ICG之后血液的反射光谱Rprobe(λ)[cm-2]。
图4示出了根据反射光谱指定的ICG浓度的时程。ICG浓度时程由三个参数CICG.0、τmix和τclearance拟合而成。通过将ICG浓度时程的线性部分外推至通常为注射时间之后1分钟的时间点(teq)(此时染料在血液中均匀混合)来指定平衡时ICG浓度(CICG.eq)，该平衡时浓度CICG.eq用于指定总血容量(Vtot)。
图5示出了根据所公开的实施方式的可重复使用的臂带，其具有穿过标准的22ga静脉内导管的一次性光纤部件。如所描绘的，嵌入臂带内的部件包括LED光源、微型分光计和控制器。如所描绘的，臂带抑制对于血容量指示剂的光学反射的环境光干扰。如所描绘的，数据经由传输至移动电子设备例如智能电话。在某些实施方式中，应用程序计算血容量结果并且可以将数据和结果发送至云以用于远程医师咨询。
图6示出了根据本文的实施方式的使用以双光纤配置连接的分光光度计和全光谱光源的光学血容量分析仪的示意图。通过使光纤穿过标准的22规格、1英寸静脉内导管来将光纤探头的末端定位在头静脉中。利用标准的鲁尔锁连接器将探头固定在适当位置。
图7是示出光学血容量分析仪探头通过22规格导管置入恒河猴的头静脉的数字图像。光纤探头连接至光源和分光光度计。使用光学血容量分析仪经过约7分钟确定血容量指示剂的稀释率和消除率。
图8是示出静脉注射(由t≈1分钟处的竖直虚线指示)之后ICG浓度的原始数据的图。可以将血液中ICG的初始混合视为峰，并且深色数据点的负斜率表示由肝脏进行的ICG快速消除。仅使用深色数据点以回归至假设在注射时发生完全混合且无消除的情况下测得的ICG浓度等于理论ICG浓度时的时间点(参见在t≈2分钟处的黑色圈，指示532mL血容量)。该时间点通常为ICG注射时间之后1分钟，推定地是由于ICG在血液中充分混合使得肝脏能够开始去除ICG之前有延迟。
图9示出了在动物受试者中3次连续血容量测量的示例数据集。每2秒测量一次注射的血容量指示剂(该情况下为ICG)的反射。由于注射之后血容量指示剂在循环中混合的变化，因此注射之后第一分钟内的峰值变化是人为现象。使用血容量指示剂消除速率相对于注射时间的回归来计算注射时在任何消除之前血液中血容量指示剂的理论浓度。然后使用该浓度来确定血容量。3次试验的平均值和标准差为535.7+/-9.1mL。作为参考，预期的血容量为533ml。
图10示出了与图9相同的数据，但是示为三次测量的平均值和标准差。
图11是根据本文的实施方式的手持式光学血容量分析仪的示意图。
图12是附接至不透光的粘合垫的紧凑型分析仪的示意图。
具体实施方式
在下面的详细描述中参照了附图，附图形成该详细描述的一部分，并且在附图中通过图示的方式示出了可以实践的实施方式。应当理解，可以使用其他实施方式，并且在不脱离范围的情况下可以进行结构改变或逻辑改变。因此，以下详细描述不应被认为是限制性意义，并且实施方式的范围由所附权利要求书及其等同内容来限定。
各种操作可以以可以有助于理解实施方式的方式被依次描述为多个独立操作；然而，描述的顺序不应被解释为暗示这些操作依赖于顺序。
描述可以使用基于透视的描述，例如上/下、后/前和顶部/底部。这样的描述仅用于便于讨论，并且不旨在限制所公开的实施方式的应用。
可以使用术语“耦接(coupled)”和“连接(connected)”及其派生词。应当理解，这些术语并不旨在互为同义词。相对地，在特定实施方式中，“连接”可以用于指示两个或更多个元件彼此直接物理接触。“耦接”可以指两个或更多个元件直接物理接触。然而，“耦接”也可以指两个或更多元件彼此不直接接触但仍然彼此协作或相互作用。耦接还可以指电耦接，例如有线电耦接或无线电耦接。
为了描述的目的，“A/B”形式或“A和/或B”形式的短语是指(A)、(B)或(A和B)。为了描述的目的，“A、B和C中的至少一者”形式的短语指(A)、(B)、(C)、(A和B)、(A和C)、(B和C)、或(A、B和C)。为了描述的目的，“(A)B”形式的短语指(B)或(AB)，即，A是可选元素。
说明书可以使用术语“实施方式”或“多个实施方式”，其均可以指代相同或不同实施方式中的一个或更多个。此外，关于实施方式所使用的术语“包括(comprising)”，“包含(including)”，“具有(having)”等是同义词，并且通常意指为“开放”术语(例如，术语“包括(including)”应被解释为“包括但不限于”，术语“具有(having)”应被解释为“至少具有”，术语“包括(includes)”应被解释为“包括但不限于”等)。与数量结合使用的修饰语“约”包含所述值，并且具有上下文规定的意思(例如，包括与具体量的测量相关的误差度)。在本公开内容的上下文中，术语“受试者”是指已经或将成为治疗、观察或试验对象的动物，例如哺乳动物。本文所描述的设备、系统和方法可以用于人类治疗和兽医应用二者。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物；在一些实施方式中，受试者是人。
针对本文中任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以将复数转化为单数和/或将单数转化为复数以适合于上下文和/或应用。为了清楚起见，可以在本文中明确地阐述各种单数/复数置换。
简介
在重症监护环境中，重大失血的早期识别和持续失血的检测是关键的确定。在提供器官支持以减少在许多损伤以及病症(例如胃肠道出血和产后出血)的急性治疗和长期损伤控制复苏阶段期间的发病率和死亡率方面，维持血容量至关重要。尽管至关重要，但是客观且即时的血容量测定目前在许多重症监护环境中无法实现。平民医师和军医必须依靠替代参数，例如血压、血细胞比容和心率。这些替代方法已经被证明是不准确的甚至是误导性的，导致可避免的发病率和死亡率。
客观的血容量测定是有前途的诊断工具，其可以准确地指导复苏和分诊决策以及有助于严峻环境下对输液和输血的明智使用。如本文所公开的，发明人已经开发出用于血容量的体内测定的新颖的设备、系统和方法。所开发的设备小巧且耐用，足以在野外环境或医院环境中使用，以提高诊断准确性并且指导治疗决策。
用于血容量测量的仅有的可商用设备是血容量分析仪BVA-100(NY，纽约，达克索公司(Daxor Corporation))。BVA-100是一种使用放射性标记的人血清白蛋白(131I-HSA)作为血容量指示剂的半自动化系统。Daxor供应单剂注射器形式的这种血容量指示剂，其在市场上作为
销售。将已知量的131I-HSA注射至患者的循环中。在血容量指示剂在患者的整个循环系统中完全混合后，以固定的时间间隔抽取一系列五个连续的血液样本。已知浓度的放射性物质在循环中达到平衡，并且后续稀释度与稀释剂的量成正比。来自五次连续抽血的浓度测量结果允许将浓度线性外推至时间零点，得到准确的容量测定。该方法的主要缺点是放射性同位素需要特殊的许可和处理。人员和患者的暴露是考虑因素。暴露于放射物质也可能成为患者同意的障碍。诊断测试和分析被延长，在一些环境中在获得结果之前要花费4至6小时。在许多情况下，在获得这些结果之前，结果的临床相关性就已经过去了。此外，131I-HSA在循环中停留18至28小时，这使得在此期间无法进行任何重复测量。其他障碍是，Daxor机群高昂的购买价格以及每年的维护费和容纳这些机器所需的大量实验室空间。由于指示剂具有放射性，因此机器通常被安放在核医学实验室内，在大多数医院中并没有核医学实验室。此外，最近的研究已经表明，在将HSA用作用于这些测量的血容量指示剂时有过高估计血容量的倾向。可能的原因是HSA的子集与血管内的内皮细胞上的白蛋白受体结合，导致血容量指示剂的错误稀释。鉴于当前的测量血容量的方法存在的所有问题，需要其他方法、系统和设备。
为了满足上文指出的需求，本文公开了一种血容量分析仪，其使用静脉定位光纤探头来测量注射的血容量指示剂的反射。如本文所公开的，用于确定BV的设备小巧、轻便且坚固，满足临床或野外现成设备的需求。
通过测量注射至循环系统(通常通过静脉注射)的血容量指示剂的浓度来计算血容量。随着血容量指示剂从循环中代谢或以其他方式消除，血容量指示剂浓度随时间降低。假设所有注射的ICG完全混合，使用消除速率通过反向外推至注射后约1分钟的指定ICG的浓度的时间点来计算血容量。这种外推测得的ICG浓度等于注射的ICG量(注射量×注射浓度)除以血容量。因此，按照下式1得出血容量。如下文所述，本公开内容例如使用可以与标准静脉内导管集成的光纤技术来跟踪循环的血液中的血容量指示剂的稀释和消除。血容量指示剂的稀释与稀释剂(血)容量成正比。因此，通过能够测定血容量指示剂被稀释的程度来实现对受试者的总血容量的测定。
在某些实施方式中，该设备、系统和方法使用吲哚菁绿(ICG)作为血容量指示剂。ICG在循环室内完全且彻底地混合，然后在15分钟内被肝脏消除，然后被原样排泄到胆汁中。此外，多年来ICG一直用于医疗应用，最近用于视网膜血管造影和肝功能评估。ICG无法穿过胎盘，因而已经在许多孕妇中使用且没有对胎儿造成伤害的任何报道。
本文公开的方法、系统和设备的有利方面之一是，由于在体内进行测量，因此不需要取血样或实验室处理。本文公开的体内检测方法在几分钟之内提供血容量报告，因此能够在信息与临床相关时获得该信息。患者血容量的快速获取将使得临床医师能够利用该信息进行即时决策以及实现改进的血容量监视以评估治疗干预的有效性。通过选择可以迅速从体内消除的血容量指示剂，可以每15分钟重复测试，使得临床医师能够通过比较一段时间内的重复测量来监视治疗干预(例如治疗血管性休克时的容量扩充)的效果。
所公开的设备简单且易于使用。目标BV可以由初级保健机构的护士、去医院途中的急诊医疗技术人员或战场中的军医确定，以便做出能够帮助减少在严重创伤和复苏后常发生的急性继发性器官损害的明智的治疗决策。对于创伤手术应用，通过重复测量能力(每15分钟)实现的术中失血的量化和持续失血的识别对创伤患者的发病率和死亡率有直接影响。除创伤病例管理外，预计快速且廉价的BV测定将成为休克、GI出血、大手术、透析、慢性肾病、晕厥和充血性心力衰竭管理中的标准做法。另一应用是化疗药物剂量的计算。由于潜在的毒副作用，因此一些化疗药物的剂量基于人体表面积计算，这些计算只是BV的替代。直接测量BV比使用替代估计准确和安全得多。
测量血容量的方法
本文公开了一种用于指出动物(包括人类和其他哺乳动物)的总血容量分数(Vtot)的体内稀释方法，该方法例如通过本文公开的导管式光纤探头(光学血容量分析仪)实现。在实施方式中，将光学探头插入受试者的血管(例如，受试者的静脉)中。虽然通常选择静脉，但也可以使用动脉血管，或者甚至可以在皮肤上放置透皮检测器，类似于用于脉搏血氧测定的指夹。将1mL至10mL的少量指示剂例如吲哚菁绿(ICG)注射至受试者的血管中，通常注射至与光学探头不同的血管部位处。然后，设备跟踪指示剂随着时间的稀释和消除，例如通过测量随着时间推移被稀释的指示剂的反射或荧光的方式。例如，如下文所述对该稀释和消除速率进行分析以得到总血容量(BVtot或Vtot)。如本文所使用的，BVtot和Vtot是同义词。
当血管内注射有少量指示剂(例如ICG)时，该指示剂将在体内循环期间与血容量(Vtot)混合，并且最终以稀释浓度CICG.eq达到平衡。使用ICG作为示例，平衡的ICG稀释如式(1)所述：
其中，Vtot＝受试者的总血容量；Vinj＝总注射量；CICG.inj＝注射的ICG的浓度，以及CICG.eq＝平衡处的ICG浓度。
然而，在注射之后，还将存在例如通过肝脏从血液中逐渐清除诸如ICG的血容量指示剂。因此，时间相关的浓度CICG(t)可以如式(2)所述：
其中，CICG.0＝假设染料立即混合，时间0处的ICG浓度；t是时间；以及τmix和τclearance是分别表征达到最终稀释的混合的时间常数[分钟]和被肝脏清除的时间常数[分钟]。因此，τclearance取决于所使用的特定指示剂。如贯穿本公开内容所讨论的，指示剂的清除速率可以用于表征肝功能。
CICG(t)的早期行为将表现出波动，因为少量的特定血容量指示剂首先循环并且尚未完全混合(例如，可能存在血液的一些部分与其他部分相比具有更大的血容量指示剂浓度)。然而，在之后的时间，CICG(t)的行为将遵循式(2)。图1示出了预期的时程CICG(t)。在实施方式中，确定总血容量(Vtot)包括将CICG(t)数据拟合到式(2)以指定3个未知数，CICG.0、τmix和τclearance。根据预测的CICG(t)曲线指定CICG.eq，以使用式1计算Vtot。
通过将CICG(t)曲线的靠后的近似线性部分外推至通常在注射时间之后1分钟出现的时间点(teq)来计算CICG.eq。在这个时间点teq处，外推值指定CICG.eq，CICG.eq不等于CICG(t)曲线的峰值，因为在峰值处ICG仍未完全混合，并且光学探头看到了经过的ICG丸。推定teq与真实注射时间(tinj)之间的时延是由于在通过肝脏稳定去除ICG开始之前的混合所需的延迟。使用式(1)计算出总血容量。
通过计算模拟出波长谱R(λ)，以示出实际的数据采集和分析。在某些实施方式中，使用以下算式根据在将血容量指示剂注射至血液之前的反射数据来计算CICG(t)(参见图4，图4示出了在特定波长下根据时间的ICG浓度)。
在计算中采用的参数有：
静脉中血红蛋白的氧饱和度
S＝0.75
(这是初步估算，该初步估算之后被优化)
血液的水含量
W＝0.95
(这是初步估算，该初步估算之后被优化)
血液的光散射系数与波长(λ[nm])的关系，其中μs'(500nm)＝10cm-1
(这是作为波长的函数的散射系数，该散射系数被归一化后使得在500nm处，μs'＝10cm-1。该散射系数谱是基于文献中的公开值而预先知晓的。就像吸收系数通过S和W加权计算一样(参见式4)，(其是用于调整μs'的大小但形状不变的其他拟合参数)。)
光吸收系数[cm-1]
μa(λ)＝S μa.oxy(λ)+(1-S)μa.deoxy(λ)+Wμa.water(λ) (式4)由光学探头采集的反射率[cm-2](参见Farrell TJ,MS Patterson.1992.A diffusiontheory model of spatially resolved,steady-state diffuse reflectance for thenoninvasive determination of tissue optical properties in vivo.Med.Phys.19(4):879-888)。μa.oxy(λ)是完全氧合的全血(150g血红蛋白/升)的吸收光谱，μa.deoxy(λ)是完全脱氧的全血的吸收光谱，以及μa.water(λ)是水的吸收光谱，这些都是根据公开文献已知的。通过静脉中的血红蛋白氧饱和度(S)值和水含量(W)值对这三个μa谱进行加权，通过使用最小二乘拟合对测得的谱进行分析来指定这三个μa谱。
Rbefore.ICG＝getR(μa,μs') (式5)
下式说明了如何计算向静脉中注射的ICG储备溶液的容量(Vinj)。通常，我们有具有一定浓度的ICG储备溶液(CICG.stock)。在实施方式中，选择Vinj使得注射的ICG的质量低于mICG.allowed。基于受试者体重的质量和储备溶液的浓度来调整Vinj值以维持ICG质量低于mICG.allowed。
允许的ICG注射的质量[g]
mICG.allowed＝0.00025g/Kg.体重
猴子体重的质量
Kgbw＝10Kg
可以注射的ICG的质量
m＝mICG.allowedKgbw＝0.0025g
ICG的分子量
MW＝775g/mole
储备ICG溶液的浓度：
CICG.stock＝0.0032M
可以使用这种关系来计算Vinj
使用下式以根据注射后的反射数据计算Cicg(t)
ICG的消光系数(参见图2)
εICG(λ)
血液中ICG的吸收系数
μa.ICG(t)＝CICG(t)εICG ln(10)[cm-1] (式6)
由光学探头采集的反射
Rafter.ICG(t)＝getR(μa+μa.ICG(t),μs') (式7)
上面的模型能够计算出反射光谱R(λ)，如图3所示，图3描绘了注射ICG之前和之后的光谱。使用上面的模型对测得的反射光谱进行拟合以指定每个时间点处的ICG浓度，从而生成ICG浓度的时程。图4示出了ICG浓度(CICG(t))的时程。将CICG(t)曲线与式(2)拟合以指定CICG.0、τmix和τclearance。将CICG(t)曲线的近似线性部分外推至通常为注射时间之后1分钟的时间点(teq)指定了当染料在血液中均匀混合时的平衡ICG浓度(CICG.eq)，该平衡ICG浓度(CICG.eq)被代入式(1)以指定感兴趣的值——总血容量(Vtot)。
总之，本文示出了例如使光纤导管插入静脉的光学探头可以监测注射至静脉中的ICG的混合和清除。该分析求解了两个指数和总血容量的值Vtot。因此，本文公开了用于光学地确定受试者的总血容量Vtot的方法，受试者例如人类或动物受试者(动物受试者是指任何哺乳动物，例如但不限于灵长类、狗、猫、马等)。
在实施方式中，光学地测量血容量的方法包括：在时间0处向受试者的血液中施用具有已知浓度和已知容量的血容量指示剂(BVI)，其中，该血容量指示剂具有光学读数；光学地检测作为时间的函数的血容量指示剂的光学读数的大小，其中，随着血容量指示剂从受试者的血液中消除，光学读数的大小作为时间的函数而减小；使用作为时间的函数的所述大小来确定血容量指示剂的浓度的时程；将血容量指示剂的浓度的时程拟合到模型：
其中，CBVI(t)是在时间t处血容量指示剂的浓度，CBVI.0是假设染料立即混合的情况下在时间0处ICG的浓度，τmix是血容量指示剂在血液中的混合时间常数并且τclearance是血容量指示剂从受试者体内消除的时间常数。通过将CBVI(t)曲线的近似线性部分外推至时间点(teq)来指定平衡时的染料浓度CBVI.eq，时间点(teq)通常为注射时间之后1分钟，此时染料已在血液中均匀混合，其中，总血容量(Vtot)等于血容量指示剂的已知浓度乘以已知注射容量除以平衡时的血容量指示剂浓度。
在实施方式中，在注射指示剂之前获取参考反射光谱，例如以计算与所获取的注射前参考反射光谱相匹配的注射前计算反射光谱。在某些实施方式中，方法包括获取注射前反射光谱以用作基线控制。在某些实施方式中，方法包括确定注射前计算反射光谱，其模拟注射前反射光谱。在某些实施方式中，方法包括确定注射前计算反射光谱，其模拟注射前反射光谱，确定注射前计算反射光谱包括：通过Rbefore.BVI＝getR(μa,μs')对注射前反射光谱建模，其中，
如在500nm处归一化并且μa(λ)＝Sμa.oxy(λ)+(1-S)μa.deoxy(λ)+Wμa.water(λ)。在实施方式中，根据式(4)以及对S和W的初步猜测来确定光吸收系数μa(λ)。在该确定期间，吸收系数谱μa.oxy(λ)、μa.deoxy(λ)和μa.water(λ)是已知的(即，它们是物理属性)并且保持恒定。在实施方式中，使用如式(5)所示的优化例程来迭代地计算注射前计算反射光谱，调整S和W的权重值，直到计算出的光谱与实验测得的注射前反射光谱数据相匹配。注意，式(3)的散射系数谱μs‘(λ)也被用作优化例程的输入——式(3)的散射谱是恒定的并且被归一化至特定波长，例如500nm波长。静脉中血红蛋白的氧饱和度S是在临床上有用的参数，该参数在此被重新获得。在其他实施方式中，参考反射光谱和/或计算反射光谱是已存储的受试者的光谱指示光谱。
在已确定计算反射光谱的情况下，将血容量指示剂注射至受试者的血管(例如静脉)中。随着时间的推移获取一组注射后反射数据集(特定时间点处的各个注射后反射光谱)。在某些实施方式中，检测血容量指示剂的光学读数的大小是时间的函数，包括获取含2个或更多个注射后反射光谱的集合。在某些实施方式中，方法包括针对2个或更多个注射后反射光谱中的每一个确定注射后计算反射光谱。在某些实施方式中，确定注射后计算反射光谱(其模拟注射后反射光谱)包括通过Rafter.BVI(t)＝getR(μa+μa.BVI(t),μs')对注射后反射光谱建模。其中,μa.BVI(t)＝CBVI(t)εBVI ln(10)[cm-1]。所获取的数据集的数量通常在至少2与20之间，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20，或者甚至更多。可以获取数据集的时间间隔通常足够长，以足够计算消除衰减曲线并且因此外推注射时的血容量。可以基于所使用的一种或多种血容量试剂来选择时间段，因为一些试剂会比其他试剂更快地消除。
对于各个注射后反射光谱数据集中的每一个，根据式(6)和式(7)执行优化。提供对S、W、CICG的初步猜测，并且根据式(6)计算血液中ICG的光吸收系数μa.ICG(λ)。使用式(7)中所示的优化例程，迭代地计算针对每个时间点的各个注射后计算反射光谱，调整S、W和CICG的权重值，直到在每个时间点处各个注射后计算光谱与各个测得的注射后反射光谱相匹配。通过确定针对每个时间点的注射后计算光谱，在每个时间点处生成一组S、W和CICG值的集合。
如上所述的来自每个时间点的CICG值的集合被用于生成时间序列CICG(t)曲线(即，随着时间推移ICG的浓度)。通过式(2)对时间序列CICG(t)曲线进行拟合，以确定CICG.0、τmix和τclearance的值。CICG(t)曲线的线性部分外推至注射时间之后1分钟的时间点(teq)指定了在用于确定Vtot的式(1)中使用的CICG.eq。Vtot是通过所公开的方法计算出的总血容量。除了确定总血容量外，分析还给出τclearance，τclearance也是临床上表征肝功能的有用参数。
为了光学地测量稀释时程中血容量指示剂的浓度，例如CICG(t)，通过光学探头来测量采集的光的光谱，光学探头例如是通过血管导管插入血管中的光纤探头。
在某些实施方式中，注射一种以上的血容量指示剂以用于血容量的特定成分的确定：总容量、循环容量、总容量与循环容量之间的差，边缘池和/或糖萼。在某些实施方式中，随着时间的推移重复进行血容量测量以测量治疗干预的效果和/或以检测持续失血和/或液体潴留。
用于本公开内容的血容量指示剂优选是惰性的并且是生物相容的，因为它们不会改变被评估的患者的生理。优选经由代谢或过滤快速消除和清除，以允许以与临床相关的时间间隔重复测量。
在某些实施方式中，血容量指示剂是可以与另一分子(例如多糖)结合或被包含在微气泡内的荧光团或发色团。在某些实施方式中，血容量指示剂是吲哚菁绿(ICG，意大利蒙沙培森药厂(Patheon Italia S.p.A.)，20900Mona(MB)，意大利)。尽管未经理论限定，但是认为ICG在静脉注射后立即与血液蛋白(主要是白蛋白)结合，并且由此保留在血管内隔室中，直到被肝脏吸收并排出到胆汁中。另一种血容量指示剂是异硫氰酸荧光素(FITC)。在实施方式中，FITC可以与由于分子尺寸大而留在血管内隔室内的大的多糖(例如羟乙基淀粉(FITC-HES)或右旋糖酐(FITC-Dextran))结合。这些大的多糖在临床上被使用(以较大的剂量)以促进血容量扩充。这些可以在循环中停留24至48小时，因此重复的测量会因先前测量的伪影而变得复杂。解决在循环室中长时间滞留这一问题的另一可行的血容量指示剂选项是使用含有FITC的亲脂微气泡。微气泡和含FITC的微气泡目前被用于对比超声成像。微气泡在注射之后15至20分钟内通过肝脏从循环中去除。本文所引用的血容量指示剂可以用于任何药学上可接受的制剂、介质或载体，包括但不限于冻干、微细胞、微气泡、脂质和脂质体制剂。
使用血容量指示剂的组合还可以得到临床相关信息。例如，可以同时注射ICG和FITC-HES：ICG与血液蛋白结合并且与血管糖萼达到平衡。FITC-HES是更大的分子并且不与糖萼达到平衡。因此，通过FITC-HES确定的容量会比用ICG方法确定的容量小。两种方法之间的差异将是总的血管内糖萼容量。血管内糖萼容量的改变可能是动脉粥样硬化、中风、慢性炎症或败血性休克的早期迹象。
在一些实施方式中，除了确定BV之外，还确定和/或测量其他临床相关参数，例如血红蛋白(Hb)浓度、静脉血氧饱和度(SvO2)和/或乳酸盐(或乳酸)。在实施方式中，确定Hb浓度和SvO2。在实施方式中，Hb浓度被用来计算血细胞比容(Hct)，血细胞比容(Hct)是血液中红细胞的比例。Hct是百分比，并且Hb以g/dl表示。
Hct＝3*(Hb)
然后使用BV和Hct来计算血浆容量(PV)和红细胞容量(RV)
PV＝BV(1-Hct)
RV＝BV*Hct
设备和系统
图5示出了根据本文公开的实施方式的移动式血容量分析仪100。该移动式血容量分析仪100包括附接至受试者的手臂200的臂带110，例如耐用的臂带。在一些实施方式中，臂带110包括使得其能够多次附接至受试者的手臂并且移除以供重复使用的材料和装置。在一些实施方式中，臂带110可以能够绕过受试者的手臂并且通过钩装置和环装置(例如
品牌的钩和环产品)固定在适当位置。在其他实施方式中，臂带110可以通过可调节的带装置和带扣装置固定在受试者的手臂上。在一些实施方式中，臂带110可以通过快拆的带装置和带扣装置固定。在其他实施方式中，设备可以例如通过一次性粘合贴片附接至受试者的身体，该一次性粘合贴片阻挡环境光并且具有用于设备的停泊位点(例如，参见图12)。这样的粘合剂及其使用方法是本领域已知的。在所示的实施方式中，臂带110包括移动式血容量分析仪100的磨损部分的部件，这些部件包括微型分光光度计120和光源130(例如LED光源)。移动式血容量分析仪100还包括将微型分光光度计120耦接至静脉内探头150的纤维光缆140。静脉内探头150被配置成捕获来自已被注射至受试者体内的指示剂的反射光。在实施方式中，静脉内探头150被配置成一次性的，例如被配置为供单次使用(例如针对单个受试者)。在某些实施方式中，纤维光缆140被配置成一次性的并且可逆地耦接至微型分光光度计120，微型分光光度计120通常不被配置为设备的一次性部件。在其他实施方式中，整个移动式血容量分析仪100被配置成一次性的。在一些实施方式中，移动式血容量分析仪可以被配置成在小的读出屏幕(例如大致表盘大小)上显示结果以简化以及避免向智能电话或其他设备传输的需要。小的读出屏幕可以经由停泊位点附接至放置在皮肤上、处于血管内的光纤末端正上方的不透光的粘合贴片(例如，参见图12)。移动式血容量分析仪100还可以包括耦接至光源130和微型分光光度计120的监测部件160。对于本公开内容有用的光源与所使用的血容量指示剂的峰吸收或激发相关联，通常在近红外光谱内，即750nm至900nm。光照源可以包括一个或更多个发光二极管(LED)、激光器或二极管激光器。光照经由光纤传输至检测点(血管内)。在某些实施方式中，光检测器被配置成进行检测，使得其能够检测注射至血管室中的血容量指示剂的反射或荧光。在实施方式中，光纤被配置为两个或更多个光纤。在某些实施方式中，设备包括两个光纤，例如，经由血管内导管将两个光纤置于血管腔中使得一个光纤传递光并且第二个光纤采集光。在某些实施方式中，可以使用单个光纤。例如，对于单个光纤，经由血管内导管将光纤置于血管腔中使得该单个光纤既传递光又采集光。在某些实施方式中，光纤的端部以一定角度倾斜，使得光纤/血液界面的反射处于光纤的数值孔径之外的角度并且因此不返回至检测器系统。检测器系统既向光纤中发射光又从光纤采集光，这可以以多种方式实现。在一些实施方式中，分束器(也称为光纤分离器)能够将光源和检测器耦接至光纤设备。用于传送和采集的光纤末端可以被抛光成一定角度，使得在将光注入光纤期间空气/光纤界面的镜面反射不会耦回至检测器。在一些实施方式中，可以将两个较小的光纤(一个来自光源并且一个连接至检测器)耦接至设备的较大的光纤。在一些实施方式中，可以使用光纤簇方法。该方法类似于双光纤方法，但是1至3个中心发光器光纤被若干个光检测器光纤围绕，以增加光检测的视野。这可以以相反的方式配置，其中1至3个中心光检测光纤被若干个发光光纤围绕。
在实施方式中，光学血容量分析仪包括用于注射血容量指示剂的注射器。注射器可以是可以由本文所述的部件控制例如以在时间零处自动注射的注射筒型注射器。在实施方式中，光学血容量分析仪包括注射器延伸部，例如使得指示剂可以通过同一静脉注射导管被注射，例如经由平行于光纤探头插入并且从光纤探头“下游”延伸的狭窄的套管被注射。在某些实施方式中，延伸部可伸缩且/或可移除，例如以防止光学干扰。在某些实施方式中，注射器是单独的注射筒型注射器。
如图5所示，移动式血容量分析仪100通过一个或更多个网络330将信息分发至一个或更多个联网设备320。每个网络330包括有线电信装置或无线电信装置，网络系统(包括有移动式血容量分析仪100和联网设备320的系统)可以通过这些电信装置传送和交换数据。例如，每个网络330可以被实现为下述网络或者可以是下述网络的一部分：存储区域网络(SAN)、个人区域网络(PAN)、城域网(MAN)、局域网(LAN)、广域网(WAN)、无线局域网(WLAN)、虚拟专用网(VPN)、内联网、因特网、移动电话网络(例如全球移动通信系统(GSM)、通用分组无线服务(GPRS)、cdmaOne、CDMA2000、演进数据优化(EV-DO)、GSM演进的增强数据速率(EDGE)、通用移动电信系统(UMTS)、数字增强型无绳电信(DECT)、数字AMPS(IS-136/TDMA)、集成数字增强网络(iDEN)、长期演进(LTE)、第三代移动网络(3G)、第四代移动网络(4G)和/或第五代移动网络(5G)网络)、卡网络、蓝牙、近场通信网络(NFC)、任何形式的标准化射频、或者它们的任何组合、或者便于信号、数据和/或消息(总称为数据)通信的任何其他合适的架构或系统。在整个说明书中，应理解，术语“数据”和“信息”在本文中可互换使用，以指代可以存在于基于计算机的环境中的任何形式的信息。
在示例实施方式中，每个网络系统(包括移动式血容量分析仪100和联网设备320)包括监测部件160，该监测部件具有能够通过网络330发送和/或接收数据的通信部件。联网设备320可以包括服务器、个人计算机、移动设备(例如，笔记本计算机、平板计算机、上网本计算机、个人数字助理(PDA)、视频游戏设备、GPS定位器设备、蜂窝电话、智能电话或其他移动设备)、其中嵌有和/或耦接有一个或更多个处理器的电视、或者包括或耦接至网络浏览器或用于经由网络330进行通信的其他应用的其他适用技术。
在实施方式中，监测部件160包括至少一个处理器，该至少一个处理器能够监测或检测由微型分光光度计120获得的反射数据并且操作光源120。处理器还可以能够实时地监测或检测反射数据。处理器还可以能够通过网络330指引该信息向另一设备(例如一个或更多个联网设备320)的传输。在某些示例中，监测部件160还能够通过网络330从一个或更多个联网设备320接收信息。
在示例实施方式中，监测部件160嵌有和/或耦接有一个或更多个处理器，或者可以经由监测部件160与另一设备之间的电子、磁或射频场进行通信的其他适用技术。在示例实施方式中，监测部件160具有处理能力，例如存储容量/存储器以及可以执行特定功能(例如本文公开的方法中的任一方法)的一个或更多个应用(未示出)。在示例实施方式中，监测部件160包括网络控制器，例如蓝牙控制器。网络控制器可以能够发送和接收数据，执行认证功能和加密功能，以及指导监测部件160将如何侦听和发送来自联网设备320的传输或者例如根据特定于蓝牙的程序将监测部件160配置成各种节能模式。在另一示例实施方式中，网络控制器是能够执行类似功能的Wi-Fi控制器。
在各种实施方式中，监测部件160可以经由例如通信地耦接至该监测部件的天线与联网设备320通信。在示例实施方式中，一旦监测部件被激活，就向控制器通知该监测部件的就绪状态以进行传输。在各种实施方式中，监测部件160可以通过天线输出无线电信号。在监测部件160与联网设备320之间建立通信信道之后，可以将信息传输至联网设备。
示例监测部件160可以包括存储器元件，该存储器元件可以存在于可移动智能芯片或安全数字(“SD”)卡内，或者该存储器元件可以被嵌入监测部件160上的固定芯片内。在某些示例实施方式中，可以使用订户身份部件(“SIM”)卡。在各种实施方式中，存储器元件可以允许软件应用驻留在监测部件160上。
在示例中，监测部件160包括处理器。处理器可以存在于可移动智能芯片内，或者可以嵌入监测部件160上的固定芯片内。应用主机处理器可以包括在其上运行的执行本文所述功能的应用。
在某些实施方式中，联网设备320选自下述设备的组：蜂窝电话、智能电话、个人计算机和个人数字助理。在某些实施方式中，联网设备320是移动计算设备(例如，诸如
的智能电话)。在某些实施方式中，移动计算设备包括诸如商用智能电话的智能电话，例如
Samsung 
Nokia
Motorola
等。在一些实施方式中，联网设备320还包括处理器，例如，可操作地耦接至计算机可读介质的处理器，在该计算机可读介质上存储有：具有被配置成从网络发送和接收通信的计算机可执行指令的应用软件、具有用于使用本文所述方法确定血容量的可执行指令的应用软件、以及具有可选地进行远程医疗会话的可执行指令的应用软件。
在一些实施方式中，联网设备320包括多个部件，例如一个或更多个处理器和至少一个通信模块。在各种实施方式中，一个或更多个处理器各自包括一个或更多个处理器核。在各种实施方式中，至少一个通信模块物理地且电地耦接至一个或更多个处理器。在另外的实施方式中，通信模块是一个或更多个处理器的一部分。在各种实施方式中，联网设备320包括印刷电路板(PCB)。对于这些实施方式，一个或更多个处理器和通信模块设置在印刷电路板上。
根据联网设备的应用，联网设备320包括可以或者可以不物理地且电地耦接至PCB的其他部件。这些其他部件包括但不限于存储器控制器、易失性存储器(例如，动态随机存取存储器(DRAM))、非易失性存储器(例如只读存储器(ROM)、闪存)、I/O端口、数字信号处理器、加密处理器、图形处理器、一个或更多个天线、显示器例如触摸屏显示器、触摸屏控制器、电池、音频编解码器、视频编解码器、全球定位系统(GPS)设备、指南针、加速计、陀螺仪、扬声器、摄像装置和大容量存储设备(例如硬盘驱动器、固态驱动器、光盘(CD)、数字多功能磁盘(DVD)、麦克风等。在一些实施方式中，一个或更多个处理器通过一个或更多个链路(例如，互连线、总线等)操作地耦接至系统存储器。在实施方式中，系统存储器能够存储一个或更多个处理器用来操作和执行程序的信息并且操作系统。在不同的实施方式中，系统存储器是任何可用类型的可读和可写存储器，例如动态随机存取存储器(DRAM)的形式。在实施方式中，联网设备320包括：被配置成捕获视频的数字视频装置以及被配置成捕获音频的麦克风。在实施方式中，联网设备320包括或以其他方式与各种输入和输出/反馈设备相关联，以使得用户能够借助于一个或更多个用户接口或外围部件接口与联网设备320和/或与联网设备320相关联的外围部件或设备进行交互。在实施方式中，用户接口包括但不限于物理键盘或小键盘、触摸板、显示设备(触摸屏或非触摸屏)、扬声器、麦克风、图像传感器、触觉反馈设备和/或一个或更多个致动器等。在实施方式中，显示设备是能够基于接收到的电信号以视觉形式呈现信息的任何类型的输出设备。
在一些实施方式中，一个或更多个处理器、闪存和/或存储设备包括存储编程指令的相关固件，其被配置成响应于一个或更多个处理器执行该编程指令而启用联网设备320，以实践本文所述方法的所有或选定方面。
在实施方式中，通信模块启用有线通信和/或无线通信以向联网设备320传输数据和从联网设备320传输数据。在各实施方式中，联网设备320还包括网络接口，该网络接口被配置成经由发送器和接收器(或可选地，收发器)以无线方式、和/或经由使用通信端口的有线连接将联网设备320连接至一个或更多个联网的计算设备。在实施方式中，网络接口和发送器/接收器和/或通信端口被统称为“通信模块”。在实施方式中，无线发送器/接收器和/或收发器可以被配置成根据一个或更多个无线通信标准进行操作。术语“无线”及其派生词可以用于描述可以通过对经由非固态介质的调制电磁辐射的使用来传送数据的电路、设备、系统、方法、技术、通信信道等。该术语并不暗示相关设备不包含任何导线，尽管在某些实施方式中其可能不包含导线。在实施方式中，联网设备320包括无线通信模块以用于发送数据和接收数据，例如用于从网络(例如电信网络)发送和接收数据。在示例中，通信模块通过蜂窝网络或移动网络发送数据，例如全球移动通信系统(GSM)、通用分组无线服务(GPRS)、cdmaOne、CDMA2000、演进数据优化(EV-DO)、GSM演进的增强数据速率(EDGE)、通用移动电信系统(UMTS)、数字增强无绳电信(DECT)、数字AMPS(IS-136/TDMA)和集成数字增强网络(iDEN)、长期演进(LTE)、第三代移动网络(3G)、第四代移动网络(4G)和/或第五代移动网络(5G)网络。在实施方式中，联网设备320通过使用例如蓝牙和/或BLE协议、WiFi协议、红外数据协会(IrDA)协议、ANT和/或ANT+协议、LTE ProSe标准等经由直接无线连接与一个或更多个设备直接连接。在实施方式中，通信端口被配置成根据一个或更多个已知的有线通信协议例如串行通信协议(例如，通用串行总线(USB)、火线、串行数字接口(SDI)和/或其他类似串行通信协议)、并行通信协议(例如IEEE 1284、计算机自动测量和控制(CAMAC)和/或其他类似并行通信协议)和/或网络通信协议(例如，以太网、令牌环、光纤分布式数据接口(FDDI)和/或其他类似的网络通信协议)进行操作。
在实施方式中，联网设备320和/或监测模块160被配置成运行、执行或以其他方式操作一个或更多个应用。在实施方式中，应用包括本机应用、Web应用和混合应用。例如，本机应用用于例如使用联网设备320和/或监测模块160的摄像装置或其他类似的传感器、联网设备320和/或监测模块160的蜂窝电话功能以及联网设备320和/或监测模块160的其他类似功能来操作联网设备320和/或监测模块160。在实施方式中，本机应用特定于或不特定于平台或操作系统(OS)。在实施方式中，本机应用是使用特定于平台的开发工具、编程语言等针对特定平台开发的。这种特定于平台的开发工具和/或编程语言由平台供应商提供。在实施方式中，本机应用在制造期间被预先安装在移动计算设备120上，或者由应用服务器经由网络提供给联网设备320和/或监测模块160。Web应用是响应于从服务提供商请求Web应用而加载到联网设备320和/或监测模块160的Web浏览器中的应用。在实施方式中，web应用是通过考虑各种移动计算设备参数(例如资源可用性、显示大小、触摸屏输入等)而设计或定制的用以在移动计算设备上运行的网站。以这种方式，Web应用可以在Web浏览器内提供类似于本机应用的体验。Web应用可以是使用任何服务器端开发工具和/或编程语言(例如PHP、Node.js、ASP.NET和/或呈现HTML的任何其他类似技术)开发的任何服务器端应用。混合应用可以是本机应用与Web应用之间的混合。混合应用可以是独立的、框架的、或可以加载应用容器内的网站的其他类似的应用容器。可以使用网站开发工具和/或编程语言(例如HTML5、CSS、JavaScript等)编写混合应用。在实施方式中，混合应用使用联网设备320和/或监测模块160的浏览器引擎(而不是使用联网设备320和/或监测模块160的网络浏览器)来在本地呈现网站的服务。在一些实施方式中，混合应用还访问在web应用中不可访问的移动计算设备功能，例如加速度计、摄像装置、本地存储装置等。
可以使用一个或更多个计算机可用或计算机可读介质的任何组合。计算机可用或计算机可读介质可以是(例如但不限于)电子、磁、光、电磁、红外或半导体系统、装置、设备或传播介质。计算机可读介质的更具体示例(非详尽列表)将包括以下介质：具有一个或更多个导线的电连接件、便携式计算机软盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦可编程只读存储器(EPROM或闪存存储器)、光纤、便携式光盘只读存储器(CD-ROM)、光学存储设备、传输介质例如支持因特网或内联网的传输介质、或磁存储设备。注意，计算机可用或计算机可读介质甚至可以是在其上打印有程序的纸或另外合适的介质，因为可以经由例如对这样的纸或其他介质的光学扫描来电子地捕获程序，然后根据需要以适当的方式进行编译、解释或以其他方式处理，并且然后存储在计算机存储器中。在本文献的上下文中，计算机可用或计算机可读介质可以是可以包含、存储、传送、传播或传输程序以供指令执行系统、装置或设备使用或与之结合的任何介质。计算机可用介质可以包括在基带中或者作为载波的一部分的、其中包含有计算机可用程序代码的传播数据信号。可以使用任何合适的介质，包括但不限于无线、有线、光纤线缆、RF等来传输计算机可用程序代码。
用于执行本公开内容的操作的计算机程序代码可以以一种或更多种编程语言的任意组合来编写，所述编程语言包括面向对象的编程语言例如Java、Smalltalk、C++等以及常规的过程式编程语言例如“C”编程语言或类似的编程语言。程序代码可以作为独立的软件包完全在用户的计算设备上、部分地在用户的计算设备上执行，部分地在用户的计算设备上并且部分地在远程计算设备上、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在后一种情况下，远程计算机可以通过任何类型的网络(包括局域网(LAN)或广域网(WAN))连接至用户计算机，或者可以与外部计算机进行连接(例如，通过使用因特网服务提供商的因特网)。
此外，示例实施方式可以通过硬件、软件、固件、中间件、微代码、硬件描述语言或它们的任意组合来实现。当以软件、固件、中间件或微代码实现时，用于执行必要任务的程序代码或代码段可以存储在机器或计算机可读介质中。代码段可以表示过程、功能、子程序、程序、例程、子例程、模块、程序代码、软件包、类、或者指令、数据结构、程序语句等的任何组合。
在各种实施方式中，可以采用制造品来实现本文公开的一种或更多种方法。制造品可以包括计算机可读非暂态存储介质和存储介质。存储介质可以包括编程指令，所述编程指令被配置成使装置实践根据本公开内容的实施方式的确定血容量方法的一些或所有方面。
存储介质可以表示本领域中已知的广泛范围的持久性存储介质，包括但不限于闪速存储器、光盘或磁盘。特别地，响应于装置执行编程指令，编程指令可以使装置能够执行本文所述的各种操作。
图11是手持设备的示意图。光纤线和导管将是一次性部件。注射的ICG将以冻干的形式处于预装的5ml注射筒中。注射筒将被附接至静脉注射导管(与上方分开)，患者血液将被抽入包含ICG的注射筒中，然后再注射回患者体内。
图12是根据本文公开的实施方式的移动式血容量分析仪100的示意图。在该实施方式中，移动式血容量分析仪100通过一次性粘合贴片175附接至受试者的手臂200，该一次性粘合贴片175阻挡环境光并且具有用于设备的停泊位点180。粘合剂及其使用方法是本领域已知的。在所示的实施方式中，移动式血容量分析仪100的磨损部分的部件包括微型分光光度计、光源(例如作为显示设备185的一部分的LED光源)。如上文所述移动式血容量分析仪100还包括将微型分光光度计耦接至静脉内探头的纤维光缆。静脉内探头被配置成捕获来自已被注射至受试者体内的指示剂的反射光。在实施方式中，静脉内探头被配置成一次性的，例如被配置为供单次使用(例如针对单个受试者)。在某些实施方式中，纤维光缆被配置成一次性的并且可逆地耦接至微型分光光度计，该微型分光光度计不被配置为设备的一次性部件。在该实施方式中，移动式血容量分析仪被配置成在小的读出屏幕(例如大致表盘大小)上显示结果以简化以及避免向智能电话或其他设备传输的需要。显示的结果可以包括：总血容量、血浆容量、红细胞容量、Hb、Hct、SvO2和其他临床相关参数。在实施方式中，一次性光纤部件通过血管内导管插入血管中并且经由鲁尔锁固定。一次性的不透光粘合垫被固定在导管插入点附近的皮肤上，覆盖光纤末端。然后将光纤源连接至可重复使用的紧凑型设备，并且经由粘合垫的外表面上与导管插入点相邻的停泊位点将该紧凑型设备附接至粘合垫。设备的其余部分如上文所述工作。
还提供了用于确定受试者的血容量的系统。在实施方式中，系统包括诸如本文所述的血容量分析仪。在实施方式中，系统可以包括通信地耦接至血容量分析仪的移动电子设备。在实施方式中，系统包括例如作为血容量分析仪的一部分的一个或更多个处理器，以及计算机可读存储设备，该计算机可读存储设备存储可由计算机处理器执行的用于本文所述方法的指令。应当理解，在本文中，用于确定受试者的血容量的系统的各个实施方式包括每个独立的实施方式，在每个独立的实施方式中，系统的血容量分析仪、通信地耦接至血容量分析仪的移动电子设备、处理器和用于存储可由计算机处理器执行的指令的计算机可读存储设备如在本文每个实例中所描述的那样。
例如，在一些实施方式中，系统的血容量分析仪是移动式血容量分析仪。在一些实施方式中，血容量分析仪包括微型分光计。在一些实施方式中，血容量分析仪包括光源、例如LED光源。在一些实施方式中，移动式血容量分析仪可以被配置成例如代替移动计算设备或与移动计算设备配合在读出屏幕上显示结果。
在一些实施方式中，用于确定受试者的血容量的系统包括用于测量可以静脉内定位的注射的血容量指示剂的反射的光纤探头。在一些实施方式中，光纤探头是导管式光纤探头。在一些实施方式中，光纤探头包括作为微型分光计或可以耦接至微型分光计的纤维光缆。在一些实施方式中，光纤探头包括作为微型分光计或可以可逆地耦接至微型分光计的纤维光缆。
在系统的一些实施方式中，血容量分析仪包括用于将血容量分析仪固定至受试者的手臂的臂带。在一些实施方式中，本文的设备和系统中的臂带是耐用的臂带，即，臂带包括使其能够多次附接至受试者的手臂并且移除以供重复使用的材料和装置。在一些实施方式中，臂带可以能够绕过受试者的手臂并且通过钩和环装置(例如
品牌的钩和环产品)固定在适当位置。在其他实施方式中，臂带可以通过可调节的带和带扣装置固定在受试者的手臂上。在一些实施方式中，臂带可以通过快拆的带和带扣装置固定。
还提供了与本文中的设备和系统一起使用的套件，特别地，用于与本文中的设备和系统一起单次使用。在一些实施方式中，套件包括容纳足以在使用本文所述的设备或系统确定受试者的血容量时使用的一定量的血容量指示剂的一个或更多个容器。在实施方式中，套件包括对于本文公开的设备或系统有用的静脉内探头，以及与本文所描述的设备或系统一起使用的血容量指示剂和静脉内探头的使用说明。在一些实施方式中，套件包括足以用作与本文中的设备或系统配合的血容量指示剂的一定容积的吲哚菁绿(ICG)。在一些实施方式中，套件包括用于向期望和/或需要其血容量状态的受试者静脉内施用血容量指示剂(例如ICG)的注射筒。在一些实施方式中，套件包括静脉内导管(静脉内导管也可以被称为外周静脉导管、外周静脉线或外周静脉访问导管)，该静脉内导管能够与注射筒或输送装置配合以通过静脉注射方式将一定容积的血容量指示剂以引入受试者。在另外的实施方式中，套件包括用于插入受试者的血管中的静脉内探头。在另外的实施方式中，套件包括用于将静脉内探头连接至本文所述的设备或系统中使用的检测器(光谱仪或光电检测器)的光纤。在一些实施方式中，套件包括：容纳一定容积的血容量指示剂的容器；用于施用血容量指示剂的注射筒；静脉内导管；静脉内探头；用于将静脉内探头连接至检测器的光纤；以及关于使用与本文所述的设备或系统结合的套件中的每个元件以确定受试者的血容量的指导。
提供以下示例以说明某些特定特征和/或实施方式。该示例不应被解释为将本发明限制为所描述的特定特征或实施方式。
示例
使用原型分析器对光纤探头进行静脉定位，以测量注射的荧光团或发色团血容量指示剂的反射(参见图6和图7)。按照物质守恒的表述，血容量指示剂的稀释度与稀释剂(血液)容量成正比。
受试者是5只健康的成年恒河猴。图8中示出了原始数据的示例图。确定了指示剂消除率，并且使用数学回归来计算在注射时已经完全混合并分布在循环血液中的指示剂的理论浓度。然后使用浓度稀释度数学运算来确定每个受试者的总血容量。对重复测量进行评估以大致估计可重复性。还将结果与用于估算该物种的血容量的验证公式进行了比较。
在过程期间或在为期3天的随访观察期间，所有受试者均未经受来自测试方案的任何有害影响。在小于3小时的测试时段期间，每个受试者最多完成6次重复测量。总共完成了44次测试。约10分钟后，血容量指示剂值恢复至基线(不可检测)，并且每15分钟成功进行重复测量。重复测量总体上是一致的。基于用来估算该物种的血容量的验证公式，血容量结果在预期血容量的8％以内。(Hobbs,et al.,J Amer Assoc Lab Animal Sci,Vol 54,No.6,Nov 2015,pp.687-693)。图8和图9中示出了示例数据集。
这种体内稀释度检测方法是一种新颖的方法，该方法将无需进行血液采样或实验室处理而在几分钟内提供患者血容量和其他诊断相关信息，例如Hb、PV、RV、Hct和/或SvO2。患者血容量的快速获取将使得临床医师能够利用该信息进行即时决策，以及能够进行改进的血容量监测以评估治疗干预的有效性。实施方式将得到适合于智能电话接口的小型坚固设备。
尽管本文已经示出和描述了某些实施方式，但是本领域普通技术人员将理解，在不偏离范围的情况下，为了实现相同目的而计算的各种替选和/或等效实施方式或实现方式可以替代所示出和描述的实施方式。本领域技术人员将容易理解，实施方式可以以各种各样的方式来实现。本申请旨在覆盖本文所讨论的实施方式的任何修改或变型。因此，显然意在使实施方式仅由权利要求书及其等同内容限制。
Claims (29)
1.一种光学地测量血容量的方法，包括：
在时间0处，向受试者的血液中施用具有已知浓度和已知容量的血容量指示剂(BVI)，其中，所述血容量指示剂具有光学读数；
光学地检测作为时间的函数的所述血容量指示剂的所述光学读数的大小，其中，随着所述血容量指示剂从所述受试者的血液中消除，所述光学读数的大小作为时间的函数而减小；
使用作为时间的函数的所述大小来确定所述血容量指示剂的浓度时程；
将所述血容量指示剂的所述浓度时程拟合到下述模型：
其中，CBVI(t)是在时间t处所述血容量指示剂的浓度，CBVI.0是假设染料采取即时混合则在时间0处ICG的浓度，τmix是所述血容量指示剂在血液中的混合时间常数，并且τclearance是所述血容量指示剂从所述受试者体内消除的时间常数，从而确定所述CBVI.0；以及
确定总血容量，其中，所述总血容量(Vtot)等于所述血容量指示剂的已知浓度乘以已知注射量除以CBVI.0。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括：获取注射前反射光谱以用作基线控制。
3.根据权利要求2所述的方法，还包括：确定模拟所述注射前反射光谱的注射前计算反射光谱。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，确定模拟所述注射前反射光谱的注射前计算反射光谱包括：通过Rbefore.BVI＝getR(μa,μs')(式5)对所述注射前反射光谱建模，其中，
在500nm处归一化并且μa(λ)＝Sμa.oxy(λ)+(1-S)μa.deoxy(λ)+Wμa.water(λ)(式4)。
5.根据权利要求4所述的方法，还包括：确定注射前氧饱和度和血红蛋白水平(S)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，光学地检测作为时间的函数的所述血容量指示剂的光学读数的大小包括：在时间段T1内获取含2个或更多个注射后反射光谱的集合。
7.根据权利要求6所述的方法，还包括：针对所述2个或更多个注射后反射光谱中的每一个确定注射后计算反射光谱。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，确定模拟所述注射后反射光谱的所述注射后计算反射光谱包括：通过Rafter.BVI(t)＝getR(μa+μa.BVI(t),μs')(式7)对所述注射后反射光谱建模，其中，μa.BVI(t)＝CBVI(t)εBVIln(10)[cm-1](式6)，由此针对所述2个或更多个注射后反射光谱中的每一个确定CBVI。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述血容量指示剂是可以与另一分子结合或被包含在微气泡内的荧光团或发色团，所述另一分子例如多糖。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述血容量指示剂包括吲哚菁绿。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，光学地检测所述血容量指示剂的大小包括使用光学血容量分析仪。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述光学血容量分析仪的一部分被置于所述受试者的动脉或静脉内。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述光学血容量分析仪的一部分被置于皮肤上。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述光学血容量分析仪包括：
检测器，其用于检测所述血容量指示剂的光谱。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述检测器包括分光光度计。
16.根据权利要求11所述的方法，其中，所述光学血容量分析仪还包括用于插入受试者的血管中的静脉内探头。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述光学血容量分析仪还包括将检测器连接至所述静脉内探头的光纤。
18.根据权利要求11所述的方法，其中，所述光学血容量分析仪还包括：
光源，其用于照射所述血容量指示剂。
19.根据权利要求11所述的方法，其中，所述光学血容量分析仪还包括臂带。
20.根据权利要求11所述的方法，其中，所述光学血容量分析仪还包括监视部件。
21.根据权利要求11所述的方法，其中，所述光学血容量分析仪还包括用于注射所述血容量指示剂的注射器。
22.根据权利要求1所述的方法，其中，注射一种以上的血容量指示剂以用于对血容量的特定成分的确定：总容量、循环容量、总容量与循环容量之间的差、边缘池和/或糖萼。
23.根据权利要求1所述的方法，其中，随着时间的推移重复所述方法，以测量治疗干预的效果和/或检测持续失血和/或液体潴留。
24.一种用于确定血容量的设备，包括：
检测器，其用于检测所述血容量指示剂的光谱；
静脉内探头，其用于插入受试者的血管中；
光纤，其将所述检测器(光谱仪或光电检测器)连接至所述静脉内探头；以及
光源(广谱光源、激光二极管、LED)，其用于照射所述血容量指示剂。
25.根据权利要求24所述的设备，其中，所述检测器包括分光光度计。
26.根据权利要求24所述的设备，其中，用于确定血容量的所述设备还包括臂带或粘合安装件。
27.根据权利要求24所述的设备，其中，用于确定血容量的所述设备还包括监视部件。
28.根据权利要求24所述的设备，其中，光学血容量分析仪还包括用于注射所述血容量指示剂的注射器。
29.一种用于确定受试者的血容量的系统，包括
血容量分析仪；
移动电子设备，其通信地耦接至所述血容量分析仪；
处理器；以及
计算机可读存储设备，其存储有可由计算机处理器执行以实现权利要求1所述方法的指令。
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