KR101147625B1 - 방사선 조사 챔버 - Google Patents

Abstract

본 발명은 제1 표면 및 다수의 융기된 격벽을 둘러싸는 융기된 경계가 있는 제2 표면을 갖는 강성 제1 플레이트와, 제1 표면 및 다수의 융기된 격벽을 둘러싸는 융기된 경계가 있는 제2 표면을 갖는 강성 제2 플레이트를 포함하며, 이때 강성 제1 플레이트의 제2 표면이 강성 제2 플레이트의 제2 표면과 접촉되어 챔버를 형성하며, 챔버가, 제1 플레이트의 제2 표면 및 제2 플레이트의 제2 표면으로부터 연장하는 다수의 융기된 격벽을 둘러싸는 융기된 경계에 의해 한정되고, 제1 포트 및 제2 포트를 가지며, 상기 격벽에 의해 다수의 채널이 형성되어 제1 포트 및 제2 포트를 통해 유체가 드나들게 되는 방사선 조사 챔버에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세포의 치료시 방사선 조사 챔버를 사용하는 방법에 대한 것이다.

방사선 조사 챔버, S자형 유체 통로, 폴리카보네이트, 백혈구연층, 아폽토시스, 광활성화 제제.

Description

방사선 조사 챔버 {Irradiation chamber}

도 1은 PHOTOCEPTOR^R 광활성화 챔버의 전면도를 도시한 것이다.

도 2는 청구된 방사선 조사 챔버의 전면도를 도시한 것이다.

도 3은 청구된 방사선 조사 챔버의 측면 세로방향 형태를 도시한 것이다.

도 4는 청구된 방사선 조사 챔버의 측면 가로방향 형태를 도시한 것이다.

도 5는 함께 결합되기 전에 제1 플레이트 및 제2 플레이트의 절단 단면도를 도시한 것이다.

도 6은 방사선 조사 챔버의 절단 단면도를 도시한 것이다.

도 7은 UVA 광 어셈블리중 방사선 조사 챔버를 도시한 것이다.

본 발명은 자외선과 같은 전자기 방사선에 대한 혈액 또는 혈액 생성물 등의 생물학적 유체 또는 이의 성분의 노출을 용이하게 하기 위하여 이들을 유지하기 위한 챔버에 관한 것이다. 본 발명은 또한 UV 방사선으로 혈액 세포, 특히 백혈구의 체외 처리와 같이, 세포를 방사선에 의해 처리함으로써 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 유도하는 방법에 관한 것이다.

사람의 수많은 질환은 림프구와 같은 특정 형태의 백혈구의 과잉 생성에 의해 매개된다. 과잉 또는 비정상적인 림프구 집단은 신체 기관의 기능적 손상, 백혈구 매개된 자가면역 질환 및 백혈병 관련 장애를 포함하는 수많은 악영향을 환자에게 유발한다. 광영동 처리법(photophoresis therapy)은 CLL, 경피증, SLF, 건선, 천포창, 건선 관절염, 아토피성 피부염, ATL, AIDS(ARC), 류마티스 관절염, MS 및 기관 이식 거부 등의 상태를 치료하는데 사용되어 왔다.

이델슨(Edelson)의 미국 특허 제4,321,919호, 제4,398,906호, 제4,428,744호 및 제4,464,166호는 혈액의 처리 방법을 기술하고 있다. 이들 특허는 중증도를 차례로 완화, 감소시키거나, 혈액이 처리되는 환자의 상태로부터 경감을 제공하는 혈액의 성분 또는 성분들의 처리 방법을 기술하고 있다. 일반적으로, 당해 방법은 UV 방사선의 존재하에 DNA와 광 부가물을 형성할 수 있는, 소랄렌과 같은 용해된 광활성화 약제로 혈액을 처리하는 단계를 포함한다. 소랄렌과 림프구 핵산간에 공유 결합이 형성됨으로써 이렇게 처리된 세포의 대사적 억제에 영향을 주리라 여겨진다. 체외 방사선 조사에 이어서, 세포는 환자에게 복귀되며, 여기서 이들은 자연적인 방법으로, 그러나 막 보존성의 파괴, 세포내에서 DNA의 변화 또는 세포 유효성이나 생존률의 실질적인 손실과 종종 관련되는 유사한 상태에 기인할 수 있는 것으로 여겨지는 가속화된 속도로 제거되는 것으로 여겨진다.

광영동 처리시, 환자 혈액의 하나 또는 여러 성분들은 광활성화 화합물의 존재하에 UV 방사선에 노출된다. 광영동 처리 단계는 백혈구 풍부한 혈액 또는 백혈구연층의 수집, 광활성화 및 환자 치료 장치를 사용한 재주입을 포함한다. 광영동법을 수행하는 장치의 예가 문헌[참조: "The UVAR XTS System: Engineering That Reflects Innovation", dated Mar. 1998. Therakos, Inc.]에 제시되어 있다. 백혈구연층 용적의 수집 및 순환 수는 의사가 미리 결정한다. 소정의 용적 및 순환 상태를 혈장 350 ml, 백혈구연층 250 ml 및 순환 5회와 같이 조절한다고 가정한다. 각 순환시, 장치는 순환을 마치자마자, 원심분리기를 비우고, 모든 비백혈구 유체, 주로 적혈구 및 아마도 과량의 혈장을 환자로 복귀시키기 전에 백혈구연층 250/5 또는 50 ml를 수집할 것이다. 50 ml를 수집하기 전에, 혈장이 원심분리기로부터 나타나며, 350 ml 모두가 수집될 때까지, 또는 백혈구연층이 나타날 때까지 수집할 것이다.

보다 특히, 장치는 환자로부터 회수하여 처리되지 않은 부분은 환자로 되돌려 보내는 동시에, 백혈구연층을 방사선 조사 챔버에서 자외선으로 조사하는 것과 같이 연속적인 과정을 토대로 혈액을 수집하고 분리한다. 방사선 조사, 바람직하게는 자외선은 목적하는 혈액 부분과 접하는 광활성화 제제를 광활성화시키면서, 제제 및 세포(또는 다른 환자의 유체)는 평평한 플레이트의 방사선 조사 챔버내에 보유한다. 광활성화에 이어서, 처리된 세포는 광영동 혈액 튜빙 세트에 포함된 챔버 중력 적하 주입 라인(drip chamber gravity feed infusion line)을 사용하여 환자로 반송할 것이다. 광영동 혈액 튜빙 세트는 백혈구 풍부한 혈액을 수집, 광활성화 및 재주입시키는데 사용되는 다수의 라인을 갖는다. 이들 라인은 환자/헤파린 라인, 수집/반송 라인, 용기 배출구 라인 및 광활성화 라인이다.

장치는 또한 혈액 및 재순환 펌프 속도/방향을 조절하고, 원심분리기에 전력을 공급한다. 마이크로프로세서 및 개별 논리 회로는 처리중 작동 파라미터를 모니터하고, 장치 상태와 조건을 나타낸다. 마이크로프로세서 조절은 광영동법의 다양한 단계에서 조작자를 돕는다.

방사선 조사 챔버는 UVA-투명 아크릴로 제조된 얇은 멸균 유체 통로를 갖는다. 방사선 조사 챔버의 디자인은 챔버가 광활성화를 위해 UVA 램프의 두 뱅크 사이에 삽입될 수 있도록 한다. UV 램프를 위한 적절한 공급원에는 소위 형광 튜브 형태인 2011 인 전구가 있는 실바니아(Sylvania)사의 FR15"T8/350BL/HO/180도가 포함된다.

본 발명과 함께 사용될 수 있는 광활성화 화합물에는 미국 특허 제6,455,286호에 기술된 1급 아미노-피론-결합된 및 벤젠-결합된 소랄렌이 포함되나, 이로써 제한되는 것은 아니다. 화합물 8-메톡시 소랄렌은 소랄렌 그룹의 광활성화 화합물중에서 가장 바람직하다.

조사에 의해 혈액 생성물을 포함하는 유체 치료용 용기/챔버를 기술하고 있는 많은 특허 및 문헌이 있다(예: 미국 특허 제3,628,445호, 제4,708,715호, 제4,737,140호, 제D298,279호, 제4,866,282호, 제4,876,014호, 제4,897,789호, 제4,915,683호, 제5,039,483호, 제5,304,113호, 제5,290,221호, 제5,868,695호, 제5,951,509호, 제6,133,566호, 제6,312,593호 및 US2001/0024623).

한 장치가 국제공개공보 제WO 98/22165호, 제WO 98/22163호 및 문헌[참조: a brochure dated March 1998 by Therakos, Inc., "The UVAR XTS System: Engineering That Reflects Innovation"]에 제시되어 있다. 이들 문헌은 혈액 생성물이 통과되면서 자외선으로 조사되는 7개의 채널을 갖는 방사선 조사 챔버를 제시한다. PHOTOCEPTOR^R 광활성화 챔버로 또한 공지된, 방사선 조사 챔버는 두 개의 상이한 형태인 플레이트로부터 제조된다. 방사선 조사 챔버의 한 면은 플레이트의 표면 위로 돌출된 입구 및 출구 포트를 모두 갖는 반면(도 1은 앞 플레이트의 반대면에 입구 및 출구(770 및 780)를 나타낸다), 다른 면은 필수적으로 평평하다(도 1, 제시된 앞 플레이트). 더욱이, 한 플레이트는 이의 표면으로부터 연장된 격벽을 가지며, 이는 다른 플레이트의 리세스(recess)에 밀봉되어 S자형 통로를 형성한다.

PHOTOCEPTOR^R 광활성화 챔버를 제조하는 통상의 방법은 수많은 거부 생성물을 초래했다. 이는 제조 공정시 두 개의 상이한 플레이트 사이에 고르지 못한 RF 에너지의 적용에 기인하며, 한 플레이트는 이의 표면으로부터 수직으로 연장된 격벽을 갖고, 다른 하나는 격벽을 수용하기 위하여 이의 표면에 리세스를 갖는다. 방사선 조사 챔버의 제조시 어려움 이외에, 제조 공정은 두 플레이트에 대해 두 개의 투입 성형 기구를 필요로 한다.

PHOTOCEPTOR^R 광활성화 챔버로부터 목적하는 백혈구연층의 배출은 혈장 또는 염수와 같은 다른 유체의 도입을 필요로 하는데, 이는 방사선 조사 챔버의 디자인이 혈액 성분을 전달하기 위해 중력을 효과적으로 사용하지 못하기 때문이다. 상기 유체의 용적은 대개 잔류하는 백혈구연층에 대해 필요한 세척 용적으로 인하여 방사선 조사 챔버의 용적을 초과한다. 혈액의 분리, 조사 및 재주입의 수차례 순환을 요하는 정상적인 성인 환자의 통상적인 광영동 처리시, 유체의 부가 용적은 환자에게 반송될 수 있다. 그러나, 작은 환자(예: 어린이) 또는 혈관계가 유체로 용이하게 과부하되는 환자의 경우에, 체외 광영동법에 제공되는 유체의 과잉 용적은 잠재적으로 문제를 나타낸다.

본 발명의 방사선 조사 챔버의 디자인은 목적하는 유체의 중력 보조 전달을 허용한다. 유체의 중력 보조 전달로 유체 전달 조절에 보다 큰 효율을 제공하며, 체외 광영동법 처리시에 처리되는 전체 용적을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 목적하는 유체가 백혈구연층인 경우에, 백혈구연층의 배출은 중력을 사용하여 혈장 및/또는 염수를 교체시킴으로써 성취한다. 세척 용적이 잔류하는 백혈구연층에 대해 필요할 수 있지만, 상기 세척 용적은 PHOTOCEPTOR^R 광활성화 챔버에 필요한 것보다 작다. 감소된 처리 용적을 갖는 이러한 능력은 작은 환자나 위태로운 혈관계를 갖는 환자에 대해 바람직하다.

본 발명은 또한 방사선 조사 챔버를 형성하는 두 개의 플레이트가 동일하기 때문에 필요한 성형 기구의 수가 보다 적어져서 방사선 조사 챔버의 효율적인 제조를 허용한다. 단지 하나의 성형이 본 발명의 방사선 조사 챔버의 제조에 필요하다. 더욱이, 방사선 조사 챔버의 S자형 통로를 생성하는 챔버는 플레이트의 표면으로부터 수직으로 연장된 격벽의 RF 용접에 의해 형성된다. S자형 통로를 형성하기 위한 본 발명의 격벽의 RF 용접은 플레이트의 격벽에 RF 에너지를 균일하게 적용시킴으로써 보다 적은 수의 거부 생성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 관련 목적은 수집, 분리 및 세포 치료가 동시에 일어나는 연속식 온-라인 환자 치료 시스템을 사용할 수 있는 방사선 조사 챔버에 관한 것이다.

본 발명의 이들 및 또 다른 목적은 첨부되는 도면의 연구로 분명해 질 것이다.

본 발명은 제1 표면 및 다수의 융기된 격벽을 둘러싸는 융기된 경계가 있는 제2 표면을 갖는 강성 제1 플레이트와, 제1 표면 및 다수의 융기된 격벽을 둘러싸는 융기된 경계가 있는 제2 표면을 갖는 강성 제2 플레이트를 포함하며, 이때 강성 제1 플레이트의 제2 표면이 강성 제2 플레이트의 제2 표면과 접촉되어 챔버를 형성하며, 챔버가, 제1 플레이트의 제2 표면 및 제2 플레이트의 제2 표면으로부터 연장하는 다수의 융기된 격벽을 둘러싸는 융기된 경계에 의해 한정되고, 제1 포트 및 제2 포트를 가지며, 상기 격벽에 의해 다수의 채널이 형성되어 제1 포트 및 제2 포트를 통해 유체가 드나들게 되는 방사선 조사 챔버에 관한 것이다.

본 발명의 원리 및 목적에 따라, (a) 환자로부터 수성 매질에 세포를 수집하는 단계, (d) 목적하는 세포를 조사하여 아폽토시스를 유도하는 단계를 포함하는, 특히 혈액으로부터 유도된 세포를 처리하기 위해 제공되는 환자 치료 장치의 방사선 조사 챔버를 위한 사용 방법에 관한 것이다.

방사선 조사 챔버(700)(도 2)는 두 개의 플레이트인, 두께가 바람직하게는 약 0.06 인치 내지 약 0.2 인치이고, 바람직하게는 전자기 방사선의 파장에 대해 이상적으로 투명한 물질로 구성된 전면 및 배면 플레이트를 결합시켜 형성된다. 자외선 A 방사선의 경우에, 아크릴과 같은 다른 물질이 사용될 수 있지만, 폴리카보네이트가 가장 바람직한 것으로 밝혀졌다. 유사하게, 많은 공지된 결합 방법이 사용될 수 있으며, 본원에서는 이에 대해 확장시킬 필요가 없다.

제1 플레이트(702)는 제1 표면(712) 및 제2 표면(714)을 갖는다. 바람직한 양태로, 제1 플레이트(702)는 제2 표면(714)과 유체가 상호작용하는, 제1 표면(712) 상에 제1 포트(705)를 갖는다. 제1 플레이트(702)의 제2 표면(714)은 내용물을 한정하는 융기된 경계(726A)를 갖는다. 경계(726A)는 바람직하게는 실질적으로 제2 표면(714)으로부터 수직으로 연장된다(즉, 약 80 내지 100도). 제2 표면(714)으로부터의 연장(바람직하게는 실질적으로 수직으로)은 융기된 격벽(720A)이다. 경계(726A)는 격벽(720A)을 둘러싼다. 각 격벽(720A)의 한 말단은 연장되어 경계(726A)와 접하게 된다.

제2 플레이트(701)는 제1 표면(711) 및 제2 표면(713)을 갖는다. 바람직한 양태로, 제2 플레이트(701)는 바람직하게는 제2 표면(713)과 유체가 상호작용하는, 제1 표면(711) 상에 제2 포트(730)를 갖는다. 배면 플레이트(701)의 제2 표면(713)은 내용물을 한정하는 융기된 경계(726B)를 갖는다. 경계(726B)는 바람직하게는 실질적으로 제2 표면(713)으로부터 수직으로 연장된다(즉, 약 80 내지 100도). 제2 표면(713)으로부터의 연장(바람직하게는 실질적으로는 수직으로)은 융기된 격벽(720B)이다. 경계(726B)는 격벽(720B)을 둘러싼다. 각 격벽(720A)의 한 말단은 연장되어 경계(726B)의 한 면과 접하게 된다.

제1 및 제2 플레이트의 제2 표면의 결합으로 유체가 차는 결합부가 경계(726A 및 726B) 사이에 생김으로써 경계(726)가 형성된다. 격벽(720A 및 720B)도 또한 결합되어 유체가 차는 결합부가 형성됨으로써 격벽(720)이 형성된다. 경계(726)는 방사선 조사 챔버(700)를 형성하고, 격벽(720)과 함께, 유체를 전달하는 채널(715)을 갖는 통로(710)를 제공한다. 통로는 S자형, 지그재그형 또는 도브테일(dove-tail)형일 수 있다. S자형 통로가 통상 바람직하다.

도 2 및 3을 참조하여, 방사선 조사 챔버(700)는 주입 포트(705)로부터 배출 포트(730)로 환자의 유체를 전달하기 위한 S자형 통로(710)를 포함하는데, 즉 S자형 통로(710)로 전면 플레이트(702)의 주입 포트(705)와 배면 플레이트(701)의 배출 포트(730) 간에 유체가 드나든다. 세포의 자체 차폐 효과가 감소하는 반면에, 세포는 조사에 의해 광활성화되어, 방사선 조사 챔버(700)의 양면에서 충돌된다.

도 2는, RF 용접, 열충격 용접, 용매 용접 또는 접착제 결합에 의해 밀봉 배열로 함께 결합시키기 전에, 방사선 조사 챔버의 두 플레이트를 정렬하는 핀(740) 및 리세스(735)를 도시하고 있다. 접착제 결합 및 RF 용접에 의한 플레이트의 결합이 보다 바람직하다. RF 용접에 의한 전면 및 배면 플레이트의 결합은 융기된 격벽(720) 및 주변(725)의 디자인이 플래싱(flashing)을 감소시키고, RF 에너지의 고른 적용을 허용함으로써 가장 바람직하다. 핀(740) 및 리세스(735)의 위치는 S자형 통로(710)의 내부 또는 S자형 통로(710)의 외부에 존재할 수 있다(도 2에 도시된 바와 같음). 도 2는 또한 축 L에 따르는 방사선 조사 챔버의 도면을 도시한 것이다. 대략 축 L에 대해 챔버를 180도 회전시키면 방사선 조사 챔버의 본래 형태가 주어진다. 본 발명의 방사선 조사 챔버는 축 L에 대해 C₂ 대칭이다.

도 2, 4 및 7을 참조해 보면, 백혈구 풍부한 혈액, 혈장 및 시동 용액은 방사선 조사 챔버(700)의 전면 플레이트(702)의 주입 포트(705)를 통해 채널(715)로 전달된다. 방사선 조사 챔버(700)의 채널(715)은 큰 표면적의 백혈구 풍부한 혈액을 방사선 조사에 노출시키고, 낮은 표면적/용적 비에 부합되는 자체-차폐 효과를 감소시키기 위하여 비교적 "가늘다"(예: 두 플레이트 사이의 거리가 대략 0.04" 정도). 채널(715)의 단면 형태는, 긴 면으로 격벽(720) 사이의 거리를 갖고 짧은 면으로 플레이트 사이의 거리를 갖는 실질적으로 직사각형(예: 직사각형, 마름모형 또는 사다리꼴)이다. 단면의 형태는 채널(715)을 통과하는 세포의 최적의 조사를 위해 고안된다. S자형 통로(710)가 유동의 정체 영역을 피하거나 최소화하기 위하여 바람직하지만, 다른 배열도 고려되고 있다.

방사선 조사 챔버(700)는 활성화를 위한 UVA 램프(708)의 PHOTOSETTE^R의 두 뱅크와 같은 광선 배열 어셈블리로부터 조사에 의해 광활성화 가능한 제제의 효율적인 활성화를 허용한다(도 7). 방사선 조사 챔버 및 UVA 광 어셈블리(709)는 가장자리(706)가 하부로 배향되고, 가장자리(707)가 상부로 향하는 세팅에 사용되도록 고안된다. 이러한 배향에서, 주입 포트(705)로 도입된 유체는 중력에 의해 배출 포트(730)로부터 배출될 수 있다. 가장 바람직한 양태에서, 방사선 조사 챔버의 양면의 조사가 동시에 일어나면서, 챔버의 용이한 제거가 여전히 허용되는 것이다.

방사선 조사 챔버의 유체 통로는 백혈구 풍부한 혈액이 UVA 광선에 의한 광활성화 도중 순환되는 둘 이상의 채널을 형성하도록 고리를 형성한다. 바람직하게는, 방사선 조사 챔버는 4 내지 12개의 채널을 갖는다. 보다 바람직하게는, 방사선 조사 챔버는 6 내지 8개의 채널을 갖는다. 가장 바람직하게는, 방사선 조사 챔버는 8개의 채널을 갖는다.

도 6은 방사선 조사 챔버의 단면도를 도시한 것이다. S자형 통로(710)의 채널(715)은 융기된 격벽(720) 및 플레이트의 주변(726)을 결합시켜 형성된다.

본 발명의 방사선 조사 챔버는 생체적합성 물질로부터 제조될 수 있으며, 가열, 방사선 노출 또는 에틸렌 옥사이드(ETO)에 의한 처리와 같은 공지된 방법에 의해 멸균될 수 있다.

본 발명의 다른 양태로, 환자의 치료에 사용되는 전자기 방사선(UVA)에 의한 세포의 체외 처리 도중(예: 세포에 아폽토시스를 유도하고, 세포를 환자로 복귀시키는 것), 청구된 방사선 조사 챔버를 사용하여 세포를 조사하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 처리되는 세포는 백혈구이다.

본 방법의 한 양태로, 광활성이거나 감광성인 화합물은 먼저 세포의 체외 처리 전에 수용자의 혈액의 적어도 일부에 투여된다. 광활성할 수 있거나 감광성인 화합물은 생체내(예: 경구 또는 정맥내) 투여될 수 있다. 감광성 화합물은 생체내 투여되는 경우에, 경구 투여될 수 있지만, 정맥내 및/또는 다른 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 감광성 화합물의 경구 투여용량은 약 0.3 내지 약 0.7 ㎎/㎏, 보다 특정하게는 약 0.6 ㎎/㎏의 범위일 수 있다.

경구 투여되는 경우에, 감광성 화합물은 광영동 처리하기 적어도 약 1시간 전 내지, 광영동법 처리전 약 3시간 이하까지 투여될 수 있다. 정맥내 투여하는 경우에, 시간은 보다 단축된다.

대안적으로, 감광성 화합물은 자외선에 노출하기 전에 또는 노출과 동시에 투여될 수 있다. 감광성 화합물은, 표적 혈액 세포 또는 표적 혈액 성분에 감광성 화합물이 수용된다면, 전혈 또는 이의 분획에 투여될 수 있다. 혈액의 일부는 먼저 공지된 방법을 사용하여 처리하여 적혈구를 실질적으로 제거한 다음, 생성된 백혈구 풍부한 분획으로 광활성 화합물을 투여할 수 있다. 한 양태로, 혈액 세포는 백혈구, 특히 T-세포를 포함한다.

본 발명에 따라, 광활성이거나 감광성인 화합물은 일부 소랄렌의 경우에, 기술된 스펙트럼의 전자기 방사선, 예를 들어, 자외선의 노출에 의해 활성화되어 핵산에 결합될 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 광활성 화합물에는 예를 들면, 미국 특허 제4,321,919호 및 제5,399,719호에 기술된 바와 같은 소랄렌(또는 푸로코마린) 및 소랄렌 유도체과 같은 공지된 화합물이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 광활성이거나 감광성인 화합물에는 소랄렌 및 소랄렌 유도체; 8-메톡시소랄렌; 4,5',8-트리메틸소랄렌; 5-메톡시소랄렌; 4-메틸소랄렌; 4,4-디메틸소랄렌, 4,5'-디메틸소랄렌, 4'-아미노메틸-4,5',8-트리메틸소랄렌; 4'-하이드록시메틸-4,5',8-트리메틸소랄렌; 4',8-메톡시소랄렌 및, 4'-(4-아미노-2-옥사)부틸-4,5',8-트리메틸소랄렌을 포함하나 이로써 제한되는 것은 아닌 4'-(오메가-아미노-2-옥사)알킬-4,5',8-트리메틸소랄렌이 포함되나 이로써 제한되는 것은 아니다. 한 양태로, 사용될 수 있는 감광성 화합물은 소랄렌 유도체, 아모토살렌(S-59)(Cerus, Corp., Concord, CA)을 포함한다[참조: 미국 특허 제6,552,286호, 제6,469,052호 및 제6,420, 570호]. 다른 양태로, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 감광성 화합물은 8-메톡시소랄렌을 포함한다.

메톡살렌은 암미 마주스(Ammi majus)(산형화 식물; umbelliferae plant)의 종자에서 발견되는 천연으로 존재하는 광활성 물질이다. 이는 소랄렌 또는 푸로코마린으로 공지된 화합물의 그룹에 속한다. 화학명은 9-메톡시-7H-푸로[3,2-g][1]-벤조피란-7-온이다. 약제의 제형은 10 ㎖ 바이알중 20 mcg/㎖ 농도인 멸균 액체이다[참조: http://www.therakos.com/TherakosUS/pdf/uvadexpi.pdf]. 비글 독(beagle dog)에서 체외 광영동법의 독물학 연구 및 UVADEX^R 및 자외선의 상이한 투여 용량이 연구자의 브로셔에 제시되어 있다.

이어서, 광활성 화합물이 투여된 개체 혈액, 수용자 혈액 또는 공급자 혈액의 일부는 자외선을 사용하여 광영동법에 적용되어 처리된다. 본 발명에 따르는 처리 방법에서 광영동법 처리는 320 내지 400 ㎚의 파장 범위인 장파장의 자외선(UVA)을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 범위는 제한되지 않지만, 예로서 단순히 제공된 것이다. 광영동법 처리 도중 자외선에의 노출은, 예를 들면, 약 1-2 J/㎠를 혈액에 전달하기에 충분한 길이의 지속시간을 갖게 할 수 있다.

광영동법 단계는 체외 광영동법 장치를 사용하여 시험관내에서 수행된다. 본 발명에 따르는 방법에 사용될 수 있는 체외 광영동법 장치는 통상 상표명 UVAR^R로 테라코스, 인코포레이티드(Therakos, Inc.)(Exton, PA)에서 제조하고 있다. 상기 장치의 상세 기술은, 예를 들면, 미국 특허 제4,683,889호에서 발견할 수 있다.

한 양태로, 광영동법 단계가 시험관내에서 수행되는 경우에, 처리된 혈액의 최소한 분획은 개체, 수혈자 또는 공혈자에게 반송된다. 그 다음에, 처리된 혈액 또는 처리된 풍부한 백혈구 분획(상기 경우일 수 있는)은 다시 개체, 수혈자 또는 공혈자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 혈액은 표준 분리반출법형 장치상에서 분리되어, 별도의 장치상에서 광활성화될 수 있다.

광영동법 시스템의 특정한 비제한적 예는 UVAR^R 시스템으로, 이는 광구 처리 시스템을 사용하며, 1) 백혈구연층 분획(백혈구 풍부한)을 수집하는 단계, 2) 수집된 백혈구연층 분획의 조사 단계, 3) 처리된 백혈구 세포를 재주입하는 단계를 포함하는 세 단계로 이루어진다. 수집 단계는 혈액 회수, 원심분리 및 재주입 단계의 6개 순환을 갖는다. 각 순환 도중, 전혈이 원심분리되고, 소아과의 분리반출법 용기에서 분리된다. 상기 분리로부터, 혈장(각 순환시 용적은 UVAR^R 장치 작동자에 의해 결정됨) 및 40 ㎖의 백혈구연층이 각각의 수집 순환시 유지된다. 적혈구 및 모든 부가의 혈장은 다음 수집 순환이 개시되기 전에 환자에게 재주입된다. 마지막으로, 총 240 ㎖의 백혈구연층 및 300 ㎖의 혈장은 분리되고, UVA 조사를 위해 유지된다.

조사 회로내에서 백혈구 풍부한 혈액의 방사선 조사는 제1 수집 순환의 백혈구연층 수집중에 시작한다. 수집된 혈장 및 백혈구연층은 200 ㎖의 헤파린화된 통상의 염수 및 200 ㎎의 UVADEX^R(수용성 8-메톡시소랄린)와 혼합된다. 이 혼합물은 본 발명의 방사선 조사 챔버를 통해 1.4 ㎜ 두께의 층으로 유동시킨다. 방사선 조사 챔버(700)는 PHOTOSETTE^R의 UVA 램프의 두 뱅크 사이에 삽입된다(참조: 도 7). PHOTOSETTE^R UVA 램프로 상기 UVA-투명 조사 챔버의 양면을 조사하여, 자외선 A 광선에 180분 노출시킴으로써, 1-2 J/㎠의 림프구당 평균 노출을 수득한다. 최종 백혈구연층 제제는 총 말초 혈액 단핵 세포 성분의 대략 20 % 내지 25 %를 함유하며, 적혈구 용적은 2.5 % 내지 7 %이다. 광활성화 단계에 이어서, 세포는 방사선 조사 챔버로부터 제거된다.

본 발명의 바람직한 양태로, 세포는 중력의 작용에 의해 제거되며, 챔버에 잔류하는 임의의 세포는 염수, 혈장 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부가적 유체와 함께 챔버로부터 배출된다. 작은 환자(체중 30 ㎏ 미만의 어린이) 또는 혈관계가 유체에 의해 용이하게 과부하되는 환자의 경우에, 방사선 조사 챔버에서 사용되는 부가량의 유체는 바람직하게는 챔버 용적의 2X 이하, 바람직하게는 챔버 용적의 1X 이하이며, 보다 바람직하게는 챔버 용적의 0.5X 이하, 챔버 용적의 0.25X일 것이다. 처리된 세포 용적은 환자에게 바람직하게는 30 내지 45분 동안 재주입된다.

본 발명의 방법에 유용한 유사한 광영동법 시스템의 상세 기술에 대해, 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허원 제09/480,893호를 참조한다. 또한, 미국 특허 제5,951,509호, 제5,985,914호, 제5,984,887호, 제4,464,166호, 제4,428,744호, 제4,398,906호, 제4,321,919호, PCT 국제공개공보 제WO 97/36634호 및 제WO 97/36581호에 기술된 방법 및 시스템이 본 발명에 유용하며, 이들 모두는 본 명세서에 전체가 참조로 인용된다.

본 발명의 방법에 유용할 수 있는 다른 시스템이 본 명세서에 참조로 전체로서 인용된 미국 특허원 제09/556,832호에 기술되어 있다. 본 명세서에 기술된 시스템은 환자로부터 수집되거나 제거된 유체 순용적이 ECP와 같은 의학적 처리 과정중에 감소될 수 있는 시스템 및 장치에 관한 것이다. 예를 들면, UVAR^R 공정(Therakos, Inc., Exton, PA)과 같은 ECP 공정에 의해 환자로부터 혈액을 제거하고, 혈장 및 적혈구 세포로부터 백혈구연층을 분리하여, 배치식 공정에서 생물학적 유체를 대체한다. 그러나, 혈액이 환자로부터 제거된 경우에, 용적 결핍은 환자의 체내에서 발생한다. 이러한 용적 결핍은 작은 어린이 및 성인이나, 특정 질환 또는 질병으로 고생하는 환자에 있어서 특히 위험한데, 이는 이들의 혈액이 세포 성분에 비하여 보다 높은 %의 혈장을 갖기 때문이다. 이러한 용적 불균형은 적혈구 세포의 필요한 양을 수득하기 위하여 환자로부터 보다 많은 용적의 혈액을 얻는 것이 요구된다. 이는 특히, 체중이 작고, 통상 평균 45%보다 훨씬 적은 25 내지 30%의 적혈구 용적%를 가질 수 있는 소아 및 아픈 어린이에게는 영향이 크다. 따라서, 몸에서 천연적 유체 비의 작은 증감적 변화를 감지하고, 이들 측정치를 사용하여 환자로부터 수집되거나 제거된 유체 순용적이 의학적 치료 과정 도중 감소될 수 있는 방법을 생성할 수 있도록 하는 필요성이 발생된다.

생물학적 유체에 전달되는 빛 에너지의 유효량은 본 명세서에 참조로 전체로서 인용된 미국 특허 제6,219,584호에 기술된 방법 및 시스템을 사용하여 결정될 수 있다. 실제로, 본 명세서에 기술된 다양한 질환에 대한 ECP의 적용은 치료 공정을 최적화하기 위해 빛 에너지의 양의 조절을 필요로 할 수 있다.

더욱이, EPC 공정에 사용되는 감광성 제제는 환자에게 처리된 생물학적 유체를 복귀시키기 전에 제거될 수 있다. 예를 들면, UVAR^R 시스템은 ECP 공정에서 메톡살렌(UVADEX^R)을 사용한다. 메톡살렌은 소랄렌으로 공지된 화합물의 그룹에 속한다. 메톡살렌 또는 다른 소랄렌에 대한 노출은 광독성 또는 소랄렌 및 이들의 분해 생성물과 관련이 있는 다른 독성 효과와 같은, 개체, 수혈자 또는 공혈자에 대해 바람직하지 못한 효과를 유발할 수 있다. 따라서, 생물학적 유체에 잔류할 수 있는 소랄렌, 소랄렌 유도체 또는 소랄렌 분해 생성물은 UV 노출 후에 제거될 수 있다. 소랄렌 생물학적 유체의 제거 공정은 본 명세서에 참조로 전체로서 인용된 미국 특허 제6,228,995호에 기술되어 있다.

본 발명의 방법에 유용한 ECP 시스템은, 모두 본 명세서에 참조로 전체로서 인용되는, 미국 특허 제6,069,687호(오염물 검출기), 제5,921,951호(정상 유량 펌프), 제5,569,928호(광활성화 광 배열), 제5,459,322호(자외선 챔버), 제5,330,420호(용혈작용 검출기), 제5,308,309호(원심분리 챔버용 고정 시스템), 제4,921,473호(다성분 유체 분리 및 조사 시스템) 및 미국 특허원 제09/389,463호(차단되지 않은 유동 펌프 장치)에 기술된 하나 이상의 성분들을 포함할 수 있다.

첨부된 도면 및 전술한 기술을 고려함으로써, 당해 기술분야의 숙련가는 수많은 변화가 본 발명의 취지 또는 범위를 벗어나지 않고서 전술한 발명에 대해 이루어질 수 있음을 용이하게 알 수 있을 것이다.

본 발명의 방사선 조사 챔버의 디자인은 목적하는 유체의 중력 보조 전달을 허용한다. 유체의 중력 보조 전달로 유체 전달 조절에 보다 큰 효율을 제공하며, 체외 광영동법 처리시 처리되는 전체 용적을 감소시킬 수 있다. 감소된 처리 용적을 갖는 상기 능력은 작은 환자나 위태로운 순환계를 갖는 환자에 대해 바람직하다.

본 발명은 또한 방사선 조사 챔버를 형성하는 두 개의 플레이트가 동일하기 때문에 필요한 금형 기구의 수가 보다 적어져서 방사선 조사 챔버의 효율적인 제조를 허용할 수 있다. 단지 하나의 금형이 본 발명의 방사선 조사 챔버의 제조에 필요하다. S자형 통로를 형성하기 위한 본 발명의 격벽의 RF 용접은 플레이트의 격벽에 RF 에너지를 균일하게 적용시킴으로써 보다 적은 수의 거부 생성물을 제공한다.

Claims (21)

1. 제1 표면 및 다수의 융기된 격벽을 둘러싸는 융기된 경계가 있는 제2 표면을 갖는 강성 제1 플레이트와, 제1 표면 및 다수의 융기된 격벽을 둘러싸는 융기된 경계가 있는 제2 표면을 갖는 강성 제2 플레이트를 포함하고,

   강성 제1 플레이트의 제2 표면이 강성 제2 플레이트의 제2 표면과 접촉되어 챔버를 형성하며,

   상기 챔버가, 제1 플레이트의 제2 표면 및 제2 플레이트의 제2 표면으로부터 연장하는 다수의 융기된 격벽을 둘러싸는 융기된 경계에 의해 한정되고, 제1 포트 및 제2 포트를 가지며, 상기 격벽에 의해 다수의 채널이 형성되어 제1 포트 및 제2 포트를 통해 유체가 드나들게 되고,

   강성 제1 플레이트의 제1 표면 및 제2 표면이 각각, 강성 제2 플레이트의 제1 표면 및 제2 표면과 동일한, 방사선 조사 챔버.
2. 제1항에 있어서, 격벽이 필수적으로 서로로부터 일정한 간격으로 떨어져 있는 방사선 조사 챔버.
3. 제2항에 있어서, 격벽의 수가 3 내지 11개의 범위인 방사선 조사 챔버.
4. 제3항에 있어서, 격벽의 수가 7개인 방사선 조사 챔버.
5. 제2항에 있어서, 채널이 제1 포트 및 제2 포트 사이에서 유체가 드나들게 되는 S자형 유체 통로를 형성하는 방사선 조사 챔버.
6. 제5항에 있어서, 제1 포트가 제1 플레이트의 제1 표면 상에 위치하는 방사선 조사 챔버.
7. 제6항에 있어서, 제2 포트가 제2 플레이트의 제1 표면 상에 위치하는 방사선 조사 챔버.
8. 제7항에 있어서, 채널의 두께가 0.10 cm인 방사선 조사 챔버.
9. 제1항에 있어서, 강성 제1 플레이트 및 제2 플레이트가, 파장이 180 내지 420 ㎚의 범위인 UV 방사선을 흡수하지 않는 물질로부터 제조되는 방사선 조사 챔버.
10. 제9항에 있어서, 강성 제1 플레이트 및 제2 플레이트가 폴리카보네이트 및 아크릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 물질로 제조되는 방사선 조사 챔버.
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