CZ20013606A3 - Sestava prostředků - Google Patents
Sestava prostředků Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013606A3 CZ20013606A3 CZ20013606A CZ20013606A CZ20013606A3 CZ 20013606 A3 CZ20013606 A3 CZ 20013606A3 CZ 20013606 A CZ20013606 A CZ 20013606A CZ 20013606 A CZ20013606 A CZ 20013606A CZ 20013606 A3 CZ20013606 A3 CZ 20013606A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active ingredient
- compositions
- substance
- accessory ingredients
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 234
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 238000003491 array Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 101
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011160 research Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 121
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 46
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 39
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 13
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 11
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 10
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 10
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 5
- 230000000712 assembly Effects 0.000 claims description 4
- 238000000429 assembly Methods 0.000 claims description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 claims description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 claims description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 claims description 3
- 238000001683 neutron diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims 6
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 4
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 claims 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 34
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 abstract 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 abstract 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 30
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 27
- -1 optical bleaches Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 8
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 7
- 235000011185 polyoxyethylene (40) stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000001194 polyoxyethylene (40) stearate Substances 0.000 description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710174876 Probable triosephosphate isomerase 2 Proteins 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 101710194411 Triosephosphate isomerase 1 Proteins 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 238000012994 industrial processing Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940099270 vasotec Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTXVRXQGODLTKH-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran;cyclohexane Chemical group C1CCCCC1.C1=CC=C2OC=CC2=C1 QTXVRXQGODLTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[3,4,5-tris(2-hydroxybutoxy)-6-[4,5,6-tris(2-hydroxybutoxy)-2-(2-hydroxybutoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]butan-2-ol Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)OC1OC1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC.CCC(O)COC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(COCC(O)CC)OC1OC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)OC1COCC(O)CC RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWRCYAZJKNPEQR-IPZCTEOASA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;1-methyl-2-[(e)-2-thiophen-2-ylethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 VWRCYAZJKNPEQR-IPZCTEOASA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPSJHQMIVNJLNN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-nitrobenzoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NPSJHQMIVNJLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004808 2-ethylhexylester Substances 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-UHFFFAOYSA-N Cycloheptaamylose Natural products O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO WHGYBXFWUBPSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012773 Laboratory assay Methods 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011511 automated evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087430 biaxin Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229940085262 cetyl dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020974 cholesterol intake Nutrition 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940088529 claritin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004851 dishwashing Methods 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FGJLAJMGHXGFDE-UHFFFAOYSA-L disodium;2,3-dihydroxybutanedioate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FGJLAJMGHXGFDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000003958 nerve gas Substances 0.000 description 1
- 230000004297 night vision Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037360 nucleotide metabolism Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012437 perfumed product Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001291 polyvinyl halide Polymers 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 229940089484 pravachol Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940092162 sodium tartrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940112909 strongid Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000013334 tissue model Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 229940072252 zestril Drugs 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
- B01J2219/00306—Reactor vessels in a multiple arrangement
- B01J2219/00313—Reactor vessels in a multiple arrangement the reactor vessels being formed by arrays of wells in blocks
- B01J2219/00315—Microtiter plates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
- B01J2219/00306—Reactor vessels in a multiple arrangement
- B01J2219/00313—Reactor vessels in a multiple arrangement the reactor vessels being formed by arrays of wells in blocks
- B01J2219/00315—Microtiter plates
- B01J2219/00317—Microwell devices, i.e. having large numbers of wells
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
- B01J2219/00378—Piezoelectric or ink jet dispensers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
- B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
- B01J2219/00659—Two-dimensional arrays
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
- B01J2219/00686—Automatic
- B01J2219/00689—Automatic using computers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
- B01J2219/00702—Processes involving means for analysing and characterising the products
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
- B01J2219/0072—Organic compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
- B01J2219/00745—Inorganic compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
- B01J2219/00756—Compositions, e.g. coatings, crystals, formulations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
- C40B40/18—Libraries containing only inorganic compounds or inorganic materials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
- C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká sestavy prostředků odlišného složení a postupů, s nimiž je možno při využití těchto sestav nalézt optimální složení různých prostředků pro zdravotnické použití, průmyslové výrobky, potravinářské výrobky, farmaceutické prostředky, veterinární prostředky, reakční činidla a další průmyslové výrobky. Postupuje se tak, že se současně zkoumá řada prostředků odlišného složení.
Dosavadní stav techniky
Většina prostředků, které obsahují účinné látky, jsou vyvíjeny úpravou již existujících prostředků pro nové účinné látky tak, aby bylo možno dosáhnout dobrého vstřebávání nových látek a podobných účinků. Například sloučeniny, které mají být podávány perorálně, jsou obvykle zpracovávány na kapsle nebo tablety, popřípadě opatřené enterosolventním povlakem nebo upravené tak, aby docházelo k řízenému uvolňování účinné látky. Sloučeniny, které mají být podávány místně, jsou zpracovávány na gel nebo na transdermální náplast při použití nosiče, který byl již dříve vyvinut pro použití s jinými účinnými látkami. I četné systémy pro řízené uvolňování účinných látek se typicky sestavují na základě obecných vlastností jejich složek a pak se podrobí zkouškám při použití určité nové látky a obvykle se jen s malými změnami dosáhne přijatelného prostředku. V současné době se tedy volí jen několik nutných změn ve složení prostředku s jinou účinnou látkou a zkoumá se použití různých dávek
nové látky, načež se zvolí nejlepší prostředek z několika málo prostředků, podrobených zkouškám.
Ve většině případů se podrobuje zkouškám pouze 10 až 20 prostředků s odlišným složením. Při tom je zcela zřejmé, že ještě 20 % z nejprodávanějších účinných látek by bylo možno podávat tak, že by bylo možno dosáhnout zlepšené farmakokinetiky, to znamená zlepšeného vstřebávání, distribuce, metabolismu a/nebo vylučování. Farmakokinetické postupy matematicky popisují množství účinné látky, přítomné v určité koncentraci v krevním oběhu v průběhu času, tyto hodnoty podstatně ovlivňují účinnost jednotlivých látek a bezpečnost jejich podávání. Je zřejmé, že při zlepšení farmakokinetických vlastností by bylo možno účinnost prostředků ještě zlepšit a snížit náklady na podávání účinných látek.
Prostředek s optimálními vlastnostmi je možno vyvinout tak, že se bere v úvahu rozpustnost a stálost podávané účinné látky, její biologické vlastnosti, podmínky jejího uvolňování, snadnost jejího zpracování, možnost vyvarovat se systemické toxicity při použití určitých složek prostředku, mimo to je nutno uvážit ještě další faktory, jako náklady na výrobu a vhodnost určitých obalů. U některých výrobků postačí pro úpravu na farmaceutický prostředek lyofilizace, avšak obal je kritickou součástí vzhledem k tomu, že produkt je nutno uchovat v suchu nebo je nezbytné jej chránit před světlem nebo jinými faktory, které by mohly negativně ovlivnit stálost účinné látky.
I prostředky pro kosmetické účely nebo voňavky, mohou být úspěšné nebo neúspěšné vzhledem k tomu, že
jejich složky byly náhodně navrženy a zcela nedostatečně vyzkoušeny.
Tyto náhodné postupy vedou obvykle k získání prostředku, kterým je možno dosáhnout požadovaného výsledku. Zřídka však běží o optimální výsledek vzhledem k tomu, že by bylo příliš nákladné a pracné zpracovávat účinnou látku a zkoušet její vlastnosti včetně uchování biologických vlastností, pak účinnou látku zpracovat na jiný prostředek a znovu zkoušet všechny její vlastnosti a tento postup opakovat tak dlouho, až by bylo dosaženo nej lepšího prostředku spíše než přijatelného prostředku.
Vynález si klade za úkol navrhnout systém a postup pro automatické systematické zpracování různých materiálů nebo prostředků pro zlepšení jedné nebo většího počtu vlastností materiálů, použitých jako složek těchto prostředků, může jít zejména o běžné výrobky, zdravotnické výrobky, výrobky pro zemědělské použití, potravinářské výrobky, veterinární výrobky, další průmyslové výrobky, výrobky pro vojenské účely a také pro výzkumné účely.
Podstata vynálezu
Nyní byly neočekávaně objeveny postupy, při nichž se využívá kombinačních prostředků, obvykle při použití velmi malého množství jednotlivých složek. Tímto způsobem je možno zlepšit jednu nebo větší počet vlastností materiálů, použitých jako složek těchto prostředků, zejména běží například o zdravotnické výrobky, výrobky pro zemědělské použití, potravinářské výrobky, veterinářské výrobky, výrobky pro průmyslové zpracování,
• · • Λ · · • “ · · • · » · · výrobky pro vojenské účely nebo pro vědecké účely. Při těchto postupech dochází zejména k výzkumům biologické dostupnosti a farmakokinetiky účinných látek, zvláště malých molekul, používaných pro farmaceutické účely. Postupuje se tak, že se vytvoří řada nových prostředků a ze získané skupiny se vybírají určité prostředky na základě jedné nebo většího počtu fyzikálních nebo chemických vlastností, jako jsou rozpustnost ve vodném roztoku, aniž by přitom docházelo k omezení účinnosti nebo selektivity účinné látky. Byly navrženy systémy, které používají tuto technologii tak, aby bylo možno rychle, systamaticky a levně identifikovat optimální prostředky pro určitý účel. Podle jednoho z výhodných provedení se připravené prostředky podrobují zkouškám na biologickou ekvivalenci s prostředky, které se již běžně dodávají. Podle dalšího možného provedení se in vitro optimalizuje farmakokinetíka těchto prostředků, například jejich vstřebávání ve střevě v případě předpokladného perorálního podání, vstřebávání pokožkou při transdermálním podání nebo sliznicí při podání nosní nebo ústní sliznicí, do pochvy nebo do rekta, dále se sleduje rozpustnost uvedených látek, jejich rozklad nebo vylučování a příjem do retikuloendotheliálního systému RES, metabolismus a podobné vlastnosti, načež se prostředky podrobí zkouškám in vivo. Podle dalšího výhodného provedení se optimalizuje mikrostruktura účinné látky, nosič nebo kombinace obou složek. Mikrostruktura může zahrnovat krystalickou nebo amorfní strukturu nebo kombinaci těchto struktur, polymorfní strukturu, přítomnost solvátů, hydrátů, isomorfních forem, sklovitých forem, tak zvaných pevných roztoků a specifických tvarů, jako hexagonálních tvarů, iontových krystalů, intersticiálních prostorů a různých mřížek a ····· · · · · · a · · · a a a ··· otvorů. Další mikrostruktury je možno ovlivnit například přítomností enanciomerů, racemických forem nebo směsí těchto forem účinné látky.
Vynález budě podrobněji popsán v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je schematicky znázorněn průběh způsobu pro optimalizaci složení prostředku.
Na obr. 2a a 2b je podrobněji schematicky znázorněn průběh způsobu, při němž dochází k sestavení a analýze řady vzorků, tyto vzorky se zkoumají na různé parametry, například na rozpustnost (UV-Vis HPLC), vstřebávání při perorálním podání, obr. 2a schematicky znázorňuje způsob, při němž jsou pevné látky uloženy určitým způsobem a pak rekonstituovány a podrobeny zkouškám, na obr. 2b je schematicky znázorněn obdobný postup pro kapalné složky, při němž se tyto kapalné složky smísí, vysuší, rekonstituují a pak se oddělí pevný a kapalný podíl a podrobí se zkouškám.
Na obr. 3a je znázorněn graf pro rozpustnost (na základě absorbance) 3500 prostředků s obsahem antibiotika a antifungální látky při použití různých pomocných látek ve vodě. Na obr. 3b je znázorněn graf, při němž jsou vyneseny výsledky z obr. 3a tak, aby byla zřejmá standardní odchylka pro každý z prostředků, které byly podrobeny zkouškám.
Na obr. 4 je znázorněn graf, v němž se srovnává rozpustnost běžně dodávaných prostředků s pěti prostředky s nej lepšími výsledky podle svrchu uvedených zkoušek (TPI-1 až TPI-5).
Na obr. 5 je znázorněn graf poměru rozpustnosti různých úprav jednoho z nejlepších prostředků, TPI-3, tento prostředek byl pozměněn vždy při použití pouze jednoho nebo dvou ze tří pomocných látek, relativní poměry jsou znázorněny na kotouči, který tvoří součást obr. 5.
Na obr. 6 je znázorněn graf poměru rozpustnosti různých úprav jednoho z nej lepších prostředků TPI-1 a srovnává se vliv použití jednoho nebo dvou ze tří pomocných prostředků, čímž je možno prokázat, že některé pomocné látky ve skutečnosti snižují rozpustnost.
Na obr, 7 je graf poměru rozpustnosti různých úprav dalšího z výhodných prostředků, TPI-2, opět je znázorněn vliv použití jednoho nebo dvou ze tří pomocných prostředků, z výsledků je zřejmé, že některé pomocné látky mají na rozpustnost synergní účinek.
Na obr. 8 je znázorněn graf, na němž je srovnána rychlost rozpouštění a rovnovážný stav rozpuštěných látek pro prostředek TPI-2 a pro prostředek Fulvicin s antibiotickým a antifungálním účinkem, ze srovnání je zřejmé, že TPI-2 se rychleji rozpouští a dosahuje vyšší úrovně rovnovážného stavu ve srovnání s běžně dodávaným prostředkem.
• ·· ·
♦ · ·· * · · « • · <
• · · 4
Byly vyvinuty způsoby pro optimalizaci jednoho nebo většího počtu materiálů, použitých jako složek různých prostředků tak, aby bylo možno zlepšit vlastnosti farmaceutických a veterinárních prostředků, potravinářských výrobků, zdravotnických výrobků, výrobků pro zemědělské použití, pro vojenské účely a pro výzkumné účely. Při výhodném použití tohoto způsobu je možno zvýšit biologickou dostupnost a zlepšit farmakokinetiku účinných látek zkoumáním směsí těchto látek s jedním nebo větším počtem pomocných látek. Způsob zahrnuje počáteční stupeň, při němž se volí různé složky prostředku, které by měly být optimalizovány a pak se vytvoří řada prostředků s obsahem účinné látky při použití velkého množství kombinací proměnných složek tak, aby vznikla sestava prostředků, která se pak sleduje na biologickou účinnost nebo na fyzikální, chemické nebo jiné vlastnosti. Tyto postupy vedou k získání prostředků se zlepšenou biologickou dostupností při perorálním podání, s rozšířeným therapeutickým indexem, s menším množstvím vedlejších účinků nebo je možno dosáhnout kratší doby do dosažení vhodného prostředku v případě známých látek při použití biologické ekvivalence.
Obecně zahrnují uvedené stupně způsobu identifikaci jedné nebo většího počtu účinných látek, které by měly být zpracovány nebo opakovaně zpracovány odlišným způsobem. Pak se zvolí alespoň jedno kriterium pro optimalizaci, například nedostatečná biologická dostupnost, například vzhledem ke špatné rozpustnosti, nedostatečnému vstřebávání nebo nevhodnému metabolismu, načež se podrobí zkouškám velké množství odlišných kombinací účinné složky v závislosti na obsahu různých nosičů nebo na kombinaci s jinou účinnou látkou a/nebo odlišných kombinací nosiče tak, že výsledkem je malý počet nej lepších prostředků. Tyto prostředky se pak podrobí zkouškám in vivo u člověka nebo na živočišném modelu. Tímto způsobem je možno vyzkoušet denně velké množství prostředků, například více než 100 000.
Prostředkem se ve smyslu vynálezu rozumí kombinace dvou nebo většího počtu složek. Prostředky a nikoliv složky, se podrobují zkouškám tak, aby se dosáhlo optimálního složení prostředku. Nejde tedy o identifikaci sloučenin s určitou účinností, nýbrž o zkoušky nových prostředků s obsahem známých sloučenin tak, aby bylo možno identifikovat prostředky s žádoucími vlastnostmi. Obvykle se užívá množství řádu nanogramů pro prostředky nebo složky jednotlivých prostředků. Někdy je nutno použít mikrogramová množství. K tomuto sledování se obvykle užívají plotny nebo jiné prostředky, na nichž je možno sledovat odděleně velmi malá množství jednotlivých složek. Zkoušky je v některých případech možno provádět také na nosiči. Celkové množství vzorku je v typických případech méně než 1 g, to znamená 1000 mg. Ve výhodném provedení mají vzorky hmotnost nižší než 100 mg pro jednotlivé složky i pro celý prostředek. Ve zvláště výhodném provedení mají vzorky hmotnost nižší než 25 mikrogramů. Tímto způsobem je možno současně sledovat velké množství vzorků, typicky alespoň 10, obvykle alespoň 50 až 100 a běžně více než 1000 vzorků. Automatické vyhodnocení se obvykle provádí při počtu 100 nebo při větším počtu vzorků při použití softwaru pro sestavování jednotlivých prostředků.
Jak bude dále podrobněji uvedeno, mohou být složkami prostředků biologicky účinné molekuly, například molekuly ····· * ·· *· · ·· · ··»»»··· • · · · · · ·
9· · · ····· • · · · · · · ··· ·· ······· ·♦ ·· · nukleotidů, proteinů nebo peptidů, polysacharidy nebo cukry nebo kombinace těchto látek, potraviny, živné látky, složky pro kosmetické použiti, eterické oleje nebo barviva. Může také jit o nosiče pro farmaceutické prostředky, reakčni činidla pro stabilizaci nebo pomocné látky, měniči uvolněni účinné látky, nebo může jit o pomocné látky, použitelné při zpracováni. V případě průmyslových použití mohou být těmito složkami katalyzátory, smáčedla, optická bělidla, barviva a další běžné složky různých materiálů, jako povrchově aktivní látky, nátěry nebo kluzné látky. Pro zemědělské použití mohou být složkami herbicidy, pesticidy, hnojivá, růstové látky a také oleje, stabilizátory a smáčedla, tyto složky jsou důležité pro aplikaci prostředků, a také pro stálost a funkci účinných složek.
Jak již bylo svrchu uvedeno, dozumí se prostředkem směs dvou nebo většího počtu složek, pří větším počtu složek je možno vytvořit sestavu, v níž se mění jedna nebo větší počet proměnných složek, například koncentrace jedné nebo většího počtu použitých složek. Ve výhodném provedení je takovou sestavu možno vytvořit při použití systematických kombinací dvou nebo většího počtu složek, například změnami koncentrace účinné látky a volbou a koncentrací jednoho nebo většího počtu pomocných látek, jak bude dále uvedeno v příkladové části přihlášky, jednotlivé vzorky je pak možno sestavit do mřížky nebo jiné sestavy, například uložit na plotnu s 96 vyhloubeními v nanogramovém nebo mikrogramovém množství.
S výhodou je použitý systém automatický, takže dochází k automatickému řízení přidávání a míšení složek. Je také možno prostředky připravit před uložením do systému k provedení zkoušek. Například účinné látky ve formě «· ·· · ·· · »··*»*·· • · · « · · · <1 η ·· * · · · * · *i- L4 · · · · · · ··· ·· ··· ·<·· «· **· mikrokuliček by mohly být připraveny změnami koncentrace účinné látky ve formě aerosolu, použité k postřiku na každé vyhloubeni na mikrokuličky nosiče, takže každý nosič by pak měl odlišnou koncentraci účinné látky. Po vytvořeni celé sestavy se sestava podrobi automatickým zkouškám, například nejprve na rozpustnost, například stanovením absorbance, pak zkouškami na vstřebávání při perorálním podání a pak je možno sledovat biologickou dostupnost dalšími zkouškami in vitro nebo při použití pokusných zvířat. Testy je možno provádět současně nebo následně. V každém stupni zkoušek je možno identifikovat řadu vhodných vzorků, které se pak podrobí dalším zkouškám. Tyto prostředky se pak dále analyzují ke stanovení optimálního prostředku nebo optimální kombinace složek v prostředku.
I. Složky prostředků
Složky prostředků je možno rozdělit na účinné složky, například účinné látky, živné látky, látky pro kosmetické účely nebo eterické oleje pro voňavky, další složky mohou ovlivnit stálost, rozpustnost, rychlost rozpouštění, uvolňování účinné látky nebo farmakokinetiku. Dalšími složkami mohou být složky, které se užívají k dosažení fyzikálních nebo chemických změn výsledného prostředku. Může jít například o nosiče, hygroskopické sloučeniny ke snížení obsahu vody v prostředku po jeho zabalení nebo může jít o balení, které udržuje určitý obsah vody, o reakční složky, které jsou v prostředku inertní při zpracování, avšak mění prostředek v místě aplikace nebo použití, může jít například o sloučeniny, modifikující pH nebo vytvářející plyn, stabilizátory, složky pro zvýšení adheze v místě * ··» · aplikace, dále může jít o smáčedla, zvyšující rozpustnost nebo dispergování a podobně. Rozpustností se rozumí rovnovážný stav, který se obvykle měří množstvím látky, které je rozpustné v určitém objemu rozpouštědla. Obvykle se určuje také rychlost rozpouštění za jednotku času.
A. Farmaceutické a veterinární prostředky
Jak již bylo svrchu uvedeno, cílem vynálezu je získat prostředky, které mají pro daný účel optimální vlastnosti. Reprezentativními účely mohou být například chemická a/nebo fyzikální stálost účinné látky a/nebo celého prostředku v průběhu zpracování, balení, distribuce, skladování a podávání, což se může týkat účinných složek i celého prostředku, příjem účinné látky, její poločas, po podání nemocnému, další farmaceutické vlastností, jako kínetika příjmu účinné látky a další faktory, které určují účinnost podávaného prostředku a ekonomické využití účinné látky. V některých případech může mít účinná látka určitou vlastnost, která může negativně ovlivnit příjem, může být například hydrofobní nebo mít nízkou rozpustnost. V dalších případech může jít o kombinaci nevýhodných vlastností. Při sledování prostředku různého složení se typicky bude měnit alespoň jedna složka prostředku a ještě častěji se postupně bude měnit řada složek prostředku, načež se vybírají prostředky se výhodnými vlastnostmi.
Terapeutické, profylaktické a diagnostické materiály
Biologicky účinnými molekulami mohou být látky pro léčebné, preventivní a diagnostické použití, může jít o proteiny nebo peptidy, nukleosidy nebo nukleotidy,
Λ W» • a • *
Ϊ12 • · · ·· * ·· • a · · • · • · • · ··· ···· polysacharidy nebo cukry, nebo také syntetické chemické molekuly a jejich kombinace. Ve výhodném provedeni mohou být biologicky aktivními molekulami účinné látky. Ve výhodném provedení jde o malé molekuly účinných látek. Výhodnými látkami jsou ty, které se již užívají pro alespoň jednu indikaci. Nejvýhodnějšími účinnými látkami jsou takové látky, které je možno podávat perorálnš a které přitom mají některé nežádoucí vlastnosti, například nedostatečnou stálost, obtížnou zpracovatelnost, nízkou biologickou dostupnost nebo nevhodnou chuť vzhledem k problémům s rozpuštěním,- vstřebáváním a podobně, tyto vlastnosti je možno modifikovat změnami některých složek. Jako příklad je možno uvést prostředek ZocarR, obsahující simvastatin, což je statin, podávaný perorálně ve formě tablet ke snížení koncentrace cholesterolu v krevním oběhu, tato látka má charakteristicky velmi nízkou rozpustnost ve vodě a mimo to u ní dochází k velkému rozkladu při prvním průchodu v játrech. Dalším příkladem může být prostředek LosecR, obsahující omeprazol a podováný v kapslích jako granulát, opatřený enterosolventním povlakem, tento prostředek se špatně vstřebává vzhledem k presystemickému metabolismu. Další látky, důležité v tomto směru jsou prostředek ProzacR, obsahující fluoxetinhydrochlorid a VasotecR, obsahující enalaprilmeleát. Prozac je velmi známý antidepresivní prostředek s pomalou rychlostí rozpouštění, omezenou rozpustností a pomalým vstřebáváním. Vasotec je antihypertenzivní prostředek, který se v průběhu skladování rozkládá, pravděpodobně v důsledku hydrolýzy a mimo to se vstřebává pouze ze 60 %. PrilosecR, obsahující omeprazol se pomalu vstřebává a mimo to podléhá extenzivnímu metabolismu v játrech. ClaritinR, který obsahuje antihistaminovou látku loratidin, je nerozpustný υ· · ·· ··· ··« ·« »·· ·*·· ·· ·<· ve vodě a z tohoto důvodu se vyrábí jako mikronizovaná látka, která se rychle vstřebává, avšak pak je rozsáhle metabolizována při prvním průchodu játry. PaxilR, který obsahuje paroxetinhydrochlorid, je rovněž velmi rychle metabolizován po perorálním podání. CiproR, obsahující ciprofloxacin, je prakticky nerozpustný ve vodě, vstřebávání je ovlivňováno současným příjmem potravy a mimo to má tato látka krátký poločas. PravacholR, který obsahuje pravastatin, účinnou látku ze skupiny statinů, je rovněž charakterizován velmi variabilní biologickou dostupností vzhledem k rychlému metabolismu účinné látky při prvním průchodu játry. Další účinné látky, které jsou charakterizovány vysokou variabilitou, jsou například Voltaren-XRR a AadalatCCR. Dalšími prostředky, které se pomalu rozpouštějí, jsou NorvascR a SandimmuneR (cyklosporin). Cyklosporin má velmi variabilní vstřebávání bez ohledu na své zpracování na různé typy prostředků. Dalšími prostředky s nevhodným vstřebáváním jsou například ZoviraxR a ZestrilR. TaxolR, který obsahuje paclitaxel, je dalším prostředkem, v němž složení hraje důležitou úlohu vzhledem k tomu, že účinná látka není rozpustná ve vodě a má vysoce lipofilní vlastnosti. Dalšími takovými látkami jsou komplexní „přírodní látky, jde například o prostředek PremarinR, který obsahuje směs konjugovaných estrogenů, podobnou směsi v moči těhotných.
Dalšími nevhodnými vlastnostmi prostředků s obsahem účinných látek mohou být například nepříjemná chuť, jde například o prostředek BiaxinR, který obsahuje clarithromycin, krystalické makrolidní antibiotikum, prakticky nerozpustné ve vodě.
Reprezentativními veterinárními prostředky mohou být vakcíny, antibiotika, látky, podporující růst, antiparazitární látky, jako IvermectinR a StrongidR a pesticidy pro systemické a místní použití.
Diagnostické prostředky zahrnují kontrastní prostředky pro použití při zobrazování ultrazvukem, rtg-zářením, fluorescencí nebo může jít o MRI, CT a další techniky, v oboru běžně používané. Složení těchto materiálů je kritické pro účinné podávání, pro citlivost detekce, zacílení na požadované místo a také pro pohodlí nemocného.
Reakční činidla pro vědecké výzkumy
Řada materiálů, užívaných ve farmaceutických a diagnostických prostředcích může být také využita pro výzkumné účely. Tyto prostředky nemusí obsahovat složky, odpovídající lékopisům jednotlivých zemí a také u nichž neběží o to, zajistit dobré farmakokinetické vlastnosti. Jako příklad takových látek je možno uvést protilátky, označení proteinů a oligonukleotidů, pufry, enzymy a další reakční činidla, užívaná při laboratorních zkouškách.
Nosiče pro farmaceutické a potravinářské použití
Biologicky účinné materiály, jako léčiva, diagnostické látky a živné látky je možno zpracovat na tablety, prášky, částicové materiály, roztoky, suspenze, náplasti, kapsle při použití různých pomocných látek, povlaků nebo obalů, které mohou dále ovlivnit podávání, • ·· · · · · · · ··· ·· · · · ··« ·« ··· ♦ ··· ·· ··· biologické vlastnosti a stálost účinných látek v průběhu skladováni.
Je známa řada materiálů, užívaných v tabletách jako plniva nebo pojivá, kluzné látky, desintegrační prostředky, stabilizátory, smáčedla a podobně. Reprezentativními plnivy nebo pojivý mohou být laktóza, mikrokrystalickácelulóza, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan a dihydrogenfosforečnan vápenatý, sacharóza, předem gelatinizovaný škrob, manitol, sorbitol, síran vápenatý ve formě dihydrátu, ethylcelulóza a polyethylenglykoly. Pojivá pro kapalné prostředky jsou například akácie, želatina, škrob, předem gelatinizovaný škrob, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza. Z kluzných látek je možno uvést stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, hydrogenované rostlinné oleje, stearylfumarát sodný, minerální oleje, mastek, stearan vápenatý, polyethylenglykol a propylenglykol. Desintegračním činidlem může být škrob, sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy, modifikovaný škrob (ExplotabR, PrimogelR) a zesítěný polyvinylpyrrolidon. Ze sloučenin snižujících tření může jít o mastek nebo oxid křemičitý (silikagel, CabosílR) . Stabilizátory jsou například butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, EDTA, kyselina askorbová, hydrogensiřičitan sodný, metasiřičitan sodný a propylgallát. Smáčedla zahrnují dioktylsulfosukcinát sodný, laurylsíran sodný, estery polyoxyethylensorbitanu (například polysorbate 80) a lecithin. Dalšími složkami mohou být enterosolventní solventní povlaky, materiály pro určitý typ uvolnění, například takové materiály, které se rozpouštějí při určitém pH nebo po delším působení žaludeční kyseliny. Tyto materiály jsou v typických případech tvořeny přírodními polymery a jde tedy obvykle syntetické deriváty celulózových polymerů, vosky, glycerolestery mastných kyselin s dlouhým řetězcem nebo o syntetické polymery, jako je polyvinylacetát.
Materiály, užívané v kapslích z tvrdé želatiny jako plniva, jsou například laktóza nebo bezvodá laktóza, škroby, jako mikrokrystalická celulóza, desintegrační látky, jako předem gelatinizovaný škrob, sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy a zesítěný polyvinylpyrrolidon a také smáčedla, jako estery, polyoxyethylensorbitanu, laurylsíran sodný, sodná sůl dioktylsulfosukcinátu a kopolymery polyoxyethylenu a propylenu (PluronicsR, BASF) a také polyethylenglykoly.
Prostředky s řízeným uvolňováním nebo s opožděným uvolňováním obvykle obsahují matrici polymeru, polysacharidu nebo cukru, tak jak bylo uvedeno svrchu, nebo jiný materiál, který může být použit k zapouzdření nebo zachycení účinné látky nebo jiného biologicky aktivního materiálu, který má být uvolněn. Matrice může mít formu pelet, tablet, destiček, tyčinek, kotoučů, polokoulí nebo mikročástic nebo může jít o přesně nedefinovaný tvar. Mikročásticemi se rozumí mikrokuličky nebo mikrokapsle a také jakékoliv mikročástice, není-li výslovně uvedeno jinak.
Matricí může být biologicky degradovatelná nebo nedegradovatelná matrice, přestože biologicky degradovatelná matrice jsou výhodnější, zvláště v případě parenterálního podání. Pro perorální podání je možno
použít i polymery, které nepodléhají erozi. Matrice je možno vytvořit také z jednoduchých cukrů nebo polysacharidů, jak již bylo svrchu popsáno, nebo je možno použít polymery s definovanými vlastnostmi, pokud jde o uvolnění účinných látek. Obecně jsou výhodnější syntetické polymery vzhledem k reprodukovatelnému způsobu výroby a degradaci, přestože je možno použít i přírodní polymery, které mohou mít i výhodnější vlastnosti, například některé přírodní biologické polymery podléhají degradaci působením hydrolýzy, jde například o polyhydroxybutyrát. Polymer se volí na základě času, který je požadován pro stabilitu in vivo, jde o čas, který uplyne před přívodem účinné látky na místo, na němž má dojít k jejímu uvolnění.
Reprezentativními syntetickými polymery jsou polyhydroxykyseliny, například kyselina polymléčná, polyglykolová a směs kyseliny polymléčné a polyglykolové, polylaktidy, polyglykolidy, kopolymery polylaktidů a polyglykolidů, polyanhydridy, polyorthoestery, polyamidy, polykarbonáty, polyalkyleny, jako polyethylen a polypropylen, polyalkylenglykoly, jako polyethylenglykol, polyalkylenoxidy jako polyethylenoxid, polyalkylentereftaláty jako polyethyllentereftalát, polyvinylalkoholy, polyvinylethery, polyvinylestery, polyvinylhalogenidy, jako polyvinylchlorid, polyvinylpyrrolidon, polysiloxany, póly(vinylalkoholy) , póly(vinylacetát), polystyren, polyurethany a jejich kopolymery, deriváty celulózy, jako alkylcelulóza, hydroxyalkylcelulóza, ethery celulózy, estery celulózy, nitrocelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxybutylmethylcelulóza, acetát celulózy, propionát • · · • · • · · · · · ·
celulózy, acetátbutyrát celulózy, acetátftalát celulózy, karboxyethylcelulóza, triacetát celulózy a sodná sůl sulfátu celulózy, tyto látky se obecně uvádějí jako syntetické celulózy, dále je možno použít polymery kyseliny akrylové, kyseliny methakrylové, jejich kopolymery nebo deriváty včetně esterů, jako polymethylmethakrylát, polyethylmethakrylát, polybutylmethakrylát, polyisobutylmethakrylát, polyhexylmethakrylát, polyisodecylmethakrylát, polylaurylmethakrylát, polyfenylmethakrylát, polymethylakrylát, polyisopropylakrylát, polyisobutylakrylát a polyoktadecylakrylát, tyto látky se souhrnně označují jako polyakrylové kyseliny, dále je možno použít kyselinu polymáselnou a polyvalerovou a kopolymery polylaktidu a polykaprolaktonu a směsi a · kopolymery svrchu uvedených látek. Pod pojmem „deriváty se rozumí polymery se substitucemi, nebo také adicemi různých chemických skupin, jako jsou alkylové nebo alkylenové skupiny, hydroxylované polymery, oxidované polymery a další běžné a známé modifikace těchto látek.
Příklady výhodných biologicky degradovatelných polymerů mohou být například polymery hydroxykyselin, jako kyseliny mléčné a glykolové a kopolymery s polyethylenglykolem, polyanhydridy, póly(ortho)estery, polyurethany, kyseliny polymáselné, polyvalerové, kopolymery polylaktidu a polykaprolaktonu a také směsi těchto látek.
Jako příklad výhodných přírodních polymerů je možno uvést proteiny, například albumin a prolaminy, jako zein a také polysacharidy, jako algináty, celulózu a polyhydroxyalkanoáty, například polyhydroxybutyrát.
• ··· · · ·· ·· · • · · ··· * · ♦ · · • · · · · · · • ·· · · · · · · • · · · · · · · ··· ·» ··· ···· ·· ···
Příkladem výhodných biologicky nedegradovatelných polymerů mohou být ethylenvinylacetát, kyselina póly(meth)akrylová, polyamidy, kopolymery těchto látek a jejich směsi.
Biologicky adhesivní polymery, které mají své zvláštní použití při zacílení účinných látek na povrchy sliznic, například v zažívací soustavě, zahrnují polyanhydridy, kyseliny polyakrylové, polymethylmethakryláty, polyethylmethakryláty, polybutylmethakryláty, polyisobutylmethakryláty, polyhexylmethakrylát, polyisodecylmethakrylát, polylaurylmethakrylát, polyfenylmethakrylát, polymethylakrylát, polyisopropylakrylát, polyisobutylakrylát a polyoktadecylakrylát.
Rozpouštědla
Rozpouštědlo pro polymer nebo jiný nosič a v některých případech také pro biologicky účinnou složku se volí na základě jeho biologické kompatibility a na rozpustnosti polymeru a popřípadě také na základě interakce s účinnou látkou, která má být dopravena na místo. Například snadnost rozpouštění účinné látky v rozpouštědle a neškodnost rozpouštědla a jeho kompatibilita s účinnou látkou jsou důležitými faktory, které mohou ovlivnit volbu rozpouštědla. Vodná rozpouštědla je možno užít při přípravě matrice, vytvořené z polymerů, rozpustných ve vodě. Organická rozpouštědla budou typicky použita při rozpouštění hydrofobních i některých hydrofilních polymerů. Výhodná organická rozpouštědla jsou těkavá rozpouštědla nebo rozpouštědla s poměrně nízkou teplotou varu nebo taková rozpouštědla, která je možno odpařit ve vakuu a která jsou přijatelná ve stopách pro podání u člověka, jde například o methylenchlorid. Je také možno využít jiná rozpouštědla, jako ethylacetát, ethanol, methanol, dimethylformamid DMF, aceton, acetonítril, tetrahydrofuran THF, kyselinu octovou, dimethylsulfoxid FMSO a chloroform včetně směsí těchto látek. Výhodnými rozpouštědly jsou ta rozpouštědla, která jsou uvedena ve skupině 3 v publikaci Food and Drug Administration, Federal Register sv. 62, č. 85, s. 224301-24309, květen 1997.
Rozpouštědlem pro účinné látky, podávané parenterálně nebo ve formě roztoku nebo suspenze, bude často destilovaná voda, fyziologický roztok chloridu sodného s obsahem pufru, Ringerův roztok s přídavkem mléčnanu nebo jiný farmaceuticky přijatelný nosič.
Je zřejmé, že je možno použít řadu dalších typů prostředků včetně polymerů a jiných materiálů, jako minerálních olejů nebo vazelíny k vytvoření obvazů, mazání, mastí, gelů nebo transdermálních náplastí, vzláště pro aplikaci účinných látek na pokožku, povrchy sliznic, například v pochvě, rektu, nosu nebo v plicích nebo v případech, kdy je zapotřebí dosáhnout řízeného uvolňování účinné látky.
Dalšími složkami mohou být látky pro úpravu pH, látky, modifikující viskozitu, pomocná rozpouštědla, antioxidační látky a barvíva.
• · ·· · • ·
B. Potravinářské výrobky
Potravinářské výrobky nebo potravinářské doplňky, které je možno zpracovat uvedeným způsobem, jsou například vitaminy, výtažky z rostlin, koření, barviva, antioxidační látky a jiné konzervační látky a také materiály, které modifikují shlukování, zlepšují skladování, zvýrazňují chuť nebo vůni nebo usnadňují zpracování různých materiálů. Může jít o prostředky s obsahem vitaminů, o hnojivá nebo růstové látky pro rostliny a tkáňové kultury nebo o živná prostředí pro buněčné kultury nebo pro bakteriální fermentaci.
Nosiče a pomocné látky zahrnují materiály, běžně užívané ve farmaceutických prostředcích včetně škrobů, cukrů, například laktózy, různých změkčovadel, stabilizátorů, antioxidačních látek a látek pro úpravu pH.
C. Zdravotnické výrobky, kosmetické výrobky a parfémy
Výrobky pro hygienickou potřebu zahrnují například deodoranty, prostředky pro čištění pleti, kosmetické výrobky, šampony a jiné výrobky pro péči o vlasy.
Reprezentativními složkami deodorantů jsou tak zvaná sušící činidla, obvykle na bázi hliníku a zirkonu a nosiče, jako hydrogenuhličitan sodný, škroby a polysacharidy, jako kukuřičný škrob, kluzné látky, jako cyklomethikon, vonné látky, propylenkarbonát, oxid křemičitý a kvarterní komplexy. Čisticí prostředky zahrnují obvykle alkohol, vodu, glycerol, menthol, boritan sodný a také barviva, například d&c violet č. 2 «·««« · ·· ·· · • * « ·· · ♦ « · · · * · · · · · ♦ • · * · «···· • · · · · · · · ··· ·· ·*· ···· ·· ··· nebo 33 a d&c č. 6. Prostředky pro péči o vlasy mohou, obsahovat výtažky z rostlin, smáčedla, jako cetyldimethikon, plyglyceryl-4-isostearát, hydrogenovaný ricinový olej, cetearylmethikon, antioxidační látky a také filtry proti slunění, jako propylparaben. Šampony mohou obsahovat například alkoholy, smáčedla, jako cyklopentasiloxan a dimethikon, bílkoviny, jako hydrolyzovaný kolagen, vonné látky a chelatační činidla, jako kyselinu ethylendiamintetraoctovou EDTA.
Kosmetické prostředky a parfémy jsou obvykle složité směsi, obsahující například vonné látky, obvykle však obsahují další složky, které ovlivňují pokožku, například hydroxykyseliny, další složky, ovlivňující vstřebávání, bránící růstu bakterií a podporující stálost účinných složek, jako antioxidační činidla, mimo to mohou tyto prostředky obsahovat barviva nebo pigmenty a také látky, upravující viskozitu nebo rheologické vlastnosti včetně sloučenin, které brání shlukování nebo zvyšují schopnost prostředku odtékat nebo jeho sypnost.
Řada složek, užívaných pro farmaceutické prostředky, je použitelná jako nosiče pro kosmetické prostředky nebo pro parfémy.
D. Průmyslové výrobky
Průmyslové výrobky zahrnují širokou škálu materiálů od čisticích prostředků pro domácnost, například pro mytí nádobí až po oleje a další maziva pro vozidla a jiné přístroje, může také jít o reakční činidla pro výrobu a čištění silikonových konstrukčních prvků pro použití v počítačích a v povlacích pro monitory počítačů a také pro
99 · . 99
9 9
9
9
9
9 9 9 999
přední skla vozidel, účelem těchto látek je udržovat původní strukturu barviv, kluzných látek a dalších materiálů, užívaných při konstrukci. Specifickým použitím je výroba a/nebo zpracování optických zařízení, elektronických přístrojů, počítačů a také jsou zahrnuty různé materiály pro zajištění chodu uvedených přístrojů. Dalším možným použitím jsou baterie, zápalky a chemiluminiscenční materiály, dalším možným použitím je použití na různá vlákna. Může jít také o použití pro katalyzátory a enzymy při průmyslovém zpracování nebo pro nové keramické a polymerní materiály.
E. Použití pro vojenské účely
Použití pro vojenské účely zahrnuje biologické látky, například nervové plyny, látky pro obranu proti těmto bojovým látkám, různé typy povlaků pro zvýšení viditelnosti nebo pro ochranu zraku, například povlaky na brýlích pro noční vidění nebo pro zaměřovače děl a další zbraně, například zlepšené složení materiálu pro munici, včetně zápalných látek a výbušin.
F. Obaly a zpracování
Přestože byl vynález popsán primárně v souvislosti se složením různých prostředků, obsahujících jednu nebo větší počet účinných složek, je možno systém podle vynálezu využít také pro srovnání účinnosti různých podmínek při zpracování, například je možno zjistit vliv různých rozpouštědel, hodnoty pH, obsahu vody, různých pomocných látek a prostředků pro přípravu nebo skladování různých prostředků. Je také možno provést zkoušky pro srovnání vlivu balení. Je známo, že tyto faktory mohou « ·*· · * «· *· 9 ♦ ♦ · ···· ···· • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 999 být kritické pro použitelnost a hospodárnost výroby účinných látek, na druhé straně však tyto faktory obvykle nejsou podrobeny zkouškám nebo jsou podrobeny zkouškám pouze částečně a není prováděno systematické rychlé srovnání, které by umožnilo stanovit optimální výrobní postup, balení nebo podmínky skladování. Proměnné faktory, které je možno balením ovlivnit zahrnují propustnost pro vodu, obsah vody, možný průchod světla, permeabilitu pro kyslík nebo permeabilitu pro rozpouštědla. Příkladem faktorů, které mohou ovlivnit zpracování mohou být volba postupu, například lyofilizace, dialýza, rychlost míchání účinné látky nebo nosiče v rozpouštědle, volba hodnoty pH nebo koncentrace soli a podobně. Faktory, které mohou ovlivnit stálost v průběhu skladování zahrnují zařazení stabilizátorů, například antioxidačních látek, materiálů, bránících přístupu světla, povlaků na vnitřních stěnách nádobek, které současně brání přilnutí nebo difúzi a přidávání látek, pohlcujících vodu.
II. Sledování většího počtu proměnných faktorů
A. Systém
V případě, že se bere v úvahu 300 látek, je i bez variace v koncentraci těchto látek a beze změny jakéhokoliv fyzikálního parametru možnost variací a kombinací nesmírně vysoká. Pro 2 složky existuje 44 850 možných kombinací, pro 3 složky 4 455 100 kombinací a pro 4 složky již 330 791 175 možných kombinací. Složitost se dále zvyšuje v případě, že se bere v úvahu množství každé složky, které je možno měnit. Je známo, že kombinace dvou nebo většího počtu sloučenin může být pro konečný výsledek velmi příznivá. Například kombinace cyklosporínu
A a vitaminu E zdvojnásobuje koncentraci v krevním oběhu a současně snižuje na polovinu vylučování při perorálním podání prostředku.
Jak již bylo svrchu popsáno, cílem vynálezu není identifikovat účinnost známé látky, nýbrž vytvořit kombinace, které optimalizují žádoucí vlastnosti výsledného prostředku, například biologickou účinnost účinné látky za podmínek jejího podávání. Obvykle jde o velmi pracný postup, při němž se zkoumá každá látka v různé koncentraci v několika bodech v průběhu celého rozmezí podmínek a dalších kombinací. Jak bude dále podrobněji popsáno, postup zahrnuje:
(1) výběr prostředku nebo složky prostředku, (2) stanovení, které složky a/nebo jejich koncentrace je možno pozměnit, načež se (3) vytvoří sestava, která automaticky vytvoří velké množství kombinací, které jsou pak automaticky podrobeny zkouškám na jeden nebo větší počet proměnných faktorů. Například v případě, že prostředek obsahuje účinnou látku, o níž je známo, že se špatně vstřebává při perorálním podání, dochází ke zkouškám na rozpustnost této účinné látky v různých roztocích s různou koncentrací solí při různé hodnotě pH za přítomnosti různých nosičů a při různých koncentracích uvedené účinné látky. Klíčem k celému postupu je použití technologií, jimiž je možno vytvořit velké množství kombinací současně, pak se automaticky přivádí každá z těchto kombinací do systému pro stanovení, která z těchto kombinací má nejvýhodněj ší vlastnosti., například stálost účinnosti v průběhu skladování, stálost v průběhu zpracování, to znamená při výrobě, balení, v průběhu podávání a za dalších fyziologických podmínek,
rozpustnost, vstřebávání při perorálním podání nebo se sleduje jiná funkce, například metabolismus, biologický poločas, charakteristika uvolňování a koncentrace v krevním oběhu. Mechanické vlastnosti účinných látek, zejména potravinářských výrobků, jsou například chuť, struktura, vůně, barva a možnost vytvářet povlaky, například pro uvolnění účinné látky až na střevní slizníci. Vlastnosti, které je možno zkoumat v případě použití, odlišného od lékařského použití, například v prostředcích pro použití v domácnosti, je odolnost povlaků proti znečištění, smáčivost nebo lepší stálost.
Ve výhodném provedení výběru optimálního složení prostředku pro perorální podání je systém založen na sledování fyzikálních parametrů, vstřebávání a metabolismu pomocí jednoduchých zkoušek in vitro. V jednoduchém provedení se různé kombinace nejprve sledují na rozpustnost měřením rychlosti rozpouštění. Ty kombinace, které jsou slibné, je pak možno podrobit zkouškám přímo na zvířatech nebo je možno sledovat na další fyzikální nebo chemické vlastnosti, jako permeabilitu, zejména průchod stěnou zažívacího ústrojí do krevního nebo lymfatického objemu nebo do specializovaných tkání, například při použití Peyerových náplastí a specifického systému, například Ussíngovy komory. Je také možno podrobit zkouškám metabolismus účinných látek. Sloučeniny, které jsou sledovány, zahrnují i sloučeniny s malou rozpustností a špatnou permeabilitou.
Fyzikální parametry zahrnují rozpustnost, rychlost rozpouštění a mikrostrukturu a také stálost v průběhu času, odolnost proti působení tepla, ultrafialového • *·<·« ♦ »· ·· * ·· · »* · * · · · * • · · · * · * • · · · ♦·♦·· • · · · ♦ · · · ··· ·· ··· ···· ♦ · ♦♦· záření, kyslíku a podobně. Mikrostruktura zahrnuje krystalické nebo amorfní struktury nebo kombinace těchto struktur, polymorfní struktury, solváty, hydráty, isomorfní formy, sklovité formy, pevné roztoky a specifické struktury, jako hexagonální struktury, iontové krystaly, intersticiální prostory a otvory a mřížky.
Pokud jde o tvar krystalků, může jít o tyčinky, jehličky, kulovité tvary, destičky, krychle a kombinace těchto tvarů. Krystalické formy účinných látek je možno využít k získání farmaceutických prostředků s velmi dobrými farmaceutickými vlastnostmi. Další mikrostruktury mohou zahrnovat nebo mohou být ovlivněny zařazením enanciomerů, racemických forem nebo směsí těchto forem v případě účinné látky. Modifikaci mikrostruktury je možno využít k modifikaci příjmu, rozpustnosti, rychlosti rozpouštění, stability včetně skladovatelnosti, biologické dostupnosti, metabolismu a dalších parametrů při zpracování, například při lisování, k ovlivnění sypnosti, orientace krystalků v prostoru v sypném práškovém materiálu, ovlivnit je možno i čistotu účinné látky. Krystalický tvar je možno měnit změnami podmínek krystalizace, odstranění rozpouštědla, odpaření rozpouštědla, lyofilizace, zahřívání, tavení, mletí, srážení, chlazení, sušení rozprašováním, dispergování pevné látky a granulace za vlhka. Polymorfní krystalické formy účinné látky se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi je možno získat chemickými změnami, například použitím pomocného rozpouštědla nebo fyzikálními změnami, například změnami teploty.
Totéž platí o materiálech nefarmaceutické povahy, například o fotografických materiálech nebo silikonových materiálech.
• ·· ·· * f · · · · ··· • · · · · • > · · · · • * · · · ·«· ···· ·» ··»
Rozpustnost je možno měřit při použití běžných technologií, jako jsou optická hustota nebo kolorimetrie. Vstřebávání je možno měřit zkouškami in vitro, například v Ussingově komoře, obsahující zkonstruované buňky HT Caco-2/MS podle publikace Lennernas, H. J. Pharm. Sci. 87(4), 403-410 (duben 1998). V této souvislosti se pod permeabilitou rozumí permeabilita střevní stěny vzhledem k účinné látce, tímto způsobem je tedy možno stanovit množství účinné látky, které může projít střevní stěnou. Metabolismus je možno měřit při použití enzymů ze zažívací soustavy a různých buněčných linií, například buněčných linií jaterních buněk, jimiž je možno stanovit vliv jater na metabolismus účinných látek. Variace krystalické formy je možno stanovit běžnými technikami, například spektroskopií v pevném stavu včetně spektroskopie v infračerveném světle, metodou Raman,NMR, krystalograficky, pomocí rtg-záření, difrakcí neutronů, difrakcí v rtg-záření, světelnou mikroskopií, elektronovou mikroskopií, sériovým vyšetřením v diferenciálním kalorimetru, gravimetrickou analýzou nebo kombinací těchto postupů.
V dalším výhodném provedení pro volbu optimálního prostředku pro perorální podání se zjištěné vhodné dávky (HT) smísí a lyofilizují, načež se zpracovávají na různé formy (prášek versus emulze) , které se pak podrobí zkouškám.
Sledování in vitro, tak jak se v průběhu systému používá, zahrnuje zkoušky jakéhokoliv počtu fyziologických nebo biologických vlastností, které jsou již známé nebo které jsou teprve zjišťovány. Ve výhodném ♦ ·· ·· ·· · · * ♦ · • · · · • · · · · • · · · provedení by měla být každá účinná látka podrobena in vitro sestavě velkého počtu zkoušek na různé vlastnosti, například na antibakteriální účinnost, protivirovou účinnost, antifungální, antiparazitární nebo cytotherapeutickou účinnost, zvláště proti jednomu nebo většímu počtu nádorových buněk nebo zhoubných nádorových buněk, dále je možno sledovat změny metabolické funkce eukaryotických buněk, vazbu na specifické receptory, modulaci průběhu zánětu a/nebo modulaci imunitního systému, modulaci tvorby nových cév, anticholinergní účinek nebo účinek na změny koncentrace nebo účinnosti enzymů. Fyzikální a chemické vlastnosti, které je tímto způsobem možno sledovat, zahrnují stálost v průběhu zpracování, výroby farmaceutického prostředku, balení, distribuce a podávání, specificky v případě některých molekul, například proteinu. Zkoušky metabolických funkcí zahrnují metabolismus cukrů, příjem cholesterolu, metabolismus lipidů, řízení krevního tlaku, metabolismus aminokyseliny, metabolismus nukleosidů a nukleotidů, tvorbu amyloidu a řízení dopaminu.
Tyto zkoušky tedy zahrnují jakékoliv zkoušky, které jsou již známé i zkoušky, které budou vyvinuty později. V typických případech půjde o zkoušky in vitro, tak jak jsou běžně v oboru používány. Výhodnými zkouškami bude možno získat vysoce reprodukovatelné výsledky při rychlém provedení, takže budou získány výsledky s vysokou pravděpodobností analogických výsledků při provádění zkoušek in vivo. V současné době je znám velký počet zkoušek in vitro na vlastnosti farmaceutických prostředků. Po alespoň první zkoušce in vitro je možno určit prostředky s jednou nebo větším počtem optimálních vlastností a tyto prostředky je pak možno podrobit • ···· * ·* ·· ·· · ·»««·«· • · · · · · • · · · · · · · • · · · · * · ·9· «« ··· ···· ·· · zkouškám na jednom nebo na větším počtu živočišných modelů nebo tkáňových modelů a nakonec na člověku. Bezpečnost je možno vyhodnotit měřením LD50 a dalšími toxikologickými postupy, například zkouškami na funkci jater, na ovlivnění hematokritu a podobně. Účinnost je možno vyhodnotit na specifických živočišných modelech, které jsou obvykle již vypracovány pro daný typ problému.
Obdobné hodnocení je známé i pro specifické aplikace prostředků pro domácnost i v průmyslu. Například v případě povlaku koberce, odolného proti zašpinění, se nanáší vodný roztok červené barvy a měří se absorbance výsledné skvrny. V případě prostředku pro mytí nádobí je možno měřit množství tuku, emulgovaného smáčedlem. V případě povlaků nebo nátěrových prostředků je možno měřit přilnutí a odolnost proti odlupování.
B. Provedení při použití velmi malých množství
K vyhodnocení různých kombinací účinných látek je možno užít jakýkoliv systém zkoušek, který je možno převést na automatický systém. Musí být zachován základní požadavek v tom smyslu, že bude možno měřit vliv změn alespoň jednoho faktoru, například složky a/nebo koncentrace této složky, s výhodou 2 nebo větší počet faktorů, například ve vyhloubeních zkušebních ploten nebo na oddělených místech, které umožní automatické snímání změn jednoho nebo většího počtu kriterií pro každou jednotlivou kombinaci.
Na obr. 1 je znázorněno jednoduché schéma provádění svrchu uvedeného postupu tak, že se začíná výběrem zdroje, to znamená výběrem jedné nebo většího počtu
složek při jedné nebo ve větším počtu koncentrací, pak se složky mísí nebo ukládají do vyhloubení zkušební plotny nebo na oddělená místa do sestavy těchto materiálů, jeden nebo větší počet parametrů se podrobí zkouškám a sleduje a získané údaje se shromáždí pro následujícící analýzu.
Do jednotlivých zkušebních vyhloubení nebo na oddělená místa v sestavě se například uloží složka prostředku, zejména účinná látka při různém množství této látky, odlišném pH, v odlišné chemické formě, například ve volné formě nebo ve formě soli, v přítomnosti různých pomocných látek, v kapalné, plynné nebo pevné fázi nebo ve formě kombinace těchto fází. Různé kombinace se sledují a/nebo se dále zpracovávají například lyofilizací v lyofilizačním zařízení, mletím v mlýnu k získání prášku nebo emulgací s použitím ultrazvuku ve směsi rozpouštědel s následným dalším, zjištěním zkoumané vlastnosti.
Na obr. 2a a 2b je způsob podle vynálezu podrobněji schematicky popsán. Na obr. 2a je znázorněn systém, na jehož začátku se materiály ze zdroje 10 účinné látky a zdroje 12 pomocných látek ukládají v pevné formě do vyhloubení filtrační plotny 14 s 96 vyhloubeními pod řízením softwaru 16. Výsledné suché prostředky se pak rekonstituují při použití jednoho nebo většího počtu rozpouštědel při použití automatického pipetovacího systému 18, čímž se získá sestava 20 rekonstituovaných prostředků. Tyto prostředky se ve stupni 22 dělí na kaplinu a pevný materiál (například odstředěním filtrátu z vyhloubení přes filtr do zásobníků, jak bude popsáno v následujících příkladech), načež se kapalina nebo pevný podíl podle potřeby přivádí do jednoho nebo většího počtu analytických zařízení, může jít například o přístroje 24 pro měření rozpustnosti, například v případě UV-Vis • · »·« ·· ·4· ·«·« «· spektroskopie, o přístroje pro HPLC nebo LC-MS, zařízení pro měření stability 26, například pro UV-Vis spektroskopii, HPLC nebo kombinaci kapalinové chromatografie a hmotové spektroskopie (LC-MS), systémy pro měření absorpce 28, například s použitím buněčné linie Caco-2 nebo Ussingovy komory a o systémy pro měření metabolismu 30, jako P-450, mikrosomy, lysosomy (které je možno získat například od In Vitro Technologies, 1450 South Rolling Road, Baltime, MD 21227; jak je popsáno v publikaci Trouet A. Methods Enzymol, sv. 31, 323-329 a také zkouškami in vivo. Údaje 32 z různých zkoušek se pak shromáždí a analyzují.
Na obr. 2b je znázorněn v podstatě tentýž postup, avšak upravený pro materiály v kapalné formě, které jsou ukládány při použití automatizovaného pipetovacího systému pro kapaliny za vzniku sestavy. Pak se rozpouštědlo odpaří například lyofilizací. Vysušené prostředky se pak rekonstituují přidáním jednoho nebo většího počtu rozpouštědel při použití automatizovaného pipetovacího systému pro kapaliny a pak se zpracovávají stejným způsobem, jaký byl popsán svrchu v případě pevných prostředků.
Pro analytické účely je možno prostředky přečerpat pomocí peristaltického čerpadla optickými přístroji s ventily. Z těchto zařízení se vzorky mohou zpracovávat při použití UV-VIS HPLC k ověření fyzikálních parametrů a/nebo je možno vzorky nechat procházet paralelními kanály Ussingových komor. K zjištění vstřebávání při perorálním podání, pak je možno vzorky odložit a/nebo je nechat projít dalším zařízením pro další analýzu, například pomocí HPLC. Dalším způsobem analýzy může být
• »·«· | • ** | · | ||
• · | ·· ♦ « | • | * · | |
• · | • · | • | • | |
• · | * · | ♦ | ||
• · · | • · | • | • | |
•« ·· | r ♦ |
průchod zařízením pro stanovení pH, průchod hmotovým spektrometrem, optickým spektrometrem, zařízením pro měření turbulence, kalorimetrem, spektrometrem pro infračervené a ultrafialové záření, zařízení pro stanovení iontové síly, polarimetrem, počítačem radioaktivních impulzů, zařízením pro měření vodivosti nebo pro měření rozpouštěcího tepla.
Řada výrobců vytvořila systém mikrosestav, který může být adaptován pro použití ve svrchu popsaném systému, přestože je běžně používán pro jediný účel, a to pro identifikaci sloučenin s určitou požadovanou účinností. Při provádění způsobu podle vynálezu jde naopak o stanovení optimálního složení prostředku s obsahem známé účinné látky. Nej významnější modifikací je použití přívodů pro modifikaci jednoho nebo většího počtu proměnných parametrů v každém vyhloubení místo obvyklého přidávání odlišných látek do každého vyhloubení. Jako příklad výrobců s mikrosystémy je možno uvést Beckman Instruments, Fullerton, CA, MicroFab Technologies, Piano, TX, Robbins Scientific, Sunnyvale, CA, Zymark, Hoplinton, MA, Packard Instruments, Meriden, CT, Tomtec, Hamden, CT, and Cartesian Technologies, Irvine, CA. Pomocí těchto zařízení je možno zkoušet vzorky na bázi různých systémů. Všechny systémy zahrnují tisíce mikroskopických kanálků, přivádějících vzorky do zkušebních vyhloubení, v nichž může dojít k reakci. Může jít o reakce s receptory, imobilizovanými protilátkami nebo fluorescenčním značením, vázaným na povrch vyhloubení nebo imobilizovaným na mikročásticích nebo nanokuličkách, tyto útvary je pak možno analyzovat in šitu nebo přečerpat do jiné nádobky pro analýzu. Systémy Luminex Corp.
FlowMetrix TM čerpají reakční složky do ploten ELISA s 96
• »··· | * ·* | ·* · | |
• · | • · | ||
• * | • · | • · | |
• · · | • · | ||
• · · | • · | • · | |
• · ·· | ♦ ··. ···· | ·· |
vyhloubeními a pak využívají fluorescence a průtokové cytometrie s latexovými mikrokuličkami pro provedení zkoušek. Uvedené systémy jsou napojeny na počítače pro analýzu získaných dat při použití příslušného softwaru. Při použití systému Beckman Instruments je možno přivádět vzorky s objemem nanolitrů do sestav s 96 nebo 384 vzorky, systém je dobře upraven pro analýzu hybrídizace nukleotidových sekvencí. Systémy MicroFab Technologies přivádějí vzorky při použití vstřikovacího zařízení, které přivádí přesné podíly do jednotlivých vyhloubení. I jiné systémy je možno upravit pro použití při provádění způsobu podle vynálezu.
Existují zásadně dva typy informačních systémů, které je možno použít při provádění svrchu uváděných postupů, tak jak jsou znázorněny na obr. 2a a 2b v místech, kde jde o automatické rozdělování pevných nebo kapalných látek a o zpracování výstupních dat. Jedním z těchto systémů je software pro automatizaci a řízení, který umožňuje integrovat manipulaci s různými látkami za přesného řízení celého postupu včetně zpracování vzorků v průběhu celého systému při vysoké rychlosti zpracování. Druhým systémem je vědecké zpracování, při němž dochází ke shromažďování a ukládání dat tak, aby bylo možno dále vyvíjet prostředky různého složení, včetně identifikace komplexních interakcí mezi účinnými látkami a pomocnými látkami s následnou identifikací nejvhodnějších prostředků. Získané údaje je možno zpracovávat tak, aby odborník mohl zaměřit příští pokusy na optimalizaci složení příslušných prostředků a vyvinout tak nové prostředky i pro jiné účinné látky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Pro sledování možnosti výhodnějšího složení prostředku s lepší rozpustností bylo zvoleno antibiotikum s molekulovou hmotností přibližně 350 s komplexní benzofuran-cyklohexanovou strukturou, sloučenina se používá jako antibiotikum a jako antifungální látka. Sloučenina je rozpustná v DMF, avšak pouze omezeně rozpustná v jiných organických rozpouštědlech, jako je ethanol, methanol, aceton a kyselina octová. Nízká rozpustnost omezuje použitelnost uvedeného antibiotika vzhledem k nedostatečné biologické dostupnosti.
Běžně dodávaný prostředek je tvořen mikrokrystalky antibiotika, které jsou částečně rozpuštěny v nosiči, který obsahuje polyethylenglykol 8000 a částečně dispergovány v dalších inertních pomocných látkách, jako jsou kukuřičný škrob, laktóza, stearan hořečnatý a laurylsíran sodný. Dětem s hmotností pod 25 kg se podává dávka 7 mg/kg tělesné hmotnosti. Typickou dávkou pro dospělé při léčení fungálních infekcí je dávka 330 mg/den. Dodávaný výrobek je určen pro perorální podání, avšak stále má omezenou rozpustnost a tím i omezenou biologickou dostupnost.
Nyní byly vyrobeny prostředky s antibiotickým účinkem a se zlepšenou rozpustností ve vodě. Tyto prostředky obsahují účinnou látku, dispergovanou v různých kombinacích následujících pomocných látek, obecně pokládaných za bezpečné (GRAS), dodávaných Sigma-Aldrich Fine Chemicals nebo BASF: (1) arabská guma z akaciových stromů, jde o rozvětvený polymer galaktózy, rhamnózy, arabinózy a kyseliny glukuranové s molekulovou hmotností přibližně 25 000, (2) beta-cyklodextrin (cykloheptaamylóza), (3) dodecylsíran sodný, SDS, (4) dokusat, to znamená bis[2-ethylhexylester]kyseliny fulfobutandikarboxylové nebo dioktylsulfosukcinát, (5) sodná sůl benzethonium chloridu, (6) benzalkoniumchlorid, to znamená alkyldimethylbenzylamoníumchloríd, (7) cetrimid, dodecyltrimethylamoniumbromid, (8) kyselina olejová, to znamená cis-9-oktandecenová, (9) dihydrát vinanu sodného, (10) polyethylenglykol 1000, (11) polyethylenglykol
000, (12) polyvinylalkohol, (13) prostředek
PoloxamerR237, sledový kopolymer polyoxyalkylenoxidu, (14) polyoxyethylen(40)stearát, (15) polyoxyethylen(100)stearát, (16) Tween80R, polyoxyethylensorbitan, (17) Brij 35R, 23-laurylether a (18) Brij 97r, 10-oleylether.
Prostředky byly vyvinuty analyzovány tak, jak je uvedeno v následujících příkladech.
Příklad 1: Příprava a identifikace antibiotických a antifungálních prostředků se zlepšenou rozpustností
Průběh pokusu
Příprava prostředků se zlepšenou rozpustností pomocných látek typu Gras (číslování 1 až 18, tak jak bylo svrchu uvedeno), se zvolí a 3 z těchto 18 • · · · · · · ··· • · · · · · • · · · ···· • · · · · · · pomocných látek, vždy v množství 20 mikrolitrů, se přidají do každého vyhloubení na filtrační plotně Millipore s 96 vyhloubeními s polytetrafluorethylenovou membránou s otvorem průměru 1 mikrometr na dně každého vyhloubení. Pomocné látky byly přidávány s použitím systému TecanR pro přidávání kapalin. Každá pomocná látka byla rozpuštěna ve vodě ve třech koncentracích,
0,015 mg/ml, 0,15 mg/ml a 1,5 mg/ml tak, aby bylo možno sledovat vliv koncentrace pomocné látky.
Množství možných prostředků bylo vypočítáno podle následující rovnice:
!
------------ χ 33
3! x (18-3) !
Bylo vytvořeno 22 032 prostředků (celkem 66 096 vzorků pro n = 3) při 32 prostředcích na jedné zkušební plotně a při použití celkem 689 zkušebních ploten. Vzorky byly vytvořeny při použití programu MatLab. Pak bylo ke každému prostředku v každém vyhloubení přidáno mikrolitrů antibiotické antifungální látky v dioxanu (0,15 mg antibiotické a antifungální látky/ml dioxanu) při použití systému Tecan pro přidávání kapalin.
Sériové vyšetření prostředku
Všechna rozpouštědla byla odstraněna lyofilizací.
Ke každému vysušenému prostředku v každém vyhloubení filtrační plotny bylo přidáno 200 mikrolitrů vody. Plotny byly inkubovány 1 hodinu při teplotě 37 °C a pak byl materiál odstředěn k oddělení jakékoliv nerozpuštěné pevné látky. Filtrát z každého vyhloubení byl odebrán do
ploten s 96 vyhloubeními, jimiž mohlo procházet ultrafialové světlo pro měření výsledků při vlnové délce 290 nm.
Aby bylo možno srovnat výsledky se základní rozpustností, byl podroben zkouškám také roztok antibiotické a antifungální látky bez jakékoliv pomocné látky.
Výsledky
Rozpustnost, měřená jako absorbance filtrátů při vlnové délce 290 nm, je pro 3500 prostředků znázorněna na obr. 3a. Základní absorbance pro samotnou antibiotickou a antifungální látku je 0,3. Většina prostředků měla ve srovnání s touto hodnotou zlepšenou rozpustnost.
Přibližně 1200 prostředků z obr. 3a mělo podstatně vyšší rozpustnost než ostatní prostředky.
Prostředky, u nichž bylo možno prokázat 100% vzestup rozpustnosti ve srovnání se základní hodnotou byly identifikovány jako nejvýhodnější prostředky. Tímto způsobem bylo identifikováno 5 prostředků, které byly hodnoceny, tak jak je znázorněno na obr. 3a.
Na obr. 3b je znázorněna standardní odchylka pro každý z 3500 prostředků, z nichž každý byl zkoušen ve trojím opakování. Většina výsledků pro jednotlivé prostředky byla reprodukovatelná při standardní odchylce menší než 10 %.
Uvedené prostředky je možno dále optimalizovat při použití téhož postupu a při provedení dalších změn v koncentraci jednotlivých složek prostředku.
Příklad 2: Vyhodnocení výhodných prostředků ve větším měřítku
Průběh pokusu
Pět nejvýhodnějších prostředků, identifikovaných svrchu uvedeným způsobem, bylo vyhodnoceno v laboratorním měřítku 10 OOOkrát větším než v případě ploten s 96 vyhloubeními. Postup byl proveden tak, že každá složka byla zvážena a složky byly smíseny v pevném stavu ve scintilačních nádobkách. Ke každému prostředku bylo přidáno 30 mg antibiotické a antifungální látky v pevném stavu. Každý prostředek byl podroben zkoušce ve trojím provedení. Šlo o následující prostředky:
TPI-1: 300 mg PEG 1000, 30 mg beta-cyklodextrinu, 30 mg polyoxyethylen(40)stearátu,
TPI-2: 300 mg PEG 1000, 30 mg SDS, 3 mg polyoxyethylen(40)stearátu,
TPI-3: 300 mg PEG 1000, 30 mg polyoxyethylen(40)stearátu, 3 mg akacie,
TPI-4: 300 mg PEG 10000, 20 mg kacie, 30 mg cetrimidu, TPI-5: 300 mg polyvinylalkoholu, 30 mg benzethoniumchloridu, 3 mg PEG 1000.
Do každé nádobky bylo přidáno 15 ml vody a prostředky byly inkubovány 1 hodinu při teplotě 37 °C a pak byly zfiltrovány přes filtry s otvory 0,2 mikrometru k odstranění nerozpuštěných pevných podílů. Pak byly
filtráty měřeny při použití UV spektrometru při vlnové délce 290 nm v křemíkové kyvetě s hloubkou 1 cm.
Pro srovnání byla běžně dodávaná látka ve formě tablet rozemleta na prášek v množství 165 mg a 30 mg tohoto prášku bylo podrobeno zkouškám stejným způsobem jako výhodné prostředky.
Výsledky
Výsledky pro zkoušky v laboratorním měřítku jsou znázorněny na obr. 4 jako absorbance při vlnové délce 290 nm, znázorněny jsou průměrné hodnoty a standardní odchylky pro 3 měření. Ve srovnání s běžně dodávaným prostředkem bylo při tomto měření dosaženo zvýšení rozpustnosti až na 300 % původní hodnoty. Všech pět výhodných prostředků, které byly identifikovány způsobem podle příkladu 1, bylo dále vyhodnoceno v pevné formě v laboratorním měřítku a bylo prokázáno, že mají zvýšenou rozpustnost ve srovnání s běžně dodávaným prostředkem, což prokazuje, že výsledky mikrozkoušek je možno přenášet do normálních zkoušek v laboratorním měřítku.
Příklad 3: Vyhodnocení účinku jednotlivých pomocných látek
Provedení pokusu
Aby bylo možno sledovat vliv jednotlivých pomocných látek na rozpustnost antibiotické a antifungální látky, byly první tři výhodné prostředky, to znamená TPI-1 až TPI-3, tak jak byly svrchu identifikovány při mikrozkouškách, přeskupeny v laboratorním měřítku na prostředky, které obsahovaly (1) pouze jednu ze tří pomocných látek nebo (2) dvě ze tří pomocných látek v různých kombinacích, šlo například o složky 1 a 2, 2 a 3 nebo 1 a 3 v určitém prostředku. Pak byla měřena rozpustnost jednotlivých vzorků stejným způsobem jako svrchu při použití absorbance při vlnové délce 290 nm pro stanovení rozpustnosti prostředku.
Rozpustnosti pro tyto přeskupené prostředky jsou znázorněny na obr. 5, 6 a 7 jako poměr rozpustnosti k rozpustnosti původního výhodného prostředku. Je nutné uvést, že některé z přeskupených prostředků měly vyšší nebo nižší rozpustnost než původní výhodné prostředky, identifikované v příkladu 1, výsledky jsou však vztaženy na původní výhodné prostředky, neběží o absolutní hodnoty absorbance.
Na obr. 5 byla použita pomocná látka 14, jde o polyoxyethylen(40)stearát, který je v malém množství přítomen v prostředku TPI-3, tak jak je uvedeno výsečí ve znázorněném kruhu. Tato látka působí podstatný vzestup rozpustnosti, který byl ještě poněkud zvýšen pomocnou látkou 10, kterou je PEG 1000.
Jak je znázorněno na obr. 5, byla pomocná látka 14, to znamená polyoxyethylen(40)stearát jedinou důležitou pomocnou látkou v prostředku TPX-3 a přidání PEG 1000 nebo akacie (prostředek 1) již nemělo žádný vliv na celkovou rozpustnost. Přidáním pomocného prostředku 2, kterým byl cyklodextrin B, ve skutečnosti došlo ke snížení celkové rozpustnosti antibiotické a antifungální látky v TPI-1, jak je znázorněno na obr. 6, což je ··· · · *· ··
průkazem možnosti antagonistického účinku mezi pomocnými látkami.
Jak je znázorněno na obr. 7, dochází naopak při použití pomocné látky 3 (SDS), 10 (PEG 1000) a 14 (polyoxyethylen(40)stearát) k synergii při zvyšování rozpustnosti antibiotické a antifungální látky.
Příklad 4: Rychost rozpouštění za podmínek US lékopisu
Provedení pokusu
Rychlost rozpouštění TPI-2 a běžně dodávaného výrobku s obsahem antibiotické a antifungální látky (165 mg) byla srovnávána v laboratorním měřítku při použití 1000 ml deionizované vody v Erlenmeyerově baňce s objemem 1000 ml při teplotě 37 °C při míchání rychlostí 300 otáček za minutu při použití magnetického míchadla s lopatkami 4 cm. Rychlost rozpouštění pro každý prostředek byla stanovena odděleně. Každý z prostředků byl přidán k míchané deionizované vodě a pak byly odebírány podíly po 1 ml v čase 0 sekund, 30 sekund, 1 minuta, 3 minuty, minut, 10 minut, 15 minut, 25 minut, 40 minut a 50 minut. Každý podíl byl vložen do Eppendorfovy nádobky s objemem 1,5 ml a odstředěn 10 sekund při teplotě místnosti při 14 000 otáčkách za minutu k odstranění nerozpuštěného pevného podílu, který pak byl stanoven absorbancí v ultrafialovém světle při vlnové délce 290 nm při použití křemíkové kyvety s hloubkou 1 cm.
Výsledky
Rychlosti rozpouštění jsou uvedeny na obr. 8. Je zřejmé, že prostředek TPI-2 měl větší rychlost rozpouštění a vyšší úroveň rovnovážného stavu ve srovnání se samotnou antibiotickou a antifungální látkou, což dále potvrzuje výsledky pro nejvýhodnější prostředky, identifikované mikrozkouškami.
Je zřejmé, že získané výsledky potvrzují účinnost a vysokou rychlost stanovení vlastností jednotlivých prostředků a je zřejmé, že uvedené systémy a postupy je možno využít k získání výsledků s vysokým stupněm reprodukovatelnosti.
Zastupuj e:
Claims (96)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sestava prostředků odlišného složení, obsahující alespoň 96 prostředků, z nichž každý obsahuje známou účinnou látku a jednu nebo větší počet dalších složek, vyznačující se tím, že každý prostředek se liší od dalších prostředků v sestavě alespoň jedním z následujících znaků:(i) identita jedné nebo většího počtu přídatných složek nebo (ii) poměr účinné složky k jedné nebo většímu počtu přídatných složek.
- 2. Sestava podle nároku 1, vyznačující se tím, že v každém prostředku je účinná látka obsažena v množství nižším než 100 mikrogramů.
- 3. Sestava podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že účinná složka je v každém prostředku přítomna v množství několika nanogramů.
- 4. Sestava podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je tvořena více než 1000 prostředky.
- 5. Sestava podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že účinnou složkou je potravinová přísada, živná látka, látka pro kosmetické účely, vonná látka, látka pro farmaceutické nebo veterinární použití, potravinový doplněk, jiný produkt pro zdravotnické použití, běžný spotřebitelský výrobek, zemědělský výrobek, průmyslový výrobek nebo látka pro diagnostické nebo výzkumné účely.• ··
- 6. Sestava podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že účinnou složkou je nukleotid, protein, peptid, polysacharid, sacharid nebo kombinace těchto látek.
- 7. Sestava podle nároku 5, vyznačující se tím, že látka pro farmaceutické účely je tvořena malou molekulou.
- 8. Sestava podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že účinnou složkou je syntetická chemická látka.
- 9. Sestava podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo větší počet přídavných složek pro zvýšení rozpustnosti nebo rychlosti rozpouštění účinné složky.
- 10. Sestava podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo větší počet přídatných složek pro změnu rychlostí vstřebávání, biologické dostupnosti, metabolismu nebo jiné farmakokinetické vlastnosti účinné složky.
- 11. Sestava podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků je tvořen mikrostrukturovanou formou účinné složky.
- 12. Sestava podle nároku 11, vyznačuj ící se t i m, že mikrostruktura účinné složky je amorfní nebo krystalická.4 4··· 4 44 44 « • · 4 · 4 · 4 4444 • 4 4 4 4 4 44 44 4 4444 4 • < · 4 4 444 ••4 44 444 4444 44 444
- 13. Sestava podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje sůl, solvát, přídatnou krystalickou formu nebo clathrát účinné složky.
- 14. Sestava podle nároku 13, vyznačuj ící se t i m, že jako solvát obsahuje hydrát.
- 15. Sestava podle nároku 12, vyznačuj ící se t i m, žé obsahuje dvě nebo větší počet polymorfních forem účinné složky.
- 16. Sestava podle nároku 12, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje dvě nebo větší počet krystalických forem, přičemž alespoň dvě z těchto krystalických forem mají odlišný tvar krystalů.
- 17. Sestava podle některého z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že účinná složka je známá farmaceutická látka, užívaná u člověka dříve nebo v současné době.
- 18. Sestava podle některého z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou složku v bezvodé formě.
- 19. Sestava podle některého z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou složku v pevné formě.
- 20. Sestava podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že jeden nebo větší • ···· · ♦· ·· · • * · ·· · · · » · · • ♦ · · · · · • · · · · · · · · • ♦ · · · · · » ··« ·· ··»···· ·· ··· počet prostředků obsahuje účinnou složku v rozpuštěné formě.
- 21. Způsob sériového sledování řady prostředků na jejich vlastnosti, přičemž každý prostředek je tvořen kombinací známé účinné složky a jedné nebo většího počtu přídatných složek, vyznačující se tím, že (a) se připraví alespoň 96 prostředků, z nichž každý obsahuje známou účinnou složku a jednu nebo větší počet přídatných složek, přičemž každý prostředek se liší od dalších prostředků alespoň jedním z následujících znaků:(i) identita jedné nebo většího počtu přídatných složek nebo (ii) poměr účinné složky k jedné nebo většímu počtu přídatných složek, (b) analyzují se prostředky k průkazu jedné nebo většího počtu jejich vlastností.
- 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se v jedné nebo větším počtu sestav připraví více než 1000 prostředků.
- 23. Způsob podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se tím, že množství účinné složky v každém prostředku je nižší než 100 mikrogramů.
- 24. Způsob podle některého z nároků 21 až 23, vyznačující se tím, že účinná složka je v každém z prostředků přítomna v množství několika nanogramů.
- 25. Způsob podle některého z nároků 21 až 24, vyznačující se tím, že účinnou složkou je potravinová přísada, živná látka, látka pro kosmetické účely, vonná látka, látka pro farmaceutické nebo veterinární použití, potravinový doplněk, jiný produkt pro zdravotnické použití, běžný spotřebitelský výrobek, zemědělský výrobek, průmyslový výrobek nebo látka pro diagnostické nebo výzkumné účely.
- 26. Způsob podle některého z nároků 21 až 25, vyznačující se tím, že účinnou složkou je nukleotid, protein, peptid, polysacharid, sacharid nebo kombinace těchto látek.
- 27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že farmaceutickou látkou je malá molekula.
- 28. Způsob podle některého z nároků 21 až 27, vyznačující se tím, že účinnou složkou je syntetická chemická látka.
- 29. Způsob podle některého z nároků 21 až 28, vyznačující se tím, že se jeden nebo větší počet prostředků liší od ostatních prostředků alespoň jedním z následujících znaků:(a) množství nebo koncentrace účinné složky, (b) identita jedné nebo většího počtu přídatných složek, (c) množství nebo koncentrace jedné nebo většího počtu přídatných složek nebo (d) hodnota pH.
- 30. Způsob podle některého z nároků 21 až 29, vyznačující se tím, že sledovanou vlastností je stabilita, rozpusnost, rychlost rozpouštění, uvolňování účinné látky, farmakokinetické parametry, biologický poločas, kinetika podávání, hydrofobnost, vstřebávání, metabolismus, mechanické vlastnosti, chuť, struktura, zápach, zbarvení nebo permeabilita.
- 31. Způsob sériového vyšetření většího počtu prostředků na mikrostrukturu, přičemž každý z těchto prostředků je tvořen kombinací známé účinné složky a jedné nebo většího počtu přídatných složek, vyznačující se tím, že (a) se připraví alespoň 96 prostředků, z nichž každý obsahuje známou účinnou složku a jednu nebo větší počet přídatných složek, přičemž každý prostředek se liší od dalších prostředků alespoň jedním z následujících znaků:(i) identita jedné nebo většího počtu přídatných složek nebo (ii) poměr účinné složky k jedné nebo většímu počtu přídatných složek, (b) sestava se zpracuje a (c) zpracované prostředky v sestavě se analyzují k průkazu jedné nebo většího počtu mikrostruktur, přičemž sestava obsahuje alespoň dva prostředky s odlišnou mikrostrukturou účinné složky.
- 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že se v jedné nebo větším počtu sestav připraví více než 1000 prostředků.
- 33. Způsob podle nároků 31 nebo 32, vyznačující se tím, že množství účinné složky v každém prostředku je nižší než 100 mikrogramů.9 ···· 9 99 99 999 · ·»······ • · · « · · · • · · · · · * 9 9 • · 9 9 9 9 9 9999 99 999 999· 99 999
- 34. Způsob podle některého z nároků 31 až 32, vyznačující se tím, že účinná složka v každém prostředku je přítomna v množství několika nanogramů.
- 35. Způsob podle některého z nároků 31 až 34, vyznačující se tím, že účinnou složkou je potravinová přísada, živná látka, látka pro kosmetické účely, vonná látka, látka pro farmaceutické nebo veterinární použití, potravinový doplněk, jiný produkt pro zdravotnické použití, běžný spotřebitelský výrobek, zemědělský výrobek, průmyslový výrobek nebo látka pro diagnostické nebo výzkumné účely.
- 36. Způsob podle některého z nároků 31 až 35, vyznačující se tím, že účinnou složkou je nukleotid, protein, peptid, polysacharid, sacharid nebo kombinace těchto látek.
- 37. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že farmaceutickou látkou je malá molekula.
- 38. Způsob podle některého z nároků 31 až 37, vyznačující se tím, že účinnou složkou je syntetická chemická látka.
- 39. Způsob podle některého z nároků 31 až 38, vyznačující se tím, že se jeden nebo větší počet prostředků liší od ostatních prostředků alespoň jedním z následujících znaků:(a) množství nebo koncentrace účinné složky, (b) identita jedné nebo většího počtu přídatných složek, ·· ♦ ·· · · · · ·· • « * · · % ·Ol ··< · · ··· ··· ·» ««« »»·· ·· t»« (c) množství nebo koncentrace jedné nebo většího počtu přídatných složek nebo (d) hodnota pH.
- 40. Způsob podle některého z nároků 31 až 39, vyznačující se tím, že se zjištěná mikrostruktura analyzuje při použití spektroskopie v infračerveném světle, Ramanovy spektroskopie, NMR, difrakce v rtg-záření, neutronové difrakce, práškové difrakce v rtg-záření, světelné mikroskopie, elektronové mikroskopie, diferenciální kalorimetrie nebo tepelně gravimetrické analýzy.
- 41. Způsob podle některého z nároků 31 až 40, vyznačující se t í .m, že se zpracované prostředky analyzují ke stanovení mikrostruktury jako amorfní nebo krystalické.
- 42. Způsob podle některého z nároků 31 až 41, vyznačující se tím, že jedna nebo větší počet forem v mikrostruktuře účinné složky je amorfní nebo krystalická.
- 43. Způsob podle některého z nároků 31 až 42, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou látku ve formě solí, přídatných krystalů, solvátu nebo clathrátu.
- 44. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že účinná látka je ve formě hydrátu.
* 04« « ·· *4 · • · ·· · · » · ·· > < • · • · • * · • * · • · • · » • · • · ·· ·· ··< ···· ·· ·· - 45. Způsob podle některého z nároků 31 až 44, vyznačující se tím, že sestava obsahuje dvě nebo větší počet polymorfních forem účinné složky.
- 46. Způsob podle některého z nároků 31 až 45, vyznačující se tím, že sestava obsahuje dvě nebo větší počet krystalických forem účinné složky, přičemž alespoň dvě z těchto krystalických forem mají odlišný tvar krystalů.
- 47. Způsob podle některého z nároků 31 až 46, vyznačující se tím, že se denně vyšetří více než 100 000 prostředků.
- 48. Způsob podle některého z nároků 31 až 47, vyznačující se tím, že účinnou složkou je známá farmaceutická látka již dříve používaná nebo používaná v současné době u člověka.
- 49. Způsob podle některého z nároků 31 až 48, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou složku v bezvodé formě
- 50. Způsob podle některého z nároků 31 až 49, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou složku v pevné formě.
- 51. Způsob podle některého z nároků 31 až 50, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou složku v rozpuštěné formě.• · · · · ···
- 52. Způsob identifikace optimální mikrostruktury účinné složky, vyznačující se tím, že se (a) vytvoří jedna nebo větší počet mikrostrukturních forem účinné složky zpracováním sestavy, obsahující alespoň 96 prostředků, přičemž každý z těchto prostředků je tvořen kombinací známé účinné složky a jednou nebo větším počtem přídatných složek, přičemž množství účinné složky v každém prostředku je nižší než 1 g, (b) zvolí se jedna nebo větší počet mikrostrukturních forem a (c) vybrané mikrostrukturní formy se analyzují.
- 53. Způsob podle nároku 52,vyznačující se tím, že sestava obsahuje více než 1000 prostředků.
- 54. Způsob podle nároku 52 nebo 53, vyznačující se tím, že množství účinné složky v každém prostředku je nižší než 100 mikrogramů.
- 55. Způsob podle některého z nároků 52 až 54, vyznačující se tím, že účinná složka je v každém prostředku přítomna v množství několika nanogramů.
- 56. Způsob podle některého z nároků 52 až 55, vyznačující se tím, že se jeden nebo větší počet zpracovávaných prostředků liší alespoň jedním z následujících znaků:(a) množství nebo koncentrace účinné složky, (b) identita jedné nebo většího počtu přídatných složek, (c) množství nebo koncentrace jedné nebo většího počtu přídatných složek nebo (d) hodnota pH.• · · ·
- 57. Způsob podle některého z nároků 52 až 56, vyznačující se tím, že jedna nebo větší počet mikrostrukturních forem účinné složky je amorfní nebo krystalická.
- 58. Způsob podle některého z nároků 52 až 57, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou složku jako sůl, přídatnou krystalickou formu, solvát nebo clathrát.
- 59. Způsob podle nároku 58,vyznačující se tím, že jako solvát účinné složky je obsažen hydrát.
- 60. Způsob podle některého z nároků 52 až 59, vyznačující se tím, že sestava obsahuje dvě nebo větší počet polymorfních forem účinné složky.
- 61. Způsob podle některého z nároků 52 až 60, vyznačující se tím, že sestava obsahuje dvě nebo větší počet krystalických forem účinné složky, přičemž alespoň dvě z těchto krystalických forem mají odlišný tvar krystalů.
- 62. Způsob podle některého z nároků 52 až 61, vyznačující se tím, že účinnou složkou je potravinová přísada, živná látka, látka pro kosmetické účely, vonná látka, látka pro farmaceutické nebo veterinární použití, potravinový doplněk, jiný produkt pro zdravotnické použití, běžný spotřebitelský výrobek, zemědělský výrobek, průmyslový výrobek nebo látka pro diagnostické nebo výzkumné účely.• · · · ·
- 63. Způsob podle některého z nároků 52 až 62, vyznačující se tím, že účinnou složkou je nukleotid, protein, peptid, polysacharid, sacharid nebo kombinace těchto látek.
- 64. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že farmaceutickou látkou je malá molekula.
- 65. Způsob podle některého z nároků 52 až 64, vyznačující se tím, že účinnou složkou je syntetická chemická látka.
- 66. Způsob podle některého z nároků 52 až 65, vyznačující se tím, že účinnou složkou je’známá farmaceutická látka, již dříve nebo v současné době používaná u člověka.
- 67. Způsob podle některého z nároků 52 až 66, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou složku v bezvodé formě
- 68. Způsob podle některého z nároků 52 až 67, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou složku v pevné formě.
- 69. Způsob podle některého z nároků 52 až 68, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou složku v rozpuštěné formě.
- 70. Způsob měření jedné nebo většího počtu interakcí mezí složkami, vyznačující se tím, že (a) se připraví alespoň 96 prostředků, z nichž každý • * obsahuje známou účinnou složku a jednu nebo větší počet přídatných složek, přičemž každý prostředek se liší od dalších prostředků alespoň jedním z následujících znaků:(i) identita jedné nebo většího počtu přídatných složek nebo (ii) poměr účinné složky k jedné nebo většímu počtu přídatných složek, (b) každý prostředek se podrobí zkouškám pro detekci interakce měřením jedné nebo většího počtu vlastností prostředku.
- 71. Způsob podle nároku 70, vyznačující se tím, že účinnou složkou je potravinová přísada, živná látka, látka pro kosmetické účely, vonná látka, látka pro farmaceutické nebo veterinární použití, potravinový doplněk, jiný produkt pro zdravotnické použití, běžný spotřebitelský výrobek, zemědělský výrobek, průmyslový výrobek nebo látka pro diagnostické nebo výzkumné účely.
- 72. Způsob podle nároku 70 nebo 71, vyznačující se tím, že účinnou složkou je nukleotid, protein, peptid, polysacharid, sacharid nebo kombinace těchto látek.
- 73. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že farmaceutickou látkou je malá molekula.
- 74. Způsob podle některého z nároků 70 až 73, vyznačující se tím, že účinnou složkou je syntetická chemická látka.····· · ·· ·· • · · · · · » ··♦ • · · · · · • ·· · · · · · • · · · · · ·
- 75. Způsob podle některého z nároků 70 až 74, vyznačující se tím, že sestava obsahuje více než 1000 prostředků.
- 76. Způsob podle některého z nároků 70 až 75, vyznačující se tím, že množství účinné složky v každém prostředku je nižší než 100 mikrogramů.
- 77. Způsob podle některého z nároků 70 až 76, vyznačující se tím, že účinná složka je v každém prostředku přítomna v množství několika nanogramů.
- 78. Způsob podle některého z nároků 70 až 77, vyznačující se tím, že sledovanou vlastností je stabilita, rozpusnost, rychlost rozpouštění, uvolňování účinné látky, farmakokinetické parametry, biologický poločas, kinetika podávání, hydrofobnost, vstřebávání, metabolismus, mechanické vlastnosti, chuť, struktura, zápach, zbarvení nebo permeabilita.
- 79. Způsob podle některého z nároků 70 až 78, vyznačující se tím, že se vytvoří sestava dat.
- 80. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že se získaná sestava dat analyzuje k detekci nebo měření interakcí mezi jednotlivými složkami.
- 81. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že se sestava dat analyzuje k detekci nedostatku interakcí mezi složkami.
- 82. Způsob podle některého vyznačující se analyzuje pomocí počítače.z nároků 79 až 81, tím, že se sestava dat
- 83. Způsob podle některého z nároků 70 až 82, vyznačující se tím, že se sestava připravuje a podrobuje zkouškám při použití automatizovaného systému.
- 84. Způsob podle některého z nároků 70 až 83, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou složku v pevné formě.
- 85. Způsob podle některého z nároků 70 až 84, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje účinnou složku v rozpuštěné formě.
- 86. Systém pro přípravu a zkoušení sestavy prostředků na jednu nebo větší počet jejích vlastností, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) automatický mechanismus pro přípravu a distribuci jednotlivých složek alespoň 96 prostředků ve formě sestavy, (b) sestava obsahuje alespoň 96 prostředků, z nichž každý obsahuje známou účinnou složku a jednu nebo větší počet přídatných složek, přičemž každý prostředek se liší od jiných prostředků alespoň jedním z následujících znaků: ..(i) identita jednoho nebo většího počtu přídatných složek nebo (ii) poměr účinné složky k jedné nebo většímu počtu přídatných složek a (c) mechanismus pro analýzu každého prostředku na jednu nebo větší počet jeho vlastností.
- 87. Systém podle nároku 86, vyznačující se tím, že množství účinné složky v každém prostředku je nižší než 100 mikrogramů.
- 88. Systém podle nároku 86, vyznačující se tím, že účinná složka je v každém prostředku přítomna v množství několika nanogramů.
- 89. Systém podle některého z nároků 86 až 88, vyznačující se tím, že mechanismem pro analýzu je zkouška in vitro.
- 90. Systém podle některého z nároků 86 až 89, vyznačující se tím, že dále obsahuje mechanismus pro přivádění každého prostředku odděleně ze sestavy ke zkušebnímu zařízení.
- 91. Systém podle některého z nároků 86 až 90, vyznačující se tím, že účinnou složkou je potravinová přísada, živná látka, látka pro kosmetické účely, vonná látka, látka pro farmaceutické nebo veterinární použití, potravinový doplněk, jiný produkt pro zdravotnické použití, běžný spotřebitelský výrobek, zemědělský výrobek, průmyslový výrobek nebo látka pro diagnostické nebo výzkumné účely.
- 92. Systém podle některého z nároků 86 až 91, vyznačující se tím, že sledovanou vlastností je stabilita, rozpusnost, rychlost rozpouštění, uvolňování účinné látky, farmakokinetické parametry, biologický poločas, kinetika podávání, hydrofobnost, vstřebávání, metabolismus, mechanické vlastnosti, chuť, struktura, zápach, zbarvení nebo permeabilita.
- 93. Systém podle některého z nároků 86 až 92, vyznačující se tím, že sledovanou vlastností je mikrostruktura.
- 94. Systém podle nároků 93, vyznačující se tím, že jeden nebo větší počet prostředků obsahuje mikrostrukturní formu účinné složky.
- 95. Systém podle některého z nároků 86 až 94, vyznačující se tím, že mechanismem pro analýzu je detektor pro průkaz mikrostrukturní formy.
- 96. Systém podle nároku 95, vyznačující se tím, že se zjištěná mikrostruktura analyzuje při použití spektroskopie v infračerveném světle, Ramanovy spektroskopie, NMR, difrakce v rtg-záření, neutronové difrakce, práškové difrakce v rtg-záření, světelné mikroskopie, elektronové mikroskopie, diferenciální kalorimetrie nebo tepelně gravimetrické analýzy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12775599P | 1999-04-05 | 1999-04-05 | |
US14601999P | 1999-07-28 | 1999-07-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013606A3 true CZ20013606A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=26825940
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013606A CZ20013606A3 (cs) | 1999-04-05 | 2000-03-31 | Sestava prostředků |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1171231A1 (cs) |
JP (1) | JP2002541442A (cs) |
KR (1) | KR20020021783A (cs) |
AU (1) | AU775665B2 (cs) |
BR (1) | BR0009588A (cs) |
CA (1) | CA2365851A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20013606A3 (cs) |
HK (1) | HK1045274A1 (cs) |
IL (1) | IL145715A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01009971A (cs) |
NZ (1) | NZ514592A (cs) |
SK (1) | SK14062001A3 (cs) |
WO (1) | WO2000059627A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003509657A (ja) * | 1999-07-28 | 2003-03-11 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 相互作用を検出するためのサンプルアレイとそのハイスループット試験 |
US6977723B2 (en) | 2000-01-07 | 2005-12-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus and method for high-throughput preparation and spectroscopic classification and characterization of compositions |
EP1311861A2 (de) * | 2000-08-17 | 2003-05-21 | Basf Aktiengesellschaft | Testeinheit und verfahren zur herstellung stabiler formulierungen |
EP1425577A4 (en) | 2001-08-10 | 2004-12-29 | Symyx Technologies Inc | APPARATUSES AND METHODS FOR PREPARING AND TESTING PRE-FORMULATIONS AND CORRESPONDING SYSTEMS |
EP1308716A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-05-07 | Avantium International B.V. | Method for performing a transmission diffraction analysis |
US7134459B2 (en) | 2003-06-12 | 2006-11-14 | Symyx Technologies, Inc. | Methods and apparatus for mixing powdered samples |
WO2005026720A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Parivid Llc | Methods and apparatus for characterizing polymeric mixtures |
US7069203B2 (en) * | 2003-10-31 | 2006-06-27 | Chevron Oronite Company Llc | Method and system of product development process for chemical compositions using high volume modeling |
US7150182B2 (en) * | 2003-10-31 | 2006-12-19 | Chevron Oronite Company, Llc | High throughput screening methods for lubricating oil compositions |
US20050095714A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-05 | Wollenberg Robert H. | High throughput preparation of lubricating oil compositions for combinatorial libraries |
US20050095717A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-05 | Wollenberg Robert H. | High throughput screening methods for lubricating oil compositions |
US7462490B2 (en) * | 2003-10-31 | 2008-12-09 | Chevron Oronite Company Llc | Combinatorial lubricating oil composition libraries |
US7137289B2 (en) * | 2004-02-13 | 2006-11-21 | Chevron Oronite Company, Llc | High throughput screening methods for lubricating oil compositions |
US8249816B2 (en) * | 2004-02-13 | 2012-08-21 | Chevron Oronite Company, Llc | High throughput screening methods for fuel compositions |
US7306948B2 (en) * | 2004-02-13 | 2007-12-11 | Chevron Oronite Company Llc | High throughput screening methods for lubricating oil compositions |
US7985592B2 (en) * | 2004-02-13 | 2011-07-26 | Chevron Oronite Company Llc | High throughput screening methods for lubricating oil compositions |
CN101449166A (zh) * | 2006-05-19 | 2009-06-03 | 惠氏公司 | 通过聚乙二醇沉淀预测多肽的相对溶解度 |
EP1908513A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-09 | Universita'degli Studi Di Milano | Method for preparing and using chemical collections |
WO2008157278A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Smithkline Beecham Corporation | Antibody formulations |
WO2023131726A1 (en) * | 2022-01-10 | 2023-07-13 | The University Court Of The University Of Glasgow | Autonomous exploration for the synthesis of chemical libraries |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0882500A1 (en) * | 1996-10-30 | 1998-12-09 | Sumitomo Chemical Company Limited | Synthesis experiment automating system, liquid separating treating apparatus and reaction vessel |
US6045755A (en) * | 1997-03-10 | 2000-04-04 | Trega Biosciences,, Inc. | Apparatus and method for combinatorial chemistry synthesis |
BR9809138A (pt) * | 1997-05-21 | 2001-08-28 | Trustees For The Leland Stanfo | Conjugado e método para aumentar o transporte de um composto selecionado atravessando uma membrana biológica |
US6045753A (en) * | 1997-07-29 | 2000-04-04 | Sarnoff Corporation | Deposited reagents for chemical processes |
-
2000
- 2000-03-31 IL IL14571500A patent/IL145715A0/xx unknown
- 2000-03-31 CA CA002365851A patent/CA2365851A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-31 NZ NZ514592A patent/NZ514592A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-31 JP JP2000609181A patent/JP2002541442A/ja active Pending
- 2000-03-31 MX MXPA01009971A patent/MXPA01009971A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-31 BR BR0009588-5A patent/BR0009588A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-31 WO PCT/US2000/008589 patent/WO2000059627A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-31 EP EP00919961A patent/EP1171231A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-31 SK SK1406-2001A patent/SK14062001A3/sk unknown
- 2000-03-31 KR KR1020017012730A patent/KR20020021783A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-31 AU AU40566/00A patent/AU775665B2/en not_active Ceased
- 2000-03-31 CZ CZ20013606A patent/CZ20013606A3/cs unknown
-
2002
- 2002-07-10 HK HK02105133.5A patent/HK1045274A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1045274A1 (zh) | 2002-11-22 |
KR20020021783A (ko) | 2002-03-22 |
AU775665B2 (en) | 2004-08-12 |
NZ514592A (en) | 2004-02-27 |
SK14062001A3 (sk) | 2002-12-03 |
BR0009588A (pt) | 2001-12-26 |
JP2002541442A (ja) | 2002-12-03 |
EP1171231A1 (en) | 2002-01-16 |
MXPA01009971A (es) | 2002-07-30 |
CA2365851A1 (en) | 2000-10-12 |
IL145715A0 (en) | 2002-07-25 |
WO2000059627A1 (en) | 2000-10-12 |
AU4056600A (en) | 2000-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20013606A3 (cs) | Sestava prostředků | |
Indulkar et al. | Exploiting the phenomenon of liquid–liquid phase separation for enhanced and sustained membrane transport of a poorly water-soluble drug | |
Chambin et al. | Effects of different cellulose derivatives on drug release mechanism studied at a preformulation stage | |
CZ20022332A3 (cs) | Sestava vzorků | |
Ghayas et al. | Factors influencing the dissolution testing of drugs | |
Gopinath et al. | Pharmaceutical preformulation studies–current review | |
CN101166518A (zh) | 可湿性增强的混合有药学可接受增塑剂的纤维素薄膜 | |
Arkhipov et al. | Anthelmintic efficacy of supramolecular complex of praziquantel obtained by mechanochemical technology | |
Rahman et al. | Regulatory considerations in development of amorphous solid dispersions | |
CN110051678B (zh) | 一种预防和/或治疗糖尿病的药物及用途 | |
Kalpna et al. | Preparation of controlled release metformin hydrochloride loaded chitosan microspheres and evalaution of formulation parameters | |
CN102697743A (zh) | 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制剂工艺 | |
CN113288876B (zh) | 一种氟苯尼考缓释颗粒的质量评价与控制方法 | |
Bezruk et al. | Development and validation of tetracycline hydrochloride assay procedure by spectrophotometry in compounded ointment | |
Budiman et al. | Amorphous Solid Dispersion as Drug Delivery Vehicles in Cancer | |
Patel et al. | Designing and evaluation of floating microspheres of Verapamil Hydrochloride: Effect of Methocel | |
JP2003509657A (ja) | 相互作用を検出するためのサンプルアレイとそのハイスループット試験 | |
CN107569465A (zh) | 一种硝苯地平缓释片及其制备方法 | |
CN101544596A (zh) | 尼群地平的一种优势晶型、其制法和其药物组合物与用途 | |
CN106279312B (zh) | 一种阿奇霉素化合物及其组合物 | |
Bello | Physiochemical and drug release properties of Liquisolid formulations in comparison to their physical mixture counterparts | |
Li et al. | Enhancement of dissolution rate and oral bioavailability of poorly soluble drug florfenicol by using solid dispersion and effervescent disintegration technology | |
Reddy et al. | FORMULATION DEVELOPMENT AND INVITRO EVALUATION OF LOSARTAN FAST DISSOLVING TABLETS BY SOLID DISPERSION METHOD | |
Sequeira | Preparation and Handling of Investigational Medicinal Products | |
Khan et al. | ENHANCEMENT OF SOLUBILITY AND DEVELOPMENT OF FAST DISSOLVING ORAL FILM OF ATORVASTATIN |