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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung ist auf Verfahren, Systeme und Vorrichtungen zum Screenen
von Formulierungen hinsichtlich Löslichkeit und Stabilität gerichtet.
Spezielle Ausführungsformen
der Erfindung sind insbesondere zur Herstellung und Analyse von
Formulierungen geeignet, die eine hohe Viskosität und hohe Konzentrationen
einer in Untersuchung befindlichen Verbindung aufweisen.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Es
ist gut dokumentiert, dass physikalische und chemische Eigenschaften,
wie z.B. Stabilität,
Löslichkeit,
Auflösung,
Permeabilität
und Aufteilung der meisten aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffe
(APIs), von den pharmazeutischen Zusammensetzungen, in denen sie
enthalten sind, beeinflusst werden. Die Absorption, die biologische
Verfügbarkeit,
das Stoffwechselprofil, die Toxizität und die Wirksamkeit eines
API einer pharmazeutischen Zusammensetzung können beispielsweise von physikalischen
und/oder chemischen Wechselwirkungen, die dieser mit Arzneimittelträgern innerhalb
der Zusammensetzung haben kann, beeinflusst werden. Die pharmakologischen
Wirkungen eines API können
auch vom Verhalten der Arzneimittelträger beeinflusst werden, wenn
diese mit biologischen Umgebungen in Kontakt kommen. Das saure Milieu
des Magens kann beispielsweise eine Wirkung auf bestimmte Arzneimittelträger haben,
welche die biologische Verfügbarkeit
des API, mit dem sie verabreicht werden, fördern oder vermindern können.
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Die
Arzneimittelträger,
die bei Kombination mit einem API eine pharmazeutische Zusammensetzung bilden,
können
ebenso eine Auswirkung auf die Herstellung der Zusammensetzung sowie
auf deren Haltbarkeit haben. Bestimmte Arzneimittelträger können beispielsweise
reagieren oder zerfallen, um Produkte zu bilden, die, wenn sie bestimmten
Bedingungen, wie z.B. Feuchtigkeit oder erhöhter Temperatur, ausgesetzt
werden, mit einem API reagieren. Aus Gründen wie diesen ist die Entwicklung
von pharmazeutischen Zusammensetzungen, nicht nur von APIs selbst,
ein wichtiger Teil der pharmazeutischen Entwicklung und Forschung.
Ein Ziel der Formulierungsentwicklung ist weiters die Entdeckung
von Formulierungen, welche erwünschte
Eigenschaften einer interessierenden Verbindung, wie z.B. Stabilität, Löslichkeit
und biologische Verfügbarkeit,
unter Lagerungs- und
Verabreichungsbedingungen optimieren.
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Die
Entdeckung von solchen Formulierungen ist ein mühsamer Prozess und umfasst
typischerweise die Bewertung zahlreicher Arzneimittelträger, Arzneimittelträgerkombinationen
und physikalischer Zustände. Obwohl
einige allgemeine Regeln existieren, ist die Wirkung von Arzneimittelträgern und
Kombinationen von Arzneimittelträgern
auf die physikalischen und chemischen Eigenschaften einer interessierenden
Verbindung tatsächlich
nicht einfach vorherzusagen. Zudem stehen beim Entwickeln einer
pharmazeutischen Zusammensetzung über 3.000 Arzneimittelträger zur
Auswahl, von denen jeder mit anderen Arzneimittelträgern und
interessierenden Verbindungen unterschiedlich interagiert. Aufgrund
der vielen Variablen, die beteiligt sind, hat die Industrie nicht
die Zeit oder die Ressourcen, um Wechselwirkungen zwischen Arzneimittelträgern und
Pharmazeutika zu identifizieren, zu messen oder auszunutzen, und
kann daher nicht ohne weiteres optimierte pharmazeutische Formulierungen
bereitstellen.
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Zusätzliche
Faktoren, welche die Entwicklung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
verlangsamen, umfassen Schwierigkeiten, die auf die Handhabung von
manchen Arzneimittelträgern
und interessierenden Verbindungen zurückzuführen sind, ohne darauf beschränkt zu sein.
Zum Beispiel kann das exakte Hantieren mit feinen Pulvern nach Gewicht
oder Volumen und das exakte Pipettieren oder Aliquotieren von viskosen
Flüssigkeiten
die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zu einer
schwierigen und zeitaufwendigen Aufgabe machen. Diese Probleme werden
sogar noch größer, wenn
eine interessierende Verbindung nur in kleinen Mengen verfügbar ist.
Zur Veranschaulichung können
nichtwässrige
Formulierungen, wie z.B. Gelkappen, hohe Konzentrationen an interessierenden
Verbindungen, in manchen Arzneimittelträgern typischerweise über 100
mg/ml, enthalten. Da viele derartige Arzneimittelträger bei
Raumtemperatur jedoch hochviskos sind, ist es schwierig, sie in
kleinen Volumen exakt zu verteilen. Die Verwendung von großen Volumen,
die notwendig sein könnten,
um verlässliche
Konzentrationsdaten zu liefern, erfordert überdies die Verwendung von
wesentlich mehr interessierender Verbindung als für die Entwicklung
von weniger konzentrierten pharmazeutischen Zusammensetzungen erforderlich
wäre. Aus
Gründen
wie diesem werden viele interessierende Verbindungen in standardmäßigen Formulierungen
verteilt und verabreicht, die nicht optimiert werden, um die erstrebenswertesten
Lagerungs- und Verwendungseigenschaften
zu liefern. Siehe z.B. Allen's
Compounded Formulations: U.S. Pharmacists Collection 1995 to 1998,
Hrsg. Lloyd Allen.
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Versuche,
die zum Testen von Zusammensetzungen mit geringen Mengen an interessierenden
Verbindungen eingesetzt werden, wurden bisher manuell und in geringer
Zahl durchgeführt.
Dies verhinderte in wirksamer Weise die Herstellung und Untersuchung
einer großen
Anzahl von Arzneimittelträgerkombinationen,
die unerwartete Vorteile bieten könnten, wenn sie zur Herstellung,
Lagerung oder Verabreichung einer interessierenden Verbindung eingesetzt
würden.
Daher besteht ein Bedarf an Verfahren zur Herstellung und Untersuchung
von Zusammensetzungen, die konzentrierte Mengen an interessierenden
Verbindungen enthalten. Es besteht ein besonderer Bedarf an Verfahren
und Systemen, die eingesetzt werden können, um Formulierungen von
interessierenden Verbindungen, die hochviskose Arzneimittelträger umfassen,
herzustellen.
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KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung beruht teilweise auf der Entdeckung von Verfahren, die
eingesetzt werden können, um
rasch Informationen über
Kombinationen verschiedener Arzneimittelträger zu erhalten, und darauf,
dass solche Informationen verwendet werden können, um Formulierungen von
interessierenden Verbindungen zu entwickeln, die wünschenswerte
Eigenschaften besitzen. Wenn eine interessierende Verbindung ein
API ist, können
gewünschte
Formulierungen, die diesen enthalten, beispielsweise lange Haltbarkeiten
aufweisen, die interessierende Verbindung in einer biologisch verfügbaren Form
abgeben und/oder die interessierende Verbindung mit einer kontrollierten
Geschwindigkeit abgeben.
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Eine
Ausführungsform
der Erfindung umfasst ein Verfahren zur raschen und effizienten
Herstellung von Probenformulierungen, die aus einer interessierenden
Verbindung und einem oder mehreren flüssigen Arzneimittelträgern zusammengesetzt
sind, das Bestimmen, ob die interessierende Verbindung im Arzneimittelträger bzw.
in den Arzneimittelträgern
löslich
ist, und gegebenenfalls das Screenen oder Einstufen der Proben,
die löslich
sind, basierend auf einem oder mehreren Kriterien. Beispiele solcher
optionaler Kriterien umfassen die Art der Reaktionen der Proben
auf pH-Wert, Ionenkonzentration, Lösungsmittel, Temperatur und Licht,
ohne darauf beschränkt
zu sein.
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Spezifische
Verfahren der Erfindung sind besonders nützlich zum Herstellen und Screenen
von im Wesentlichen nichtwässrigen
Formulierungen. Andere sind besonders geeignet zum Herstellen und
Screenen von Formulierungen, die hohe Konzentrationen einer interessierenden
Verbindung enthalten. Wiederum andere ermöglichen die Herstellung von
Formulierungen unter Verwendung von hochviskosen Verbindungen (z.B.
Arzneimittelträgern).
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Die
vorliegende Erfindung stellt Verfahren zum Untersuchen einer geringen
Menge (Mikrogramm) oder eines kleinen Volumens (Mikroliter) einer
im Wesentlichen nichtwässrigen
Formulierung bereit, welche eine hohe Konzentration einer interessierenden
Verbindung aufweist und von ihrer Art hochviskos ist. Die Verfahren ermöglichen
Messungen der Löslichkeit
einer Formulierung bei verschiedenen pH-Pegeln, Innenkonzentrationen,
Temperaturen sowie in verschiedenen Lösungsmitteln und bei verschiedenen
Lichtbedingungen.
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KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
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Spezifische
Ausführungsformen
der Erfindung sind unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren
zu verstehen.
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1 ist
eine allgemeine schematische Darstellung einer Ausführungsform
der Erfindung.
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2 liefert
eine detailliertere Darstellung einer spezifischen Ausführungsform
der Erfindung.
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3 zeigt
die Beständigkeit,
mit der ein erfindungsgemäßer Apparat
0,5 Mikroliter einer Flüssigkeit mit
einer Viskosität
von etwa 400 Centipoise abgeben kann.
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4 stellt
Ansichten einer Bildstation dar, die verwendet werden kann, um Proben
zu erkennen, die keinen Feststoff enthalten.
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5 zeigt
eine Reihe von 10 Proben in optisch transparenten Mulden, wobei
jede eine interessierende Verbindung und einen anderen flüssigen Arzneimittelträger umfasst.
Die Proben, die eine feste (d.h., nicht vollständig gelöste) interessierende Verbindung
enthalten, erscheinen verstopft.
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DEFINITIONEN
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Wie
hier verwendet und sofern nicht anders angegeben, bezeichnet der
Begriff „Reihe", wenn er in Bezug
auf eine Mehrzahl von Objekten (z.B. Proben) verwendet wird, eine
Mehrzahl von Objekten, die physisch organisiert oder in irgendeiner
Art und Weise eingeteilt sind (z.B. mit einer physikalischen Karte
oder im Speicher eines Computers), welche eine leichte Verfolgung
und Identifizierung von spezifischen Elementen der Mehrzahl ermöglicht.
Typische Reihen von Proben umfassen mindestens 6, 12, 24, 94, 96,
380, 384, 1530 oder 1536 Proben.
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Wie
hier verwendet und sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der
Begriff „kontrollierte
Menge" auf eine
Menge einer Verbindung, die in einer Art und Weise gewogen, aliquotiert
oder anderweitig abgegeben wird, welche danach trachtet, die Menge
der Verbindung zu kontrollieren. Eine kontrollierte Menge einer
Verbindung unterscheidet sich von einer vorgegebenen Menge vorzugsweise
um weniger als etwa 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3,
2 oder 1 Prozent der vorgegebenen Menge. Wenn zum Beispiel 100 Mikrogramm einer
interessierenden Verbindung abzugeben, handzuhaben oder anderweitig
zu verwenden sind, würde
eine kontrollierte Menge dieser interessierenden Verbindung vorzugsweise
etwa 85 Mikrogramm bis etwa 115 Mikrogramm, etwa 90 Mikrogramm bis
etwa 110 Mikrogramm, etwa 95 Mikrogramm bis etwa 105 Mikrogramm oder
etwa 99 Mikrogramm bis etwa 101 Mikrogramm wiegen. Die präzise Masse
der kontrollierten Menge wird typischerweise nach dem Abgeben bestimmt.
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Wie
hier verwendet und sofern nicht anders angegeben, bedeutet der Begriff „Einstufen", dass Elemente einer
Reihe hinsichtlich einer spezifischen Eigenschaft organisiert, eingeteilt
oder anderweitig differenziert werden. Das Einstufen kann auf qualitativen
oder quantitativen Bestimmungen beruhen und erfordert nicht, dass
jedes Element der Reihe einer spezifischen Stufe zugeordnet wird.
Das Einstufen einer Reihe von Proben hinsichtlich dessen, wie viel
von einer festen interessierenden Verbindung in jeder Probe enthalten
ist, kann beispielsweise einfach die Identifizierung einer oder
mehrerer Proben innerhalb der Reihe bedeuten, die einen Feststoff
enthalten oder nicht. Bei einer speziellen Ausführungsform bedeutet das Einstufen
einer Reihe von Proben jedoch, dass jeder Probe eine Zahl, eine
Kennzahl oder eine andere Darstellung zugeordet wird, welche die
Beschaffenheit, Menge oder Qualität einer spezifischen Eigenschaft,
die diese Probe in Bezug auf die anderen Proben in der Reihe besitzt,
anzeigt. Das Einstufen von zehn Proben hinsichtlich dessen, wie
viel von einer festen interessierenden Verbindung in jeder Probe
enthalten ist, kann beispielsweise das Zuordnen einer Zahl zu jeder
Probe umfassen, wobei die Probe Nummer 1 die größte Menge einer festen interessierenden
Verbindung und die Probe Nummer 10 die kleinste Menge der festen
interessierenden Verbindung aufweist. Wenn zwei Proben von den zehn
dieselbe Menge an Feststoff enthalten, kann ihnen, muss ihnen aber nicht
dieselbe Stufe und Wirksamkeit zugeordnet werden.
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Wie
hier verwendet und sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der
Begriff „Probe" auf eine isolierte
Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung. Eine typische Probe
umfasst eine kontrollierte Menge einer interessierenden Verbindung
und ein Lösungsmittel
und/oder einen Arzneimittelträger.
Spezifische Proben umfassen eine interessierende Verbindung in einer
Menge von weniger als etwa 25 mg, 1 mg, 500 Mikrogramm, 250 Mikrogramm,
100 Mikrogramm, 50 Mikrogramm, 25 Mikrogramm, 10 Mikrogramm, 5 Mikrogramm, 1
Mikrogramm oder 0,5 Mikrogramm. Eine Probe kann in einem Behälter (z.B.
einem Gefäß, einer
Ampulle oder einer Mulde) enthalten oder an einer Oberfläche abgelagert
oder adsorbiert sein. Der Begriff „Probe" inkludiert Wiederholungsversuche, z.B.
n = 2, 3, 4, 5, 6 oder mehr.
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Wie
hier verwendet und sofern nicht anders angegeben, umfasst eine Zusammensetzung,
die „im
Wesentlichen nichtwässrig" ist, weniger als
etwa 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 oder 0,5 Gewichts- oder Volumenprozent
Wasser. Zusammensetzungen, die im Wesentlichen nichtwässrig sind,
umfassen jene, die richtwässrig sind.
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Wie
hier verwendet und sofern nicht anders angegeben, hat eine „hochviskose" Mischung oder ein hochviskoser
Arzneimittelträger
bei Raumtemperatur eine Viskosität,
die über
etwa 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000,
2500, 3000, 3500 oder 4000 Centipoise liegt.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung beruht teilweise auf der Entdeckung, dass Aspekte und
Verfahren von Systemen, die als FAST
® und
CRYSTALMAX
TM bezeichnet werden, für die Hochdurchsatz-Herstellung
und Analyse von Mischungen einer interessierenden Verbindung und
eines Arzneimittelträgers
optimiert werden könnten,
wie z.B. von im Wesentlichen nichtwässrigen, hochviskosen und hochkonzentrierten
Mischungen, ohne darauf beschränkt
zu sein. Die Verfahren und Systeme, die als FAST
® bezeichnet
werden, sind in der
U.S.-Patentanmeldung Nr.
09/628,667 beschrieben, die durch Bezugnahme zur Gänze hier
aufgenommen ist. Die Verfahren und Systeme, die als CRYSTALMAX
TM bezeichnet werden, sind in der
U.S.-Patentanmeldung Nr. 09/756,092 und in
der internationalen Veröffentlichung
WO01/51919 beschrieben,
die beide durch Bezugnahme zur Gänze hier
aufgenommen sind. Die Verfahren und Systeme dieser Erfindung werden
als SFINX
TM bezeichnet.
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Diese
Erfindung umfasst automatisierte Verfahren und Hochdurchsatz-Verfahren
zum Herstellen und Screenen von Formulierungen, die im Wesentlichen
nichtwässrig
sind und/oder einen oder mehrere flüssige oder halbfeste (d.h.,
mit einem Schmelzpunkt von weniger als 40°C) Arzneimittelträger und
eine kontrollierte Menge einer bestimmten Verbindung, die hier als „interessierende
Verbindung" bezeichnet
wird, umfassen. Interessierende Verbindungen umfassen APIs, ohne
darauf beschränkt
zu sein. Bei mehreren erfindungsgemäßen Verfabren werden Mischungen
einer interessierenden Verbindung und eines oder mehrerer flüssiger Arzneimittelträger hinsichtlich
der Löslichkeit
der interessierenden Verbindung im flüssigen Arzneimittelträger bzw. in
den flüssigen
Arzneimittelträgern
gescreent. Die Mischungen können
weiters hinsichtlich der Wirkung, die Bedingungen, wie zum Beispiel,
aber nicht ausschließlich
der pH-Wert, die Ionenkonzentration, das Lösungsmittel, die Temperatur
und das Licht, auf sie haben, gescreent werden. Auf diese Art und
Weise können
erfindungsgemäße Verfahren
rasch große
Informationsmengen abwerfen, die für die wirksame Formulierung
von interessierenden Verbindungen direkt relevant sind. Die erfindungsgemäßen Verfahren
können
beispielsweise bei der Entwicklung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
eingesetzt werden, welche die biologische Verfügbarkeit, die Haltbarkeit oder
andere erwünschte
Eigenschaften eines API erhöhen.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind spezifisch auf geringe
Mengen und kleine Volumen von interessierenden Verbindungen und
Arzneimittelträgern
anwendbar. Eine geringe Menge einer interessierenden Verbindung
oder eines Arzneimittelträgers
kann etwa 0,5 Mikrogramm, etwa 1 Mikrogramm, etwa 5 Mikrogramm,
etwa 10 Mikrogramm, etwa 15 Mikrogramm, etwa 20 Mikrogramm, etwa
25 Mikrogramm, etwa 50 Mikrogramm, etwa 100 Mikrogramm, etwa 250
Mikrogramm, etwa 500 Mikrogramm, etwa 1 mg, etwa 25 mg oder eine
dazwischenliegende Menge betragen. Ein kleines Volumen einer interessierenden
Verbindung oder eines Arzneimittelträgers kann etwa 0,5 Mikroliter,
etwa 1 Mikroliter, etwa 5 Mikroliter, etwa 10 Mikroliter, etwa 25
Mikroliter, etwa 50 Mikroliter, etwa 100 Mikroliter, etwa 250 Mikroliter,
etwa 500 Mikroliter oder ein dazwischenliegendes Volumen betragen.
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Demgemäß umfasst
eine erste Ausführungsform
der Erfindung ein Verfahren zum Screenen von Zusammensetzungen,
die eine interessierende Verbindung umfassen, welches Verfahren
Folgendes umfasst: (a) das Vorbereiten einer Reihe von im Wesentlichen
nichtwässrigen
Proben, wobei jede Probe in der Reihe eine kontrollierte Menge der
interessierenden Verbindung und einen flüssigen Arzneimittelträger umfasst
und wobei sich zumindest zwei der Proben hinsichtlich des flüssigen Arzneimittelträgers, den
sie enthalten, und/oder der Konzentration der interessierenden Verbindung
unterscheiden; (b) das Identifizieren von Proben in der Reihe, bei
denen zumindest etwas von der interessierenden Verbindung im flüssigen Arzneimittelträger gelöst ist;
und (c) das Einstufen der identifizierten Proben.
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Eine
zweite Ausführungsform
der Erfindung umfasst ein Verfahren zum Screenen von Zusammensetzungen,
die eine interessierende Verbindung umfassen, welches Verfahren
Folgendes umfasst: (a) das Bereitstellen einer Mehrzahl von flüssigen Arzneimittelträgern und/oder
mischbaren Kombinationen von flüssigen Arzneimittelträgern; (b)
das Vorbereiten einer Reihe von im Wesentlichen nichtwässrigen
Proben, dadurch, dass für
jede Probe eine kontrollierte Menge der interessierenden Verbindung
mit einem flüssigen
Arzneimittelträger
oder einer mischbaren Kombination von flüssigen Arzneimittelträgern, die
aus der Mehrzahl erhalten wurden, in Kontakt gebracht wird, wobei
sich zumindest zwei der Proben hinsichtlich des flüssigen Arzneimittelträgers oder
der mischbaren Kombination von flüssigen Arzneimittelträgern, den
bzw. die sie enthalten, und/oder der Konzentration der interessierenden
Verbindung unterscheiden; (c) das Identifizieren von Proben in der
Reihe, bei denen zumindest etwas von der interessierenden Verbindung
im flüssigen
Arzneimittelträger oder
in der Kombination von mischbaren flüssigen Arzneimittelträgern gelöst ist;
und (d) das Einstufen der identifizierten Proben.
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Verschiedene
Aspekte dieser und anderer Ausführungsformen
der Erfindung werden nachstehend besprochen.
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INTERESSIERENDE VERBINDUNGEN
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Ausführungsformen
dieser Erfindung können
zum Entdecken von nützlichen
und neuartigen Formulierungen einer breiten Vielfalt von interessierenden
Verbindungen verwendet werden. Beispiele für interessierende Verbindungen
umfassen die aktiven Komponenten von Pharmazeutika, Nahrungsergänzungsmittel,
Alternativmedizinen, Nutrazeutika, sensorische Verbindungen, Agrochemikalien,
Verbraucherformulierungen und industrielle Formulierungen, ohne
darauf beschränkt
zu sein. Bestimmte interessierende Verbindungen sind aktive pharmazeutische
Inhaltsstoffe (APIs). Spezielle interessierende Verbindungen haben
eine Wasserlöslichkeit,
die unter etwa 1 mg/ml, unter etwa 100 Mikrogramm/ml oder unter
etwa 10 Mikrogramm/ml liegt.
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Pharmazeutika
sind Substanzen, die bei Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen
eine therapeutische, krankheitsvorbeugende, diagnostische oder prophylaktische
Wirkung haben, und umfassen rezeptpflichtige und rezeptfreie Arzneimittel.
Einige Beispiele für
interessierende Verbindungen sind in den 2000 Med Ad News 19: 56–60 und
in The Physicians Desk Reference, 56. Auflage (2002), aufgelistet.
Beispiele für
tierärztliche
Pharmazeutika umfassen Impfstoffe, Antibiotika, wachstumsfördernde
Komponenten und Entwurmer, ohne darauf beschränkt zu sein. Andere Beispiele
für tierärztliche
Pharmazeutika sind in The Merck Veterinary Manual, 8. Auflage, Merck
and Co., Inc., Rahway, NJ, 1998; The Encyclopedia of Chemical Technology,
24 Kirk-Othomer (4. Auflage bei 826); und A.L. Shore und R.J. Magee,
Veterinary Drugs in ECT, Band 21 (2. Auflage) (American Cyanamid
Co.), aufgelistet.
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Nahrungsergänzungsmittel
sind kalorienfreie oder geringfügig
kalorische Substanzen, die einem Tier oder einem Menschen verabreicht
werden, um einen Ernährungsvorteil
zu erzeugen, oder kalorienfreie oder geringfügig kalorische Substanzen,
die in ein Nahrungsmittel gegeben werden, um dem Nahrungsmittel
einen ästhetischen,
strukturellen, stabilisierenden oder ernährungsmäßigen Vorteil zu verleihen.
Nahrungsergänzungsmittel
umfassen Fettbinder, wie z.B. solche, die zum Caduceus gehören; Fischöle; Pflanzenextrakte,
wie z.B. Knoblauch- und Pfefferextrakte; Vitamine und Mineralien;
Lebensmittelzusätze,
wie z.B. Konservierungsmittel, Säuerungsmittel,
Anticaking-Komponenten, Antischaum-Komponenten, Antioxidationsmittel,
Massebildungskomponenten, färbende
Komponenten, Härtungskomponenten,
Ballaststoffe, Emulgatoren, Enzyme, härtende Komponenten, Feuchthaltemittel,
Gärungskomponenten,
Schmierstoffe, Süßungsmittel
ohne Nährwert,
nahrungsmittelgeeignete Lösungsmittel,
Verdickungsmittel; Fettersatzstoffe; Geschmacksverstärker sowie
Nahrungshilfsstoffe, wie z.B. Appetitzügler, ohne darauf beschränkt zu sein.
Beispiele für
Nahrungsergänzungsmittel
sind in (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 11 Kirk-Othomer
(4. Auflage bei 805–833)
aufgelistet. Beispiele für
Vitamine sind in (1998) The Encyclopedia of Chemical Technology,
25 Kirk-Othomer (4. Auflage bei 1) und in Goodman & Gilman's: The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 9. Auflage, Joel G. Harman und Lee E. Limbird,
Hrsg., McGraw-Rill, 1996, S. 1547, aufgelistet. Beispiele für Mineralien
sind in The Encyclopedia of Chemical Technology, 16 Kirk-Othomer
(4. Auflage bei 746) und in „Mineral
Nutrients" in ECT,
3. Auflage, Band 15, S. 570–603,
von C.L. Rollinson und M.G. Enig, University of Maryland, aufgelistet.
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Alternativmedizinen
sind Substanzen, vorzugsweise natürliche Substanzen, wie z.B.
Heilkräuter
oder Heilkräuterextrakte
oder -konzentrate, die einer Testperson oder einem Patienten zur
Behandlung einer Erkrankung oder für die allgemeine Gesundheit
oder das allgemeine Wohlbefinden verabreicht werden, wobei die Substanzen
keine Bewilligung durch die FDA benötigen. Beispiele für Alternativmedizinen
umfassen Ginkgo biloba, Ginsengwurzel, Baldrianwurzel, Eichenrinde,
Kava-Kava, Echinacea, Harpagophyti-Wurzel, ohne darauf beschränkt zu sein.
Andere Beispiele sind in The Complete German Commission E. Monographs:
Therapeutic Guide to Herbal Medicine, Mark Blumenthal et al., Hrsg.,
Integrative Medicine Communications 1998, aufgelistet.
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Nutrazeutika
sind Nahrungsmittel oder Nahrungsmittelprodukte, die sowohl einen
Kalorienwert als auch pharmazeutische oder therapeutische Eigenschaften
aufweisen. Beispiele für
Nutrazeutika umfassen Knoblauch, Pfeffer, Kleie und Fasern sowie
Gesundheitsgetränke,
ohne darauf beschränkt
zu sein. Andere Beispiele sind in M.C. Linder, Hrsg., Nutritional
Biochemistry and Metabolism with Clinical Applications, Elsevier,
New York, 1985; Pszczola et al., 1998 Food Technology 52: 30–37 und
Shukla et al., 1992 Cereal Fonds World 37: 665–666, aufgelistet.
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ARZNEIMITTELTRÄGER
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Arzneimittelträger werden
mit einer interessierenden Verbindung kombiniert, um erfindungsgemäße Formulierungen
bereitzustellen. Typische Arzneimittelträger sind bei Raumtemperatur
Flüssigkeiten
oder halbfeste Stoffe, obwohl sie hochviskos sein können. Halbfeste
Stoffe werden als Materialien mit einem Schmelzpunkt zwischen Raumtemperatur
und 40°C
definiert. Wie hier verwendet und sofern nicht anders festgelegt, umfasst
der Begriff „Flüssigkeit" jene Materialien,
die als halbfeste Stoffe definiert sind. Ein flüssiger Arzneimittelträger umfasst
gemäß der vorliegenden
Erfindung Arzneimittelträger
mit einem Schmelzpunkt unter 40°C. Bestimmte
Ausführungsformen
dieser Erfindung gewährleisten
in der Tat die Herstellung und Analyse von Formulierungen unter
Verwendung von Arzneimittelträgern,
die bei Raumtemperatur eine Viskosität aufweisen, die über etwa
100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500,
3000, 3500 oder 4000 Centipoise liegt. In einigen Fällen können solche
Arzneimittelträger
erforderlich sein, um Formulierungen bereitzustellen, die wünschenswerte
Konzentrationen an interessierenden Verbindungen enthalten.
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Die
Arzneimittelträger
können
neuartig sein, vorzugsweise werden jedoch handelsübliche Arzneimittelträger, die
allgemein als sicher anerkannt sind (GRAS), verwendet. Obwohl bei
bestimmten Ausführungsformen
der Erfindung Wasser als Arzneimittelträger verwendet wird, sind typische
flüssige
Arzneimittelträger
im Wesentlichen nichtwässrig
oder nichtwässrig.
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Beispiele
für Arzneimittelträger, die
in verschiedenen Ausführungsformen
der Erfindung verwendet werden können,
umfassen, ohne darauf beschränkt
zu sein: Säuerungsmittel,
wie z.B. Milchsäure,
Salzsaure und Weinsäure;
löslichmachende
Komponenten, wie z.B. nichtionische, kationische und anionische
Tenside; Absorptionsmittel, wie z.B.
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Bentonit,
Cellulose und Kaolin; alkalisierende Komponenten, wie z.B. Diethanolamin,
Kaliumcitrat und Natriumbicarbonat; Anticaking-Komponenten, wie
z.B. Tricalciumphosphat, Magnesiumtrisilicat und Talk; antimikrobielle
Komponenten, wie z.B. Benzoesäure,
Sorbinsäure,
Benzylalkohol, Benzethoniumchlorid, Bronopol, Alkylparabene, Cetrimid,
Phenol, Phenylquecksilberacetat, Thimerosol und Phenoxyethanol;
Antioxidationsmittel, wie z.B. Ascorbinsäure, Alpha-Tocopherol, Propylgallat
und Natriummetabisulfit; Bindemittel, wie z.B. Akazie, Alginsäure, Carboxymethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose; Dextrin, Gelatine, Guar Gum, Magnesiumaluminiumsilicat,
Maltodextrin, Povidon, Stärke,
Pflanzenöl
und Zein; Pufferkomponenten, wie z.B. Natriumphosphat, Apfelsäure und
Kaliumcitrat; chelatbildende Komponenten, wie z.B. EDTA, Apfelsäure und Maltol;
beschichtende Komponenten, wie z.B. zusätzlicher Zucker, Cetylalkohol,
Polyvinylalkohol, Carnaubawachs, Lactosemaltit, Titandioxid; Vehikel
mit kontrollierter Freisetzung, wie z.B. mikrokristallines Wachs,
weißes
Wachs und gelbes Wachs; Trocknungsmittel, wie z.B. Calciumsulfat;
Detergentien, wie z.B. Natriumlaurylsulfat; Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumphosphat,
Sorbit, Stärke,
Talk, Lactit, Polymethacrylate, Natriumchlorid und Glycerylpalmitostearat;
Abbaumittel, wie z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellosenatrium, Magnesiumaluminiumsilicat,
Kaliumpolacrilin und Natriumstärkeglycolat;
dispergierende Komponenten, wie z.B. Poloxamer 386 und Polyoxyethylenfettester
(Polysorbate); Weichmacher, wie z.B. Cetearylalkohol, Lanolin, Mineralöl, Petrolat,
Cholesterin, Isopropylmyristat und Lecithin; emulgierende Komponenten,
wie z.B. anionisches Emulgierwachs, Monoethanolamin und Triglyceride
von mittlerer Kettenlänge;
Geschmackskomponenten, wie z.B. Ethylmaltol, Ethylvanillin, Fumarsäure, Apfelsäure, Maltol
und Menthol; Feuchthaltemittel, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol,
Sorbit und Triacetin; Schmierstoffe, wie z.B. Calciumstearat, Canolaöl, Glycerylpalmitostearat,
Magnesiumoxid, Poloxymer, Natriumbenzoat, Stearinsäure und
Zinkstearat; Lösungsmittel, wie
z.B. Alkohole, Benzylphenylformiat, Pflanzenöle, Diethylphthalat, Ethyloleat,
Glycerin, Glycofurol, für
Indigocarmin, Polyethylenglycol, für Sonnenuntergangsgelb, für Tartazin,
Triacetin; stabilisierende Komponenten, wie z.B. Cyclodextrine,
Albumin, Xanthanlösung;
und Tonizitätskomponenten,
wie z.B. Glycerin, Dextrose, Kaliumchlorid und Natriumchlorid; sowie
Mischungen davon. Auch andere Arzneimittelträger, wie z.B. Bindemittel und
Füllstoffe,
sind dem Durchschnittsfachmann bekannt. Siehe z.B. Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18. Auflage, Hrsg. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co.
Esston, PA, 1995: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage,
Hrsg. Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington
D.C. 2000.
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Formulierungen
können
einen oder mehrere Arzneimittelträger umfassen. Eine Formulierung
kann zusätzlich
zu einer interessierenden Verbindung beispielsweise einen, zwei,
drei, vier, fünf
oder mehr Arzneimittelträger
umfassen. Eine binäre
Formulierung umfasst zwei Arzneimittelträger und eine interessierende
Verbindung, eine ternäre
Formulierung umfasst drei Arzneimittelträger und eine interessierende
Verbindung, und so weiter.
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Zusätzliche,
nicht einschränkend
gedachte Beispiele für
Arzneimittelträger
umfassen: acetylierte Monoglyceride, C8/C10-Diester von Propylenglykol
von Kokosnussöl,
Capryl-/Caprintriglycerid, Castoröl, Kokosnussöl, Maiskeimöl, Baumwollsamenöl, diacetylierte
Monoglyceride, Ethylenglykol, Gelucir 33/01, Glycerin, Glyceryllinoleat,
Glyceryloleat, Glycerylricinoleat, hydriertes Kokosnussöl, Linolsäure, Mineralöl, Mono-/Diglycerid
von Kokosnussöl
(C8/C10), Monoolein:Propylenglykol (90:10), Myristylalkohol, Oleinsäure, Olivenöl, Palmöl, Erdnussöl, PEG-60-Mandelglyceride,
PEG-6-Isostearat,
PEG-8-Capryl-/Capringlycerid, Caprylocaproylmacrogol-8-glyceride,
Poloxamer 331, PEG 1000, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, Polyglycerin-3-diisostearat, Polyglycerin-6-dioleat,
Polyoxyethylenglycerintrioleat, Polyoxyl-30-Castoröl, Polyoxyl-35-Castoröl, Polyoxyl-40-Castoröl, Polyoxyl-40-Stearat,
Polypropylenglykol 2000, Polypropylenglykol 725, Polysorbat 20,
Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80, Propylenglykol, Propylenglykolmonocaprylat,
Propylenglykolmonolaurat, Safloröl,
Sesamöl,
Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitantrioleat, Sojabohnenöl, Sonnenblumensamenöl, Triacetin,
Triethanolamin, Trilaurin, Wasser, Benzylalkohol, Benzylbenzoat,
Diethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Isopropanolamin,
Cetearylalkohol, Cetylalkohol, Cetylesterwachs, Essigsäure, Ethanol,
Cyclodextrin, Poloxamer 188 und Natriumhydroxid.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst Formulierungen, die ein Arzneimittel
und irgendeinen, zwei, drei, vier, fünf der hier aufgelisteten (z.B.
der obenstehenden) Arzneimittelträger umfassen. Jede Kombination
ist als einzelne Art der vorliegenden Erfindung inkludiert. Jede
Art kann auch von der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen werden.
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VORBEREITUNG EINER REIHE
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Bei
einer typischen Ausführungsform
der Erfindung umfasst jede Probe in einer Reihe mindestens zwei
Komponenten: eine interessierende Verbindung und einen flüssigen Arzneimittelträger. Die
Proben können
auch einen oder mehrere feste Arzneimittelträger umfassen. In einer typischen
Reihe unterscheiden sich die Proben hinsichtlich der Konzentration
der interessierenden Verbindung und/oder des Arzneimittelträgers bzw.
der Arzneimittelträger,
den bzw. die sie enthalten. Unter bestimmten Umständen unterscheidet
sich jede Probe innerhalb einer Reihe von den anderen. Unter anderen
Gegebenheiten könnte
es wünschenswert
sein, innerhalb der Reihe für
eine Redundanz zu sorgen, um den Versuchsfehler zu reduzieren.
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Die
Proben von spezifischen Reihen umfassen weniger als etwa 25 mg,
1 mg, 500 Mikrogramm, 250 Mikrogramm, 100 Mikrogramm, 50 Mikrogramm,
25 Mikrogramm, 10 Mikrogramm, 5 Mikrogramm, 1 Mikrogramm oder 0,5
Mikrogramm der interessierenden Verbindung. Die Proben von spezifischen
Reihen können weniger
als etwa 500 Mikroliter, 250 Mikroliter, 100 Mikroliter, 50 Mikroliter,
25 Mikroliter, 10 Mikroliter, 5 Mikroliter, 1 Mikroliter oder 0,5
Mikroliter flüssige(n)
Arzneimittelträger
umfassen. Bestimmte Reihen umfassen Proben, die hohe Konzentrationen
einer interessierenden Verbindung, z.B. Konzentrationen von mehr
als etwa 1 mg/ml, etwa 10 mg/ml, etwa 25 mg/ml, etwa 50 mg/ml, etwa
100 mg/ml, etwa 200 mg/ml, etwa 300 mg/ml, etwa 400 mg/ml, etwa
500 mg/ml, oder eine dazwischenliegende Konzentration enthalten.
Bei typischen Ausführungsformen
der Erfindung werden Behälter,
wie z.B. Röhrchen,
Ampullen oder Mulden, zum Aufnehmen der Proben verwendet. Außerdem ist
bzw. sind einer oder mehrere der Behälter typischerweise als Kontrollen
vorgesehen, um das automatisierte Screenen der Reihen zu unterstützen. Typische
Kontrollen enthalten keine Probe, enthalten nur die interessierende
Verbindung oder enthalten nur den bzw. die Arzneimittelträger.
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Jede
der Proben wird vorbereitet, indem eine kontrollierte Menge eines
oder mehrerer Feststoffe (z.B. eine interessierende Verbindung und
gegebenenfalls feste Arzneimittelträger) zu jedem Behälter hinzugefügt wird
(außer
vielleicht zu einem oder mehreren, die als Kontrollen verwendet
werden), wonach eine kontrollierte Menge einer oder mehrerer Flüssigkeiten
(z.B. eines oder mehrerer flüssiger
Arzneimittelträger)
zu jedem Behälter
hinzugefügt
wird. Die besondere Reihenfolge, in der die Feststoffe und Flüssigkeiten
kombiniert werden, kann natürlich
nach Wunsch variiert werden. Zum Beispiel kann bzw. können ein
oder mehrere flüssige
Arzneimittelträger
hinzugefügt
werden, bevor die kontrollierte Menge eines oder mehrerer Feststoffe
hinzugefügt wird,
oder die kontrollierte Menge eines oder mehrerer Feststoffe kann
vor dem Kontakt mit einem oder mehreren flüssigen Arzneimittelträgern verteilt
werden. Gegebenenfalls können
zu jedem Behälter
Rührstäbe oder Drehtrommeln
hinzugefügt
werden, um sicherzustellen, dass seine Inhalte gut vermischt werden.
Die Proben können
auch erhitzt werden, um dabei zu helfen, dass sich die interessierende
Verbindung in jeder Probe im flüssigen
Arzneimittelträger
bzw. in den flüssigen
Arzneimittelträgern
im größtmöglichen
Ausmaß auflöst. Bei mehreren
Ausführungsformen
der Erfindung wird die Bildung von Reihen unter Anwendung automatisierter Techniken
bewerkstelligt, welche die rasche Vorbereitung von großen Probenreihen
ermöglichen.
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Wenn
die interessierende Verbindung bei Raumtemperatur eine Flüssigkeit
ist, kann sie unter Anwendung herkömmlicher Techniken (z.B. unter
Verwendung eines Pipettierers) in die Röhrchen, Mulden oder anderen
Behälter,
die eine Reihe bilden, übertragen
werden. Wenn es sich um eine viskose Flüssigkeit handelt, umfasst ein
bevorzugtes Verfahren zum Übertragen
derselben in eine Mulde oder ein Röhrchen die Verwendung einer
Verdrängerpumpe.
Auch andere Pumpentypen können
verwendet werden, allerdings wurde festgestellt, dass Verdrängerpumpen
beim Abgeben von kleinen Volumen einer viskosen Flüssigkeit
eine unerwartet hohe Reproduzierbarkeit haben. Die kontrollierte Übertragung
einer viskosen Flüssigkeit
kann, während sich
diese in der Pumpe befindet und/oder übertragen wird, durch eine
Einrichtung zum Erwärmen
der Pumpe und der Übertragungsstrecken
erleichtert werden. Bei einer Ausführungsform werden die Pumpe
und die Übertragungsstrecken
unter Verwendung von Heizspiralen erwärmt, die um die Pumpe und die
Röhrchen
platziert sind, und zwar entlang des Pfads der Flüssigkeit.
Zum Beispiel werden mehr als 20 Prozent, 30 Prozent, 40 Prozent,
50 Prozent, 60 Prozent, 70 Prozent, 80 Prozent, 90 Prozent oder
mehr als 90 Prozent der Pumpe und der Übertragungsstrecken mit einer
Heizeinrichtung in Kontakt gebracht. Einige oder alle Übertragungsstrecken
können
mit einer Heizeinrichtung in Kontakt gebracht werden. Bei einer
weiteren Ausführungsform
wird nach dem Abgeben der gewünschten
Flüssigkeitsmenge
auf jede Übertragungsstrecke
eine kurze Dauer von Unterdruck aufgebracht, welche ausreicht, um
einen Großteil
der Flüssigkeit
oder im Wesentlichen die gesamte Flüssigkeit, die nicht in die
Mulde abgegeben wurde (d.h., die von der Außenseite der Übertragungsspitze hängt), in
die Übertragungsspitze
zurückzuziehen.
Dieser Unterdruck bewirkt, dass jegliche Flüssigkeit, die an der Spitze
des Spenders verbleibt, in das Innere der Übertragungsspitze zurückkehrt,
um ein übermäßiges Abgeben
der gewünschten
Flüssigkeit
zu verhindern. Diese Technik ist beim Hantieren mit Flüssigkeiten
mit niedriger Oberflächenspannung
(d.h., weniger als etwa 40 Dyn/cm) besonders nützlich. Feste interessierende
Verbindungen können
unter Anwendung herkömmlicher
Verfahren übertragen
werden, obwohl in den vorläufigen
U.S.-Anmeldungen Nr. 60/423,377 ,
60/424,001 und
60/430,089 , die am 4. November
2002, am 6. November 2002 bzw. am 2. Dezember 2002 eingereicht wurden
und die durch Bezugnahme zur Gänze
hier aufgenommen sind, bevorzugte Techniken geoffenbart sind.
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Feste
und flüssige
Arzneimittelträger
können
unter Anwendung derselben Verfahren und Vorrichtungen, die zum Übertragen
der interessierenden Verbindung eingesetzt werden, in die Röhrchen,
Mulden oder anderen Behälter,
die eine Reihe bilden, übertragen
werden. Bei einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung wird eine Mehrzahl von Behältern mit flüssigen Arzneimittelträgern gefüllt, bevor
die Reihe vorbereitet wird. Die Behälter können auch mit Mischungen von
mischbaren Arzneimittelträgern
beladen werden. Die Herstellung solcher Mischungen (und die Bestätigung von
deren Mischbarkeit) erfolgt vorzugsweise vor dem Vorbereiten der
Reihe. Auf diese Art und Weise können
Kombinationen, die nicht mischbar sind, festgestellt und von der
Verwendung ausgeschlossen werden, ohne die unnötige Verschwendung der interessierenden
Verbindung zur Folge zu haben. Bei einer weiteren Ausführungsform
werden die Behälter,
von denen festgestellt wurde, dass sie mischbare und anderweitig
geeignete Lösungsmittel
enthalten, physisch (z.B. vollautomatisch) bewegt, um eine Reihe
oder ein Palatum von Lösungsmitteln,
die zur Probenreihenvorbereitung verwendet werden können, bereitzustellen.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird jeder Arzneimittelträgerbehälter an
einer Pumpe oder einer ähnlichen
Vorrichtung angebracht, welche zum Abgeben von kontrollierten Mengen
eines Arzneimittelträgers in
die Mulden einer Probenreihe verwendet werden kann. Bei einer Ausführungsform
wird das Abgeben von Arzneimittelträgern unter Verwendung automatischer
Mittel bewerkstelligt, die eine rasche und automatisierte Vorbereitung
von Proben ermöglichen.
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LÖSLICHKEITSBESTIMMUNG
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Nach
dem Vorbereiten von Proben, welche die interessierende Verbindung
und einen oder mehrere flüssige
Arzneimittelträger
enthalten, werden diese analysiert, um die Löslichkeit der interessierenden
Verbindung zu bestimmen. Vor dem Durchführen der Löslichkeitsanalyse werden die
Proben jedoch vorzugsweise verschlossen und danach gelagert oder
inkubiert, und zwar unter Bedingungen, die ausreichen, um sicherzustellen,
dass die interessierende Verbindung in jeder Probe eine angemessene
Gelegenheit hatte, sich im flüssigen
Arzneimittelträger
bzw. in den flüssigen
Arzneimittelträgern
möglichst
vollständig
aufzulösen.
Beispiele für
ausreichende Bedingungen umfassen das Bewegen (z.B. das Rühren oder
Beschallen) und das Erhitzen für
einen angemessenen Zeitraum, ohne darauf beschränkt zu sein.
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Die
Proben innerhalb einer Reihe können
nach einer Vielzahl von Methoden hinsichtlich der Löslichkeit gescreent
werden. Einige Verfahren sind automatisiert, und bei einem Verfahren
wird beispielsweise eine bildgebende Ausrüstung und Software verwendet.
Bei einer Ausführungsform
dieses Verfahrens sind die Behälter (z.B.
die Röhrchen,
Ampullen oder Mulden), die jede Probe in einer Reihe enthalten,
transparent (d.h., sie blockieren die Übertragung von sichtbarem oder
infrarotem Licht nicht vollständig).
Nach der Inkubation werden sie in eine Bildgebungsstation geladen,
wobei durch jede Probe Licht geleitet und mit Hilfe einer Digitalkamera nachgewiesen
wird. Das bei jeder Probe erhaltene Bild wird mit dem eines Kontrollbehälters, der
keinen Feststoff enthält,
verglichen, und jene, die frei von Feststoff zu sein scheinen, werden
identifiziert.
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Auch
andere Techniken können
eingesetzt werden, um festzustellen, ob eine feste interessierende Verbindung
in einem flüssigen
Arzneimittelträger
gelöst
ist oder nicht. Zum Beispiel eignen sich Trübungsmessungen gut für solche
Messungen und können
leicht automatisiert werden. Auch andere wohlbekannte Verfahren
können
angewandt werden, um detailliertere Informationen darüber zu liefern,
wie viel von einer interessierenden Verbindung in einem Arzneimittelträger gelöst ist.
Die Beispiele umfassen die Hochdruck flüssigkeitschromatographie (HPLC),
UV-Spektroskopie, Fluoreszenzspektroskopie, Gaschromatographie,
optische Dichte und Kolorimetrie, ohne darauf beschränkt zu sein.
Bei einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung werden die Proben filtriert oder zentrifugiert, um
sicherzustellen, dass ihre flüssigen
Anteile frei von Feststoffen sind, bevor sie analysiert werden.
Zusätzliche
Verfahren zur Bestimmung der Löslichkeit
und der Natur der Löslichkeit
selbst sind wohlbekannt. Siehe z.B. Streng et al., 1984 J Pharm.
Sci. 63:605; Kaplan, Drug Metab. Rev. 1:15 (1972); Remington's Pharmaceutical
Sciences, S. 1456–1457
(18. Auflage, 1995); oder Fiese et al., The Theory and Practice
of Industrial Pharmacy, S. 185–188
(3. Auflage, 1986).
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SCREENEN UND EINSTUFEN
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Gemäß dieser
Erfindung werden die Proben innerhalb einer Reihe zunächst gescreent
und eingestuft, und zwar während
der Bestimmung, welche von ihnen, falls überhaupt, keinen Feststoff
(z.B. keine feste interessierende Verbindung) enthalten. Eine weitere
Kennzeichnung der Proben kann eingesetzt werden, um sie vollständiger einzustufen.
Insbesondere Proben, die nur Flüssigkeit
enthalten, können
unter Anwendung von Verfahren, wie zum Beispiel, aber nicht ausschließlich HPLC,
Raman-Spektroskopie (z.B. Resonanz-Raman-Spektroskopie) und Absorptions-/Transmissionsspektroskopie,
analysiert werden, um zu bestimmen, ob die interessierende Verbindung
irgendeinen chemischen Abbau erfahren hat. Gleichzeitig können Proben,
die etwas Feststoff enthalten, bearbeitet werden, um ihre festen
und flüssigen
Anteile zu trennen (z.B. durch Filtrieren oder eine Zentrifuge),
und die charakteristischen Eigenschaften des einen oder beider Anteile
können zum
weiteren Einstufen der Proben verwendet werden. Verfahren wie zum
Beispiel, aber nicht ausschließlich HPLC,
Kernspinresonanz (NMR) (z.B. 1H und 13C NMR), Raman-Spektroskopie und Absorptions- und Emissionsspektroskopie
(z.B. Infrarot-, sichtbare und Ultraviolettabsorption sowie -emission)
können
eingesetzt werden, um den flüssigen
Anteil jeder Probe zu analysieren, beispielsweise um festzustellen,
wie viel von der interessierenden Verbindung diese enthält und ob
sie irgendeinen chemischen Abbau erfahren hat. Ebenso können Verfahren
wie zum Beispiel, aber nicht ausschließlich HPLC, NMR, Raman-Spektroskopie,
Röntgenspektroskopie,
Pulverröntgendiffraktometrie,
Absorptions- und Emissionsspektroskopie, Doppelbrechungsscreening,
Differentialscanningkalorimetrie (DSC), thermogravimetrische Analyse
(TGA) und Partikelgrößenmessungen
eingesetzt werden, um die physikalische und chemische Beschaffenheit
der festen Anteile der Proben zu bestimmen.
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Die
Proben können
auch anhand der Geschwindigkeit, mit der ihre festen Anteile (z.B.
eine feste interessierende Verbindung) sich in ihren flüssigen Anteilen
(z.B. flüssigen
Arzneimittelträgern)
auflösen,
eingestuft werden. Für
diese Informationen werden neue Reihen von Proben unter Bedingungen
vorbereitet, welche die kinetische Messung der Löslichkeit ermöglichen.
In einem Beispiel wird die Geschwindigkeit, mit der eine feste interessierende
Verbindung sich im flüssigen
Arzneimittelträger
einer bestimmten Probe auflöst,
bestimmt, indem eine neue Reihe von Proben, von denen jede eine
kontrollierte Menge der interessierenden Verbindung umfasst, vorbereitet
wird. Eine kontrollierte Menge des flüssigen Arzneimittelträgers wird
zu jeder Probe in der neuen Reihe hinzugefügt, allerdings zu verschiedenen
Zeitpunkten. Zum Beispiel wird zum Zeitpunkt 0 Flüssigkeit
zur Probe Nummer 1 hinzugefügt;
zum Zeitpunkt 1 wird Flüssigkeit
zur Probe Nummer 2 hinzugefügt;
und so weiter. Zu einem Endzeitpunkt werden die festen – falls
vorhanden – und
die flüssigen
Anteile jeder Probe in der neuen Reihe getrennt (z.B. durch Filtration
oder eine Zentrifuge), und die Feststoffmenge wird für jede bestimmt
und mit der Zeit korreliert. Durch Schaffung einer solchen neuen
Reihe für
jede Probe in der ursprünglichen
Reihe werden für
jeden ihrer flüssigen
Arzneimittelträger
kinetische Informationen erhalten.
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Bei
bestimmten Ausführungsformen
der Erfindung werden gelöste
Proben eingestuft, indem deren Verhalten beobachtet wird, wenn sie
einer oder mehreren Bedingungen ausgesetzt werden, denen eine optimale
Formulierung der interessierenden Verbindung ausgesetzt würde. Beispiele
für solche
Bedingungen umfassen Veränderung
des pH-Werts, der Innenkonzentration, der Temperatur, das Ausgesetztsein
an bestimmte Lösungsmittel
und das Ausgesetztsein an Partikel der interessierenden Verbindung
oder anderer Verbindungen, die beispielsweise die Kristallisation
der interessierenden Verbindung katalysieren könnten, ohne darauf beschränkt zu sein.
Die Proben können
zum Beispiel mit einer wässrigen
Lösung,
die Tenside umfasst und einen pH-Wert ungefähr wie der menschliche Magen
(z.B. etwa 1,5) aufweist, in Kontakt gebracht werden, und die Wirkung
dieses Kontakts kann bewertet werden. Andere biologische Flüssigkeiten
(z.B. Blut und physiologische Kochsalzlösung) können gleichermaßen nachgeahmt
werden, wobei im Stand der Technik bekannte Lösungen und Techniken eingesetzt
werden, um deren Wirkung auf eine bestimmte Formulierung einer interessierenden
Verbindung zu bestimmen. Beispiele für Wirkungen, die zum Einstufen
von Proben verwendet werden können,
umfassen physikalische Wirkungen (z.B. Fällung, Phasentrennung, Bildung
von Emulsionen oder Mizellen) oder chemische Wirkungen (z.B. Abbau)
der interessierenden Verbindung, ohne darauf beschränkt zu sein.
Proben, die ein Präzipitat
liefern, können
weiters hinsichtlich der Menge der ausgefällten interessierenden Verbindung,
der Geschwindigkeit, mit der die Fällung stattfindet, der Größe der ausgefällten Partikel
und der Beschaffenheit solcher Partikel (z.B. amorph oder kristallin,
und, falls kristallin, deren Kristallform oder -habitus) eingestuft
werden. Solche Informationen sind besonders relevant für die Entwicklung
von sicheren und effektiven oralen Dosierungsformen von APIs, sind
aber auch für
die Formulierung anderer interessierender Verbindungen relevant.
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Bei
verschiedenen Ausführungsformen
der Erfindung können
pH-Puffer verwendet werden, um eine Vielzahl von verschiedenen Umgebungen
zu simulieren, denen eine Formulierung ausgesetzt werden kann. Solche
Umgebungen umfassen Verarbeitungsbedingungen, Lagerungsbedingungen
und in-vivo-Bedingungen, ohne darauf beschränkt zu sein. Die Beispiele
für pH-Puffer
haben pH-Werte von etwa 9,0 bis etwa 1,0, von etwa 7,5 bis etwa
5,0 und von etwa 6,8 bis etwa 5,5. Andere Beispiele haben pH-Werte
von etwa 6,5 bis etwa 10,0, von etwa 7,5 bis etwa 9,0 und von etwa
9,0 bis etwa 8,5. Ebenso kann ein Ausgesetztsein an UV-, sichtbares
und IR-Licht zur Anwendung kommen, um Verarbeitungs- und Lagerungsbedingungen
zu simulieren, genauso wie erhöhte
Temperaturen (z.B. Temperaturen im Bereich von etwa 25°C bis etwa
60°C, von
etwa 30°C
bis etwa 50°C
und von etwa 35°C
bis etwa 45°C).
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Die
Proben können
auch gescreent und hinsichtlich ihrer chemischen oder physikalischen
Stabilität eingestuft
werden. Die Proben können
beispielsweise danach eingestuft werden, wie viel gegebenenfalls
von der interessierenden Verbindung als Funktion der Zeit zerfällt, und
zwar entweder mit oder ohne Ausgesetztsein an Bedingungen wie jenen,
die obenstehend beschrieben wurden. Die Proben können auch entsprechend ihrer
physikalischen Stabilität,
z.B. ihrem Widerstand gegenüber
einer Phasentrennung oder ihrer Tendenz, ein Präzipitat zu bilden, eingestuft
werden. Auf diese Art und Weise können rasch und effizient Informationen
erhalten werden, die bei der Entwicklung einer Formulierung, welche
eine lange Haltbarkeit aufweist, nützlich sind.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung umfasst die Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahren,
um die Existenz einer synergistischen Wirkung von Arzneimittelträgermischungen
auf die Löslichkeit
einer interessierenden Verbindung festzustellen. Weiters sind Zusammensetzungen
inkludiert, die durch dieselben Verfahren hergestellt wurden. Diese
Ausführungsform
bietet ein Verfahren zum Bestimmen, welche Arzneimittelträgermischungen
eine unerwartet hohe oder geringe Löslichkeit ergeben. Wenn die
Löslichkeit
einer interessierenden Verbindung im Arzneimittelträger A beispielsweise
5 mg/ml beträgt,
die Löslichkeit
der interessierenden Verbindung im Arzneimittelträger B 1
mg/ml beträgt
und die Löslichkeit
der interessierenden Verbindung in einer Mischung der Arzneimittelträger A und
B 15 mg/ml beträgt,
kann die Entdeckung der A und B umfassenden Mischung bei der Entwicklung
einer Formulierung für
die interessierende Verbindung nützlich sein.
Gleichermaßen
kann eine synergistische Wirkung, welche die Löslichkeit vermindert, ebenfalls
von besonderer Bedeutung sein. Die Fähigkeit, die Löslichkeit
einer interessierenden Verbindung zu verändern, indem einfach die verwendete
Arzneimittelträgermischung
verändert
wird, ist bei der Suche nach verbesserten Formulierungen ein leistungsstarkes
Hilfsmittel. Die synergistischen Wirkungen anderer charakteristischer
Eigenschaften, wie z.B. der Hygroskopizität, Auflösung und Stabilität, können unter
Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahren
ebenfalls festgestellt werden. Weiters sind in der vorliegenden
Erfindung Verfahren und Reihen inkludiert, bei denen ein Arzneimittelträger, der
keinen Einfluss auf die Löslichkeit
in einer Probe hat, Einfluss auf die Löslichkeit hat, wenn er mit
einem zweiten Arzneimittelträger
hinzugefügt
wird. Bei einer Ausführungsform
besteht der Einfluss in einer Erhöhung und bei einer anderen
Ausführungsform
in einer Verminderung der Löslichkeit.
In einer weiteren Ausführungsform
sind Verfahren und Reihen inkludiert, bei denen ein Arzneimittelträger die
Löslichkeit
reduziert, wenn er mit einem ersten Arzneimittelträger kombiniert
wird, und die Löslichkeit
erhöht,
wenn er mit einem zweiten Arzneimittelträger kombiniert wird. Weiters
sind Verfahren und Reihen inkludiert, bei denen mindestens zwei,
drei, vier oder mehr als vier verschiedene Proben, die mindestens
zwei, drei, vier oder mehr als vier Arzneimittelträger umfassen,
eine Erhöhung
der Löslichkeit
aufweisen, und eine weitere Ausführungsform
ist jene, bei der mindestens zwei, drei, vier oder mehr als vier
Proben einen, zwei, drei, vier oder mehr als vier Arzneimittelträger umfassen,
wobei die Kombination die Löslichkeit synergistisch
erhöht.
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ERLÄUTERUNG
DURCH BEISPIELE
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Beispiel 1
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Vorbereitung und Screening von Reihen
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Die
Realisierung einer Ausführungsform
der Erfindung ist unter Bezugnahme auf 1 zu verstehen. Wie
durch den Schritt 100 der Figur dargestellt ist, wird ein
Versuch entworfen, bei dem Daten verwendet werden, die bezüglich der
interessierenden Verbindung und der Arzneimittelträger, die
zu verwenden sind, bekannt sind. Insbesondere wird der Versuch unternommen,
Arzneimittelträger
bereitzustellen, in denen die interessierende Verbindung löslich sein
könnte,
wodurch Abfall vermieden wird. In Schritt 105 werden die
Arzneimittelträger
in Behälter
gegeben, aus denen sie während
der Probenreihenvorbereitung leicht abgegeben werden können. Wenn
Kombinationen von Arzneimittelträgern
verwendet werden, werden diese wie in Schritt 110 angegeben
abgebildet, um zu bestätigen,
dass sie vor ihrer eigentlichen Verwendung mischbar sind. Die Probenreihe
wird vorbereitet, indem in jeder Mulde einer Platte mit mehreren
Mulden eine kontrollierte Menge einer interessierenden Verbindung
deponiert wird (Schritt 120) und in jeder Mulde eine kontrollierte
Menge eines oder mehrerer flüssiger
Arzneimittelträger
verteilt wird (Schritt 115). Die Mulden werden dann verschlossen
und gemischt (Schritt 125), wonach sie abgebildet werden,
um festzustellen, welche von ihnen die gelöste interessierende Verbindung
enthalten (Schritt 130). Eine Analyse dieser Daten kann
zum Vorbereiten neuer Reihen verwendet werden, wenn mehr Informationen
gewünscht
sind (Schritt 135). Bei dieser besonderen Ausführungsform
wird die Stabilität
der interessierenden Verbindung/der Arzneimittelträgerkombinationen
bestimmt (Schritt 140). Gegebenenfalls kann ein Stabilisator
oder ein Zusatzstoff (z.B. ein Antioxidationsmittel) hinzugefügt werden,
um den chemischen Abbau minimal zu halten (Schritt 145).
Als nächstes
werden sie mit einer nachgebildeten biologischen Flüssigkeit
in Kontakt gebracht (Schritt 150). Sobald genügend Daten
erhalten wurden, um eine Formulierung mit den gewünschten
Eigenschaften (z.B. Konzentration der interessierenden Verbindung,
Stabilität
und biologische Verfügbarkeit)
herzustellen, werden Formulierungen in einem größeren Umfang hergestellt und
unter Verwendung von Tiermodellen getestet (Schritt 155).
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2 bietet
eine schematische Darstellung eines spezifischen Beispiels der Erfindung.
Zuerst wird eine Quellenplatte oder ein Palatum von Arzneimittelträgern (205)
aus einem Vorrat von Arzneimittelträgern (200) hergestellt.
Die Quellenplatte umfasst flüssige
Arzneimittelträger,
die beispielsweise in Glasröhrchen oder
-gefäßen enthalten
sind, welche in einem Block gehalten werden, der aus einem vorzugsweise
wärmeleitenden
Material gefertigt ist (z.B. aus einem Metall, wie z.B. Aluminium,
ohne darauf beschränkt
zu sein). Die Quellenplatte kann weiters mischbare Kombinationen
von zwei oder mehreren flüssigen
Arzneimittelträgern
und einem oder mehreren festen Arzneimittelträgern, die in einem flüssigen Arzneimittelträger gelöst sind, umfassen.
In solchen Fällen
werden die Mischbarkeit und die Stabilität (z.B. der Widerstand gegenüber einer Trennung
oder der Bildung eines Präzipitats)
solcher Kombinationen vor Verwendung der Quellenplatte bestimmt.
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In
diesem Beispiel wird ein auf Spritze und Pumpe basierender Spender,
z.B. ein automatisierter synQUADTM (Cartesian
Technologies, Inc., Irvine, CA) – Liquid-Handler, der gegebenenfalls
in einem erhitzten Behältnis
eingeschlossen ist, zum Vorbereiten der Quellenplatte verwendet
(205). Beispiele für
andere Spender, die verwendet werden können, umfassen auf Kolben und
Pumpe basierende Spender (z.B. von IVEK Corporation, North Springfield,
VT) und andere Spender auf Pumpenbasis (z.B. von Oyster Bay Pump
Works, Hicksville, NY), ohne darauf beschränkt zu sein. Wie in 3 gezeigt
wird, kann die Verwendung solcher Spender, erhitzter Übertragungsstrecken
sowie einer erhitzten Quellenplatte dazu eingesetzt werden, um geringe
Mengen viskoser Arzneimittelträger
exakt und wiederholt abzugeben.
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Unter
Bezugnahme auf 2 wird, sobald die Quellenplatte
vorbereitet wurde, eine Reihe von Proben zum Beispiel in Greiner-384-Mulden-Platten
mit klarem Boden vorbereitet. Die Proben werden unter Verwendung
eines programmierbaren Mehrkanal-Pipettierers,
wie z.B. der vollautomatischen Tecan GenMateTM (Tecan
US, Research Triangle, NC)- oder der HydraTM (Robbins
Scientific, Sunnyvale, CA)-Flüssigkeitsübertragungsstation,
vorbereitet, welche erhitzt werden kann, um die Übertragung von viskosen Arzneimittelträgern zu
unterstützen,
um eine kontrollierte Menge (z.B. 5 Mikroliter) an Arzneimittelträger von
der Quellenplatte abzugeben (Schritt 210). Jede Mulde,
abgesehen von einer oder mehreren, die als Kontrollen verwendet
werden, enthält
bereits eine kontrollierte Menge (z.B. 50 Mikrogramm) einer festen
interessierenden Verbindung sowie kleine chemisch resistente magnetische
Mischdübel
oder Mischscheiben (z.B. von V&P
Scientific, Inc., San Diego, CA). Die Mulden werden verschlossen,
woraufhin die Proben dann vermischt und bei Raumtemperatur oder
einer erhöhten
Temperatur für
einen passenden Zeitraum (z.B. 30–60 Minuten) inkubiert werden
(Schritt 215).
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Egal,
ob die Proben in Ampullen, Mulden oder einer anderen Art von Behälter enthalten
sind, jede wird nach der Inkubation analysiert. Die Proben können an
diesem Punkt analysiert werden, um festzustellen, ob während der
Inkubation ein Abbau der interessierenden Verbindung stattgefunden
hat (z.B. unter Anwendung einer NMR, einer optischen Absorptions-
oder Emissionsspektroskopie oder einer Raman-Spektroskopie). Wenn
abgebaute Stoffe vorhanden sind, kann gegebenenfalls ein Stabilisator
hinzugefügt
werden (Schritt 225). Zuletzt werden die Proben analysiert,
um festzustellen, ob sie einen Feststoff enthalten oder nicht. Dies wird
vorzugsweise unter Verwendung einer automatisierten Bildgebungs-
oder Bildstation, wie jener, die in 4 dargestellt
ist, bewerkstelligt. Bei dieser Ausführungsform sendet eine Lichtquelle
(410) Licht (z.B. sichtbares oder infrarotes Licht) durch
jeden Probenbehälter.
Wenn es sich bei den Behältern
um Ampullen handelt, die in einem lichtundurchlässigen Block (425)
gehalten werden, wird ein Robotermechanismus eingesetzt, um jede
Ampulle aus dem Block herauszunehmen und vor der Lichtquelle (410)
und einer Digitalkamera (405) oder etwas, was Licht aufnimmt
und zur Kamera überträgt (z.B.
einem faseroptischen Empfangsgerät),
zu positionieren. Bei einer speziellen Ausführungsform wird eine mit einem
Olympus-Mikroskop verbundene Panasonic-Farbkamera verwendet, um
durch die Proben übertragenes
Licht nachzuweisen. Wenn die Behälter
Mulden sind, ist die Lichtquelle typischerweise unterhalb oder oberhalb
jeder Mulde positioniert, und die Kamera oder das Empfangsgerät ist an
der gegenüberliegenden
Seite der Mulde positioniert. Auf diese Art und Weise können Bilder
wie z.B. jene, die in 5 gezeigt sind, erhalten werden.
Unter Verwendung einer Bilderkennungssoftware können solche Bilder durch einen
Computer (415) ausgewertet werden, und die Probenbehälter, die
offensichtlich frei von fester Materie sind, können, falls gewünscht, für ein weiteres
Screening identifiziert werden. Unter Bezugnahme auf 4 erfolgt
die Identifizierung typischerweise in Form einer Computerdatenbank
(430), die Informationen enthält, welche mit einer Probe
an einem spezifischen Standort innerhalb des Blocks, der Platte
oder eines anderen Behälters,
der zum Enthalten der Reihe von Probenbehältern verwendet wird, zusammenhängen.
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Die
Probe (420) ist typischerweise zwischen der Lichtquelle
(410) und der Kamera (405) positioniert. Wenn
die Kamera allerdings anstatt zum Erhalten eines Bildes dazu verwendet
wird, um Licht nachzuweisen, das von partikulärer Materie innerhalb der Probe
gestreut wird, so ist sie vorzugsweise in einem rechten Winkel zur
Lichtquelle positioniert.
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Sobald
die Proben, die keinen Feststoff enthalten, identifiziert sind,
werden sie gecreent und nach Kriterien eingestuft, die für die vorgesehene
Verwendung der Formulierung der interessierenden Verbindung, die entwickelt
wird, relevant sind. In diesem Beispiel werden die erhaltenen Daten
bei der Entwicklung einer oralen Dosierungsform verwendet, welche
einen API in einer biologisch verfügbaren Form bietet.
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Folglich
wird ein Mikroliter jeder feststofffreien Probe in ein Röhrchen,
das etwa 500 Mikroliter einer die Magensäfte simulierenden Flüssigkeit
enthält, übertragen.
Die resultierende Reihe von Röhrchen
wird hinsichtlich physikalischer Veränderungen, wie z.B. jener,
die in 2 gezeigt sind, analysiert (220), und
die Proben, die mit jedem einzelnen der Röhrchen übereinstimmen, werden dementsprechend
eingestuft. Im Zeitablauf wird auch eine Analyse beendet, um Formulierungseigenschaften
wie z.B. die Auflösung
und Veränderungen
im Lösungszustand
(z.B. Fällung,
Phasentrennung etc.) zu bestimmen. In diesem Beispiel werden Proben, die
klar und frei von Präzipitat
bleiben, höher
eingestuft als jene, die eine Lösung
mit separaten Phasen liefern, oder jene, die ein Präzipitat,
eine Suspension oder eine Emulsion enthalten. Proben, die eine Suspension
von feinen Partikeln der interessierenden Verbindung bildeten, werden
höher eingestuft
als jene, die ein Präzipitat enthalten.
Proben, die ein Präzipitat
bildeten, werden hinsichtlich der Größe der Partikel des Präzipitats
eingestuft, wobei jene, welche die größten Partikel lieferten, am
niedrigsten eingestuft werden. Die Partikelgrößen werden unter Verwendung
eines ZetasizerTM 3000 (Malvern Instruments,
Inc., Southborough, MA) abgeschätzt,
obwohl andere Verfahren, wie z.B. Laserlichtstreuung, Raman-Spektroskopie
oder Pulverröntgendiffraktometrie,
ebenfalls eingesetzt werden können.
Die amorphe oder kristalline Beschaffenheit der Partikel, die unter
Anwendung automatisierter Raman-Spektroskopie-Techniken bestimmt
werden kann, kann ebenfalls zum Einstufen der Proben herangezogen
werden. Schließlich
werden Proben, die eine Lösung
enthalten oder bereitstellen, welche die abgebaute interessierende
Verbindung enthält,
unter jenen eingestuft, die keine abgebauten Stoffe enthalten.
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Beispiel 2
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Simulierung von in-vivo-Bedingungen
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Bei
weiteren Ausführungsformen
dieser Erfindung wird eine Probe (z.B. eine Mischung aus einer interessierenden
Verbindung und mindestens einem flüssigen Arzneimittelträger) einer
Umgebung ausgesetzt, die biologische Bedingungen simuliert. Auf
diese Art und Weise kann die Wirkung dieser Bedingungen auf eine bestimmte Formulierung
festgestellt und dazu verwendet werden, um Formulierungen zu entwickeln,
die so zugeschnitten sind, um sich in bestimmter Weise zu verhalten,
wenn sie Patienten über
spezifische Wege verabreicht werden. Zusammensetzungen, die biologische
Bedingungen nachahmen, sind im Stand der Technik wohlbekannt. Beispiele
umfassen die hier geoffenbarten, ohne darauf beschränkt zu sein.
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Bei
einer Ausführungsform
wird eine Probe mit einer Flüssigkeit
in Kontakt gebracht, welche die Bedingungen im Magen und/oder Dünndarm im
genährten
und/oder im Fastenzustand simuliert. Im Fastenzustand umfasst die
Magenbedingungen simulierende Flüssigkeit
Folgendes:
| HCI | 0,01–0,05N |
| Triton
x 100 | 1,0
G |
| NaCl | 2,0
G |
| destilliertes
Wasser (q.s.) | 1000
ml |
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Im
genährten
Zustand hängt
die lumenale Zusammensetzung im Magen stark von der Zusammensetzung
der aufgenommenen Mahlzeit ab. Ein geeigneter Ausgangspunkt wäre die Homogenisierung
der Mahlzeit, die in den klinischen Studien zu verwenden ist, welche
zum Untersuchen einer bestimmten Formulierung einer interessierenden
Verbindung mit dem zugleich verabreichten Wasservolumen eingesetzt
werden, sowie die Messung des pH-Werts,
der Pufferkapazität
und der Osmolarität.
Die Verwendung von Haltbarmilch und Intralipid® kann
ebenfalls eingesetzt werden.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird eine Probe mit einer Flüssigkeit,
die intestinale Medien simuliert, in Kontakt gebracht. Die Hauptunterschiede
zwischen Magen- und
Darmbedingungen bestehen im Vorhandensein von Gallenflüssigkeit
und Bauchspeicheldrüsenenzymen
und im höheren
pH-Wert. Ein Medium, das die Bedingungen des Dünndarms im Fastenzustand simuliert,
umfasst Folgendes:
| KH2PO4 | 0,029
M |
| NaOH
(q.s.) | pH-Wert
von etwa 6,3–6,8
(vorzugsweise 6,5) |
| Natriumtaurocholat | 5
mM |
| Lecithin | 1,5
mM |
| KCl | 0,22
M |
| destilliertes
Wasser (q.s.) | 1000
ml |
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Bestimmte
Medien, welche die Bedingungen des Dünndarms im Fastenzustand simulieren,
haben einen pH-Wert von etwa 6,8, eine Osmolarität von etwa 280 bis etwa 310
mOsm und eine Pufferkapazität
von etwa 10 ± 2
mEq/1/pH.
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Ein
Medium, das die Bedingungen des Zwölffingerdarms im genährten Zustand
simuliert, umfasst Folgendes:
| Essigsäure | 0,144
M |
| NaOH
(q.s.) | pH
5 |
| Natriumtaurocholat | 15
mM |
| Lecithin | 4
mM |
| KCl | 0,19
M |
| destilliertes
Wasser (q.s.) | 1000
ml |
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Bestimmte
Medien, welche die Bedingungen des Zwölffingerdarms im genährten Zustand
simulieren, haben einen pH-Wert von etwa 5,0, eine Osmolarität von etwa
485 bis etwa 535 mOsm und eine Pufferkapazität von etwa 72 ± 2 mEq/1/pH.
Wenn die Formulierung fetthaltige Arzneimittelträger (z.B. weiche Gelatine, die
in Kapselformulierungen verwendet wird) enthält und/oder die interessierende
Verbindung sehr lipophil ist, könnte
es sich auszahlen, die Zugabe von Mono- und Diglyceriden und Lipase
zum Medium in Betracht zu ziehen, um das Aufteilen und Aufschließen der öligen Phase
zu simulieren.
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Der
Umgang der beigefügten
Ansprüche
sollte nicht auf die Beschreibung der hier beschriebenen Ausführungsformen
der Erfindung beschränkt
sein.