JP4615211B2

JP4615211B2 - 照射チャンバー

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Description

本発明はＵＶ（紫外）光等のような電磁放射線に対する曝露を容易にするために血液または血液生成物等のような生物流体またはその種々の成分を保持するためのチャンバーに関連している。本発明はまた放射線により種々の細胞を処理することにより、特に、ＵＶ放射線による白血球等の血液細胞の体外処理のため等のような種々の細胞のアポトーシスを誘発する方法に関連している。

多数の人間の病気がリンパ球等のような特定の種類の白血球の過剰生成により媒介されている。このような過剰なまたは異常なリンパ球の母集団は種々の生体器官の機能障害、白血球媒介型の自己免疫疾患および白血病関連疾患を含む多数の悪影響を種々の患者に対して生じる。フォトフォレーシス療法はＣＬＬ、強皮症、ＳＬＥ、乾癬、天疱瘡、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、ＡＴＬ、エイズ（ＡＲＣ）、慢性関節リウマチ、ＭＳ，および器官移植片拒絶等のような種々の状況を治療するために用いられている。

エデルソン（Edelson）に発行されている特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４は血液を処理するための種々の方法を記載している。すなわち、これらの特許は血液を処理する患者における状況を改善して深刻さを和らげるか、これらの状況を軽減するために血液における１種類以上の成分を処理するための種々の方法を記載している。一般に、この方法はプソラレン等のような一定の溶解状態の光活性化可能な薬物により血液を処理する工程を含み、この薬物はＵＶ放射線の存在下にＤＮＡに対して種々の光アダクトを形成することができる。この場合に、プソラレンとリンパ球の核酸との間に共役結合が生じ、これにより、このように処理された細胞の代謝抑制が生じると考えられる。このような体外放射に続いて、これらの細胞は患者に戻され、この場所において、これらの細胞は、自然な過程によるが、その膜の完全性の崩壊、その細胞内のＤＮＡの変化、または細胞の有効度または生活能力の実質的な損失に付随する場合の多い類似の状況に起因すると考えられる一定の加速された速度で消滅すると考えられる。

一定のフォトフォレーシス処理において、一定の患者の血液における１種類または幾種かの成分が一定の光活性化可能な化合物の存在下にＵＶ放射線に対して曝露される。このようなフォトフォレーシス処理における段階は高濃度白血球血液およびバフィ・コートの収集、光活性化および一定の患者の治療器具の補助による再注入を含む。一定のフォトフォレーシス処置を行なう一定の器具の例が非特許文献１において示されている。また、上記バフィ・コートの収集量ならびに工程数は医者により予め決められる。この場合に、所定の量および工程数の条件は以下のよう、すなわち、３５０ｍｌの血漿、２５０ｍｌのバフィ・コート、および５回の工程数、であると仮定する。各工程において、上記装置はその工程の終了前に２５０／５すなわち５０ｍｌのバフィ・コートを収集し、さらに、その遠心分離ボウルを空にして、全ての非白血球流体、主に赤血球およびおそらくは過剰の血漿を患者に戻す。なお、上記５０ｍｌの収集の前に、血漿が遠心分離により現れて完全に３５０ｍｌが収集されるまで、あるいは、バフィ・コートが現れるまで収集される。

さらに具体的に言えば、上記器具は上記バフィ・コートをＵＶ光によりその照射チャンバー内において同時に照射しながら血液を一定の患者から抜き取ってその未処理の部分をその患者に戻す時に一定の連続的な基本に基いてその血液を収集して分離する。この照射光、好ましくはＵＶ光は所望の血液の部分に接触している上記の光活性化可能な物質を光活性化すると共に、この物質および上記の細胞（またはその他の患者の流体）が平坦プレート状の照射チャンバー内に収容される。上記の光活性化に続いて、その処理された細胞は一定のフォトフォレーシス血液配管装置において組み込まれている一定の点滴チャンバー式重力供給注入配管により上記患者に戻される。このフォトフォレーシス血液配管装置は上記高濃度白血球血液の収集、光活性化および再注入のために使用する多数の配管を有している。さらに、これらの配管は患者／ヘパリン用配管、収集／帰還用配管、ボウル出口用配管および光活性化用配管である。

上記器具はまた血液および再循環ポンプの速度／方向を調整して電力を上記遠心分離装置に供給する。さらに、一定のマイクロプロセッサおよび別の論理回路が処理全体にわたる種々の動作パラメーターをモニターして、上記器具の状態および状況を表示する。このようなマイクロプロセッサによる制御により、そのオペレータはそのフォトフォレーシス処置における種々の段階において補助される。

上記照射チャンバーはＵＶＡ透過型アクリル樹脂により構成されている一定の細い流体通路を有している。この照射チャンバーの設計は光活性化用の２列のＵＶＡランプの間に当該チャンバーを挿入することを可能にしている。これらのＵＶランプの適当な供給源はいわゆる蛍光管の形態の２０１１リン電球を伴うシルバニア（Sylvania）ＦＲ１５”Ｔ８／３５０ＢＬ／ＨＯ／１８０度を含む。

本発明と共に使用可能な光活性化可能な化合物は特許文献５において開示されている第一級アミノ−ピロン−結合型およびベンゼン結合型のプソラレンを含むがこれらに限らない。さらに、化合物の８−メトキシ・プソラレンが上記プソラレンの種類における光活性化可能な化合物の中において最も好ましい。

照射により種々の血液生成物を含む流体の処理のための種々のコンテナ／チャンバーを開示している多数の特許および刊行物が存在している（例えば、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０および特許文献２１）。

さらに、一例の装置が特許文献２２、特許文献２３および非特許文献１において開示されている。これらの刊行物は種々の血液生成物がＵＶ光の照射を受けながら通過する７個の通路を有する一定の照射チャンバーをそれぞれ示している。この照射チャンバーはフォトセプタ（PHOTOCEPTOR）（登録商標）光活性化チャンバーとしても知られており、２種類の異なる形状のプレートにより作成されている。この照射チャンバーの一方の側面は当該プレートの表面上に突出している入力用および出力用の両方のポート（図１はフロント・プレートの反対側における入力用および出力用のポート７７０および７８０を示している）を有しているが、他方の面は実質的に平坦である（図１、フロント・プレートとして示されている）。さらに、一方のプレートはその表面から延出している複数の隔壁を有しており、これらの隔壁は別のプレートの各凹部に対して密封されて一定のヘビ状の通路が形成されている。

上記フォトセプタ（PHOTOCEPTOR）（登録商標）光活性化チャンバーを製造する現行の製造プロセスは多数の拒絶される製品を生じている。このことはこの製造プロセスにおける２種類の異なるプレートの間におけるＲＦエネルギーの不均一な供給、一方のプレートがその表面から垂直に延出している複数の隔壁を有していること、および他方のプレートが上記の隔壁を受容するためにその表面に複数の凹部を有していることによる。このような照射チャンバーの製造における困難さに加えて、この製造方法は上記２個のプレートに対応する２種類の射出成形用の工具を必要とする。

さらに、上記フォトセプタ（PHOTOCEPTOR）（登録商標）光活性化チャンバーからの所望とされるバフィ・コートの移動は、この照射チャンバーの設計が種々の血液成分を移動するために重力を効果的に利用していないために、血漿または生理塩水等のような別の流体の導入を必要とする。さらに、このような流体の量は残留しているバフィに対して必要とされる一定の洗浄量のために通常的にこの照射チャンバーの容量を超えてしまう。従って、血液の分離、照射および再注入の幾つかの工程を必要とする通常の成人の患者における一般的なフォトフォレーシスの処理においては、さらに付加的な量の流体がその患者に戻される可能性がある。しかしながら、体型の小さい患者（子供など）や脈管系が流体による過剰負荷を受けやすい患者においては、このような体外フォトフォレーシス処理において供給される過剰量の流体は潜在的に一定の問題を生じる。
米国特許第４，３２１，９１９号明細書米国特許第４，３９８，９０６号明細書米国特許第４，４２８，７４４号明細書米国特許第４，４６４，１６６号明細書米国特許第６，４５５，２８６号明細書米国特許第３，６２８，４４５号明細書米国特許第４，７０８，７１５号明細書米国特許第４，７３７，１４０号明細書米国特許Ｄ２９８，２７９号明細書米国特許第４，８６６，２８２号明細書米国特許第４，８７６，０１４号明細書米国特許第４，８９７，７８９号明細書米国特許第４，９１５，６８３号明細書米国特許第５，０３９，４８３号明細書米国特許第５，３０４，１１３号明細書米国特許第５，２９０，２２１号明細書米国特許第５，８６８，６９５号明細書米国特許第５，９５１，５０９号明細書米国特許第６，１３３，５６６号明細書米国特許第６，３１２，５９３号明細書米国（ＵＳ）２００１／００２４６２３号明細書ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／２２１６５号明細書ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／２２１６３号明細書セラコス社（Therakos, Inc.），「ザ・ＵＶＡＲ・ＸＴＳ・システム：エンジニアリング・ザット・リフレクツ・イノベーション（The UVAR XTS System: Engineering That Reflects Innovation）」，１９９８年，３月

本発明の照射チャンバーの設計は一定の所望とされる流体の重力により補助された移動を可能にしている。このような流体の重力に補助された移動はその流体の移動の管理において比較的に高い効率を生じて、一定の体外フォトフォレーシス処理において処理される全体の量を減少することを可能にする。例えば、上記の所望とされる流体がバフィ・コートである場合に、このバフィ・コートの移動は重力の補助を伴う血漿および／または生理塩水の移動により達成される。一定の洗浄量が残留のバフィ・コートのために必要になると考えられるが、この洗浄量は上記フォトセプタ（PHOTOCEPTOR）（登録商標）光活性化チャンバーにおいて必要とされる量に対して小さい。このような一定の減少された処理量を有する能力は体型の小さい患者または損なわれた脈管系を有する患者において望ましい。

本発明はまたその照射チャンバーを形成している２個のプレートが同一であるので必要とされる工具が比較的に少数であるために照射チャンバーの効率的な製造を可能にしている。すなわち、本発明の照射チャンバーの製造においては１個のみの金型が必要である。さらに、この照射チャンバーにおけるヘビ型の通路を形成している各チャンバーは一定のプレートの表面から垂直に延出している複数の隔壁のＲＦ溶接により形成されている。このような一定のヘビ型の通路を形成するための本発明の隔壁のＲＦ溶接処理は各プレートの隔壁に対するＲＦエネルギーの均一な供給により比較的に少ない拒絶される製品を生じる。

本発明のさらに別の関連している目的は収集、分離および細胞の処理が同時に行なわれる一定の連続的なオン−ライン型の患者の処理システムと共に使用できる一定の照射チャンバーを提供することである。

本発明は一定の照射チャンバーを提供しており、この照射チャンバーは第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第１のプレート、第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第２のプレートを備えており、上記剛性の第１のプレートにおける第２の表面部分が上記剛性の第２のプレートにおける第２の表面部分に接触して一定のチャンバーを形成しており、このチャンバーは上記複数の隆起した隔壁部分を囲っている隆起した境界部分により定められており、これらの隔壁部分は上記第１のプレートにおける第２の表面部分および上記第２のプレートにおける第２の表面部分から延出しており、上記チャンバーは第１のポートおよび第２のポートを有しており、この場合に、複数の通路が上記隔壁部分により形成されていて、上記第１のポートおよび第２のポートに対して流体を介して連絡している。

本発明の原理および目的によれば、特に血液から由来する種々の細胞の処理を行なう患者の治療器具において上記照射チャンバーを使用するための一定の方法が提供されており、この方法は（ａ）一定の患者から一定の水性媒体中における種々の細胞を収集する工程、および（ｄ）所望の細胞を照射してアポトーシスを誘発する工程を含む。

従って、本発明によれば、一定の所望とされる流体の重力により補助された移動を可能にしている一定の照射チャンバーが提供でき、このような流体の重力に補助された移動はその流体の移動の管理において比較的に高い効率を生じて、一定の体外フォトフォレーシス処理において処理される全体の量を減少することを可能にする。さらに、本発明によれば、上記の照射チャンバーを形成している２個のプレートが同一であるので必要とされる工具が比較的に少数であるために照射チャンバーの効率的な製造が可能になる。加えて、本発明によれば、収集、分離および細胞の処理が同時に行なわれる一定の連続的なオン−ライン型の患者の処理システムと共に使用できる一定の照射チャンバーが提供できる。

照射チャンバー７００（図２）は好ましくは約０．０６インチ（約１．５ｍｍ）乃至約０．２インチ（５．１ｍｍ）の一定の厚さを有する前方プレートおよび後方プレートの２個のプレートを結合することにより形成されており、これらは好ましくは電磁放射線の波長に対して理想的には透過性である一定の材料により構成されている。紫外Ａの放射線の場合において、ポリカーボネートが最も好ましいことが見出されているが、アクリル樹脂等のような別の材料も使用可能である。同様に、多くの既知の結合方法が使用可能であるが、ここではこの説明を拡張する必要がないと考えられる。

第１のプレート７０２は第１の表面部分７１２および第２の表面部分７１４を有している。好ましい実施形態において、この第１のプレート７０２は上記第２の表面部分７１４に対して流体を介して連絡している第１のポート７０５を第１の表面部分７１２において有している。この第１のプレート７０２における第２の表面部分７１４は一定の閉鎖容器を定めている一定の隆起した境界部分７２６Ａを有している。この境界部分７２６Ａは好ましくは上記第２の表面部分７１４から実質的に垂直に（すなわち、約８０度乃至１００度で）延出している。さらに、この第２の表面部分７１４から隆起している複数の隔壁部分７２０Ａが（好ましくは実質的に垂直に）延出している。上記境界部分７２６Ａは隔壁部分７２０Ａを囲っている。さらに、各隔壁部分７２０Ａの一端部は境界部分７２６Ａから延出していてこれに接触している。

第２のプレート７０１は第１の表面部分７１１および第２の表面部分７１３を有している。好ましい実施形態において、この第２のプレート７０１は好ましくは上記第２の表面部分７１３に対して液体を介して連絡している第２のポート７３０を第１の表面部分７１１において有している。この後方プレート７０１における第２の表面部分７１３は一定の閉鎖容器を定めている一定の隆起した境界部分７２６Ｂを有している。この境界領域７２６Ｂは好ましくは上記第２の表面部分７１３から実質的に垂直に（すなわち、約８０度乃至１００度で）延出している。さらに、この第２の表面部分７１３から隆起している複数の隔壁部分（７２０Ｂ）が（好ましくは実質的に垂直に）延出している。上記境界領域７２６Ｂは隔壁部分７２０Ｂを囲っている。さらに、各隔壁部分７２０Ｂは境界部分（７２６Ｂ）の一側面部から延出してこれに接触している。

上記第１および第２の各プレートにおける第２の表面部分の結合により、各境界部分７２６Ａおよび７２６Ｂの間における一定の液密式の結合が形成されることにより一定の境界領域７２６が形成される。また、各隔壁部分７２０Ａおよび７２０Ｂも結合して一定の液密式の結合が形成されることにより一定の隔壁領域７２０が形成される。上記の境界領域７２６は一定の照射チャンバー７００を形成しており、各隔壁領域７２０と共に流体を伝達するための複数の通路７１５を有する一定の経路を構成している。この経路はヘビ状、ジグザグ状、またはばち形にすることができる。現在において好ましいと考えられている形状は一定のヘビ状の経路である。

図２および図３において、上記照射チャンバー７００は入口ポート７０５から出口ポート７３０に患者の流体を伝達するための一定のヘビ状の経路７１０を有しており、このヘビ状の経路７１０は前方プレート７０２における入口ポート７０５から後方プレート７０１における出口ポート７３０まで流体を介して連絡している。種々の細胞の自己シールド性の作用が減少すると共にこれらの細胞は照射チャンバー７００の両面部分に衝突する照射により光活性化される。

図２はピン７４０および凹部７３５を示しており、これらはＲＦ溶接、ヒート・インパルス溶接、溶着または接着剤による結合による一定のシール構造で一体に結合する前に上記照射チャンバーにおける２個のプレートを整合する。なお、接着剤による結合およびＲＦ溶接による上記プレートの結合が比較的に好ましいと考えられる。さらに、上記の隆起している隔壁領域７２０および周縁部分７２５におけるばりの発生が最少になり、ＲＦエネルギーの均一な供給が可能になる設計の理由から、ＲＦ溶接による前方プレートおよび後方プレートの結合が最も好ましい。また、上記のピン７４０および凹部７３５の各位置はヘビ状の経路７１０の内側でもよく、（図２において示されているように）ヘビ状の経路７１０の外側でもよい。図２はまた軸Ｌに対する一定の照射チャンバーの図も示している。この軸Ｌに対するチャンバーの１８０度の回転により、上記照射チャンバーの元の形態が生じる。従って、本発明の照射チャンバーは軸Ｌに対してＣ₂の対称形を有している。

図２、図４および図７において、高濃度白血球血液、血漿およびプライム用溶液が照射チャンバー７００における前方プレート７０２の入口ポート７０５を通して通路７１５の中に配給される。照射に対する高濃度白血球血液の大きな表面積を実現して比較的に小さい表面積／容積の比率の場合に生じる自己シールド作用を減少するために、この照射チャンバー７００内の通路７１５は比較的に「細い（thin）」（例えば、上記２個のプレートの間の距離として約０．０４インチ（１ｍｍ）程度である）。また、この通路７１５の断面形状は実質的に長方形（例えば、長方形、長斜方形または台形）であり、この長方形はその長い辺を各隔壁部分７２０の間の距離として有しており、その短い辺を各プレート管の距離として有している。この断面形状は通路７１５を通過する細胞の最適な照射のために設計されている。上記のようなヘビ状の経路７１０は流れのよどみの領域を回避または最少にするために好ましいと考えられるが、別の構成も本発明に含まれている。

上記の照射チャンバー７００は活性化のためのフォトセット（PHOTOSETTE）（登録商標）の２列のＵＶＡランプ（７０８）（図７）等のような一定の光アレイ組立体による照射により種々の光活性化可能な物質の効率的な活性化を可能にしている。このような照射チャンバーおよびＵＶＡ光の組立体（７０９）は一定の設定状態において使用するように設計されており、この場合に、一方のエッジ部分７０６が下方に向いて、他方のエッジ部分７０７が上方に向いている。この配向状態において、入力ポート７０５に入る流体は重力の補助を伴って出口ポート７３０から流出できる。最も好ましい実施形態において、上記照射チャンバーの両側面における照射は当該チャンバーにおける容易な除去を可能にしながら同時に行なわれる。

上記照射チャンバーの流体経路はループ状であり、２個以上の通路を形成しており、これらの通路内において上記の高濃度白血球血液がＵＶＡ光による光活性化の間に循環する。好ましくは、上記照射チャンバーは４個乃至１２個の通路を有している。さらに好ましくは、上記照射チャンバーは６個乃至８個の通路を有している。最も好ましくは、上記照射チャンバーは８個の通路を有している。

図６は上記照射チャンバーの破断図を示している。ヘビ状の経路７１０における各通路７１５は各プレートにおける隆起した隔壁領域７２０および周縁領域７２６の結合により形成されている。

本発明の照射チャンバーは一定の生体相容性の材料により作成可能であり、加熱、放射線曝露またはエチレン・オキシド（ＥＴＯ）による処理等のような種々の既知の方法により滅菌処理できる。

本発明の別の実施形態において、一定の患者の治療において使用する電磁放射線（ＵＶＡ）による細胞の体外処理中に本発明により特許請求されている上記照射チャンバーを用いて細胞を照射するための（種々の細胞におけるアポトーシスを誘発して患者の体内に移動する細胞を管理するため等のような）一定の方法が提供されている。好ましくは、この処理される細胞は白血球である。

上記方法の一例の実施形態において、一定の光活性化可能なまたは光感応性の化合物が上記細胞の体外処理の前に一定の受容者の血液の少なくとも一部分に最初に投与される。この光活性化可能なまたは光感応性の化合物は体内において（例えば、経口によりまたは静脈内を介して）投与可能である。この光感応性の化合物は、体内において投与される場合に、経口により投与可能であるが、静脈内を介しておよび／またはその他の慣用的な投与経路を介して投与することも可能である。さらに、この光感応性の化合物の経口投与量は約０．３ｍｇ／ｋｇ乃至約０．７ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、さらに具体的に言えば、約０．６ｍｇ／ｋｇにすることができる。

経口により投与される場合に、上記光感応性の化合物は上記フォトフォレーシス処理の少なくとも約１時間前であり、当該フォトフォレーシス処理の約３時間前またはそれ以内において投与できる。一方、静脈内を介して投与される場合には、上記の時間はさらに短くなる。

あるいは、上記光感応性の化合物は紫外光に対する曝露の前またはこれを同時に投与することも可能である。さらに、この光感応性の化合物は、標的の血液細胞または血液成分がこの光感応性の化合物を受容する限りにおいて、全血またはその一定のフラクションに対して投与できる。最初に、赤血球を実質的に除去するために既知の方法により血液の一部分を処理してから、上記の光活性な化合物を残りの高濃度化した白血球のフラクションに対して投与できる。一例の実施形態において、上記血液細胞は白血球細胞、具体的に言えば、Ｔ細胞を含む。

本発明によれば、上記の光活性化可能なまたは光感応性の化合物は、一部のプソラレンの場合において、例えば、紫外光等のような所定のスペクトルの電磁放射線に対する曝露による活性化時に種々の核酸に対して結合可能になる。

本発明により使用するための光活性な化合物はプソラレン（またはフロクマリン）ならびに、例えば、米国特許第４，３２１，９１９号および同第５，３９９，７１９号において記載されている物質等のような種々のプソラレン誘導体として知られる化合物を含むがこれらに限定されない。本発明に従って使用できるこれらの光活性化可能なまたは光感応性の化合物はプソラレンおよびプソラレン誘導体、８−メトキシプソラレン、４，５’８−トリメチルプソラレン、５−メトキシプソラレン、４−メチルプソラレン、４，４−ジメチルプソラレン、４−５’−ジメチルプソラレン、４’−アミノメチル−４，５’，８−トリメチルプソラレン、４’−ヒドロキシメチル−４，５’，８−トリメチルプソラレン、４’，８−メトキシプソラレン、および４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルプソラレンを含むがこれに限らない−４’−（オメガ−アミノ−２−オキサ）アルキル−４，５’，８−トリメチルプソラレンを含むがこれらに限らない。一例の実施形態において、上記の使用可能な光感応性の化合物は上記のプソラレン誘導体、アモトサレン（Ｓ−５９）（セラス社（Cerus, Corp.）、コンコード、カリフォルニア州）を含む。例えば、米国特許第６，５５２，２８６号、同第６，４６９，０５２号、および同第６，４２０，５７０号を参照されたい。また、別の実施形態において、上記の本発明により使用可能な光感応性の化合物は８−メトキシプソラレンを含む。

メトキサレンはアミ・メイジャス（Ammi majus）（ウンベリフェラエ・プラント（Umbelliferae plant）の種子に見られる天然の光活性物質である。この物質はプソラレンまたはフロクマリンとして知られる化合物の種類に属している。さらに、この化学名は９−メトキシ−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］−ベンゾピラン−７−オンである。また、この薬物の配合物は一定の１０ｍｌのビンの中における２０ｍｃｇ／ｍＬの濃度における無菌液体である。なお、これについては、http://www.therakos.com/TherakosUs/pdf/uvadexpi.pdfを参照されたい。すなわち、種々のビーグル・ドッグにおける体外フォトフォレーシスの毒物学的調査およびＵＶＡＤＥＸ（登録商標）および紫外光の異なる用量がこの発明者の小冊子に記載されている。

次に、上記光活性化合物を投与した被験者の血液、受容者の血液、またはドナーの血液の部分がその血液の部分を紫外光によるフォトフォレーシス処理にかけることにより処理される。本発明による処理方法におけるこのフォトフォレーシス処理は３２０ｎｍ乃至４００ｎｍの範囲内の一定波長における長波長の紫外光（ＵＶＡ）により行なうことができる。なお、このような範囲は限定を目的としておらず、単に一例を示しているだけに過ぎない。さらに、上記フォトフォレーシス処理中における紫外光に対する曝露は、例えば、約１Ｊ／ｃｍ²乃至２Ｊ／ｃｍ²を血液に対して供給するために十分な長さの一定の持続時間を有することができる。

上記のフォトフォレーシス工程は一定の体外フォトフォレーシス装置により生体外において行なうことができる。本発明による方法において使用可能な一定の体外フォトフォレーシス装置が現在においてＵＶＡＲ（登録商標）という商品名でセラコス社（Therakos, Inc.）（エクストン、ペンシルベニア州）により製造されている。このような装置の説明が、例えば、米国特許第４，６８３，８８９号において見ることができる。

一例の実施形態において、上記のフォトフォレーシス工程が生体外において行なわれる場合に、その処理される血液の少なくとも一部分がその被験者、受容者またはドナーに戻される。すなわち、この処理される血液または処理される高濃度白血球フラクション（上記の場合等）はその後にその被験者、受容者またはドナーに投与される場合がある。あるいは、この血液は一定の標準的なアフェレーシス型装置において分離されて一定の別の装置において光活性化することができる。

一定のフォトフォレーシス・システムの特定的ではあるが非限定的な例が上記のＵＶＡＲ（登録商標）システムであり、このシステムは一定のフォトフォレーシス処理システムを使用していて、３種類の段階、すなわち、（１）バフィ−コート・フラクション（高濃度白血球）の収集、（２）収集したバフィ・コート・フラクションの照射、および（３）処理した白血球細胞の再注入を含む。上記収集段階は血液の抜き取り、遠心分離処理、および再注入工程から成る６種類の工程を有している。各工程中において、全血が遠心処理されて一定の小児フェレーシス用のボウルの中に分離される。この分離により、血漿（各工程における量は上記ＵＶＡＲ（登録商標）装置のオペレーターにより決定される）および４０ｍｌのバフィ・コートが各収集工程において保存される。その後、赤血球および全ての付加的な血漿が次の収集工程の開始前に患者に対して再注入される。最後に、全体で２４０ｍｌのバフィ・コートおよび３００ｍｌの血漿がＵＶＡ照射のために分離されて保存される。

上記の照射回路内における高濃度白血球血液の照射は上記第１の収集工程におけるバフィ・コートの収集中に始まる。このようにして集められた血漿およびバフィ・コートは２００ｍｌのヘパリン添加した通常の生理塩水および２００ｍｇのＵＶＡＤＥＸ（登録商標）（水溶性の８−メトキシプソラリン）と共に混合される。その後、この混合物を本発明の照射チャンバーの中に１．４ｍｍの厚さの層として流し入れる。この照射チャンバー７００はフォトセット（PHOTOSETTE）（登録商標）（図７を参照されたい）の２列のＵＶＡランプの間に挿入される。これらのフォトセット（PHOTOSETTE）（登録商標）ＵＶＡランプはこのＵＶＡ透過性の照射チャンバーの両側面を照射して、紫外Ａ光に対する１８０分間の露光を可能にすることにより、１Ｊ／ｃｍ²乃至２Ｊ／ｃｍ²のリンパ球当たりの平均露光量を達成する。この最終的なバフィ・コート調製物は全体の末梢血液単核細胞成分の内の推定で２０％乃至２５％を含有しており、２．５％乃至７％のヘマトクリット値を有している。このような光活性化の段階に続いて、上記の細胞は上記照射チャンバーから除去される。

本発明の好ましい実施形態において、上記細胞は重力の作用により除去され、チャンバー内に残留している一部の細胞は生理塩水、血漿液およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される別の流体によりチャンバーから洗い流される。子供等のような体型の小さい（例えば、３０ｋｇ以下の）患者または脈管系が流体により容易に過剰供給される患者の場合に、上記照射チャンバーを洗浄するために使用する付加的な流体の量は好ましくはそのチャンバーの容量の２倍以下であり、好ましくはそのチャンバーの容量の１倍以下であり、さらに好ましくはそのチャンバーの容量の０．５倍乃至そのチャンバーの容量の０．２５倍以下である。このようにして処理された細胞の全体が好ましくは３０分乃至４５分の一定時間にわたり患者に対して再注入される。

本発明の方法において有用な類似のフォトフォレーシス・システムの説明のために、米国特許出願第０９／４８０，８９３号を参照されたく、この特許出願は本明細書に参考文献として含まれる。さらに、本発明において同様に有用なものとして、米国特許第５，９５１，５０９号、同第５，９８５，９１４号、同第５，９８４，８８７号、同第４，４６４，１６６号、同第４，４２８，７４４号、同第４，３９８，９０６号、同第４，３２１，９１９号、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３６６３４号、および同第ＷＯ９７／３６５８１号において記載されている方法およびシステムがあり、これらの文献は全てその内容全体が本明細書に参考文献として含まれる。

本発明の方法において有用であると考えられる別のシステムが米国特許出願第０９／５５６，８３２号において記載されており、この特許出願はその全体が本明細書に参考文献として含まれる。この特許出願において記載されているシステムは一定の患者から収集または除去される正味の流体の容量がＥＣＰ等のような一定の医療治療処理中に減少可能になるシステムおよび装置に関連している。例えば、上記ＵＶＡＲ（登録商標）法（セラコス社（Therakos, Inc.）、エクストン、ペンシルベニア州）等のような一定のＥＣＰ処理方法は一定の患者から血液を除去して、そのバフィ・コートを血漿および赤血球細胞から分離してその生物学的な流体を一定のバッチ処理において置換する。しかしながら、血液を患者から除去する際に、一定容量の欠乏が患者の体内において生じる。この容量の欠乏は体型の小さい子供や老人または血液が種々の細胞成分に対して比較的に高い血漿の比率を有することによる特定の病気または疾患に罹っている患者において特に有害である。さらに、このような容量の不均衡は必要量の赤血球細胞を得るために患者から抜き取られる血液の量を比較的に多くすることを必要とする。このことは特に低い体重を有していて４５％という正常な平均値よりも有意義に低い２５％乃至３０％のヘマトクリットのパーセント値を有する可能性のある幼児および病気の子供に強く影響を及ぼす。従って、体内の自然な流体の比率における小さな増加の変化を検出すること、およびこれらの測定値を用いて一定の患者から収集または除去される正味の流体の容量を一定の医療治療処理中に減少できる一定の方法を形成することが可能になるという要望が存在している。

上記種々の生物学的流体に供給される光エネルギーの有効な量は米国特許第６，２１９，５８４号において記載されている種々の方法およびシステムにより決定することができ、この特許文献はその内容全体が本明細書に参考文献として含まれる。実際に、本明細書において記載されている種々の病気に対する上記ＥＣＰ法の適用はその治療処理を最適化するために光エネルギーの量の調節が必要になる可能性がある。

さらに、上記ＥＣＰ法において使用する光感応性の物質は処理済の生物学的流体を患者に戻す前に除去する必要がある。例えば、上記ＵＶＡＲ（登録商標）システムは上記ＥＣＰ法においてメトキサレン（ＵＶＡＤＥＸ（登録商標））を利用している。このメトキサレンはプソラレンとして知られている化合物の群に属している。さらに、このメトキサレンまたはその他のプソラレンに対する曝露は当該プソラレンおよびこれらの分解生成物に伴う光毒性またはその他の毒性作用を含む望ましくない作用をその被験者、受容者またはドナーに及ぼす可能性がある。それゆえ、上記の生物学的流体内に残留する可能性のあるこれらのプソラレン、プソラレン誘導体、またはプソラレン分解生成物はＵＶ曝露後に除去する必要がある。このような生物学的流体におけるプソラレン除去のための一定の方法が米国特許第６，２２８，９９５号において記載されており、この特許文献はその内容全体が本明細書に参考文献として含まれる。

本発明の方法において有用な上記のＥＣＰシステムは米国特許第６，０６９，６８７号（汚染物検出装置）、同第５，９２１，９５１号（安定流量ポンプ）、同第５，５６９，９２８号（光活性化用光アレイ）、同第５，４５９，３２２号（紫外光チャンバー）、同第５，３３０，４２０号（溶血検出装置）、同第５，３０８，３０９号（遠心チャンバー用の固定システム）、同第４，９２１，４７３号（多成分流体の分離および照射システム）、および米国特許出願第０９／３８９，４６３号（無中断型流動ポンプ装置）において記載されている１種類以上の構成部品を含むことができ、これらの特許文献の全てがその内容全体において本明細書に参考文献として含まれる。

上記の添付図面および説明を考慮することにより、当該技術分野における熟練者において、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく多数の変更または変形が上記の本発明に対して行なうことができることが容易に明らかになる。

本発明は一定の照射チャンバーに適用可能であり、この照射チャンバーは第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第１のプレート、第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第２のプレートを備えており、上記剛性の第１のプレートにおける第２の表面部分が上記剛性の第２のプレートにおける第２の表面部分に接触して一定のチャンバーを形成しており、このチャンバーは上記複数の隆起した隔壁部分を囲っている隆起した境界部分により定められており、これらの隔壁部分は上記第１のプレートにおける第２の表面部分および上記第２のプレートにおける第２の表面部分から延出しており、上記チャンバーは第１のポートおよび第２のポートを有しており、この場合に、複数の通路が上記隔壁部分により形成されていて、上記第１のポートおよび第２のポートに対して流体を介して連絡している。さらに、本発明は特に血液から由来する種々の細胞の処理を行なう患者の治療器具において上記本発明による照射チャンバーを使用するための一定の方法に適用可能であり、この方法は（ａ）一定の患者から一定の水性媒体中における種々の細胞を収集する工程、および（ｄ）所望の細胞を照射してアポトーシスを誘発する工程を含む。

本発明の具体的な実施態様及び参考例は以下のとおりである。
（Ａ）照射チャンバーにおいて、第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第１のプレート、第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第２のプレートを備えており、前記剛性の第１のプレートにおける第２の表面部分が前記剛性の第２のプレートにおける第２の表面部分に接触することにより一定のチャンバーを形成しており、このチャンバーが前記複数の隆起した隔壁部分を囲っている隆起した境界部分により定められており、前記隔壁部分が前記第１のプレートにおける第２の表面部分および前記第２のプレートにおける第２の表面部分から延出しており、前記チャンバーが第１のポートおよび第２のポートを有しており、この場合に、複数の通路が前記隔壁部分により形成されていて、前記第１のポートおよび第２のポートに対して流体を介して連絡している照射チャンバー。
（Ｂ）照射処理した種々の血液成分を形成するための方法において、（ａ）一定の患者から血液を収集する工程、（ｂ）前記血液から一定の所望の成分を分離する工程、（ｃ）前記所望の成分を照射して一定の照射チャンバー中において一定の照射処理した血液生成物を形成する工程を含み、当該照射チャンバーが第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第１のプレート、第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第２のプレートを備えており、前記剛性の第１のプレートにおける第２の表面部分が前記剛性の第２のプレートにおける第２の表面部分に接触することにより一定のチャンバーを形成しており、このチャンバーが前記複数の隆起した隔壁部分を囲っている隆起した境界部分により定められており、前記隔壁部分が前記第１のプレートにおける第２の表面部分および前記第２のプレートにおける第２の表面部分から延出しており、前記チャンバーが第１のポートおよび第２のポートを有しており、この場合に、複数の通路が前記隔壁部分により形成されていて、前記第１のポートおよび第２のポートに対して流体を介して連絡しており、さらに（ｄ）前記照射処理した血液生成物を収集する工程を含む方法。
（Ｃ）一定の患者を治療する方法において、（ａ）一定の患者から血液を収集する工程、（ｂ）一定の連続的な基準に基いて前記血液から一定の所望の成分を分離する工程、（ｃ）前記所望の成分を一定の光活性化可能な物質に接触させる工程、（ｄ）前記所望の成分および光活性化可能な物質を照射して一定の照射チャンバー中において一定の照射処理した血液生成物を形成する工程を含み、当該照射チャンバーが第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第１のプレート、第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第２のプレートを備えており、前記剛性の第１のプレートにおける第２の表面部分が前記剛性の第２のプレートにおける第２の表面部分に接触することにより一定のチャンバーを形成しており、このチャンバーが前記複数の隆起した隔壁部分を囲っている隆起した境界部分により定められており、前記隔壁部分が前記第１のプレートにおける第２の表面部分および前記第２のプレートにおける第２の表面部分から延出しており、前記チャンバーが第１のポートおよび第２のポートを有しており、この場合に、複数の通路が前記隔壁部分により形成されていて、前記第１のポートおよび第２のポートに対して流体を介して連絡しており、さらに（ｅ）前記照射処理した血液生成物を前記患者に戻す工程を含む方法。
（１）前記隔壁部分が互いに実質的に均等に離間している実施態様（Ａ）に記載の照射チャンバー。
（２）前記隔壁部分の数が３個乃至１１個の範囲である実施態様（１）に記載の照射チャンバー。
（３）前記隔壁部分の数が７個である実施態様（２）に記載の照射チャンバー。
（４）前記通路が前記第１および第２の各ポートの間において流体の連絡路を構成している一定のヘビ状の流体経路を形成している実施態様（１）に記載の照射チャンバー。
（５）前記第１のポートが前記第１のプレートにおける第１の表面部分において存在している実施態様（４）に記載の照射チャンバー。

（６）前記第２のポートが前記第２のプレートにおける第１の表面部分において存在している実施態様（５）に記載の照射チャンバー。
（７）前記通路が約０．０４インチ（約１ミリメートル）の一定の厚さを有している実施態様（６）に記載の照射チャンバー。
（８）前記剛性の第１のプレートおよび第２のプレートが１８０ｎｍ乃至４２０ｎｍの範囲内の波長を有するＵＶ放射線を実質的に吸収しない一定の材料により作成されている実施態様（Ａ）に記載の照射チャンバー。
（９）前記剛性の第１のプレートおよび第２のプレートがポリカーボネートおよびアクリル樹脂から成る群から選択される材料により作成されている実施態様（８）に記載の照射チャンバー。
（１０）前記剛性の第１のプレートが前記剛性の第２のプレートと同一である実施態様（Ａ）に記載の照射チャンバー。

（１１）前記照射処理した血液生成物が前記照射によりアポトーシスを生じるように誘導されている種々の細胞を含む参考例（Ｂ）に記載の方法。
（１２）さらに、前記所望の成分を一定の光活性化可能な物質に対して接触させる工程、および前記所望の成分を照射して一定の照射処理した血液生成物を形成する前に当該所望の成分を照射する工程を含む参考例（Ｂ）に記載の方法。
（１３）さらに、前記照射処理した血液生成物を前記患者に戻す工程を含む参考例（Ｂ）に記載の方法。
（１４）さらに、１倍容量よりも少ない生理塩水、血漿またはこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の流体により前記照射チャンバーを洗浄して当該照射チャンバーの中に残留しているあらゆる照射処理した血液生成物を除去することにより一定の洗浄溶液を形成する工程を含む参考例（Ｂ）に記載の方法。
（１５）前記洗浄溶液が前記患者に戻される実施態様（１４）に記載の方法。

（１６）前記所望の成分がバフィ・コートである参考例（Ｃ）に記載の方法。
（１７）前記光活性化可能な物質が８−ＭＯＰである参考例（Ｃ）に記載の方法。
（１８）前記所望の成分がバフィ・コートであり、前記光活性化可能な物質が８−ＭＯＰである参考例（Ｃ）に記載の方法。

本発明の上記およびその他の目的は以下の添付図面を調べることにより明らかになる。
一定のフォトセプタ（PHOTOCEPTOR）（登録商標）光活性化チャンバーの正面図である。本発明により特許請求されている照射チャンバーの正面図である。本発明により特許請求されている照射チャンバーの側面図である。本発明により特許請求されている照射チャンバーの横断面図である。一体に結合する前の第１のプレートおよび第２のプレートの一部分の破断図である。一定の照射チャンバーにおける一定の破断した寸法の端面図である。一定のＵＶＡ光組立体内の一定の照射チャンバーの概略図である。

符号の説明

７００照射チャンバー
７０１第２のプレート
７０２第１のプレート
７０５第１のポート
７１０通路
７１１，７１２第１の表面部分
７１３，７１４第２の表面部分
７２０Ａ，７２０Ｂ隔壁部分
７２６Ａ，７２６Ｂ境界部分
７３０第２のポート

Claims

照射チャンバーにおいて、
第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第１のプレート、
第１の表面部分および第２の表面部分を有していて複数の隆起した隔壁部分を囲っている一定の隆起した境界部分を有している一定の剛性の第２のプレートを備えており、
前記剛性の第１のプレートにおける第２の表面部分が前記剛性の第２のプレートにおける第２の表面部分に接触することにより一定のチャンバーを形成しており、このチャンバーが前記複数の隆起した隔壁部分を囲っている隆起した境界部分により定められており、前記隔壁部分が前記第１のプレートにおける第２の表面部分および前記第２のプレートにおける第２の表面部分から延出しており、前記チャンバーが第１のポートおよび第２のポートを有しており、この場合に、複数の通路が前記隔壁部分により形成されていて、前記第１のポートおよび第２のポートに対して流体を介して連絡していて、
前記剛性の第１のプレートが前記剛性の第２のプレートと同一であり、
前記剛性の第１のプレートにおける前記第１の表面部分および第２の表面部分が、前記剛性の第２のプレートにおける前記第１の表面部分および第２の表面部分と、それぞれ同一である照射チャンバー。
前記隔壁部分が互いに実質的に均等に離間している請求項１に記載の照射チャンバー。
前記隔壁部分の数が３個乃至１１個の範囲である請求項１又は２に記載の照射チャンバー。
前記隔壁部分の数が７個である請求項３に記載の照射チャンバー。
前記通路が前記第１および第２の各ポートの間において流体の連絡路を構成している一定のヘビ状の流体経路を形成している請求項１から４のうちいずれか１つに記載の照射チャンバー。
前記第１のポートが前記第１のプレートにおける第１の表面部分において存在している請求項５に記載の照射チャンバー。
前記第２のポートが前記第２のプレートにおける第１の表面部分において存在している請求項６に記載の照射チャンバー。
前記通路が約１ミリメートルの一定の厚さを有している請求項１から７のうちいずれか１つに記載の照射チャンバー。
前記剛性の第１のプレートおよび第２のプレートが１８０ｎｍ乃至４２０ｎｍの範囲内の波長を有するＵＶ放射線を実質的に吸収しない一定の材料により作成されている請求項１から８のうちいずれか１つに記載の照射チャンバー。
前記剛性の第１のプレートおよび第２のプレートがポリカーボネートおよびアクリル樹脂から成る群から選択される材料により作成されている請求項９に記載の照射チャンバー。