KR20020021783A - 배합물 어레이 및 그의 용도 - Google Patents

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갈락카토스니콜라스
랭거로버트에스
풋남데이비드에이
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밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
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Abstract

건강보호 제품, 소비자용 제품, 농업용 제품, 영양학 제품, 수의학 제품, 제조 산업 또는 가공 산업용 제품, 군수품 및 연구 시약의 성분으로서 사용되거나 이들의 제조 또는 사용에서 사용되는 물질의 하나 이상의 특성을 개선시키기 위해 바람직하게는 나노기술 및 마이크로 어레이와 조합하여 높은 처리량 조합 배합 기술을 사용하는 방법이 개발되었다. 바람직한 용도에서, 약물, 특히 작은 분자 약제의 생체이용률 및 약동학은 선택성 또는 잠재성을 손상시키지 않으면서 수용액에서의 용해도와 같은 하나 이상의 물리적 특성 또는 화학적인 특성을 기준으로 많은 신규한 배합물을 제조하여 이들 배합물을 선택함으로써 최적화된다. 이러한 기술을 사용한 시스템은 원하는 목적을 위한 최적의 조성물을 신속하고 체계적이고 저비용으로 확인하도록 설계된다. 하나의 바람직한 양태에서, 신규한 배합물은 승인되거나 상업적으로 시판되는 배합물에 대한 생물학적 동등성을 위해 제조되고 시험된다. 다른 양태에서, 배합물은 초기에는 약동학, 예를 들면 내장(경구 배합물용), 피부(경피 용도), 또는 점막(코, 구강, 질 또는 직장 배합물용)을 통한 흡수, 용해도, 세망내피계("RES") 내로의 흡수에 의한 분해 또는 제거, 물질대사 또는 제거를 위해 생체외에서 최적화되고 이어서 생체내에서 시험된다.

Description

배합물 어레이 및 그의 용도{FORMULATION ARRAYS AND USE THEREOF}
대부분의 약물 배합물은 원하는 전달 특성을 달성하기 위해 신규한 약물에 기존의 배합물을 적용시킴으로써 개발되어 왔다. 예를 들면, 경구적으로 전달되는 화합물은 일반적으로 장 코팅 또는 조절된 방출 배합물을 선택적으로 포함하는 캡슐 또는 정제로 포장된다. 국부적으로 전달되는 화합물은 다른 약물의 전달용으로 이전에 개발된 담체를 다시 사용하여 겔 또는 경피성 패치에 배합된다. 조절된 방출을 위해 개발된 많은 시스템도 전형적으로 처음에는 이들의 일반적인 특성을 기준으로 선택되고, 이어서 전달되는 특정 약물을 사용하는 시험이 수행되어 허용가능한 배합물을 수득한다. 현재, 최선의 투여량을 정의하는 것도 몇몇 대표적인 값을 범위내에서 선택하고, 이러한 투여량을 시험하고, 이어서 시험된 몇몇 중 최선의 것을 선택하는 것의 문제이다
대부분의 경우, 단지 10 내지 20개의 배합물 대안만이 있다. 가장 잘 팔리는 50개의 약물의 20%가 개선된 약동학(흡수, 분배, 물질대사 및/또는 배설)으로부터 유리하다는 것은 분명하다. 약동학은 시간에 따른 혈류에 존재하는 약물의 양을 수학적으로 기술하고 약물의 효과 및 안전성 프로파일에 상당한 영향을 미친다. 개선된 약동학은 순응성을 증가시키고 건강보호 비용을 절감시킬 수 있다.
최적의 배합물은 전달되는 약물의 용해도 및 안정성, 약물의 생물학적 특성, 방출 또는 전달 요건, 제조의 용이성, 배합물의 성분으로 인한 전신성 독성의 방지, 및 제조 단가 및 포장 요건과 같은 많은 기타 인자를 고려함으로써 개발될 수 있다. 일부 제품은 배합을 위해 동결 건조만을 요구하나, 포장은 최종 제품을 건조상태로 유지시키거나 안정성에 부정적인 영향을 미치는 빛 또는 다른 인자를 피하게 하는데 있어서 중요하다.
화장품용 또는 향료용 배합물 조차도 임의적인 것으로, 다양한 혼합물을 임의적으로 설계하고 아무렇게나 시험한다.
이러한 임의적인 공정은 일반적으로 원하는 결과를 달성하는 배합물을 생성한다. 그러나, 허용가능한 배합물이 아니라 최선의 배합물을 수득할 때까지 약물을 배합하고 생물학적 특성의 보존 뿐만 아니라 전달 특성을 시험하고 약물을 재배합하고 전달 특성 및 생물학적 특성을 재시험하고 최선의 배합물이 달성될 때까지 공정을 계속 반복시키는 것이 비용 및 시간이 너무 많이 들기 때문에, 최선의 결과는 아니다.
따라서, 본 발명의 목적은 건강보호용 제품, 소비자용 제품, 농업용 제품, 영양학 제품, 수의학 제품, 제조 산업 또는 가공 산업용 제품, 군수품 및 연구 시약의 성분으로서 사용되거나 이들의 제조 또는 사용에서 사용되는 물질의 하나 이상의 특성을 개선시키기 위해, 물질 또는 배합물의 자동적이고 체계적인 처리를 위한 방법 및 시스템을 제공하는 것이다.
발명의 요약
건강보호 제품, 소비자용 제품, 농업용 제품, 영양학 제품, 수의학 제품, 제조 산업 또는 가공 산업용 제품, 군수품 및 연구 시약의 성분으로서 사용되거나 이들의 제조 또는 사용에서 사용되는 물질의 하나 이상의 특성을 개선시키기 위해 바람직하게는 나노기술 및 마이크로 어레이와 조합하여 높은 처리량 조합 배합 기술을 사용하는 방법이 개발되었다. 바람직한 용도에서, 약물, 특히 작은 분자 약제의 생체이용률 및 약동학은 선택성 또는 잠재성을 손상시키지 않으면서 수용액에서의 용해도와 같은 하나 이상의 물리적 특성 또는 화학적인 특성을 기준으로 많은 신규한 배합물을 제조하여 이들 배합물을 선택함으로써 최적화된다. 이러한 기술을 사용한 시스템은 원하는 목적을 위한 최적의 조성물을 신속하고 체계적이고 저비용으로 확인하도록 설계된다. 하나의 바람직한 양태에서, 신규한 배합물은 승인되거나 상업적으로 시판되는 배합물에 대한 생물학적 동등성을 위해 제조되고 시험된다. 다른 양태에서, 배합물은 초기에는 약동학, 예를 들면 내장(경구 배합물용), 피부(경피 용도), 또는 점막(코, 구강, 질 또는 직장 배합물용)을 통한흡수, 용해도, 세망내피계("RES") 내로의 흡수에 의한 분해 또는 제거, 물질대사 또는 제거를 위해 생체외에서 최적화되고 이어서 생체내에서 시험된다. 다른 바람직한 양태에서, 배합물은 약물의 미세구조, 담체, 또는 두 성분의 조합을 기준으로 최적화된다. 미세구조체는 결정질 또는 미정질 구조체 또는 이들의 조합물, 다형체, 용매화물, 수화물, 등정형 용매화물, 유리질, 고체 용액 및 특정한 단위 셀, 예를 들면 6방정계 패킹종, 이온성 결정, 공극 또는 간극 공간 및 격자를 포함한다. 다른 미세구조체는 활성 약제의 거울상이성질체 또는 라세미 형태 또는 혼합물과 같은 구조체를 포함하거나 이들의 존재에 의해 영향받을 수 있다.
본 발명은 일반적으로 배합물의 동시적 처리 및 순차적 처리, 및 분석에 의한 건강보호용 제품, 소비자용 제품, 농업용 제품, 영양학 제품, 약학적 배합물, 수의학 제품, 식품, 연구 시약 및 산업용 제품을 위한 최적화된 배합물을 개발하기 위한 방법 및 시스템의 분야에 관한 것이다.
도 1은 배합물을 최적화시키는 방법을 개략적으로 도시한 것이다.
도 2a 및 2b는 다수의 샘플을 배합하여 용해도(UV-Vis, HPLC) 및 경구 흡수도와 같은 파라미터에 대해 분석하는 공정을 보다 상세하게 개략적으로 도시한 것으로서, 도 2a는 고체를 어레이에 침착시킨 다음 재구성하고 스크리닝하는 공정을 개략적으로 도시한 것이며, 도 2b는 액체를 어레이에 침착시키고, 건조시키고, 재구성시킨 다음 액체와 고체로 분리시키고 스크리닝시키는 공정을 개략적으로 도시한 것이다.
도 3a는 수중 다양한 부형제와 함께 항생제-항진균제를 함유하는 3,500개의 독특한 배합물의 용해도(흡수도)를 나타낸 그래프이다. 도 3b는 상기 독특한 배합물 각각의 표준 편차를 나타내기 위해 작도한 도 3a의 데이터의 그래프이다.
도 4는 시판중인 약물과 5개의 리드 배합물(TPI-1 내지 TPI-5)의 용해도(흡수도)를 비교한 그래프이다.
도 5는 첨부된 "파이(pie)"에 상대적인 비율로 나타낸 3개의 부형제중 하나 또는 두 개의 부형제만으로 재배합된 리드 배합물중 하나인 TPI-3의 다양한 재배합물의 용해도 비율을 나타낸 그래프이다.
도 6은 일부의 부형제가 실제로 용해도를 감소시킴을 증명하기 위해, 리드 배합물인 TPI-1에서 3개의 부형제중 하나 또는 두 개의 부형제와 배합물을 재배합시킨 효과를 비교하되, 리드 배합물인 TPI-1의 다양한 재배합물의 용해도 비율을 나타낸 그래프이다.
도 7은 일부의 부형제가 용해도에 대해 상승 효과를 가짐을 증명하기 위해, 리드 배합물인 TPI-2에서 3개의 부형제중 하나 또는 두 개의 부형제로 배합물을 재배합시킨 효과를 나타내되, 리드 배합물인 TPI-2의 다양한 재배합물의 용해도 비율을 나타낸 그래프이다.
도 8은 TPI-2가 항생제-항균제에 비해 보다 높은 평형 용해도 및 보다 높은 용해 속도를 가짐을 나타내되, TPI-2와 항균제-항생제의 용해 속도 및 평형 용해도를 비교한 그래프이다.
배합물을 최적화시켜 약학 및 수의학 제품, 영양학 제품, 건강보호용 제품, 소비자용 제품, 농업용 제품, 산업상 적용물, 군수용 적용물 및 연구용 시약의 성분으로서, 또는 이들의 제조 또는 사용시 사용되는 재료의 하나 이상의 특성을 개선시키는 방법이 개발되어 왔다. 바람직한 용도에서, 약물의 생체이용률 및 약동학은 약물을 하나 이상의 부형제로 재배합시킴으로써 개선된다. 이러한 방법은 최적화시키기 위한 약물 배합물의 하나 이상의 변수를 선택하는 초기 단계, 어레이내에 배합물의 라이브러리를 생성시키기 위해 상기 다수의 변수를 조합하여 약물을 배합하는 단계, 및 바람직한 생체이용률, 물리적 특성 , 화학적 특성 또는 그 외의 특성에 대해 스크리닝하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 경구 생체이용률이 개선되고, 치료 지수가 확장되고, 부작용이 감소하고, 발견을 더욱 용이하게 하는 배합물을 제공하며, 추가적인 특허 보호권을 취득하고 생물학적 동등물을 사용하는 공지된 화합물에 대해 법률적인 복종을 달성하는데 이용될 수 있다.
일반적으로, 상기 방법은 배합되는(또는 재배합되는) 하나 이상의 활성 화합물을 확인하는 단계; 불량한 생체이용률(불량한 용해도, 흡수 또는 물질대사로 기인됨)과 같은 최적화를 위한 하나 이상의 기준을 선택하는 단계; 활성 성분 및/또는 부형제를 갖는 상이한 다수의 조합물을 (상이한 투여, 담체, 포장, 다른 활성 성분과의 조합을 기준으로 하여), 바람직하게는 소수의 최상의 후보 배합물을 선택하기 위해 생체외 마이크로 어레이 기법을 사용하여 스크리닝하는 단계; 및 생체내 동물 및 인간 모델을 사용하여 상기 후보 배합물을 스크리닝하는 단계를 포함한다. 스크리닝은 매우 높은 투입량으로, 예컨대 1일당 100,000개 이상의 배합물로 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 조성물은 둘 이상의 성분의 조합물을 지칭한다. 최적의배합물을 결정하기 위하여 성분이 아니라 조성물을 스크리닝하여 적용시킨다. 이는 특별한 활성을 갖는 화합물을 확인하기 위한 스크리닝 기법이 아니라, 오히려 가장 바람직한 특성을 갖는 배합물을 확인하기 위해 공지된 화합물의 신규 배합물을 스크리닝하는 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이 나노스케일이란 개별적인 배합물에 배합물 또는 그의 성분의 양이 ng 정도로 존재함을 지칭하고, 마이크로스케일이란 개별적인 배합물에 배합물 또는 그의 성분의 양이 ㎍으로 존재함을 지칭한다. "마이크로 어레이"는 어레이 판, 저장기, 또는 지지 수단 위 또는 지지 수단 내의 분리 부위에 매우 소량을 위한 기타 샘플 보유 수단을 지칭한다. 샘플 배합물은 전형적으로 1g(1000㎎) 미만으로 구성된다. 바람직한 양태에 있어서, 샘플은 100㎍ 미만(전체로서 배합물 또는 개별적인 성분)으로 구성된다. 보다 바람직한 양태에 있어서, 샘플은 25㎍ 미만으로 구성된다. "높은 처리량"이란 본원에 기술된 바와 같이, 생산되거나 스크리닝되는 샘플의 수, 전형적으로 10 이상, 보다 전형적으로 50 내지 100, 바람직하게는 1000 보다 많은 샘플 수를 지칭한다. "자동화"는 100개 이상의 샘플이 생산되는 높은 처리량 또는 샘플을 배합시키기 위한 소프트웨어를 이용한 생산을 지칭한다.
다음에 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이, 구성성분은 뉴클레오타이드, 단백질 또는 펩티드, 다당류 또는 당, 또는 이들의 조합물, 식품, 영양제, 화장품 또는 향료, 염료와 같은 생물학적 활성 분자일 수 있다. 또 구성성분은 약품 전달용 담체, 안정화제 또는 방출 개질용 부형제, 또는 포장용 또는 처리용 시약 또는 변형물일 수 있다. 산업적인 용도를 위해서는, 구성성분은 촉매, 계면활성제, 광학개선제, 염료, 및 세제, 코팅, 페인트 및 광택제와 같은 다른 통상적인 성분일 수 있다. 농업적인 용도를 위해서는, 구성성분은 제초제, 살충제, 비료 또는 성장 촉진제 뿐만 아니라 활성 성분의 용도, 안정성 및 기능에 중요한 오일, 안정화제 및 계면활성제일 수 있다.
본원에서 사용되는 조성물이란 용어는, 둘 이상의 구성성분의 혼합물, 또는 하나 이상의 구성성분의 농도와 같은 하나 이상의 변수가 변하는 라이브러리를 지칭한다. 바람직한 양태에서, 라이브러리는 둘 이상의 구성성분의 체계적인 조합을 사용함으로써, 예를 들어 96 웰 플레이트, 나노- 또는 마이크로 어레이와 같은 그리드 또는 어레이에서, 하기 실시예에서 설명하는 바와 같이 약품의 농도, 하나 이상의 부형제의 선택 및 농도를 변화시킴으로써(즉, 구성성분의 정렬된 세트임) 구성된다. 바람직하게는 구성성분의 혼합 또는 블렌딩을 조절하기 위해서 제어 시스템이 자동화된다. 다르게는, 조성물은 시험을 위해 그리드에 삽입되기 이전에 제조될 수 있는데, 예를 들어 약물 함유 미세구는 각 웰 속으로 분사 건조된 에어로졸 중에서 약품 농도를 변화시키고 각각 상이한 약품 농도를 갖는 약물의 미세구가 담체 매트릭스 내에서 수득되는 약품 함유 미세구를 제조할 수 있다. 일단 구성되면, 라이브러리는 자동화된 스크린을 사용하여 검사되는데, 예를 들어 초기에 용해도(예를 들어 광학 흡광도에 의해)를 시험한 후, 경구 흡수를 위한 선두 후보를 시험한 다음 추가적인 생체외 스크리닝 또는 동물 시험을 사용하여 생물이용률을 시험한다. 시험은 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 다수의 배합물은 전형적으로는 각 시험 단계마다 확인한 후 추가적으로 시험한다. 이러한 구성성분은배합물에서 구성성분의 최적 배합 또는 조합을 결정하기 위해 분석된다.
1. 배합물의 구성성분
구성성분은 일반적으로 약물, 식품, 영양제, 화장품 또는 향료와 같은 활성 구성성분, 및 안정성, 용해도 또는 용해 속도, 방출 또는 약물 동력학에 영향을 줄 수 있는 다른 구성성분으로 나누어진다. 다른 구성성분은 최종 조성을 변경시키는데 사용되는 물리적 또는 화학적 구성성분일 수 있다. 예를 들어, 약품 담체, 포장된 배합물에서 물질의 수분 함량을 낮추는 흡습성 화합물 또는 특정 수분 함량을 유지시키는 포장, 초기 배합시에는 조성물 내에서 불활성이지만 적용 또는 사용의 궁극적인 위치에서 조성을 변경시키도록 의도된, 공극 형성제 및 pH 조절 화합물과 같은 시약, 안정화제, 적용 위치에서 접착성을 증가시키는 구성성분, 용해도, 분산도 또는 용해를 증가시키는 계면활성제 등과 같이 사용되는 물질일 수 있다. 본원에서 사용되는 용해도란 용어는 평형 또는 정상 상태의 용해도(통상적으로 "양/용매 부피"로 측정됨)을 지칭하며 용해라는 용어는 용해 속도(통상적으로 "양/부피/단위 시간"으로 측정됨)를 지칭한다.
A. 약학적 및 수의학 배합물
본원에서 기술되는 바와 같이, 의도된 목적으로 최적화된 배합물을 수득하는 것이 목표이다. 대표적인 목적은 제조, 포장, 분배, 저장 및 투여(이는 활성 구성성분 뿐만 아니라 전체 배합물 및 이의 구성성분과 관련되어 있음) 동안의 약물 및/또는 배합물의 화학적 및/또는 물리적 안정성, 약물 섭취량, 환자에게 투여한 후의 약품 반감기, 약학 특성, 전달 동력학, 및 약품의 효능 및 경제성을 결정하는다른 요소를 포함한다. 일부 경우에 약물은 섭취량에 역효과를 주는 소수성 또는 낮은 용해도와 같은 단일 특성을 가질 수 있다. 다른 경우에, 그것은 특성들의 조합일 수 있다. 따라서, 스크리닝 처리는 전형적으로는 배합물의 하나 이상의 구성성분, 더욱 전형적으로는 배합물의 여러 구성성분을 변화시키고, 배합물 전체의 하나 이상의 특성을 기초로 하여 선택한다.
치료, 예방 및 진단 물질
본원에 사용된 바와 같이, 생물활성 물질은 단백질 및 펩티드, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 분자, 다당류, 당류, 또는 합성 화학 물질 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있는, 치료, 예방 및 진단 물질을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 생물활성 물질은 약물이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 약물은 작은 분자 약물이다. 바람직한 약물은 하나 이상의 적용에 대해 이미 승인된 것이다. 바람직한 약물은 경구 투여가 가능하고, 재배합에 의해 개질될 수 있는 바람직하지 못한 안전성, 가공성, 생체이용률 또는 미각 특징(용해, 흡수, 내구성 등에 기인함)을 나타내는 것이다. 예로는 ZACAR(등록상표) 또는 심바스타틴을 들 수 있으며, 여기서 스타틴은 정제 형태로 경구 투여되어 콜리스테롤 수치를 낮추고, 물에 대한 매우 낮은 용해도를 특징으로 하며, 간에서의 광범위한 제 1 패스 물질대사를 겪는다. 또다른 예로는 LOSEC(등록상표) 또는 오메프라졸이 있으며, 이들은 캡슐 내에 장용화된 미립자로 분산되고 예비 전신용 물질대사에 의해 흡수가 저조하다. 특별히 유익한 기타 다른 약물로는 PROZAC(등록상표) 또는 플루옥세틴 염산염, 및 VASOTEC(등록상표) 또는 엔알라프릴멜레이트를 들 수 있다. PROZAC은 용해 속도가느리고, 제한된 용해도를 보이며, 흡수가 느린, 익히 잘 알려진 항울제이다. VASOTEC(등록상표)은 아마도 가수분해에 의해 저장중 분해되는 것을 특징으로 하며 약 60%만이 흡수되는 항고혈압제이다. PRILOSEC(등록상표) 또는 오메프라졸은 느리게 흡수되고 간에서 과도한 물질대사를 겪는다. CLARITIN(등록상표) 또는 로라티딘, 즉 항히스타민(은 물에 불용성이므로 미분된 약물로 배합된다. 상기 미분된 약물은 빠르게 흡수되어 광범위한 제 1 패스 물질대사를 겪는다. PAXIL(등록상표) 또는 파록세틴 염산염은 경구 투여후 광범위하게 물질대사된다. CIPRO(등록상표) 또는 시프로플록사신은 실제로 물에 불용성이고, 흡수는 음식의 섭취에 의해 영향을 받으며, 짧은 반감기를 갖는다. PRAVACHOL(등록상표) 또는 프라바스타틴은 간에서의 광범위한 제 1 패스 물질대사에 기인한 매우 다양한 생체이용률을 특징으로 하는 또다른 스타틴이다. 극도의 변성을 특징으로 하는 다른 약물로는 VOLTAREN-XR(등록상표) 및 ADALATCC(등록상표)를 들 수 있다. 낮은 용해도를 갖는 기타 다른 약물로는 NORVASC(등록상표) 및 SANDIMMUNE(등록상표)을 들 수 있다. 사이클로스포린은 배합에도 불구하고, 매우 다양한 흡수율을 보인다. 흡수율이 낮은 다른 약물로는 ZOVIRAX(등록상표) 및 ZESTRIL(등록상표)을 포함한다. TAXOL(등록상표) 또는 파클리탁셀은 배합물이 수용성의 부족 및 매우 큰 지용성으로 인해 중요한 역할을 하는 또다른 약물이다. 또다른 약물로는 PREMARIN(등록상표)과 같은 복합 "천연" 배합물, 임신중인 암컷 쥐의 에스트로겐과 유사한 결합된 에스트로겐 혼합물이 있다.
유익하게 재배합될 수 있는 다른 약물은, 유해한 맛, 예를 들면 BLAXIN(등록상표) 또는 클라리트로마이신, 실제로 물에 불용성인 결정질 마크롤라이드 항생제와 같은 특성을 나타낸 것이다.
대표적인 수의용 약제로는 백신, 항생제, 성장 촉진제, IVERMECTIN(등록상표) 및 STRONGID(등록상표)와 같은 구충제, 및 전신 및 국부용 살충제가 있다.
진단제로는 초음파, x-선, 형광, MRI, CT 및 당해 분야의 숙련자들에게 알려진 다른 기술들과 함께 이용하기 위한 대조용 약물을 포함한다. 상기 물질의 배합물은 전형적으로 효과적인 전달, 검출 민감성, 목적하는 부위로의 약물 표적화에 중요하고, 환자에게 보다 개선된 편안함을 주기 위해 중요하다.
연구용 시약
제약용 및 진단용으로 유용한 동일한 유형의 물질은 또한 연구용 시약으로 이용될 수 있다. 상기 물질들은 GRAS 또는 FDA에 의해 승인된 성분을 포함할 필요는 없고, 전형적으로 약동학과 관련된 문제를 갖지 않을 것이다. 예로는 항체, 단백질 또는 올리고뉴클레오타이드를 위한 라벨, 완충제, 효소 및 실험실 연구용으로 이용되는 다른 시약들을 포함한다.
약학적으로 허용가능하거나 식용으로 허용가능한 담체
약물, 진단시약 및 영양학적 제품과 같은 생물활성 물질은 전달 특성, 생물학적 특성 및 저장중의 안정성에 추가로 영향을 미치는 코팅, 부형제 또는 포장재와 함께 정제, 분말, 입자, 용액, 현탁액, 패치(patch) 또는 캡슐로 제형화될 수 있다.
정제에서 충전제 또는 결합제, 습윤 결합제, 윤활제, 붕해제,글리단트(glidant), 안정화제, 습윤제 및 기타 성분들로서 사용될 수 있는 다양한 물질들이 공지되어 있다. 대표적인 충전제/결합제는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 인산칼슘, 이염기성 포스페이트, 삼염기성 포스페이트, 수크로스, 미리 젤라틴화된 전분, 만니톨, 소르비톨, 황산칼슘 이수화물, 에틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 대표적인 습윤 결합제는 아카시아, 젤라틴, 전분, 미리 젤라틴화된 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 수소화 식물성유, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 광유, 활석, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 붕해제는 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 개질된 전분(엑스플로탭(EXPLOTAB, 등록상표), 프리모겔(PRIMOGEL, 등록상표)) 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 글리단트는 활석 및 실리카(실리카겔, 카보실(CABOSIL, 등록상표))를 포함한다. 안정화제는 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 아스코르브산, 아황산수소나트륨, 메타아황산수소나트륨 및 프로필 갈레이트를 포함한다. 습윤제는 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트 80) 및 레시틴을 포함한다. 기타 성분들로는 통상적으로 특정한 pH 수준이나 GA 함유물에 오랜 기간 노출된 후에 용해되는 장용성 코팅, 서방성 물질 등을 포함한다. 이러한 물질은 전형적으로 천연 중합체(예를 들어, 합성 셀룰로스성 중합체 유도체), 왁스, 장쇄 지방산의 글리세롤 에스테르, 및 합성 중합체(예를 들어, 폴리비닐 아세테이트)로 구성된다.
경질 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용되는 물질은 락토스 및 무수 락토스, 전분(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 붕해제(예를 들어, 미리 젤라틴화된 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 및 습윤제(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌/프로필렌 공중합체(플루로닉스(PLURONICS, 등록상표), 바스프(BSAF)사 제품) 및 폴리에틸렌 글리콜)를 포함한다.
조절된 방출성 배합물 또는 지속된 방출성 배합물은 전형적으로 전술한 바와 같이 중합체의 매트릭스, 폴리사카라이드 또는 당의 매트릭스, 또는 방출된 약물 또는 기타 생물활성 물질을 캡슐화시키거나 포집하기 위해 사용될 수 있는 기타 물질의 매트릭스를 포함한다. 이 매트릭스는 펠렛(pellet), 정제, 슬랩(slab), 막대, 디스크, 반구체 또는 미립자의 형태이거나, 또는 한정되지 않은 형상일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 미립자란 용어는 달리 지시하지 않는 한, 미립자 뿐만 아니라 미세구체 및 미세캡슐을 포함한다.
상기 매트릭스는 비-생분해성 매트릭스 또는 생분해성 매트릭스의 형태일 수 있지만, 생분해성 매트릭스가 특히 비경구 투여에 바람직하다. 비-부식성 중합체를 경구 투여에 사용할 수 있다. 매트릭스는 전술한 바와 같이 간단한 당 또는 폴리사카라이드로 형성되거나, 또는 사용된 특정 방출 특성을 갖는 중합체로 형성될 수 있다. 일반적으로, 천연 중합체를 사용할 수 있으며, 특히 가수분해에 의해 분해되는 천연 생물 고분자물질(예를 들어, 폴리하이드록시부티레이트)중 일부는 합성 중합체와 동일하거나 심지어는 더 우수한 특성을 나타내나, 합성 및 분해의 높은 재현성으로 인해 합성 중합체가 바람직하다. 상기 중합체는 생체내에서 안정하게 존재하기에 필요한 시간, 즉 바람직한 전달 부위로 분포되기에 필요한 시간, 및 원하는 전달 시간에 기초하여 선택된다.
대표적인 합성 중합체는 다음과 같다:
폴리(하이드록시 산), 예를 들어 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 및 폴리(락트산-코(co)-글리콜산); 폴리(락타이드); 폴리(글리콜라이드); 폴리(락타이드-코-글리콜라이드); 폴리무수물; 폴리오르토에스테르; 폴리아미드; 폴리카보네이트; 폴리알킬렌, 예를 들어 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌; 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 예를 들어 폴리(에틸렌 테레프탈레이트); 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 에테르; 폴리비닐 에스테르; 폴리비닐 할라이드, 예를 들어 폴리(비닐 클로라이드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리실록산; 폴리(비닐 알콜); 폴리(비닐 아세테이트); 폴리스티렌; 폴리우레탄 및 그의 공중합체; 유도화된 셀룰로스, 예를 들어 알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트 및 셀룰로스설페이트 나트륨 염(본원에서는 "합성 셀룰로스"로 공통적으로 지칭됨); 아크릴산의 중합체, 메타크릴산의 중합체, 또는 아크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 또는 유도체(예를 들어, 에스테르), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)(본원에서는 "폴리아크릴산"으로 공통적으로 지칭됨); 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락타이드-코-카프로락톤); 및 이들의 공중합체 및 블렌드.
본원에 사용된 바와 같이, "유도체"는 치환된 중합체; 화학 기, 예를 들어 알킬, 알킬렌이 부가된 중합체; 하이드록실화된 중합체; 산화된 중합체; 및 당해 분야의 숙련자에 의해서 통상적으로 행해지는 기타 방식으로 변형된 중합체를 포함한다.
바람직한 생분해성 중합체의 예는 하이드록시 산(예를 들어, 락트산 및 글리콜산)의 중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과의 공중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(락타이드-코-카프로락톤), 이들의 블렌드 및 공중합체를 포함한다.
바람직한 천연 중합체의 예는 알부민 및 프롤아민과 같은 단백질(예를 들어, 제인), 및 알지네이트, 셀룰로스 및 폴리하이드록시알카노에이트(예를 들어, 폴리하이드록시부티레이트)와 같은 폴라사카라이드를 포함한다.
바람직한 비-생분해성 중합체의 예는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리(메트)아크릴산, 폴리아미드, 및 이들의 공중합체 및 혼합물을 포함한다.
위장관에서와 같이 점막 표면을 목표로 하여 사용하기에 특히 주목되는 생체접착성 중합체는 폴리무수물, 폴리아크릴산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트) 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다.
용매
중합체 또는 기타 담체용 용매, 또는 몇몇 경우에 생물활성 성분용 용매는, 중합체의 용해도 및 적절한 경우, 전달될 배합물와의 상호작용 뿐만 아니라 용매의 생체양립성에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 배합물이 용매에 용해되는 용이성 및 배합물에 대한 용매의 해로운 영향의 부재 등이 용매를 선택하는데 고려되는 인자들이다. 수성 용매를 사용하여 수용성 중합체로 제조된 매트릭스를 제조할 수 있다. 유기 용매는 전형적으로 소수성 및 약간 친수성 중합체를 용해시키기 위해 사용될 것이다. 바람직한 유기 용매는 휘발성이거나 또는 비교적 낮은 비등점을 갖거나 또는 진공하에 제거될 수 있으며, 메틸렌 클로라이드와 같이 미량인 경우 인체에 투여될 수 있는 것이다. 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 디메틸 포름아미드(DMF), 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 아세트산, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 클로로포름 및 이들의 혼합물과 같은 기타 용매들도 또한 사용할수 있다. 바람직한 용매는 연방 기록부[62권, 85호, 24301-24309면, 1997년 5월]에 공개된 바와 같이, 미국 식품의약청(Food and Drug Administration)에 의해 3등급 잔류 용매로서 분류된 것들이다.
비경구적으로 투여되거나 또는 용액이나 현탁액으로서 투여되는 약물용 용매는 더욱 전형적으로는 증류수, 완충 염수, 락테이트 첨가된 링거(Ringer) 용액, 또는 일부 기타 약학적으로 허용가능한 담체일 것이다.
중합체 및 기타 물질(예를 들어, 광유 또는 바셀린)을 포함하는 다른 많은 유형의 배합물을 사용하여, 특히 피부, 점막 표면(질 점막, 직장 점막, 코 점막, 폐 점막) 또는 약물의 제어된 방출이 바람직한 부위에 도포하기 위한 코팅, 연고, 고약, "젤리" 또는 심지어는 경피 패치를 제조할 수 있다.
다른 성분들로는 pH 개질제, 점도 개질제, 용해도 증진제, 산화방지제, 착색제 및 염료를 들 수 있다.
B. 영양제, 영양학적 제품 및 식품 제품
제형화될 수 있는 영양제 및 식품 제품은 비타민, 약초 의약품, 향신료, 착색제, 산화방지제 및 기타 보존제, 및 응집성을 개질시키거나 저장성을 개선시키거나 향을 개선시키거나 또는 가공성 문제를 해결하는 물질들을 포함한다. 영양제는 비타민 배합물, 식물용 비료, 조직 배양물용 성장 촉진제, 또는 세포 배양 또는 박테리아 발효용 배지일 수 있다.
담체 및 부형제는 약학 배합물물에 유용한 다수의 화합물들 뿐만 아니라 전분, 당(예를 들어, 락토스), 연화제, 안정화제, 산화방지제 및 pH 개질제를 포함한다.
C. 건강보호용 제품, 화장품 및 향수
건강 보호 제품은 탈취제, 세정제, 화장품, 여성용 제품, 로션, 샴푸 및 헤어 케어(hair care) 제품과 같은 제품들을 포함한다.
탈취제의 대표적인 성분은 건조제(예를 들어, 알루미늄 지르코늄), 담체(예를 들어, 중탄산나트륨, 전분(예를 들어, 옥수수 전분) 및 폴리사카라이드), 윤활제(예를 들어, 사이클로메티콘), 방향제, 프로필렌 카보네이트, 실리카 및 콰테리움(quaterium) 착체를 포함한다. 세정제는 알콜, 물, 글리세린, 멘톨, 붕산나트륨, 및 염료(예를 들어, 디 앤드 씨 바이올렛(d&c violet) 2호 또는 33호, 및 디 앤드 씨 6호)와 같은 물질을 포함한다. 헤어 케어 제품은 약초 추출물, 계면활성제(예를 들어, 세틸 디메티콘, 폴리글리세릴-4 이소스테아레이트, 수소화 피마자유 및 세테아릴 메티콘), 산화방지제, 및 선스크린(sunscreen)(예를 들어, 프로필파라벤)을 포함한다. 샴푸는 알콜, 계면활성제(예를 들어, 사이클로펜타실록산 및 디메티콘), 단백질(예를 들어, 가수분해된 콜라겐), 방향제, 및 킬레이트제(예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA))와 같은 물질을 포함한다.
화장품 및 향수는 색조 또는 향기의 혼합물만큼 간단하지만 하이드록시산 및 흡수작용과 같은 피부에 영향을 미치는 복합 성분, 세균성장을 방지하는 복합 성분, 및 색깔, 안료 또는 산화방지제와 같은 "활성"성분 및 점도 또는 유동학적 특성을 바꾸는 화합물(응집을 예방하고, 유동성 또는 유체 흐름을 증가시키는 화합물을 포함함)의 안전성에 영향을 미치는 복합 성분을 통상적으로 포함한다.
약학 조성물에 존재하는 수많은 동일 성분들이 담체로서 화장품 또는 향수 내에 포함되어 있을 수 있다.
D. 소비자용 제품 및 산업용 제품
산업용 제품은 주방용 세제, 자동차 및 기타 기계의 오일용 클리너, 및 자동차 및 기타 기계의 기타 윤활유용 클리너와 같은 가정용 세탁 제품에서부터 컴퓨터 내에 사용하는 실리콘 칩 제조용 및 손질용 시약, 컴퓨터 모니터 피복용 시약, 눈부심 방지하기 위한 자동차 앞 유리 피복용 시약, 도료, 염료, 접착제, 윤활제, 및 콘크리트 및 충진제와 같은 건축업에 사용되는 물질 등의 넓은 범위까지 적용된다. 특정한 적용은 제조업 및/또는 장비, 광학 장치, 전자 장치, 전기 기구, 컴퓨터, 컴퓨터 관련 하드웨어 및 이들의 작동에 사용되는 물질의 제조에 관련된 산업에 존재한다. 추가적인 적용은 수많은 섬유의 특정한 적용뿐만 아니라 배터리, 성냥(예를 들면, 가연물) 및 발광 케밀루미네슨트(chemiluminescent) 물질을 포함한다. 기타 적용은 산업적인 제조에 사용되는 촉매 및 효소를 포함한다. 신규한 세라믹 및 중합체 물질도 또한 배합될 수 있다.
E. 군수용 적용물
군의 적용은 생물학전용 물질(예를 들면, 생물배합물 및 신경가스), 생물학전에 대한 방어용 물질, 시야 보호하거나 강화하는 피복(예를 들면, 야간투시경 또는 총포의 스코프(scope)에 대한 피복)용 물질, 및 무기(예를 들면, 가연물을 포함하여 향상된 군수품 배합물, 탄약 및 폭발물)용 물질을 포함한다.
F. 포장 및 가공 조건
본원에서 주로 바람직하게는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 배합물로 기재되지만, 기술 및 스크리닝(screening) 분석을 배합시킨 높은 작업 처리량은 다양한 배합 조건의 효능, 예를 들어 다른 용매, pH, 함수량, 부형제, 및 배합물을 제조하고 저장하는데 사용되는 배합 방법의 효과를 비교하는데 사용될 수도 있다. 이 분석은 포장을 비교하는데 사용될 수도 있다. 이러한 요인들은 약품 제형의 유용성 및 경제성에 비판적일 수 있지만, 이러한 요인들은 통상적으로 평가되지 않거나 최적 제조 공정, 포장 또는 저장 조건을 결정할 수 있는 체계적이고 신속한 비교가 아니라 무작위 샘플링 처리를 사용하여 평가된다. 포장에 관련된 변수들은 투수성, 함수량, 광전달, 산소 투과성 또는 용매 투과성을 포함한다. 제조 조건에 관련된 변수의 예로는 배합 공정(동결 건조, 투석, 용매중 약품 또는 담체의 교반 속도, pH의 선택 또는 염 농도 등)의 선택을 포함한다. 저장에 안정한 변수의 예로는 산화방지제와 같은 안정화제의 함유물, 빛이 배합 성분에 도달하지 못하게 하는 물질, 점착 또는 확산을 예방하는 담체의 내부 벽의 피복, 건조제의 첨가를 포함한다.
II. 다수 변수의 스크리닝
A. 시스템 디자인
300개의 물질의 경우, 심지어 농도에서 변화가 없고 물리적 매개변수 변화가 없어도 가능한 조합의 수는 막대하다: 2 성분에 대하여 가능한 조합은 44,850개이고, 3 성분에 대하여 가능한 조합은 4,455,100개이고, 4 성분에 대하여 가능한 조합은 330,791,175개이다. 비교적 풍부한 각 성분이 고려되고 변화될 때, 복잡성은증가된다. 2 이상의 화합물의 조합이 극히 이로울 수 있음이 확인되었다. 예를 들면, 사이클로스포린 A 및 비타민 E의 조합은 경구 클리어런스(clearence)을 절반으로 줄이는 반면에 혈액 수준을 2배로 한다.
본원에 기재된 바와 같이, 목적은 공지된 화합물의 활성을 확인하는 것이 아니라 투여되는 조건하에 약품의 생물활성과 같은 배합물의 바람직한 특성을 최적화하는 조합(예를 들면, 배합)을 만드는 것이다. 이것은 보통 조건 또는 조합의 범위 이상의 몇 가지 점에서 각 변수가 개별적으로 평가되는 지루한 공정이다. 하기에 더 상세히 기재된 것과 같이, 상기 공정은 (1) 배합물 또는 그의 활성 성분을 선택함, (2) 변수(예를 들면, 성분 및/또는 그의 농도)가 변화될 수 있도록 결정함, 및 (3) 하나 이상의 변수에 대하여 자동적으로 검사되는 수많은 배합물을 자동적으로 제조하는 "격자(grid)"를 설정함을 포함한다. 예를 들면, 배합물이 경구 섭취가 잘 안 되는 약품을 포함하는 경우, 염 농도, pH, 담체 및 약품 농도의 범위에 있는 약품의 가용성이 동시에 마련되고 검사된다. 공정에 대한 관건은 동시에 많은 조합을 만든 다음, 배합물이 가장 바람직한 특성(예를 들면, 저장 기간 활성의 안정성, 제조 과정 동안 안정성(제조, 포장, 또는 적용동안, 및 생리학적인 조건하에), 용해도, 경구 흡수(또는 무엇이든지 적절함), 또는 작용(대사작용, 반감기, 방출 특성-혈액 수준))을 갖는 분석용 시트템으로 각 배합물을 자동적으로 투입하는 기술의 사용이다. 스크리닝되는 약품 및 식품 배합물의 기계적 특성은 맛, 크기, 모양, 조직, 향, 색깔 및 피복(예를 들면, 장 피복)을 포함한다. 가정용 및 산업용 제품과 같은 비의학적 적용을 위한 특성은 얼룩을 억제하거나, 증가된 계면활성제 특성을 갖거나, 또는 더 좋은 안정성을 갖는 피복을 포함한다.
경구 수송을 위한 최적 약품 제형을 선택하는 바람직한 양태로서, 시스템은 물리적인 매개변수, 흡수작용, 및 대사작용에 기초한 제형, 간단하고 신속히 시험관 내에서 시험을 하는 모든 것을 분석한다. 간단한 양태로서, 다양한 조합들은 먼저 분해 속도를 측정함으로써 용해도에 따라 스크리닝된다. 가능성을 보이는 후보 대상을 동물에 직접 시험하거나 우씽 챔버(Ussing chamber)를 사용하여 기타 물리적 또는 화학적 특성(예를 들면, 소화관을 통과하여 혈액 또는 림프계로, 또는 페어반(Peyer's patch)과 같은 특별한 조직내로의 투과성)에 따라 스크리닝한다. 화합물의 대사 작용도 또한 시험될 수 있다. 처음에 스크리닝되는 화합물은 가용성 및 투과성이 모두 불량한 화합물을 포함한다.
물리적인 파라미터는 시간에 따른 열, 자외선 조사 및 산소 등에 대한 안정성뿐만 아니라 가용성, 분해, 및 미세 구조를 포함한다. 미세 구조는 결정질 구조, 미정질 구조, 이들의 혼합물, 다형체, 용매화물, 수산화물, 동일 구조의 디솔베이트(desolvate), 유리, 고체 용액 및 특정한 단위 세포(예를 들면, 헥사고날 패킹 오더, 이온성 결정, 구멍 또는 간질 공간 및 격자)을 포함한다. 결정 성질은 막대형, 바늘형, 구형, 판형, 입방체형 및 이들의 혼합을 포함한다. 활성 시약 또는 제형의 결정 형은 우수한 약학적 특성을 갖는 약제를 생산하는데 사용될 수 있다. 기타 미세 구조는 활성 약제의 에난티오머 형, 라세미 형 또는 이들의 혼합을 포함할 수 있거나, 또는 이들을 포함함으로써 영향을 받게 될 수 있다. 미세 구조의 개질은 저장수명, 섭취, 가용성, 분리, 안정화, 생체이용률, 대사작용, 및 압축파라미터, 벌크(bulk) 분말 유동(예를 들면, 주유 및 분산), 벌크 분말에서 결정의 공간 방위 및 시약의 순도와 같은 제형 제조 특성을 개질하는데 사용될 수 있다. 결정질 변수는 결정화, 디솔베이션(desolvation), 용매 증발, 동결 건조, 가열, 용융, 제분, 침전, 침지 냉각, 슬러리 전환, 분무건조, 고체 분산 및 습식 과립화를 변화시킴으로써 제조될 수 있다. 개선된 약학적 성질을 갖는 약품 결정 형의 유일한 다형체는 화학적 변화(예를 들어, 공용매) 또는 물리적 변화(예를 들어, 온도)에 의하여 수득될 수 있다.
동일한 유출물들은 실리콘 웨이퍼(wafer) 및 사진과 같은 비약학적 재료에 또한 적용될 수 있다.
용해도는 광학 밀도 또는 열량법과 같은 표준 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 흡수작용은 HT Caco-2/MS 강화 세포(문헌[Lennernas, H,J. Pharm.Sci. 87(4), 403-410, April, 1998])를 포함하는 우씽 챔버(Ussing chamber)와 같은 시험관 내의 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 상기 기재 내용에서 사용된 것과 같이, 투과성은 통상적으로 약물에 관하여 장관 벽의 투과성(약물이 얼마나 많이 통과하는가)을 의미한다. 대사작용은 소화 효소 및 약물 대사에 대하여 간의 효과를 나타내는 간암 세포계와 같은 세포계를 사용하여 측정될 수 있다. 결정질의 변수는 마이크로 어레이 구조에서 적외선, 라만(Raman), NMR 또는 결정학을 포함하여 고체 상태 분광법, X-선, 중성자 회절, 분말 X-선 회절, 광 현미경, 전자 현미경, 시차 주사 열량법, 열 중량측정 분석 및 이들의 혼합과 같은 표준 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
경구 수송용 최적 제형을 선택하는 또 다른 바람직한 양태에 있어서, 높은 완료("HT", high throughput) 투여량이 혼합되고, 배분되고, 동결 건조되어, 다른 형태(분말 대 유화제)로 된 다음, 분석된다.
본원에서 사용된 시험관 내에서의 스크리닝은 공지되거나 후에 공인되든지 간에 수많은 생리학적 또는 생물학적 활성에 대한 실험을 포함한다. 바람직한 방법에 있어서, 각 약품은 다양한 활성(예를 들면, 항균 활성, 항 바이러스 활성, 항 곰팡이 활성, 항 기생 활성, 세포 치료 활성, 특히 하나 유형 이상의 암 또는 종양 세포, 진핵 세포의 대사 작용의 변화, 특정 수용체에 결합, 염증 및/또는 면역제어의 변조, 혈관형성 변조, 항콜린성 활성, 및 효소 수준 또는 활성의 변조)에 대한 일련의 시험관 내에서 스크리닝 실험을 필요로 한다. 구분되는 물리적 및 화학적 특성은 특히 단백질과 같은 분자의 처리, 제조, 포장, 배급 및 투여하는 동안 안성성을 포함한다. 대사 작용 실험은 당 대사, 콜레스테롤 섭취, 지질 대사 및 혈압 조절, 아미노산 대사, 뉴클레오시드/뉴클레오티드 대사, 아밀로이드 형성 및 도파민 조절을 포함한다.
이러한 스크리닝 실험은 현재 알려지고 후에 발달될 모든 것을 포함한다. 전형적으로 초기 스크리닝 실험은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 시험관 내의 분석일 것이다. 바람직한 분석은 고도로 신뢰할 수 있고 재생할 수 있는 결과를 수득하여 급속히 수행될 수 있어, 생체내 결과의 예언적인 결과를 줄 것이다. 약물 제형에 대한 수많은 시험관 내의 스트리닝 실험이 알려져 있다. 하나 이상의 초기 시험관내의 스크리닝 후, 하나 이상의 최적 특성을 갖는 것으로 확인된 제형은 하나 이상의 동물 또는 조직 모델에서, 궁극적으로 인간에게 실험을 할 수 있다. 안전성은 LD50 측정 및 평가에 대한 기타 독성학적 방법(간 작용 시험, 적혈구 용적률 등)에 의해 평가될 것이다. 효능은 치료가 추구되는 유형의 문제에 대한 특정한 동물에서 평가 될 것이다.
스크리닝 기술은 특정한 가정용 및 상업용 적용물에 대하여 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 카페트의 얼룩 방지 피복에 대하여, 적색 염료 수용액을 사용하고 생성된 얼룩의 흡광도를 측정한다. 주방용 세제에 대하여, 계면활성제에 의해 유화되는 지방의 양을 측정할 수 있다. 피복에 대하여, 접착성 및 스크래칭(scratching)에 대한 저항성을 측정할 수 있다.
B. 마이크로 어레이 및 나노 기술 시스템
시험용 자동 가능 시스템은 약품의 다양한 조합을 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 기본 시스템 요구 조건은 하나 이상의 요인(성분(들) 및/또는 성분(들)의 농도), 더 바람직하게는 둘 이상의 요인을 시험 정으로 또는 하나 이상의 선택기준을 위한 각 개개의 제형의 자동화된 스크리닝할 수 있는 분리 위치에 공급하는 입력 방법을 가져야 한다는 것이다.
도 1은 물질원(예를 들어, 하나 이상의 농도에서의 하나 이상의 성분)의 선택으로 시작하여, 물질 어레이를 형성하기 위하여 샘플 웰(sample well) 또는 분리 위치로의 성분을 혼합하거나 퇴적시키고, 하나 이상의 파라미터 분석한 다음, 후속 분석을 위한 자료를 수집하는 공정의 플로차트(flow chart)이다. 예를 들면, 성분 약제, 및 이들의 변화(상이한 양, 상이한 pH, 염 또는 산과 같은 상이한 화학적 형태 또는 상이한 부형제의 약품일 수 있음)은 액체상, 기체상, 건조상 또는 이들의 혼합하여 배열해 있는 시험 웰 또는 분리 위치에 배분된다. 상이한 혼합물은 어레이에서 스크리닝될 수 있고/있거나, 예를 들어 동결 건조기에서 동건 건조하거나 제분기에서 제분하거나, 또는 용매 혼합물에 초음파를 사용함으로써 유화시킴으로써 추가적으로 처리된 다음 추가적인 시험 시스템에서 스크리닝될 수 있다.
도 2a 및 도 2b는 제형화 방법 및 독특한 배합물의 시험 어레이에 관한 상세한 개략도이다. 도 2a는 약물 공급원(10) 및 부형제(12)가 고체 형태로 제공된 시스템을 기술하고 있고, 약물 공급원(10) 및 부형제(12)는 제형화 소프트웨어(16)의 제어하에 96개 웰 필터 플레이트(14)의 웰에 놓여 있다. 건조 배합물은 자동화 액체 피펫팅 시스템(18)을 이용하여 하나 이상의 용매로 재구성되어, 재구성된 배합물 어레이(20)로 수득된다. 이들은 액체 및 고체(예를 들어, 하기 실시예에 기술된 바와 같이, 웰로부터 수득된 여액을 원심분리하고, 필터를 통해 수집 저장기로 수집됨)로 분리된 후, 상기 액체 또는 고체는 하나 이상의 분석을 위한 장치, 예를 들어 UV-Vis 분광기, HPLC 또는 LC-MS 장치와 같은 용해도를 측정하기 위한 장치(24), UV-Vis 분광기, HPLC 또는 액체 크로마토그래피-질량 분광기(LC-MS) 장치와 같은 용해도를 측정하기 위한 장치(26), 카코(Caco)-2-세포주 또는 유싱 챔버(Ussing Chamber)와 같은 흡착을 측정하기 위한 시스템(28), 및 P-450, 마이크로솜, 리소좀(미국 메릴랜드주 21227 발티모어 사우쓰 롤링 로드 1450 소재의 인 비트로 테크놀로지즈(In Vitro Technologies)와 같은 회사로부터 수득가능함; 문헌[Trouet A,Methods Enzymol.Vol. 31, 323-329] 참조) 및 생체내 분석과 같은물질대사를 측정하기 위한 시스템(30)에 투입한다. 다양한 분석으로부터 수득된 데이터(32)를 수집하여 분석하였다.
도 2b는 액체 형태로 제공된 물질(약물(10) 및 부형제(12))을 제외하고는 근본적으로 동일한 방법을 나타내고, 자동화 액체 피펫팅 시스템(34)을 이용하여 조제되어 배합물 어레이(14)를 제조한다. 이어서, 용매를 동결건조와 같은 기법을 이용하여 제거한다(36). 이어서, 건조된 배합물(38)는 자동화 액체 피펫팅 시스템(42)을 이용하여 하나 이상의 용매를 첨가함으로써 재구성된(42) 후, 건조 배합물의 제조 방법에 대해서 기술된 바와 동일한 방법으로 처리된다.
분석을 위해, 배합물을 연동 펌프에 의해 개별적인 광학 검색창을 통해 샘플 밸브 집합관으로 펌핑할 수 있다. 집합관으로부터, 샘플은 UV-VIS HPLC를 이용하여 물리적 변수를 입력하고/하거나 평행한 채널 유싱 챔버를 통해 흡입/경구 흡수능을 입력하도록 처리된 후, 폐기물로 제거되고/되거나 추가의 분석을 위해, 예를 들어 HPLC에 의해 또다른 집합관을 통과시킨다. 분석을 위한 다른 방법으로는 pH 센서, 이온 강도 센서, 질량 분광기, 광학 분광기, 탁도 측정기, 열량계, 적외선 및 자외선 분광기, 편광계, 반사능 계수기, 전도성 및 용해열을 측정하기 위한 장치를 포함한다.
많은 회사가 본원에 기술된 시스템의 사용에 적용시킬 수 있는 마이크로 어레이 시스템을 개발하고 있으나, 최적의 배합물을 확인하기 위해서 공지된 동일성을 갖는 화합물을 스크리닝하는 것과는 대조적으로 모든 시스템은 구체적으로 정의된 활성을 갖는 화합물을 확인하기 위한 스크리닝 목적만으로 현재 사용되고 있다.상이한 화합물을 각각의 웰에 입력하기 보다는 각각의 웰에서 하나 이상의 변수를 변경하는 입력 방법을 사용하는 것이 가장 중요한 변경이다. 마이크로 어레이 시스템을 갖는 회사의 예로는 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재의 벡크만 인스트루멘츠(Beckman Instruments), 미국 텍사스주 플라노 소재의 마이크로파브 테크놀로지즈(MicroFab Technologies), 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 로빈스 사이언티픽(Robbins Scientific), 미국 메릴랜드주 호플린톤 소재의 지마크(Zymark), 미국 코넥티컷주 메리덴 소재의 팩커드 인스트루멘츠(Packard Instruments), 미국 코넥티컷주 햄덴 소재의 톰텍(Tomtec) 및 미국 캘리포니아주 아이빈 소재의 카르테시안 테크놀로지즈(Cartesian Technologies)를 포함한다. 이러한 장치는 다양한 다른 시스템을 기초로 하여 샘플을 시험한다. 모든 이들 샘플을 시험 웰로 보내는 수천개의 미세 채널을 포함하고, 여기서 반응이 일어날 수 있다. 이들은 수용체, 고정화 항체 또는 웰의 표면에 결합되거나 나노스피어(nanosphere) 또는 미세입자에 고정된 형광 표지와의 반응을 포함하고, 동시에 분석되거나 분석을 위한 다른 저장소로 펌핑될 수 있다. 루미넥스 코포레이션 플로우메트릭스 티엠(Luminex Corp. FlowMetrix TM) 시스템은 시료를 96개 웰 엘리사(ELISA) 플레이트로 펌프한 후, 시험을 위해 라텍스 미세구를 사용하여 형광 및 유속 세포분석법에 사용한다. 이러한 시스템을 적합한 소프트웨어 및 데이터 세트를 이용하여 데이터 분석용 컴퓨터에 연결시킨다. 벡크만 인스트루멘츠 시스템은 96 또는 384-어레이의 나노리터 샘플을 이동시킬 수 있고, 특히 뉴클레오타이드 분자 서열의 혼성 분석에 매우 적합하다. 마이크로파브 테크놀로지즈 시스템은잉크젯 프린터를 이용하여 샘플을 이동시켜 개별적인 샘플을 웰로 분취시킨다. 또한, 기타 시스템이 본원에 사용하기 위해서 요구되는 바와 같이 적용시킬 수 있다.
자동화 고체 또는 액체 조제 시스템 및 데이터 출력 각각에 대해서, 도 2a 및 도 2b에 나타낸 바와 같이, 본원에 기술된 방법으로 이러한 시스템을 이용하여 사용할 수 있는 기본적으로 2가지 유형의 인포매틱스가 있다. 그 중 하나는 통합된 세트의 조정이 일어나고, 시스템을 통한 전달 및 샘플 트랙킹을 포함하는 과정 흐름을 높은 처리율로 찾아낼 수 있게 하는 시스템 자동화 및 조절 소프트웨어이다. 두 번째로는 데이터를 수집하고 저장하여 활성 약제 및 부형제 사이의 복합적인 상호작용의 확인, 및 유도 배합물의 확인을 포함하는 배합물의 개발 및 설계를 가능하게 하는 과학적인 유도화이다. 이어서, 데이터를 처리하여 과학적인 개인의 능력을 최적화하고, 추가의 실험을 수행하여 배합물을 최적화하고, 기타 활성 성분의 신규한 배합물의 추가의 모델을 개발할 수 있다.
본 발명은, 높은 처리율의 제형화 및 목적하는 특성을 갖는 약물 배합물의 스크리닝을 위해 본원에 개시된 방법의 하기의 비제한적인 실시예를 참고로 하여 추가로 이해될 것이다.
항생 및 항균 화합물용으로 승인된 벤조푸란-사이클로헥산 구조물로 유도된 복합체를 갖는 약 350mw 항생물질은 재제형화를 위해 선택되어 용해가능한 조성물을 생성하였다. 이러한 화합물은 DMF에 용해되지만 기타 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 아세톤 및 아세트산에는 조금 용해된다. 이러한 낮은 용해도는 낮은 생체이용률로 인해 항생-항균 물질의 적용성을 제한하게 된다.
시판되는 배합물은 폴리에틸렌 글리콜 8000을 포함하는 담체에 부분적으로 용해되고 기타 불활성 부형제(옥수수 전분, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트)에 부분적으로 분산된 항생-항균의 초미세 결정으로 이루어져 있다. 3.3 mg/체중 1Ib의 투여량은 하루에 50 Ib의 어린이에게 투여된다. 330 mg/1 일의 어른을 위한 다른 투여량은 진균 감염의 치료를 위한 전형적인 투여량이다. 이러한 제품은 경구 투여용으로 시판되지만, 제한된 용해도으로 인해 생체 이용률이 제한된다.
매우 향상된 수성 용해도를 갖는 항생-항균 물질을 함유한 배합물이 개발되고 있다. 이들은 하기의 GRAS("일반적으로 안전한 것으로 여겨짐") 부형제(시그마-알드리치 파인 케미칼스(Sigma-Aldrich Fine Chemicals) 또는 바스프(BASF)로부터 모두 구입가능함)의 다양한 조합으로 분산된 항생-항균 물질을 함유한다: (1) 아카시아 나무로부터 수득된 아라비아 고무(갈락토즈, 람노즈, 아라비노즈 및 글루쿠로산의 분지된 중합체, 약 25,000 mw), (2) 베타-사이클로덱스트린(사이클로헵타아밀로즈), (3) 나트륨 도데실 설페이트(SDS), (4) 도쿠세이트(설포부탄디오산 비스[2-에틸-헥실 에스테르] 또는 디옥틸 설포숙시네이트), (5) 나트륨 벤즈에토늄 클로라이드, (6) 벤즈알코늄 클로라이드(알킬디메틸벤질암모늄 클로라이드), (7) 세트리미드(도데실트리메틸암모늄 브로마이드), (8) 올레산(시스-9-옥타데세노산), (9) 나트륨 타르트레이트 디하이드레이트, (10) 폴리에틸렌 글리콜1000, (11) 폴리에틸렌 글리콜 10,000, (12) 폴리비닐 알콜, (13) 폴록사머(등록상표, POLOXAMER) 237(폴리옥시알킬렌 옥사이드 블록 공중합체), (14) 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, (15) 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트, (16) 트윈(등록상표, TWEEN) 80(폴리옥시에틸렌소르비탄), (17) BRIJ 35(등록상표)(23 라우릴 에테르), 및 (18) BRIJ 97(등록상표)(10 올레일 에테르).
배합물는, 하기 실시예에 의해 설명된 바와 같이 개발되고 분석되었다.
실시예 1
향상된 용해도를 갖는 항생-항균 배합물의 제조 및 확인
실험 방법
향상된 용해도를 갖는 배합물의 제조
18개의 GRAS 부형제(전술한 (1) 내지 (18))를 선택하였다. 이들 18개의 부형제 중 3개 20 마이크로리터 각각을 테칸(등록상표, TECAN) 액체 처리 시스템을 이용하여 마이크로 어레이에 있는 각각의 웰(밀리포어 96개 웰 필터 플레이트, 각각의 웰의 바닥에 1 마이크로 포어 크기의 폴리테트라플루오로에틸렌 막을 포함함)에 첨가하였다. 각각의 부형제를 3가지의 농도(0.015㎎/㎖, 0.15㎎/㎖, 및 1.5㎎/㎖)로 물에서 제조하고, 부형제 농도의 영향을 관찰하기 위해서 방치해 두었다.
가능한 식별 배합물의 갯수는 하기 수학식 1로 계산한다:
총 689개의 분석용 판당 32개의 식별 배합물으로, 22,032개의 식별 배합물(n = 3인 경우, 총 66,096개의 샘플)을 제조하였다. MatLab 프로그램을 사용하여 샘플을 제조하였다. 이어, 디옥산중에 용해된 항생제-항진균제(0.15 ㎎의 항생제-항진균제/㎖의 디옥산) 20 ㎖를, TECAN 액체 처리 시스템을 사용하여 각각의 샘플 웰내의 각각의 배합물에 첨가하였다.
배합물의 스크리닝
모든 용매를 동결건조시켜 제거하였다. 물 200 ㎖를 필터 판의 각 웰내의 각각의 건조 배합물에 첨가하였다. 판을 1 시간 동안 37 ℃에서 배양한 후, 원심분리시켜 임의의 비용해된 고체를 분리하였다. 각각의 웰로부터의 여액을 290 ㎚에서의 UV 판 판독기상의 측정을 위해 96개의 UV-투명 웰 판내로 수거하였다.
어떠한 부형제도 사용하지 않고 단지 항생제-항진균제만을 시험하여 기준선 용해도를 정하였다.
결과
여액 290 ㎚에서의 흡수도로서 측정된 3,500개의 식별 배합물에 대한 용해도는 도 3a에 도시한다. 항생제-항진균제만을 사용하면 0.3의 기준선 흡수도(용해도)를 나타냈다. 대부분의 배합물은 항생제-항진균제에 비해 개선된 용해도를 나타냈다. 도 3a에 도시된 약 1,200개의 배합물은 나머지 배합물들보다 상당히 높은 용해도를 나타냈다.
(흡수도에 의해 측정하면) 항생제-항진균제를 단독으로 사용한 것에 비해 용해도 면에서 100 % 증가를 나타내는 배합물은 지표 배합물로서 확인되었다. 5개의배합물을 확인하여 도 3a에서 그들의 테두리에 네모 칸을 그렸다.
도 3b에서는 3,500개의 식별 배합물 각각에 대한 표준 편차를 제시하고 있다(각각을 n = 3에서 시험하였다). 시험되는 대부분의 배합물은 재생산가능하며, 10 % 미만의 표준 편차를 갖는다.
이들 배합물은 상기 배합물내의 각각의 성분의 농도를 추가로 변화시킴으로써 전술된 바와 동일한 스크리닝 방법을 사용하여 추가로 최적화시켰다.
실시예 2: 큰 저울상에서의 지표 배합물의 확인
실험 절차
상기 스크리닝로부터 확인된 5개의 지표 배합물은, 각가의 성분을 칭량하고 이들을 신틸레이션 바이알내에 고체 상태로 혼합함으로써 96개의 웰 판내에서 마이크로 어레이의 실험실용 저울(10,000배)상에서 확인하였다. 항생제-항진균제 30 ㎎을 고체 상태로 칭량하여 각각의 배합물에 첨가하였다. 각각의 배합물을 3회 배합하였다.
이들은 아래와 같다:
TPI-1: PEG 1000 300 ㎎, 베타-사이클로덱스트린 30 ㎎, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트 30 ㎎.
TPI-2: PEG 1000 300 ㎎, SDS 30 ㎎, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트 3 ㎎.
TPI-3: PEG 1000 300 ㎎, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트 30 ㎎, 아카시아 3 ㎎.
TPI-4: PEG 10000 300 ㎎, 아카시아 30 ㎎, 세트리미드 30 ㎎.
TPI-5: 폴리비닐알콜 300 ㎎, 벤제토늄 클로라이드 30 ㎎, PEG 1000 3 ㎎.
물 15 ㎖를 각각의 바이알에 첨가하고, 배합물을 1 시간 동안 37 ℃에서 배양한 후, 이들을 0.2 μ의 필터를 통해 여과시켜 임의의 비용해된 고체를 제거하였다. 여액을 1 ㎝ 통로길이의 석영 큐벳(cuvette)내에서 290 ㎚에서 UV 분광기를 사용하여 측정하였다.
정제 형태의 시판중인 약제(165 ㎎의 항생제-항진균제)를 분말로 분쇄하고, 항생제-항진균제 30 ㎎을 함유하는 양을 비교용 지표 배합물과 동일한 방식으로 시험하였다.
결과
실험실용 저울의 용해 분석으로부터의 결과를 290 ㎚에서의 흡수도로서 도 4에 플로팅하며, 이는 3개의 측정치로부터의 평균 및 표준 편차를 나타낸다. 용해도 면에서 (UV에 의해 측정하면) 시판중인 배합물에 비해 300 % 이하의 증가에 도달되었다. 마이크로 어레이 스크리닝에서 확인된 5개의 지표 배합물 모두를 실험실용 저울(10,000배) 용해 분석에서 고체 형태로 확인하면, 시판중인 약제에 비해 증가된 용해도를 가지며, 이는 결국 마이크로 어레이 분석 포맷으로부터의 결과를 보통의 실험실용 저울의 분석으로 해석될 수 있음을 입증한다.
실시예 3: 각각의 부형제의 개별 효과의 평가
실험 절차
항생제-항진균제 용해도에 대한 각각의 부형제의 효과를 심사하기 위해, 전술된 마이크로 어레이에서 확인된 처음 3개의 지표 배합물(TPI-1 내지 TPI-3)을, 실험실용 저울상에서 3개의 부형제중 하나만을 함유하는 항생제-항진균제배합물(1), 상이한 조합의 3개의 부형제중 2개(2)(예컨대, 제 1 성분과 제 2 성분, 제 2 성분과 제 3 성분, 제 1 성분과 제 3 성분)를 함유하는 항생제-항진균제 배합물으로 분해시켰다(de-convolve). 이어, 지표 확인을 위해 전술된 바와 동일한 실험 절차를 사용하여 각각의 샘플의 용해도를 측정하고, 290 ㎚에서의 흡수도를 사용하여 용해도를 측정하였다.
상기 분해된 배합물의 용해도는 그들의 대표 지표 배합물에 대한 비율로서 도 5, 6 및 7에 제시된다(이는 몇몇 재형성된 배합물이 실시예 1에서 확인된 지표 배합물보다 크거나 작은 용해도를 갖지만, 그 결과는 절대 흡수도가 아닌 출발 지표 배합물과 비교된 수치인 것이다).
도 5에서, 부형제(14)(폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트)(이는 원 도표(pie chart)에서 면적으로 나타내듯이 TPI-3에서 작은 %로서 존재한다)는 용해도 면에서 실질적인 증가를 산출해 내며, 이는 부형제(10)(PEG 100)에 의해 약간 보강되었다.
도 5에 도시된 바와 같이, 부형제(14)(폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트)는 TPI-3에서 유일하게 중요한 부형제이며, 부형제(10)(PEG 1000) 및 부형제(1)(아카시아)를 첨가하면 전체적인 용해도에는 전혀 영향을 미치지 않았다. 부형제(2)(사이클로덱스틴 B)를 첨가하면, 도 6에 도시된 바와 같이 TPI-1에서의 항생제-항진균제의 전체적인 용해도가 실제적으로 감소되었으며, 이는 부형제들간의 길항적 효과를 입증하는 것이다.
반면, 도 7에 의해 도시된 바와 같이, 부형제(3)(SDS), 부형제(10)(PEG 1000) 및 부형제(14)(폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트)는 항생제-항진균제의 용해도를 보강시키는데 상승효과를 나타낸다.
실시예 4: 모의 USP 조건하에서의 용해 속도에 대한 비교
실험 절차
TPI-2, 시판중인 제품 및 항생제-항진균제의 용해 속도를, 1.5 inch의 자석 교반용 막대를 사용하여 300 RPM으로 교반된, 37 ℃에서 1000 ㎖의 엘렌메이어 플라스크내의 탈이온수 1000 ㎖를 사용하여 실험실용 저울에서 비교하였다. 각각의 배합물에 대한 용해 속도를 개별적으로 측정하였다. 각각의 배합물을 교반중인 탈이온수에 첨가하고, 1 ㎖의 분취물을 0 초, 30 초, 1 분, 3 분, 6 분, 10 분, 15 분, 25 분, 40 분 및 50 분에 제거하였다. 각각의 분취물을 1.5 ㎖의 엘펜도르프 바이알에 첨가하고, 10 초 동안 14,000 RPM으로 실온에서 원심분리시켜 비용해된 고체를 제거하고, 적외선 흡수도를 1 ㎝ 통로길이의 석영 큐벳내에서 290 ㎚에서 측정하였다.
결과
용해 속도는 도 8에 도시한다. TPI-2에서는 항생제-항진균제에 비해 높은 평형 용해도뿐만 아니라 보다 빠른 속도의 용해도를 나타내며, 또한 마이크로 어레이로부터 선택된 지표 배합물의 효력을 확인하였다.
이들 결과에서는 높은 처리량의 배합물 및 스크리닝 방법의 효능, 및 고도의 재생산성을 가지며 결과물을 정률 증가시킬 수 있는 방법이 입증된다.

Claims (26)

  1. 별개의 위치에 또는 별개의 웰내에 위치한 다중 배합물의 어레이(array)로서,
    각 배합물이 공지된 기능, 활성 또는 특성을 갖는 2가지 이상의 물질의 상이한 혼합물을 포함하되, 각 혼합물에서 하나 이상의 물질의 농도 또는 조성이 다르고,
    자동 처리기의 제어하에 다중 공급원으로부터 별개의 위치에 상기 물질을 투입함으로써 형성되고,
    목적하는 기능, 활성, 화학적 또는 물리적 특성에 관한 하나 이상의 변수에 대해 각 배합물을 스크리닝하기 위한 수단에 연결되거나 상기 수단에 의해 접근될 수 있는 어레이.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 물질이 건강보호용 제품, 소비자용 제품, 농업용 제품, 약학 제품, 영양학 제품, 수의학 제품, 산업적 적용물, 군수용 적용물 및 연구 시약의 성분들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어레이.
  3. 제 2 항에 있어서,
    배합물이 치료제, 예방제 및 진단제로 이루어진 군으로부터 선택되는 생물활성 물질을 포함하는 어레이.
  4. 제 3 항에 있어서,
    생물활성 물질이 뉴클레오타이드 분자, 다당류 또는 당류, 단백질 또는 펩티드, 및 다른 약물 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 어레이.
  5. 제 3 항에 있어서,
    배합물이 부형제, 접착제, 포장 물질 및 가공 시약으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하는 어레이.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 물질이 가공, 포장, 저장, 투여 동안 또는 생체내에서, 배합물내의 물질중 하나 이상 또는 배합물의 안정성을 개선시키는 어레이.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 물질이 단백질인 생물활성 물질을 포함하고, 안정성을 개선시키는 물질이 하나 이상의 부형제를 포함하는 어레이.
  8. 제 2 항에 있어서,
    배합물내의 물질이 배합물 또는 그의 성분의 용해도 또는 용해를 개선시키도록 선택되는 어레이.
  9. 제 3 항에 있어서,
    배합물이 위장관을 통한 치료제, 진단제 또는 예방제의 섭취를 변경시키는 하나 이상의 물질을 추가로 포함하는, 경구 투여되는 치료제, 진단제 또는 예방제를 포함하는 어레이.
  10. 제 3 항에 있어서,
    섭취 또는 이송을 변경시키는 하나 이상의 물질을 추가로 포함하는 국부, 경피, 폐, 점막 표면 또는 눈으로 투여되는 치료제, 진단제 또는 예방제를 포함하는 어레이.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    섭취를 변경시키는 물질이 생물접착성 부형제 또는 코팅; 치료제, 캡슐화제, 진단제 또는 예방제의 용해도를 개선시키는 화합물; 및 장 코팅으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어레이.
  12. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    배합물이 물질대사 또는 약동학을 변경시키는 물질을 포함하는 어레이.
  13. 별개의 위치에 또는 별개의 웰내에 위치한 다중 배합물의 어레이로서, 각 배합물이 공지된 기능, 활성 또는 특성을 갖는 2가지 이상의 물질의 상이한 혼합물을 포함하되, 각 혼합물은 하나 이상의 물질의 농도 또는 조성이 다르고, 자동 처리기의 제어하에 다중 공급원으로부터 별개의 위치에 상기 물질을 투입함으로써 형성되고, 목적하는 기능, 활성, 화학적 특성 또는 물리적 특성에 관한 하나 이상의 변수에 대해 각 배합물을 스크리닝하기 위한 수단에 연결되거나 상기 수단에 의해 접근될 수 있는 다중 배합물의 어레이를 제조하기 위한 자동 다중 처리 시스템으로서,
    배합물 테스트 어레이, 배합물 성분을 저장하기 위한 저장 수단, 배합물 성분을 저장 수단으로부터 배합물 테스트 에레이로 투입하기 위한 수단, 및 각 배합물이 하나 이상의 물질을 공통으로 포함하지만 상이한 조성을 갖도록, 저장 수단으로부터 배합물 테스트 어레이의 각 웰내에 또는 각 위치에 주입되는 배합물 성분을 조절하기 위한 처리 수단을 포함하는 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서,
    각 배합물의 하나 이상의 특성을 스크리닝하기 위한 수단을 추가로 포함하는 시스템.
  15. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서,
    배합물 테스트 어레이가 나노 또는 마이크로 규모의 배합물을 포함하는 어레이.
  16. 제 13 항에 있어서,
    배합물 테스트 어레이가 배합물 또는 배합물내의 성분을 각 저장부 또는 샘플 부위에 1000㎍ 이하의 범위로 포함하는 어레이.
  17. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서,
    배합물 테스트 어레이가 약 10, 100 또는 1000개의 상이한 배합물을 포함하는 높은 처리량(throughput)의 어레이인 어레이.
  18. 제 1 항 또는 제 14 항에 있어서,
    스크리닝 수단이 화학 분석을 위한 수단, 생물학적 활성 또는 다른 활성의 분석을 위한 수단, 및 물리적 특성 의 분석을 위한 수단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어레이 또는 시스템.
  19. 제 18 항에 있어서,
    HPLC, pH 센서, 이온강도 센서, 회절계, 질량분광기, 광학분광기, 탁도 측정 수단, 편광계, 열량계 및 형광계로 이루어진 화학적 또는 물리적 분석 수단의 군으로부터 선택되는 스크리닝 수단.
  20. 제 18 항에 있어서,
    시험관내 분석, 세포 배양물 분석 또는 조직 분석으로 이루어진 생물학적 활성 분석을 위한 수단의 군으로부터 선택되는 스크리닝 수단.
  21. 제 13 항에 있어서,
    각 배합물을 개별적으로 어레이로부터 스크리닝 수단으로 보내는 처리 수단을 추가로 포함하는 시스템.
  22. 하나 이상의 요구되는 특성을 갖는 2종 이상의 물질을 포함하는 배합물을 측정하는 방법으로서,
    물질을 선택하여 배합물을 제조하는 단계,
    하나 이상의 기능적, 생물학적, 물리적 또는 화학적 특성을 확인하여 배합물을 스크리닝하는 단계, 및
    상기 물질을 배합하여 별개의 위치에 또는 별개의 웰내에 위치한 다중 배합물의 어레이로 만들되, 각 배합물이 공지된 기능, 활성 또는 특성을 갖는 2가지 이상의 물질의 상이한 혼합물을 포함하되, 각 혼합물은 적어도 한 물질의 농도 또는 조성이 다르고, 상기 어레이가 자동 처리기의 제어하에 다중 공급원으로부터 별개의 위치에 상기 물질을 투입함으로써 형성되고, 상기 어레이가 목적하는 기능, 활성, 화학적 특성 또는 물리적 특성에 관한 하나 이상의 변수에 대해 각 배합물을 스크리닝하기 위한 수단에 연결되거나 상기 수단에 의해 접근될 수 있는 다중 배합물의 어레이로 만드는 단계를 포함하는 배합물의 측정 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    목적하는 기능, 활성, 화학적 특성 또는 물리적 특성을 측정하기 위해 어레이내의각 배합물을 스크리닝하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    목적하는 기능, 화학적 특성 또는 물리적 특성의 가장 바람직한 측정치를 갖는 배합물을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    배합물이 실험실 규모 또는 더 큰 규모로 가장 바람직한 측정치를 갖는 배합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 나노 또는 마이크로 규모인 방법.
  26. 제 24 항에 있어서,
    배합물이 생체내에서 가장 바람직한 측정치를 갖는 배합물을 시험하는 것을 추가로 포함하는 생물활성 물질을 포함하는 방법.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003509657A (ja) * 1999-07-28 2003-03-11 トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 相互作用を検出するためのサンプルアレイとそのハイスループット試験
US6977723B2 (en) 2000-01-07 2005-12-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and method for high-throughput preparation and spectroscopic classification and characterization of compositions
JP2004506902A (ja) * 2000-08-17 2004-03-04 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト 安定配合物製造用試験単位装置及び製造方法
US6939515B2 (en) 2001-08-10 2005-09-06 Symyx Technologies, Inc. Apparatuses and methods for creating and testing pre-formulations and systems for same
EP1308716A1 (en) * 2001-10-03 2003-05-07 Avantium International B.V. Method for performing a transmission diffraction analysis
US7134459B2 (en) 2003-06-12 2006-11-14 Symyx Technologies, Inc. Methods and apparatus for mixing powdered samples
WO2005026720A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Parivid Llc Methods and apparatus for characterizing polymeric mixtures
US7462490B2 (en) * 2003-10-31 2008-12-09 Chevron Oronite Company Llc Combinatorial lubricating oil composition libraries
US7069203B2 (en) * 2003-10-31 2006-06-27 Chevron Oronite Company Llc Method and system of product development process for chemical compositions using high volume modeling
US7150182B2 (en) * 2003-10-31 2006-12-19 Chevron Oronite Company, Llc High throughput screening methods for lubricating oil compositions
US20050095714A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Wollenberg Robert H. High throughput preparation of lubricating oil compositions for combinatorial libraries
US20050095717A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Wollenberg Robert H. High throughput screening methods for lubricating oil compositions
US7137289B2 (en) * 2004-02-13 2006-11-21 Chevron Oronite Company, Llc High throughput screening methods for lubricating oil compositions
US8249816B2 (en) * 2004-02-13 2012-08-21 Chevron Oronite Company, Llc High throughput screening methods for fuel compositions
US7985592B2 (en) * 2004-02-13 2011-07-26 Chevron Oronite Company Llc High throughput screening methods for lubricating oil compositions
US7306948B2 (en) * 2004-02-13 2007-12-11 Chevron Oronite Company Llc High throughput screening methods for lubricating oil compositions
MX2008014687A (es) * 2006-05-19 2008-11-27 Wyeth Corp Prediccion de la solubilidad relativa de polipeptidos por la precipitacion de polietilenglicol.
EP1908513A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-09 Universita'degli Studi Di Milano Method for preparing and using chemical collections
US20100292092A1 (en) * 2007-06-15 2010-11-18 Brisbane Charlene E Antibody formulations
WO2023131726A1 (en) * 2022-01-10 2023-07-13 The University Court Of The University Of Glasgow Autonomous exploration for the synthesis of chemical libraries

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100454611B1 (ko) * 1996-10-30 2005-06-10 스미또모 가가꾸 고오교오 가부시끼가이샤 합성실험자동화시스템및분액처리장치와반응용기
US6045755A (en) * 1997-03-10 2000-04-04 Trega Biosciences,, Inc. Apparatus and method for combinatorial chemistry synthesis
EP0975370B9 (en) * 1997-05-21 2004-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Composition and method for enhancing transport across biological membranes
US6045753A (en) * 1997-07-29 2000-04-04 Sarnoff Corporation Deposited reagents for chemical processes

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