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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft eine Kammer zum Halten eines biologischen Fluides
oder von Komponenten davon, so wie Blut oder Blutprodukten, um ihre
Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung, so wie UV-Licht,
zu vereinfachen. Diese Verwendung kann bei einem Verfahren von Behandeln
von Zellen mit Strahlung eingesetzt werden, so daß Apoptose der
Zellen hervorgerufen wird, so wie für das außerkörperliche Behandeln von Blutzellen,
insbesondere Leukozyten, mit UV-Strahlung.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Eine
Anzahl menschlicher Krankheiten werden durch die Überproduktion
bestimmter Arten von Leukozyten, so wie Lymphozyten, vermittelt. Übermäßige oder
anomale Lymphozytenpopulationen führen zu zahlreichen nachteiligen
Wirkungen bei Patienten, einschließlich der funktionalen Schwächung von
Körperorganen,
von Leukozyten vermittelte Autoimmunkrankheiten und mit der Leukämie verwandten
Krankheiten. Photopheresetherapie ist eingesetzt worden, um Zustände zu behandeln,
so wie CLL, Sklerodermia, SLE, Psoriasis, Pemphigus, Arthritis psoriatica,
atopische Dermatitis, ATL, AIDS (ARC), rheumatische Arthritis, MS
und Abstoßungen von
Organtransplantaten.
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Die
US-Patente Nrn. 4 321 919 ,
4 398 906 ,
4 428 744 und
4 464 166 en Edelson beschreiben Verfahren
zum Behandeln von Blut. Diese Patente beschreiben Verfahren zum
Behandeln einer Komponente oder von Komponenten des Blutes, die
wiederum den Zustand bei Patienten, deren Blut behandelt wird, verbessern,
dessen Schwere verringern oder Erleichterung liefern. Im allgemeinen
weisen die Verfahren das Behandeln des Blutes mit einer gelösten photoaktivierbaren
Arznei, so wie Psoralen, auf, die in der Lage ist, bei Vorliegen
von UV-Strahlung
Photoaddukte bei der DNA zu bilden. Es wird vermutet, daß sich eine
kovalente Bindung zwischen dem Psoralen und der Lymphozyten-Nukleinsäure ergibt,
was somit die metabolische Inhibition der so behandelten Zellen
bewirkt. Anschließend
an die Bestrahlung außerhalb
des Körpers
werden die Zellen an den Patienten zurückgegeben, wobei vermutet wird,
daß sie durch
natürliche
Prozesse gelöscht
werden, jedoch mit einer beschleunigten Ra te, die vermutlich dem Aufbrechen
der Membranintegrität,
der Änderung von
DNA innerhalb der Zelle oder ähnlicher
Zustände zuzuschreiben
sind, welche oftmals mit einem wesentlichen Verlust an Leistungsfähigkeit
oder Lebensfähigkeit
der Zellen verbunden ist.
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Bei
einer Photopheresebehandlung wird eine oder werden mehrere Komponenten
des Blutes eines Patienten UV-Strahlung beim Vorliegen einer photoaktivierbaren
Verbindung ausgesetzt. Die Phasen einer Photopherese-Behandlung
weisen das Sammeln des mit Leukozyten angereicherten Blutes oder
eines Leukozytenfilmes, die Photoaktivierung und die erneute Infusion
mit der Hilfe eines Patientenbehandlungsinstrumentes auf. Ein Beispiel
eines Instrumentes welches die Photophereseprozedur durchführt, ist
in „The
UVAR XTS System: Engineering That Reflects Innovation", datiert März 1998, Therakos,
Inc., gezeigt. Das Sammeln des Leukozytenfilmvolumens sowie die
Anzahl der Zyklen werden von einem Arzt vorab festgelegt. Es sei
angenommen, daß das
vorab festgelegte Volumen und die Zyklusbedingungen wie folgt bestimmt
sind: 350 ml Plasma, 250 ml Leukozytenfilm und 5 Zyklen. Bei jedem
Zyklus wird die Vorrichtung 250/5 oder 50 ml Leukozytenfilm sammeln,
bevor der Zyklus endet, und daraufhin die Zentrifugenschale leeren
und alle nichtleukozytischen Fluide, vorwiegend Erythrozyten und
möglicherweise überschüssiges Plasma,
an den Patienten zurückgeben.
Vor dem Sammeln der 50 ml wird Plasma aus der Zentrifuge austreten
und wird gesammelt, entweder bis die vollen 350 ml gesammelt sind
oder bis der Leukozytenfilm austritt.
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Genauer
sammelt und trennt das Instrument Blut auf einer kontinuierliche
Basis, während
es aus dem Patienten abgezogen wird, und gibt unbehandelte Teile
an den Patienten zurück,
wobei gleichzeitig der Leukozytenfilm in der Bestrahlungskammer mit
UV-Licht bestrahlt wird. Bestrahlung, bevorzugt UV-Licht, photoaktiviert
die photoaktivierbare Substanz im Kontakt mit dem gewünschten
Teil des Blutes, während
die Substanz und die Zellen (oder anderes Fluid des Patienten) innerhalb
der Flachplatten-Bestrahlungskammer gehalten werden. Anschließend an
die Photoaktivierung werden die behandelten Zellen an den Patienten
zurückgegeben, wobei
eine Tropfkammer-Infusionsleitung, die mittels Schwerkraft zuführt, in
einem Photopherese-Blutschlauchsatz enthalten ist. Der Photopherese-Blutschlauchsatz
hat mehrere Leitungen, die zum Sammeln, Photoaktivieren und Wiedereinführen des mit
Leukozyten angereicherten Blutes verwendet werden. Diese Leitungen
sind die Patienten/Heparinleitung, die Sammel/Rückführleitung, die Schalenauslaßleitung
und die Photoaktivierleitung.
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Das
Instrument steuert auch die Geschwindigkeit/Richtung der Blut- und
Umwälzpumpe
und liefert auch Energie an die Zentrifuge. Ein Mikroprozessor und
diskrete Logikschaltungen überwachen
Betriebsparameter während
der Behandlung und zeigen den Instrumentenstatus und Bedingungen
an. Die Mikroprozessorsteuerung unterstützt den Bediener in den verschiedenen
Stufen der Photophereseprozedur.
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Die
Bestrahlungskammer hat einen sterilen Fluidweg, der aus für UVA transparentem
Acryl aufgebaut ist. Die Gestaltung der Bestrahlungskammer erlaubt
es, daß sie
für die
Photoaktivierung zwischen zwei Bänke
aus UVA-Lampen eingeführt
wird. Geeignete Quellen für
UV-Lampen umfassen
die Sylvania FR15"T8/350BL/HO/180
Grad mit 2011 Phosphorlampe, die in der sogenannten Fluoreszenzrohrform vorliegt.
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Photoaktivierbare
Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden
können, umfassen,
sind jedoch nicht beschränkt
auf primäre Amino-Pyron-verbundene
und Benzen-verbundene Psoralene, die in dem
US-Patent Nr. 6 455 286 offenbart
sind. Die Verbindung 8-Metoxy-Psoralen ist unter den photoaktivierbaren
Verbindungen in der Psoralenklasse am meisten bevorzugt.
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Es
gibt viele Patente und Veröffentlichungen, die
Behälter/Kammern
zur Behandlung von Fluid, einschließlich Blutprodukten, durch
Bestrahlung offenbaren (z.B.
US-Patent
Nrn. 3 628 445 ,
4 708
715 ,
4 737 140 ,
D298 279 ,
4 866 282 ,
4 876 014 ,
4 897 789 ,
4 915 683 ,
5 039 483 ,
5 304 113 ,
5 290 221 ,
5 868 695 ,
5 951 509 ,
6 133 566 ,
6 312 593 und
US 2001/0024623 .
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Eine
Vorrichtung ist in den Veröffentlichungen
WO 98/22165 ,
WO 98/22163 und in einer Broschüre, datiert
März 1998,
von Therakos, Inc. „The UVAR
XTS System: Engineering That Reflects Innovation" gezeigt. Diese Veröffentlichungen zeigen eine Bestrahlungskammer
mit sieben Kanälen,
durch die Blutprodukte fließen,
während
sie mit UV-Licht bestrahlt werden. Die Bestrahlungskammer, auch
als die Photoaktivierkammer PHOTORECEPTOR
® bekannt,
ist aus zwei unterschiedliche geformten Platten hergestellt. Eine
Seite der Bestrahlungskammer hat sowohl einen Eingangs- als auch
einen Ausgangsport, die oberhalb der Fläche der Platte hervorstehen
(
1 zeigt den Eingangs- und den Ausgangs-Port
770 und
780 auf
gegenüberliegenden Seiten
der vorderen Platte), während
die andere Seite im wesentlichen flach ist (
1, Vorderplatte
gezeigt). Weiter hat eine Platte Trennwände, die sich von ihrer Oberfläche erstrecken,
die dann gegen Ausnehmungen der anderen Platte abgedichtet werden,
um einen gewundenen Weg zu bilden.
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Der
gegenwärtige
Herstellungsprozeß zum Erzeugen
der Photoaktivierungskammer PHOTORECEPTOR® führt zu einer
Anzahl zu beanstandender Produkte. Dies wird durch eine ungleichmäßige Aufgabe
von HF-Energie zwischen den beiden verschiedenen Platten in dem
Herstellungsprozeß verursacht:
eine Platte hat Trennwände,
die sich senkrecht von ihrer Oberfläche erstrecken, und eine hat
Ausnehmungen in ihrer Oberfläche,
um die Trennwände aufzunehmen.
Zusätzlich
zu der Schwierigkeit beim Herstellen dieser Bestrahlungskammer erfordert
der Herstellungsprozeß zwei
Einspritzwerkzeuge für
die beiden Platten.
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Das
Verlagern eines gewünschten
Leukozytenfilms aus der Photoaktivierungskammer PHOTORECEPTOR® erfordert
das Einführen
eines anderen Fluides, so wie Plasma oder Salzlösung, weil die Gestaltung der
Bestrahlungskammer die Schwerkraft nicht wirksam einsetzt, um Blutkomponenten
zu überführen. Das
Volumen solchen Fluides übersteigt üblicherweise
aufgrund eines Waschvolumens, das für den restlichen Film erforderlich
ist das Volumen der Bestrahlungskammer,. Bei einer typischen Photopheresebehandlung
für normale
erwachsene Patienten, bei denen mehrere Zyklen der Trennung, Bestrahlung
und des erneuten Einführens
von Blut erforderlich sind, können
zusätzliche
Volumina an Fluid an den Patienten zurückgegeben werden. Bei einem kleinen
Patienten jedoch (so wie bei Kinder) oder bei einem Patienten, dessen
Gefäßsystem
leicht mit Fluiden überlastet
wird, stellt das zusätzliche
Fluid, das bei der Photopherese außerhalb des Körpers geschaffen
wird, möglicherweise
ein Problem dar.
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Die
Gestaltung der Bestrahlungskammer der vorliegenden Erfindung ermöglicht das
schwerkraftunterstützte Überführen eines
gewünschten
Fluides. Schwerkraftunterstütztes Überführen von
Fluid führt zu
einer größeren Leistungsfähigkeit
beim Fluidüberführungsmanagement
und erlaubt es, daß Gesamtvolumen
zu verringern, das bei einer Photopheresebehandlung außerhalb
des Körpers
verarbeitet wird. Wenn zum Beispiel das gewünschte Fluid Leukozytenfilm
ist, dann wird das Verlagern des Leukozytenfilms durch ein verlagerndes
Plasma und/oder Salzlösung
mit der Hilfe von Schwerkraft bewerkstelligt. Ein Waschvolumen kann
für restlichen
Leukozytenfilm benötigt
werden, jedoch ist dieses Waschvolumen relativ klein gegenüber dem,
das für
die Photoaktivierungskammer PHOTORECEPTOR® benötigt wird.
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Diese
Möglichkeit,
ein verringertes Verarbeitungsvolumen zu haben, ist für kleine
Patienten oder für
diejenigen mit gefährdeten
Gefäßsystemen
wünschenswert.
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Die
vorliegende Erfindung erlaubt auch das effiziente Herstellen einer
Bestrahlungskammer, da weniger Formwerkzeuge benötigt werden, weil die beiden
Platten, welche die Bestrahlungskammer bilden, baugleich sind. Nur
eine Form ist für
das Erzeugen der Bestrahlungskammer der vorliegenden Erfindung erforderlich.
Weiterhin werden die Kammern, die den gewundenen Weg der Bestrahlungskammer erzeugen,
durch HF-Schweißen
von Trennwänden gebildet,
die sich senkrecht von der Oberfläche eine Platte erstrecken.
HF-Schweißen
von Trennwänden bei
der vorliegenden Erfindung, um einen gewundenen Weg zu bilden, sorgt
für weniger
zu beanstandende Produkte aufgrund des gleichmäßigen Aufgebens von HF-Energie
auf Trennwände
der Platten.
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Es
ist weiter ein verwandtes Ziel dieser Erfindung, eine Bestrahlungskammer
zur Verfügung
zu stellen, die mit einem kontinuierlich angeschlossenen Patientenbehandlungssystem
verwendet werden kann, bei dem Sammeln, Trennen und Zellbehandlung
gleichzeitig geschehen.
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KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Diese
und noch weitere Aufgaben der Erfindung werden beim Studieren der
beigefügten
Zeichnungen deutlich:
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1 zeigt
eine Vorderansicht einer Photoaktivierungskammer PHOTORECEPTOR®.
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2 zeigt
eine Vorderansicht der beanspruchten Bestrahlungskammer.
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3 zeigt
eine Seitenlängsansicht
der beanspruchten Bestrahlungskammer.
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4 zeigt
eine Seitenqueransicht der beanspruchten Bestrahlungskammer.
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5 zeigt
eine weggeschnittene Ansicht eines Abschnittes der ersten Platte
und der zweiten Platte, bevor sie miteinander verbunden werden.
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6 zeigt
eine weggeschnittene Dimensionsstirnansicht einer Bestrahlungskammer.
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7 zeigt
eine Bestrahlungskammer in einer UVA-Licht-Anordnung.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Bestrahlungskammer zur Verfügung, die
aufweist: eine starre erste Platte, die eine erste Oberfläche und
eine zweite Oberfläche
hat, wobei die zweite Oberfläche eine
erhöhte
Begrenzung hat, die eine Vielzahl erhöhter Trennwände umgibt; eine starre zweite
Platte, die eine erste Oberfläche
und eine zweite Oberfläche hat,
wobei die zweite Oberfläche
eine erhöhte
Begrenzung hat, die eine Vielzahl erhöhter Trennwände umgibt; wobei die zweite
Oberfläche
der starren ersten Platte im Kontakt mit der zweiten Oberfläche der starren
zweiten Platte ist, so daß eine
Kammer gebildet wird, wobei die Kammer durch die erhöhte Begrenzung
definiert ist, die die Vielzahl der Trennwände umgibt, welche sich von
der zweiten Oberfläche der
ersten Platte und von der zweiten Oberfläche der zweiten Platte erstrecken,
wobei die Kammer einen ersten Port und einen zweiten Port hat, wobei
eine Vielzahl von Kanälen
durch die Trennwände
gebildet wird, die in Fluidverbindung mit dem ersten Port und dem
zweiten Port ist.
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GENAUE BESCHREIBUNG
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Eine
Bestrahlungskammer 700 (2) wird gebildet,
indem zwei Platten, eine vordere und eine hintere Platte, die eine
Dicke von bevorzugt ungefähr 0.06
Zoll bis ungefähr
0.2 Zoll haben, verbunden werden, die bevorzugt aus einem Material
bestehen, das für
die Wellenlänge
elektromagnetischer Strahlung ideal transparent ist. In dem Fall
einer Ultraviolett-A-Strahlung
ist Polycarbonat als am meisten bevorzugt gefunden worden, obwohl
andere Materialien, so wie Acryl, benutzt werden können. In ähnlicher
Weise können
viele bekannte Verbindeverfahren verwendet werden und brauchen hier
nicht ausgeführt
zu werden.
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Die
erste Platte 702 hat eine erste Oberfläche 712 und eine zweite
Oberfläche 714.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform
hat die erste Platte 702 einen ersten Port 705 auf
einer ersten Oberfläche 712 in
Fluidverbindung mit der zweiten Oberfläche 714. Die zweite
Oberfläche 714 der
ersten Platte 702 hat eine erhöhte Begrenzung 726A,
die ein Gehäuse
definiert. Die Begrenzung 726A erstreckt sich bevorzugt
im wesentlichen senkrecht von der zweiten Oberfläche 714 (d.h. ungefähr 80–100 Grad).
Erhöhte
Trennwände 720A erstrecken
sich von der zweiten Oberfläche 714 (bevorzugt
im wesentlichen senkrecht). Die Begrenzung 726A umgibt
die Trennwände 720A.
Ein Ende jeder Trennwand 720A erstreckt sich zu der Begrenzung 726A und
berührt
sie.
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Die
zweite Platte 701 hat eine erste Oberfläche 711 und eine zweite
Oberfläche 713.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform
hat die zweite Platte 701 bevorzugt einen zweiten Port 730 auf
einer ersten Oberfläche 711 in
Fluidverbindung mit der zweiten Oberfläche 713. Die zweite
Oberfläche 713 der hinteren
Platte 701 hat eine erhöhte
Begrenzung 726B, die ein Gehäuse definiert. Die Begrenzung 726B erstreckt
sich bevorzugt im wesentlichen senkrecht von der zweiten Oberfläche 713 (d.h.
ungefähr 80–100 Grad).
Erhöhte
Trennwände
(720B) erstrecken sich von der zweiten Oberfläche 713 (bevorzugt im
wesentlichen senkrecht). Die Begrenzung 726B umgibt die
Trennwände 720B.
Ein Ende jeder Trennwand 720B erstreckt sich zu einer Seite
der Begrenzung (726B) und berührt sie.
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Das
Verbinden der zweiten Oberflächen
der ersten und der zweiten Platte führt zu einer fluiddichten Verbindung
zwischen den Begrenzungen 726A und 726B, so daß eine Begrenzung 726 gebildet wird.
Die Trennwände 720A und 720B werden
auch verbunden, wobei eine fluiddichte Verbindung gebildet wird,
so daß eine
Trennwand 720 gebildet wird. Die Begrenzung 726 bildet
eine Bestrahlungskammer 700 und stellt zusammen mit den
Trennwänden 720 einen
Weg 710 mit Kanälen 715 zum
Führen
von Fluid zur Verfügung.
Der Weg kann gewunden, zickzackartig oder schwalbenschwanzförmig sein.
Gegenwärtig
bevorzugt ist ein gewundener Weg.
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Mit
Bezug auf die 2 und 3 weist
eine Bestrahlungskammer 700 einen gewundenen Weg 710 zum
Führen
von Fluid eines Patienten vom Einlaßport 705 zum Auslaßport 730 auf,
d.h. der gewundene Weg 710 ist in Fluidverbindung mit dem
Einlaßport 705 der
vorderen Platte 702 und dem Auslaßport 730 der hinteren
Platte 701. Selbstabschirmende Effekte der Zellen werden
verringert, während
die Zellen durch Strahlung photoaktiviert werden, die auf beiden
Seiten der Bestrahlungskammer 700 auftrifft.
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2 zeigt
einen Stift 740 und eine Ausnehmung 735, welche
die beiden Platten der Bestrahlungskammer ausrichten, bevor sie
miteinander in einer dichtenden Anordnung durch HF-Schweißen, Heizimpulsschweißen, Lösemittelschweißen oder Kleben
verbunden werden. Das Verbinden der Platten durch Kleben und HF-Schweißen ist
weiter bevorzugt. Das Ver binden der vorderen und hinteren Platte durch
HF-Schweißen
ist am meisten bevorzugt, da die Gestaltung der erhöhten Trennwände 720 und des
Außenumfangs 725 Blinkeffekte
minimiert und die gleichmäßige Aufgabe
von HF-Energie ermöglicht.
Die Anordnung von Stift 740 und Ausnehmung 735 kann
innerhalb des gewundenen Weges 710 oder außerhalb
des gewundenen Weges 710 (wie in 2 gezeigt)
sein. 2 zeigt auch eine Ansicht einer Bestrahlungskammer
mit der Achse L. Die Drehung der Kammer um 180 Grad um die Achse
L liefert die ursprüngliche
Konfiguration der Bestrahlungskammer. Die Bestrahlungskammer der
vorliegenden Erfindung hat C2-Symmetrie
um die Achse L.
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Mit
Bezug auf die 2, 4 und 7 werden
das mit Leukozyten angereicherte Blut, Plasma und Startlösung durch
den Einlaßport 705 der vorderen
Platte 702 der Bestrahlungskammer 700 in einen
Kanal 715 geliefert. Der Kanal 715 in der Bestrahlungskammer 700 ist
relativ „dünn" (z.B. in der Größenordnung
von ungefähr
0.04" als Abstand
zwischen den beiden Platten), um der Strahlung einen großen Oberflächenbereich
an an Leukozyten reichem Blut zu zeigen und die selbstabschirmenden Effekte
zu verringern, denen man bei geringeren Verhältnissen von Oberflächenbereich/Volumen
gegenübersteht.
Die Querschnittsform des Kanals 715 ist im wesentlichen
rechtwinklig (z.B. rechtwinklig, rhombenartig oder trapezartig),
wobei sie als ihre lange Seite den Abstand zwischen der Trennwand 720 hat
und den Abstand zwischen den Platten als ihre kurze Seite. Die Form
des Querschnitts ist für
die optimale Bestrahlung von Zellen gestaltet, die durch den Kanal 715 strömen. Obwohl
ein gewundener Weg 710 bevorzugt ist, um stockende Strömungsbereiche
zu vermeiden oder zu minimieren, werden andere Anordnungen in Betracht
gezogen.
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Die
Bestrahlungskammer 700 ermöglicht die effiziente Aktivierung
photoaktivierbarer Substanzen durch Bestrahlung mit einer Lichtanordnung,
so wie den zwei Bänken
mit UVA-Lampen (708)
der PHOTOSETTE®,
für die
Aktivierung (7). Die Bestrahlungskammer und
die UVA-Lichtanordnung (709) sind so gestaltet, daß sie in
einer Halterung verwendet werden, in der die Kante 706 nach
unten ausgerichtet ist und die Kante 707 nach oben zeigt.
In dieser Ausrichtung kann Fluid, das in den Eingangsport 705 eintritt,
mit der Hilfe der Schwerkraft aus dem Auslaßport 730 austreten.
Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform findet Bestrahlung
auf beiden Seiten der Bestrahlungskammer gleichzeitig statt, wobei
das einfache Entfernen der Kammer noch möglich ist.
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Der
Fluidweg der Bestrahlungskammer verläuft in Schleifen, um zwei oder
mehr Kanäle
zu bilden, in denen das mit Leukozyten angereicherte Blut während der
Photoaktivierung mit UVA-Licht umgewälzt wird. Bevorzugt hat die
Bestrahlungskammer zwischen 4 bis 12 Kanäle. Weiter bevorzugt hat die Bestrahlungskammer
6–8 Kanäle. Am meisten
bevorzugt hat die Bestrahlungskammer 8 Kanäle.
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6 zeigt
weggeschnittene Ansichten der Bestrahlungskammer. Die Kanäle 715 des
gewundenen Weges 710 werden gebildet, indem die erhöhte Trennwand 720 und
die Umfangswand 726 der Platten verbunden werden.
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Die
Bestrahlungskammer der vorliegenden Erfindung kann aus einem biokompatiblen
Material hergestellt werden und kann durch bekannte Verfahren sterilisiert
werden, so wie Heizen, Bestrahlen oder Behandlung mit Ethylenoxid
(ETO).