JP2002541442A - 配合物アレイおよびその使用 - Google Patents

配合物アレイおよびその使用

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JP2002541442A JP2000609181A JP2000609181A JP2002541442A JP 2002541442 A JP2002541442 A JP 2002541442A JP 2000609181 A JP2000609181 A JP 2000609181A JP 2000609181 A JP2000609181 A JP 2000609181A JP 2002541442 A JP2002541442 A JP 2002541442A
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ガラカトス，ニコラス
ランガー，ロバート，エス．
プトナム，ディビット，エイ．
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ミレニウム ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 ハイスループットのコンビナトリアル配合技術を、好ましくはナノテクノロジーおよびマイクロアレイと共に用いて、ヘルスケア製品、消費者製品、農業用製品、機能性食品、獣医用製品、製造または加工産業で用いる製品、軍事用途、および研究用試薬の成分として用いられる物質の、あるいは上記製品の製造または使用に用いられる物質の、１以上の性質を改善する方法が開発された。好ましい適用例においては、薬物（特に小分子の医薬品）の生物学的利用能および薬物動態が、多数の新配合物をつくり、これらの配合物を、選択性または効力を弱めることなく、１以上の物理的または化学的性質（例えば、水溶液への溶解度）に基づいて選択することにより最適化される。こうした技術を採用したシステムが、希望の目的にかなった最適な組成物を迅速に、系統的に、かつ安価に同定するために設計された。一つの好ましい実施形態では、新配合物が調製され、承認されているかまたは市販されている配合物に対する生物学的等価性(bioequivalence)について試験される。別の実施形態では、配合物が最初にその薬物動態、例えば胃腸（経口製剤の場合）、皮膚（経皮適用の場合）、もしくは粘膜（鼻腔用、口腔用、膣用、または直腸用製剤の場合）からの吸収、溶解性、細網内皮系(RES)への取り込みによる分解もしくはクリアランス、代謝または排出についてin vitroで最適化され、その後でin vivo試験される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明は、一般的に、配合物を同時にまたは逐次にプロセッシングし、アッセ
イすることにより、ヘルスケア製品、消費者製品、農業用製品、機能性食品、医
薬品、獣医用製品、食品、研究試薬、および工業用製品のための最適化された配
合物を開発するための方法およびシステムの分野に関するものである。
【０００２】 大部分の薬剤配合物は、希望する送達特性を達成するために既存の配合物を新
薬に適合させることによって開発されている。例えば、経口的に送達される化合
物は、通常、カプセル剤や錠剤（腸溶コーティングまたは制御放出製剤を含む）
中に充填される。局所的に送達される化合物は、ゲルまたは経皮的パッチに製剤
化され、この場合も他の薬物の送達のために以前に開発された担体が使用される
。制御放出のために開発された系が多数存在するが、典型的には、最初にそれら
の一般的な特性に基づいて該系を選択し、次に、あまり変更することなく、送達
すべき特定の薬物を用いて試験を行なって許容される配合物を得ている。現在で
は、最良の投与量を決めるのでさえ、ある範囲内で２、３の代表的な数値を選択
し、それらの投与量を試験し、試験した２、３のうちで最良のものを選んでいる
にすぎない。
【０００３】 たいていの場合、10から20の代替配合物しか存在しない。上位50の売薬のうち
20％は改善された薬物動態（吸収、分布、代謝、および／または排泄）から利益
を受けていることが明らかである。薬物動態は数学的には血流中に存在する薬物
の経時的な量を言い、薬物の効力および安全性のプロファイルに顕著な影響を及
ぼす。薬物動態の改良はコンプライアンスを高め、健康管理のコストの削減につ
ながるであろう。
【０００４】 最適な配合物は、送達すべき薬物の溶解性と安定性、該薬物の生物学的性質、
放出または送達要件、製造の容易性、配合物成分による全身毒性の回避、さらに
製造コストや充填条件のような他の要因をも考慮に入れることにより開発するこ
とができる。いくつかの製品はその配合物の凍結乾燥のみを必要とするが、最終
製品を乾燥状態に維持したり、安定性に悪影響を与える光線や他の要因を遮断す
るには、包装・充填がきわめて重要である。
【０００５】 化粧品や香料の配合物は運任せのことさえあり、種々の混合物を無作為にデザ
インして、行き当たりばったりで試験を行なっている。
【０００６】 こうした無作為な方法でも、通常は所望の結果を達成する配合物が得られる。
しかしながら、それが最良の結果であることはめったにない。なぜならば、薬物
を製剤化し、送達特性と生物学的特性の保存を試験し、薬物を再製剤化し、送達
特性と生物学的特性の保存を再試験し、最良の配合物（許容されるだけの配合物
ではない）が得られるまでこの方法を何度も繰り返すには、あまりにも費用と時
間がかかりすぎる。
【０００７】 したがって、本発明の目的は、ヘルスケア製品、消費者製品、農業用製品、機
能性食品、獣医用製品、製造または加工産業で用いる製品、軍事用途、および研
究用試薬の成分として用いられる物質の、あるいは上記製品の製造または使用に
用いられる物質の、１以上の性質を改善するために、物質または配合物を自動的
かつ系統的にプロセッシングするための方法およびシステムを提供することであ
る。
【０００８】発明の概要 ハイスループットのコンビナトリアル配合技術を、好ましくはナノテクノロジ
ーおよびマイクロアレイと共に用いて、ヘルスケア製品、消費者製品、農業用製
品、機能性食品、獣医用製品、製造または加工産業で用いる製品、軍事用途、お
よび研究用試薬の成分として用いられる物質の、あるいは上記製品の製造または
使用に用いられる物質の、１以上の性質を改善する方法が開発された。好ましい
適用例においては、薬物（特に小分子の医薬品）の生物学的利用能および薬物動
態が、多数の新配合物をつくり、これらの配合物を、選択性または効力を弱める
ことなく、１以上の物理的または化学的性質（例えば、水溶液への溶解度）に基
づいて選択することにより最適化される。こうした技術を採用したシステムが、
希望の目的にかなった最適な組成物を迅速に、系統的に、かつ安価に同定するた
めに設計された。一つの好ましい実施形態では、新配合物が調製され、承認され
ているかまたは市販されている配合物に対する生物学的等価性(bioequivalence)
について試験される。別の実施形態では、配合物が最初にその薬物動態、例えば
胃腸（経口製剤の場合）、皮膚（経皮適用の場合）、もしくは粘膜（鼻腔用、口
腔用、膣用、または直腸用製剤の場合）からの吸収、溶解性、細網内皮系(RES)
への取り込みによる分解もしくはクリアランス、代謝または排出についてin vit
roで最適化され、その後でin vivo試験される。別の好ましい実施形態では、配
合物が薬物、担体、またはこれら２つの成分の組合せの微小構造に基づいて最適
化される。微小構造としては、結晶質もしくは非晶質構造、またはそれらの組合
せ、多形体、溶媒和物、水和物、同形脱溶媒和物(isomorphic desolvate)、ガラ
ス、固溶体、特定の単位セル、例えば六方晶(hexagonal packing order)、イオ
ン結晶、穴または間隙、格子が挙げられる。その他の微小構造は、活性物質の鏡
像異性体（エナンチオマー）またはラセミ体または混合物のような構造を含むか
、該構造の存在により影響されるものである。
【０００９】詳細な説明 配合物を最適化して、医薬品、獣医用製品、機能性食品、ヘルスケア製品、消
費者製品、農業用製品、工業的用途、軍事用途及び研究試薬の成分として使用す
る物質、又はこれらの製造若しくは使用において使用する物質の１種以上の性質
を改良するための方法が開発されてきた。好ましい適用例においては、薬物の生
物学的利用能及び薬物動態は、該薬物を１種以上の賦形剤とともに再配合するこ
とによって改良される。該方法は、最初の工程として最適化すべき薬物配合物の
変数を１種以上選択すること、続いて多数の変数の組合せを用いて薬物を配合し
てアレイ内に配合物のライブラリーを作製すること、そして、所望の生物活性、
物理的性質、化学的性質又はその他の性質についてスクリーニングすることを含
む。これらの方法は、改良された経口生物学的利用能、増大した治療指数、低減
した副作用又は早期発見をもたらす製剤を提供し、更なる特許による保護を得る
ため、及び生物学的に等価の配合物を用いて公知の化合物に対する調整的コンプ
ライアンスを達成するために使用できる。
【００１０】 一般的に、該方法は配合（又は再配合）すべき１種以上の活性化合物を同定す
る工程；最適化するための少なくとも１つの基準、例えば、低い生物学的利用能
（溶解性、吸収又は代謝の悪さによる）などを選択すること；好ましくは、in v
itroマイクロアレイ法を用いて、活性成分及び/又は賦形剤の多数の異なる組合
せ（種々の用量、担体、充填、その他の活性成分との組合せに基づく）をスクリ
ーニングして少数の最良候補配合物を選択すること；そしてこれらの候補配合物
をin vivoの動物及びヒトモデルを用いてスクリーニングすることを含む。この
スクリーニングは、非常に高効率で、例えば、１日あたり配合物100,000種を越
えて実施できる。
【００１１】 本明細書で使用する場合、組成物とは２種以上の成分の組合せをいう。成分で
はなく組成物を、最適な配合物を決定するためのスクリーニングにかける。これ
は、特定の活性を有する化合物を同定するためのスクリーニング法ではなく、最
も望ましい性質を有する配合物を同定するための、公知化合物の新規な配合物の
スクリーニング法である。本明細書で使用する場合、ナノスケールとは、配合物
又はその成分が個々の配合物中にナノグラムの量で存在することをいい、マイク
ロスケールとは、配合物又はその成分が個々の配合物中にマイクログラムの量で
存在することをいう。「マイクロアレイ」とは、支持体上又は支持体中の別個の
サイトに非常の少量の多数のサンプルを保持するための、アレイプレート、レザ
バー又はその他のサンプル保持手段をいう。サンプル配合物は、典型的には、１
グラム(1000mg)未満である。好ましい実施形態では、サンプルは100マイクログ
ラム未満である（個々の成分又は配合物全体のいずれか）。より好ましい実施形
態では、サンプルは25マイクログラム未満である。「ハイスループット」とは、
本明細書に記載のように作製され又はスクリーニングされるサンプルの数が、典
型的には少なくとも10サンプル、より典型的には少なくとも50〜100サンプル、
そして好ましくは1000サンプルを越えることをいう。「自動化された」とは、作
製されるサンプル数が100以上の範囲のハイスループットであること、又はサン
プルを配合するソフトウェアを用いたサンプルの作製をいう。
【００１２】 以下により詳細に検討するように、成分は、ヌクレオチド分子、タンパク質若
しくはペプチド、ポリサッカライド若しくは糖、又はこれらの組合せなどの生物
学的に活性な分子；食物；栄養素；化粧品；若しくは芳香剤；染料であり得る。
成分はまた、薬物送達のための担体、安定化のための試薬、若しくは放出を変化
させる賦形剤、又は充填若しくは加工用の試薬若しくは変数であり得る。工業用
途のためには、成分は、触媒、界面活性剤、光学的増強剤、染料、並びに洗浄剤
、被覆剤、塗料、及び潤滑剤などの物質に共通のその他の成分であり得る。農業
用途のためには、成分は、除草剤、殺虫剤、肥料又は成長促進剤、並びに、オイ
ル、安定剤及び活性成分の適用、安定性および機能に重要な界面活性剤であり得
る。
【００１３】 本明細書で使用する場合、組成物とは２種以上の成分の混合物、又は１種以上
の変数（例えば、１種以上の成分の濃度）が異なるライブラリーをいう。好まし
い実施形態では、ライブラリーは２種以上の成分の系統的組合せを用いて、例え
ば、以下の実施例に記載するように、96ウェルプレートのナノ又はマイクロアレ
イなどのグリッド又はアレイ（すなわち、順序づけられた成分セット）中で、薬
物の濃度並びに１種以上の賦形剤の選択及び濃度を変化させることにより構築す
る。好ましくは、システムを自動化して成分の混合又はブレンドを制御する。あ
るいは、組成物を試験のためのグリッド中に入れる前に準備することができる。
例えば、薬物含有ミクロスフェアは、エーロゾル内の薬物濃度を変化させ、これ
を各ウェル中にスプレーして乾燥し、担体マトリックス内に薬物を含むミクロス
フェアを生成させることにより準備することができ、各ミクロスフェアが異なる
薬物濃度を有する。一度構築されたライブラリーは、自動化スクリーニングを用
いてスクリーニングする。例えば、まず溶解度を試験し（例えば、吸光度により
）、続いて、リード候補物質を経口吸収について試験し、そして追加のin vitro
スクリーニング又は動物試験を用いて生物学的利用能について試験する。試験は
同時に又は逐次的に実施できる。複数の配合物は、典型的には、試験の各工程で
同定され、続いて更なる試験に付される。これらの組成物をさらに分析して、最
適な配合物又は配合物中における最適な成分の組合せを決定する。
【００１４】I. 配合物の成分 成分は一般的に、薬物、食物、栄養素、化粧品又は芳香剤のような活性成分と
、安定性、溶解度若しくは溶解速度、放出又は薬物動態に影響を与えるその他の
成分とに分けることができる。その他の成分は最終的な組成物を改変させるため
に使用する物理的又は化学的成分であり得る。例えば、成分は、薬物担体、充填
したときの配合物内における物質の水分量を低減させるための吸湿性化合物、又
は特定の水分量を維持するパッケージング；最初に配合されたときには組成物内
において不活性であるが最終的な適用部位又は使用部位で組成物を改変すること
を目的とした反応体（例えば、孔形成剤およびpH改変化合物）；安定剤；適用部
位での付着性を増大させる成分；溶解度、分散性又は溶解等を増大させる界面活
性剤として用いられる物質であり得る。本明細書で使用する場合、溶解度とは、
平衡溶解度又は定常状態をいい（これは通常、溶解量/溶媒の容量、として測定
される）、溶解とは、溶解速度をいう（これは通常、溶解量/容量/単位時間、と
して測定される）。
【００１５】A. 医薬用及び獣医用配合物 本明細書に記載するように、本発明の目標は、意図する目的について最適化さ
れた配合物を得ることである。代表的な目的として、製造、充填、分配、貯蔵及
び投与の間の薬物及び/又は配合物の化学的及び/又は物理的安定性（活性成分並
びに配合物全体及びその成分に関する場合）；薬物取り込み；患者に投与後の薬
物の半減期；薬学的性質；送達動態；及び薬物の有効性及び経済性を決定するそ
の他の因子が挙げられる。ある場合には、薬物は、その吸収に対して負の影響を
与える性質（例えば、疎水性又は低溶解度）を１つ有する。別の場合には、それ
は性質の組合せでもよい。従って、スクリーニング法は、典型的には配合物の少
なくとも１種の成分、そしてより典型的には配合物の複数の成分を変化させ、配
合物全体としての１種以上の性質に基づいて選択を行う。
【００１６】治療用、予防用および診断用の物質 本明細書で使用する場合、生物活性分子には、治療用、予防用及び診断用の分
子が含まれる。該分子は、タンパク質若しくはペプチド、ヌクレオシド若しくは
ヌクレオチド分子、ポリサッカライド若しくは糖、合成化学物質、又はこれらの
組合せであり得る。好ましい実施形態では、生物活性物質は薬物である。最も好
ましい実施形態では、薬物は小分子薬物である。好ましい薬物は、少なくとも１
つの効能について既に認可されているものである。最も好ましい薬物は、経口投
与することができ、望ましくない安定性、加工特性、生物学的利用能又は味覚特
性（溶解、吸収、持続時間などに伴う問題によるもの）を示すが、再配合により
これらが改変可能な薬物である。例として、ZOCAR（登録商標）すなわちシンバ
スタチンが挙げられる。スタチンは錠剤形態で経口投与され、コレステロールを
低下させるが、水に対する溶解度が非常に低いことを特徴とし、肝臓で大量が初
回通過代謝を受ける。別の例はLOSEC（登録商標）すなわちオメプラゾールであ
り、カプセル封入された腸溶顆粒として分配されるが、プレ全身性(presystemic
)の代謝のために吸収性に乏しい。特に興味深いその他の薬物として、PROZAC（
登録商標）すなわち塩酸フルオキセチン及びVASOTEC（登録商標）すなわちマレ
イン酸エナラプリルである。Prozacは公知の抗鬱薬であり、溶解速度が遅く、溶
解度が制限され、吸収も遅い。VASOTEC（登録商標）は、おそらく加水分解され
ることによるが、貯蔵中に分解することを特徴とし、約60％しか吸収されない抗
高血圧薬である。PRILOSEC（登録商標）すなわちオメプラゾールは、ゆっくりと
吸収され、大部分が肝臓で代謝される。CLARITIN（登録商標）つまりロラチジン
(loratidine)は、抗ヒスタミン薬であり、水に不溶で、そのために微粉状薬物と
して製剤化され、急速に吸収されて、大量に初回通過代謝を受ける。PAXIL（登
録商標）つまり塩酸パロキセチンは、経口投与の後大量に代謝される。CIPRO（
登録商標）つまりシプロフロキサシンは、実質的に水に不溶性であり、その吸収
は食物摂取により影響され、半減期は短い。PRAVACHOL（登録商標）つまりプラ
バスタチンは、肝臓における大量の初回通過代謝により生物学的利用能が高度に
変化することを特徴とする別のスタチン薬物である。極端な可変性によって特徴
づけられるその他の薬物として、VOLTAREN-XR（登録商標）及びADALAT CC（登録
商標）が挙げられる。溶解性の低いその他の薬物として、NORVASC（登録商標）
およびSANDIMMUNE（登録商標）（シクロスポリン）がある。シクロスポリンはそ
の配合に関係なく吸収性の極端な変動を示す。吸収性の低いその他の薬物として
、ZOVIRAX（登録商標）およびZESTRIL（登録商標）が挙げられる。TAXOL（登録
商標）又はパクリタキセルは、水溶性に欠け、高度に親油性であることにより、
配合が重要な役割を果たす別の薬物である。また別の薬物として、PREMARIN（登
録商標）などの複雑な「天然の」配合物があり、これは妊娠馬の尿に存在するも
のに類似する、コンジュゲートを形成したエストロゲンの混合物である。
【００１７】 有利に再配合することができるその他の薬物には、不快な味覚といった性質を
示すもの、例えば、BIAXIN（登録商標）すなわちクラリスロマイシンがあり、こ
れは水に実質的に不溶性の結晶性マクロライド系抗生物質である。
【００１８】 代表的な獣医用医薬品としては、ワクチン、抗生物質、成長促進剤、IVERMECT
IN（登録商標）及びSTRONGID（登録商標）などの駆虫薬、並びに全身性及び局所
性の殺虫薬が挙げられる。
【００１９】 診断薬としては、超音波、X線、蛍光、MRI、CT及び当業者に公知のその他の方
法とともに使用するためのコントラスト剤が挙げられる。これらの物質の配合は
、典型的に、効率的な送達、検出感度、意図する部位の標的化、及び患者の快適
性の改善のために非常に重要である。
【００２０】研究試薬 医薬品及び診断薬として有用な同じタイプの物質の多くは、研究試薬としても
使用できる。これらの物質はGRAS又はFDAに認可された成分を含有する必要がな
く、典型的には、薬物動態に関連する問題を有しない。例として、抗体、タンパ
ク質又はオリゴヌクレオチドに対する標識、バッファー、酵素及び実験的研究に
使用されるその他の試薬が挙げられる。
【００２１】製薬又は食品に許容しうる担体 薬物、診断薬および栄養補助食品などの生物活性物質は、送達特性、生物学的
性質及び貯蔵中の安定性にさらに作用するコーティング、賦形剤、又はパッケー
ジングを有する、錠剤、粉末剤、粒子剤、溶液剤、懸濁剤、パッチ剤、カプセル
剤として製剤化できる。
【００２２】 錠剤において、充填剤又は結合剤、湿潤結合剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤
、安定剤、湿潤剤及びその他の成分として使用するための様々な物質が知られて
いる。代表的な充填剤/結合剤として、ラクトース、微晶質セルロース、リン酸
カルシウム、二塩基性リン酸塩、三塩基性リン酸塩、スクロース、プレゼラチン
化デンプン、マンニトール、ソルビトール、硫酸カルシウム、二水和物、エチル
セルロース及びポリエチレングリコールが挙げられる。代表的な湿潤結合剤とし
ては、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン、プレゼラチン化デンプン、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸、水素化植物油、ナトリウムステアリルフマレート、鉱油、タルク、ステアリ
ン酸カルシウム、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられ
る。崩壊剤としては、デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、加工デンプン（EXPLOTAB（登録商標）、PRIM
OGEL（登録商標））及び架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。流動促進剤と
しては、タルク及びシリカ（シリカゲル、CABOSIL（登録商標））が挙げられる
。安定剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエ
ン、EDTA、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及
び没食子酸プロピルが挙げられる。湿潤剤としては、ジオクチルナトリウムスル
ホスクシネート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンエス
テル（例えばポリソルベート 80）及びレシチンが挙げられる。その他の成分と
して、通常、特定のpHレベルで、又はGA内容物に長時間暴露された後で溶解する
、腸溶性コーティング、遅延放出物質などが挙げられる。これらの物質は、典型
的には合成のセルロースポリマー誘導体、ワックス、長鎖脂肪酸のグリセロール
エステルなどの天然ポリマー及びポリ酢酸ビニルなどの合成ポリマーからなる。
【００２３】 硬ゼラチンカプセル剤において使用する物質としては、増量剤として、ラクト
ース及び無水ラクトース、微晶質セルロースなどのデンプン；崩壊剤として、例
えば、ゼラチン化前デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン；湿潤剤として、
例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジ
オクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレン/プロピレンコポ
リマー（PLURONICS（登録商標）、BASF）およびポリエチレングリコールが挙げ
られる。
【００２４】 制御放出性又は持続放出性配合物は、典型的には、ポリマーマトリックス、上
記のようなポリサッカライド若しくは糖、又は放出される薬物若しくはその他の
生物活性物質をカプセル封入若しくは捕獲するために使用できるその他の物質を
含む。該マトリックスは、ペレット状、タブレット状、平板状、円柱状、円盤状
、半球状、若しくは微粒子状の形態、又は未定形状であり得る。本明細書で使用
する場合、微粒子という用語は、他に明記しない限り、マイクロスフェア及びマ
イクロカプセル、並びに微粒子を含む。
【００２５】 該マトリックスは、非生分解性マトリックス又は生分解性マトリックスで形成
しうるが、特に非経口投与については、生分解性マトリックスが好ましい。非毒
性のポリマーを経口投与に使用しうる。マトリックスは、上記のように、単糖又
は多糖で形成してもよく、あるいは一定の放出特性を有するポリマーを使用して
もよい。一般的に、合成ポリマーは、合成及び分解において再現性が高いため好
ましいが、天然のポリマーも使用でき、特に加水分解により分解する天然の生体
高分子のいくつか（ポリヒドロキシブチレートなど）は、同等又はより優れた特
性を有しうる。該ポリマーはin vivo安定性のために必要な時間、すなわち送達
が望まれる部位に分配されるのに要する時間及び送達のために望まれる時間に基
づいて選択する。
【００２６】 代表的な合成ポリマーは、ポリ（ヒドロキシ酸）、例えば、ポリ（酪酸）、ポ
リ（グリコール酸）、及びポリ（酪酸/グリコール酸）コポリマー；ポリ（ラク
チド）；ポリ（グリコリド）；ポリ（ラクチド/グリコリド）コポリマー；ポリ
酸無水物、ポリオルトエステル；ポリアミド；ポリカーボネート；ポリアルキレ
ン、例えば、ポリエチレン及びポリプロピレン；ポリアルキレングリコール、例
えば、ポリ（エチレングリコール）；ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリ（
エチレンオキシド）；ポリアルキレンテレフタレート、例えば、ポリ（エチレン
テレフタレート）；ポリビニルアルコール；ポリビニルエーテル；ポリビニルエ
ステル；ポリハロゲン化ビニル、例えば、ポリ（塩化ビニル）；ポリビニルピロ
リドン；ポリシロキサン；ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（酢酸ビニル）；ポ
リスチレン；ポリウレタン及びそのコポリマー；セルロース誘導体、例えば、ア
ルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セル
ロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸
酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシルエチルセルロース、ト
リ酢酸セルロース、及び硫酸セルロースナトリウム塩（本明細書中ではこれらを
まとめて「合成セルロース」と称する）；アクリル酸、メタクリル酸のポリマー
又はそのコポリマー若しくはエステルを含む誘導体、ポリ（メチルメタクリレー
ト）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（
イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデ
シルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタ
クリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート
）、ポリ（イソブチルアクリレート）、及びポリ（オクタデシル（アクリレート
）（本明細書ではこれらをまとめて「ポリアクリル酸」と称する）；ポリ（酪酸
）；ポリ（吉草酸）；及びポリ（ラクチド/カプロラクトン）コポリマー、並び
にこれらのコポリマー及び混合物である。本明細書で使用する場合、「誘導体」
は、化学基（例えば、アルキル、アルキレン）の置換及び付加、ヒドロキシル化
、酸化並びに当業者によって慣用的に行われるその他の改変を有するポリマーを
含む。
【００２７】 好ましい生分解性ポリマーの例としては、ヒドロキシ酸（例えば、酪酸及びグ
リコール酸）のポリマー、及びPEGとのコポリマー、ポリ酸無水物、ポリ（オル
ト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド
/カプロラクトン）コポリマー、これらの混合物及びコポリマーが挙げられる。
【００２８】 好ましい天然ポリマーの例としては、タンパク質、例えば、アルブミン；及び
プロラミン、例えば、ゼイン；及びポリサッカライド、例えば、アルギネート；
セルロース及びポリヒドロキシアルカノエート、例えば、ポリヒドロキシブチレ
ートが挙げられる。
【００２９】 好ましい非生分解性ポリマーとしては、エチレンビニルアセテート、ポリ（メ
タ）アクリル酸、ポリアミド、これらのコポリマー及び混合物が挙げられる。
【００３０】 胃腸管内などの粘膜表面を標的としての使用を特に目的とした生体付着性ポリ
マーとしては、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、ポリ（メチルメタクリレート）
、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソ
ブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシル
メタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリ
レート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、
ポリ（イソブチルアクリレート）、及びポリ（オクタデシルアクリレート）が挙
げられる。
【００３１】溶媒 ポリマー若しくはその他の担体、または場合によっては生物活性成分のための
溶媒は、その生体適合性ならびにポリマーの溶解度、さらに妥当な場合は送達す
べき薬剤との相互作用性、に基づいて選択する。例えば、薬剤を溶媒中に溶解さ
せる時の容易性、および送達すべき薬剤に対する溶媒の有害作用がないことが、
溶媒を選択する際に考慮すべき要因である。水溶性ポリマーで形成されるマトリ
ックスを作製するためには、水性溶媒を使用する。有機溶媒は典型的には疎水性
およびある種の親水性ポリマーを溶解させるために使用する。好ましい有機溶媒
は揮発性であるか、または比較的低沸点を持つか、または真空下で除去し得るも
ので、またヒトに微量投与することが許容されるものであり、メチレンクロライ
ドなどである。その他の溶媒、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジメチル
ホルムアミド（DMF）、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（THF）
、酢酸、ジメチルスルホキシド（DMSO）およびクロロホルムなど、ならびにそれ
らの組合せを利用することもできる。好ましい溶媒は、Federal Register vol.6
2,No.85,pp.24301-24309(May 1997)で公表された Food and Drug Administratio
nによるクラス3の残留溶媒として評価されるものである。
【００３２】 非経口で、または溶液若しくは懸濁液として投与される薬物のための溶媒はよ
り典型的には蒸留水、バッファー塩溶液、乳酸添加リンゲル液またはその他の医
薬として許容される担体である。
【００３３】 特に皮膚、粘膜表面（膣、直腸、鼻、肺）または制御放出が要求される場所に
適用するため、コーティング、軟膏、油膏、「ゼリー」、さらには経皮パッチを
製剤するための、ポリマーおよび鉱物油若しくはペトロラタムなどの他の物質を
含む、多くのその他のタイプの配合物を使用することができる。
【００３４】 その他の成分には、pH改変剤、粘性改変剤、溶解促進剤、抗酸化剤、着色剤、
および染料が含まれる。
【００３５】Ｂ．栄養素、機能性食品および食物製品 配合することができる栄養素および食品として、ビタミン、ハーブ剤、スパイ
ス、着色剤、抗酸化剤およびその他の防腐剤、ならびに凝集の改変、保存の改良
、香味の増強、若しくはプロセッシング結果の向上のための物質が含まれる。栄
養素はビタミン製剤、植物若しくは組織培養のための肥料若しくは成長強化剤、
または細胞培養若しくは細菌発酵のための培地などである。
【００３６】 担体および賦形剤として医薬調製において有用な多くの物質、ならびにスター
チおよびラクトースなどの糖類、そして緩和剤、さらには安定剤、抗酸化剤、お
よびpH改変剤が含まれる。
【００３７】Ｃ．ヘルスケア製品、化粧品および香水 ヘルスケア製品として、デオドラント、洗浄剤、化粧品、女性用品、ローショ
ン、シャンプーおよびヘアケアアイテムなどの品目が含まれる。
【００３８】 デオドラントの代表的な成分として、アルミニウムジルコニウムなどの乾燥剤
、ならびに炭酸水素ナトリウムなどの担体、コーンスターチなどのスターチおよ
びポリサッカライド、シクロメチコンなどの潤滑剤、芳香剤、プロピレンカーボ
ネート、シリカ、そして第４級化合物複合体が含まれる。洗浄剤にはアルコール
、水、グリセリン、メントール、ホウ酸ナトリウム、d&cバイオレットNo.2若し
くは33、およびd&cNo.6などの染料、などの物質が含まれる。ヘアケア製品には
ハーブ抽出物、界面活性剤、セチルジメチコン、ポリグリセリル-4イソステアレ
ート、水素化カスター油、セテアリルメチコンなど、ならびにプロピルパラベン
などの抗酸化サンスクリーン、などの物質が含まれる。シャンプーにはアルコー
ル、シクロペンタシロキサンおよびジメチコンなどの界面活性剤、加水分解コラ
ーゲンなどのタンパク質、芳香剤、ならびにエチレンジアミノテトラ酢酸（EDTA
）などのキレート剤が含まれる。
【００３９】 化粧品および香水は普通は着色料および香料の混合物程度の単純なものである
が、より一般的には、ヒドロキシ酸のような皮膚の吸収に影響を与え、細菌増殖
を防止し、抗酸化剤などの「活性」成分を安定化する多数の成分、ならびに着色
剤若しくは顔料、さらに（凝集を防止し、流動性若しくは流体の移動を増加させ
る化合物を含む）粘性若しくはレオロジー特性を変更する化合物、を含む複合混
合物である。
【００４０】 医薬組成物中に存在する成分と同一のものの多くを担体として化粧品若しくは
香水中に含ませることができる。
【００４１】Ｄ．消費者用および工業用製品 工業用製品とは、食器洗浄剤および洗剤などの家庭用洗浄剤製品から、車およ
びその他の機械用の油およびその他の潤滑剤、コンピューターで使用されるシリ
コンチップの製造および洗浄のための試薬、ならびにコンピューターモニターお
よび車のフロントガラスの防眩コーティング剤、塗料、染料、接着剤および潤滑
剤、ならびにコンクリートおよび充填剤などの建築工業で使用する材料まで、広
範囲の物質を網羅する。特定の用途は、機材、光学器具、電子装置、電気製品、
コンピューターおよび関連ハードウェアの生産ならびに／または加工に関与する
工業での物質、そしてこれらの操作で使用する物質である。さらに別の用途とし
て、電池、マッチ（すなわち発火物）、および光放射性化学発光材料、ならびに
多数の繊維用途のいずれもが含まれる。その他の用途として、工業プロセスにお
いて使用される触媒および酵素が含まれる。新しいセラミックおよびポリマー材
料も配合することができる。
【００４２】Ｅ．軍事用途 軍事用途として、生物兵器（生物および神経ガス）、生物兵器に対する防具、
可視性を防護若しくは増強するコーティング（夜行用眼鏡若しくはガンスコープ
へのコーティングなど）、ならびに武器（可燃物、弾薬および爆薬を含む、改良
された軍事用配合物など）のための材料が含まれる。
【００４３】Ｆ．パッケージングおよびプロセッシング条件 本明細書では主として１以上の活性成分を含有する配合物に関して記載するが
、ハイスループット配合技術およびスクリーニングアッセイを使用して、各種の
配合条件、例えばその配合物を調製若しくは保存するために使用する様々な溶媒
、pH、水分含量、賦形剤および配合方法の効果を比較することもできる。パッケ
ージングを比較するためにも、このアッセイを使用することができる。これらの
要因が薬物製剤の有用性および経済性にとって重要であることはよく知られてい
るが、これらの要因は通常評価されないか、またはランダムサンプリングプロセ
スを使用して評価され、最適の生産プロセス、パッケージング若しくは保存条件
の決定を可能にする、系統的で迅速な比較ではない。パッケージングに関与する
変数として、水透過性、水分量、光伝導、酸素透過性、若しくは溶媒に対する透
過性が含まれる。プロセッシング条件に関与する代表的な変数として、配合工程
（凍結乾燥、透析、溶媒中の薬物若しくは担体の撹拌速度、pH若しくは塩濃度の
選択、その他）の選択が含まれる。保存に対する安定性における代表的な変数と
して、抗酸化剤、配合物成分に光が到達するのを排除する材料などの安定剤の包
含、接着若しくは拡散を防止する、容器の内壁へのコーティング、および乾燥剤
の添加、が含まれる。
【００４４】II．多数の変数のスクリーニング Ａ．システム設計 300の物質を想定すると、濃度の変化も物理的パラメーターの変化もないとし
ても、可能な組合せは膨大である。2成分については44,850の可能な組合せ、3成
分については4,455,100の可能な組合せ、そして4成分については330,791,175の
可能な組合せがある。各成分の相対的量を考慮して変更すると、複雑性が増加す
る。2以上の化合物の組合せが極めて有益であることは十分確定している。例え
ば、シクロスポリンAおよびビタミンEの組合せは経口クリアランスが半分にカッ
トされて、血中レベルは2倍になる。
【００４５】 本明細書に記載するように、最終目的は既知の化合物の活性を同定することで
はなく、ある薬物のそれを投与する場所の条件下での生物活性などの、配合物の
所望の特徴を最適化する組合せ（すなわち配合物）を作製することである。これ
は、ある範囲にわたる条件若しくは組合せについていくつかのポイントで、各変
数を別々に評価するという、普通長々としたプロセスである。以下にさらに詳細
に記載するように、そのプロセスは下記のものを含む： (1) ある配合物若しくはその活性成分を選択し、 (2) どの変数（すなわち成分および／またはその濃度）を変更することができ
るかを決定し、そして次に、 (3) 自動的に非常に多数の組合せを作製し、1以上の変数についてその組合せ
を自動的に試験する、「グリッド」を設定する。例えば、経口摂取率が悪い１薬
物をその配合物が含む場合、ある範囲の塩濃度、pH、担体および薬物濃度での薬
物の溶解性を同時に調製して試験する。このプロセスの重要な点は、多くの組合
せを同時に作製し、次にどの組合せが最も望ましい性質を持つかのアッセイのた
めに、システム中に各組合せを自動的に投入することができる技術の使用である
。この性質の例は、保存中の活性の経時的安定性、プロセス（製造、パッケージ
）中若しくは適用中、および生理的条件下での安定性；溶解性；（該当する場合
）経口吸収性；または機能（代謝、半減期、放出特性-血中レベル）である。ス
クリーニングすべき薬物および食物配合物の物理的性質として、味、サイズ、形
状、食感、匂い、色およびコーティング（腸溶性コーティングなど）が含まれる
。家庭用および工業用製品などの医薬外適用のための性質としては、汚染に抵抗
し、界面活性特性が増加し、または安定性が良くなるコーティングが含まれる。
【００４６】 経口送達用の最適薬物配合物を選択するための好ましい１実施形態において、
すべて単純で迅速なin vitro試験法を使用し、物理的パラメーター、吸収および
代謝を基礎として、１システムで配合物をアッセイする。単純な１実施形態にお
いて、溶解速度を測定することによって、各種の組合せをまず溶解度についてス
クリーニングする。次に、有望と見られる候補物を直接動物で試験するか、別の
物理的若しくは化学的性質、例えば透過性（消化管を通して血液またはリンパ系
内へ、または分化した組織、パイエル板などへの移動）について、ウッシング（
Ussing）チャンバーなどのシステムを使用して、スクリーニングすることができ
る。その化合物の代謝についても試験することができる。最初にスクリーニング
する化合物として、溶解度が低い化合物および透過性が低い化合物の双方が含ま
れる。
【００４７】 物理的パラメーターとして、溶解度、溶解および微細構造、ならびに熱、紫外
線放射、酸素その他に対する経時的安定性が含まれる。微細構造には、結晶若し
くは無定形構造、またはその組合せ、多形体、溶媒和物、水和物、同形脱溶媒和
物、ガラス質、固溶体、ならびに六方晶、イオン結晶、空孔若しくは間隙、およ
び格子などの特定の単位セルが含まれる。晶癖としては、桿状、針状、球形、平
盤状、立方体およびそれらの組合せが含まれる。活性薬物若しくは配合物の結晶
形態を使用して、優良な医薬特性を持つ医薬を製造することができる。その他の
微細構造として、活性薬物の鏡像異性体若しくはラセミ体、またはその混合体が
含まれ、あるいはそれを含ませることによって影響を受ける。微細構造の改変を
使用して、活性薬物について、取り込み率、溶解度、溶解、貯蔵期間を含む安定
性、生物学的利用能、代謝性、ならびに圧縮パラメーター、バルク粉末の流動（
潤滑性および分散など）、バルク粉末の結晶の空間的配向、および純度など配合
物生産特性を改変することができる。結晶化度の変数は、結晶化、脱溶媒和、溶
媒蒸発、凍結乾燥、加熱、溶融、磨砕、沈殿、冷却、スラリー変換、スプレード
ライ、固体分散、および湿式造粒を変更することによって、創出することができ
る。化学的変更（すなわち共溶媒）若しくは物理的変更（すなわち温度）によっ
て、改善された医薬特性を持つ、医薬結晶形態の独特な多形体を取得することが
できる。
【００４８】 非医薬材料のいくつか、シリコンウェハーおよび写真など、にも同一の事項を
適用し得る。
【００４９】 溶解度は光学密度若しくは比色によるものなどの標準的技術を使用して測定す
ることができる。吸収はHT Caco-2/MS加工セルを含むウッシングチャンバーなど
のin vitroアッセイを使用して測定することができる(Lennernas, H, J. Pharm.
Sci. 87(4), 403-410 (April 1998))。本文で使用する場合、透過性は一般的に
薬物についての腸壁の透過性、すなわち薬剤がどの程度通過するか、を意味する
。代謝は、消化性酵素および肝癌細胞系などの細胞系を使用して測定することが
できる。これは薬物代謝に対する肝臓の影響を指示するものである。結晶化度の
変化は固相分光法などの標準的技術を使用して測定することができる。例えばマ
イクロアレイフォーマットでの赤外、ラマン、NMR、または結晶解析、X線、中性
子回折、粉末X線回折、光学顕微鏡、電子顕微鏡、示差走査熱量測定、熱重量分
析、およびそれらの組合せなどである。
【００５０】 経口送達用の最適配合物を選択するための別の好ましい実施形態において、ハ
イスループット（”HT”）用量を混合し、分配し、そして凍結乾燥して、別種の
形態（粉末対エマルジョン）とした後、アッセイする。
【００５１】 本明細書で使用するin vitroスクリーニングには、公知の若しくは後に認識さ
れる、任意の数の生理学的若しくは生物学的活性の試験が含まれる。好ましい１
方法において、各薬物について以下のような多様な活性に関して一連のin vitro
スクリーニングを実施する：抗細菌活性、抗ウイルス活性、抗真菌活性、抗寄生
虫活性、特に１タイプ以上の癌若しくは腫瘍細胞に対する細胞治療活性、真核細
胞の代謝機能の変更、特異的受容体への結合、炎症の調節および／若しくは免疫
調節、血管形成の調節、抗コリン作動活性、ならびに酵素レベル若しくは活性の
調節。スクリーニングする物理的および化学的性質として、特にタンパク質など
の分子の、プロセッシング、製造、パッケージング、分配および投与中の安定性
が含まれる。代謝機能試験として、糖代謝、コレステロール取り込み、脂質代謝
、および血圧調節、アミノ酸代謝、ヌクレオシド／ヌクレオチド代謝、アミロイ
ド形成、およびドーパミン調節が含まれる。
【００５２】 これらのスクリーニング試験には現在知られているもののどれでも、またその
後開発されるものが含まれる。典型的には、最初のスクリーニング試験は当分野
で慣用的に使用されているin vitroアッセイとなるであろう。好ましいアッセイ
は、信頼性が高く、再現性がある結果をもたらし、迅速に実施することができ、
in vivo結果を予測し得る結果を与えるものである。薬物配合物についての膨大
なin vitroスクリーニング試験が知られている。少なくとも１回の最初のin vit
roスクリーニングの後、１種以上の最適な特性を持つものとして同定された配合
物について１種以上の動物若しくは組織モデル、そして最終的にはヒトでの試験
を実施することができる。安全性はLD50測定およびその他の毒物学的評価方法（
肝機能試験、ヘマトクリット、その他）によって評価されることになる。効能は
治療が求められている問題のタイプについて特定の動物モデルにおいて評価され
る。
【００５３】 スクリーニング技術は特定の家庭的および工業的の応用について、周知である
。例えば、カーペットの汚染抵抗性コーティングについては、赤色染料の水溶液
を適用し、生成した染色の吸光度を測定する。食器洗浄剤については、その界面
活性剤によって乳化されたグリースの量を測定すればよい。コーティングについ
ては、付着性および引っ掻きに対する抵抗性を測定することができる。
【００５４】Ｂ．マイクロアレイおよびナノテクノロジーシステム 薬物の各種の組合せをスクリーニングするために、自動化可能な試験システム
のどれを使用してもよい。システムとして基本的な必要条件は、試験用ウェル中
若しくは別個のサイトに、少なくとも１要因（成分(群)および／若しくは成分(
群)の濃度）、さらに好ましくは2以上の要因を変更させるインプット手段であっ
て、１種以上の選択基準について別個の配合物の自動化スクリーニングを可能に
するものを配備することである。
【００５５】 図１は当該プロセスのフローチャートであり、物質ソース、すなわち１種以上
の濃度の１種以上の成分の選択に始まり、サンプルウェル若しくは別個のサイト
に成分を混合若しくは投入し、物質アレイを形成し、１種以上のパラメーターに
ついてアッセイし、その後の分析のためにデータを採取するものである。例えば
成分薬物、およびその変化形（異なる量、異なるpH、塩若しくは塩基などの異な
る化学形態、異なる賦形剤、その他を有する薬物が可能）を液体、気体若しくは
乾燥状態、またはその組合せにして、１アレイ中の別個の試験ウェル若しくは別
個のサイトに分配する。アレイ中で異なる組合せをスクリーニングしてもよいし
、そして／あるいは例えば凍結乾燥装置での凍結乾燥、磨砕装置での磨砕などに
よってさらに加工して粉末を製造するか、または超音波を適用することによって
溶媒混合物に乳化して、その後さらなる試験システムでスクリーニングすること
ができる。
【００５６】 図2Aおよび2Bは独自の配合物のアレイを配合および試験するためのプロセスの
さらに詳細な図式である。図2Aは以下のシステムを図示している。薬物ソース10
および賦形剤12が固体形態で供給され、これを配合のためのソフトウェア16の制
御下で96ウェルフィルタープレート14のウェル内に入れる。自動液体ピペッティ
ングシステム18を使用して、乾燥配合物を１種以上の溶媒で再構成し、再構成配
合物のアレイ20を生成させる。これらを（例えば以下の実施例に記載するように
、フィルターを通してウェルから回収レザバーに入れた濾液の遠心分離によって
）液体および固体に分離22し、その後場合に応じて液体若しくは固体を１種以上
の分析装置、例えばUV-Vis分光光度計、HPLC若しくはLC-MS装置などの溶解度測
定装置24、UV-Vis分光光度計、HPLC若しくは液体クロマトグラフィー-質量分析
（LC-MS）装置などの安定性測定装置26、Caco-2細胞系若しくはウッシングチャ
ンバーなどの吸収測定装置28、ならびにp-450、ミクロソーム、リソソームなど
の代謝測定システム（In Vitro Technologies,1450 South Rolling Road,Baltim
ore,MD 21227などの会社から入手可能；Trouet A.,Methods Enzymol. Vol.31,32
3-329、も参照されたい）、ならびにin vivoアッセイに投入する。次に各種のア
ッセイからのデータ32を採取して分析する。
【００５７】 図2Bは、基本的に同一のプロセスであるが、材料（薬物10および賦形剤(群)12
）が液体形態で供給されるもので、自動液体ピペッティングシステム34を使用し
てこれが分配されて、配合物アレイ14が作製される。次に、凍結乾燥などの技法
を使用して、溶媒を除去する36。次に自動液体ピペッティングシステム42を使用
して、乾燥配合物38を１種以上の溶媒の添加によって再構成し40、その後乾燥配
合物の作製プロセスについて記載したものと同一の様式で処理する。
【００５８】 分析のため、別個の光学的呼掛け信号ウインドウ(optical interrogation win
dows)から配合物をサンプルバルブマニホルドに蠕動ポンプで送り込む。マニホ
ルドからサンプルを、UV-VIS HPLCを使用して処理して、物理的パラメーターを
取得し、かつ／またはパラレルチャンネルウッシングチャンバーを通して、取り
込み／経口吸収を評価し、その後廃棄物として処分し、かつ／または例えばHPLC
による別の分析のために別のマニホルドを通過させる。分析のためのその他の手
段として、pHセンサー、イオン強度センサー、質量分析計、光学分光分析計、濁
り度測定装置、熱量計、赤外および紫外分光分析計、旋光計、放射能計数器、伝
導度および溶解熱測定装置が含まれる。
【００５９】 本明細書に記載したシステムで使用するために適合させ得るマイクロアレイシ
ステムを多数の会社が開発している。ただし、現在のところすべてが特定の明確
な活性を持つ化合物を同定するためのスクリーニングを唯一の目的として使用さ
れており、正体が公知の化合物について、その最適な配合物を確定するためのス
クリーニングではない。最も顕著な改変は、各ウェルに別種の化合物を投入する
のではなく、各ウェル中で１種以上の変数を改変する投入手段の使用、というこ
とになろう。マイクロアレイシステムを持つ会社の例として、Beckman Instrume
nts,Fullerton,CA、MicroFab Technologies,Plano,TX、Robbins Scientific,Sun
nyvale,CA、Zymark,Hoplinton,MA、Packard Instruments,Meriden,CT、Tomtec,H
amden,CTおよびCartesian Technologies,Irvine,CA、が含まれる。これらの装置
では多様な別種のシステムに基づいてサンプルを試験する。すべてが、反応を起
こす場所である試験ウェルにサンプルを導く何千もの微細なチャネルを持ってい
る。この反応として、受容体、固定化した抗体、またはウェルの表面に結合させ
るかナノスフェア若しくは微小粒子上に固定化した蛍光標識との反応が含まれ、
これらはそのまま分析するか、あるいは別の分析用の容器にポンプで送られる。
Luminex Corp.FlowMetrix TMシステムでは96ウェルELISAプレートに試薬をポン
プで送り、その後、蛍光とラテックス微小球を使用するフローサイトメトリーを
使用して試験する。これらのシステムはデータの分析のために、適切なソフトウ
ェアおよびデータセットを使用するコンピューターに接続されている。Beckman
Instruments システムは96若しくは384アレイのナノリッターサンプルを送達す
ることができ、ヌクレオチド分子配列のハイブリダイゼーション分析用に特に好
適である。MicroFab Technologiesシステムは個別のサンプルをウェル中に分注
するために、インクジェットプリンターを使用して、サンプルを送達する。その
他のシステムも本明細書での使用に応じて適合させることができる。
【００６０】 本明細書に記載する方法についてのこれらのシステムとともに使用することが
できるインフォマティクス（Infomatics）には基本的に２つのタイプがあり、図
2aおよび2bにおいて、自動化固体若しくは液体分配システムおよびデータアウト
プットとしてそれぞれ示している。１つは、システムオートメーションとコント
ロールソフトウェアであり、システム内のハイスループットでのコミュニケーシ
ョンとサンプルの追跡を含む、プロセスフローを発生させて追跡するための、操
作の集積セットを可能にする。第2のものは、活性成分と賦形剤間の複雑な相互
作用の同定、およびリード配合物の同定を含む、配合物のその後の開発および設
計を可能にする、データの採取および保存の科学的誘導体化である。次にデータ
を処理して、その配合物を最適化するためのその先の実験を実施し、別の活性成
分の新しい配合物の将来のモデルを開発するための、科学実務者の能力が最大に
なるようにする。
【００６１】実施例 本発明は、所望の性質を持つ薬物配合物のハイスループット配合およびスクリ
ーニングのための、本明細書に開示したプロセスについての、以下に示す限定す
るわけでない実施例を参照することによって、さらに理解されるであろう。
【００６２】 抗生物質および抗真菌化合物として承認されている、複雑に誘導体化された、
ベンゾフラン-シクロヘキサン構造を持つ分子量薬350の抗生物質を、さらに溶解
性がよい組成物を製造するための再配合のために選択した。この化合物はDMFに
可溶性であるが、エタノール、メタノール、アセトンおよび酢酸などのその他の
有機溶媒にはわずかしか溶解しない。この低溶解度は生物学的利用能が低いこと
により、抗生物質-抗真菌薬としての適用が制限される。
【００６３】 市販の１調製品はポリエチレングリコール8000を含む担体に部分的に溶解し、
別の不活性賦形剤（コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、
およびラウリル硫酸ナトリウム）に部分的に分散させた、抗生物質-抗真菌薬の
超微小結晶で構成されている。50 lb.未満の子供には、１日について3.3 mg／体
重 lbの用量を投与する。真菌感染の治療のために、成人では330 mg／日の別の
用量が典型的な投与量である。この製品は経口投与用に市販されているが、なお
溶解度、したがって生物学的利用能に限界がある。
【００６４】 ここで、水溶性がきわめて増強された抗生物質-抗真菌薬を含有する配合物が
開発された。これらは以下のGRAS（「一般的に安全であると認められた」の意）
賦形剤（すべてSigma-Aldrich Fine Chemicals若しくはBASFから入手可能）の各
種の組合せとともに分散された抗生物質-抗真菌薬を含有する：(1) アカシア樹
からのアラビアゴム（ガラクトース、ラムノース、アラビノース、およびグルク
ロン酸の分枝ポリマー、分子量 約25000）、(2) ベータシクロデキストリン（シ
クロヘプタアミロース）、(3) ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）、(4) ドキュセ
ート(docusate)（スルホブタンジオン酸ビス[2-エチルヘキシルエステル]若しく
はジオクチルスルホスクシネート）、(5) ナトリウムベンゼトニウムクロライド
、(6) ベンズアルコニウムクロライド（アルキルジメチルベンジルアンモニウム
クロライド）、(7) セトリミド(cetrimide)（ドデシルトリメチルアンモニウム
ブロマイド）、(8) オレイン酸（シス-9-オクタデセン酸）、(9) 酒石酸ナトリ
ウム２水和物、(10) ポリエチレングリコール1000、(11) ポリエチレングリコー
ル10,000、(12) ポリビニルアルコール、(13) POLOXAMER（登録商標）237（ポリ
オキシアルキレンオキシドブロックコポリマー）、(14) ポリオキシエチレン40
ステアレート、(15) ポリオキシエチレン100ステアレート、(16) TWEEN80（登録
商標）（ポリオキシエチレンソルビタン）、(17) BRIJ35（登録商標）（23ラウ
リルエーテル）、および(18) BRIJ97（登録商標）（10オレイルエーテル）。
【００６５】 以下の実施例で明らかにするように、配合物を開発して分析した。
【００６６】実施例１：溶解度の増大した抗生物質-抗真菌薬配合物の調製およびその同定
実験方法 溶解度の向上した配合物の調製 18種のGRAS賦形剤を選択した(上記と同じく番号1〜18とした)。この18種の賦
形剤の3種類をそれぞれ20μlずつ、マイクロアレイ(Millipore 96ウェルフィル
ター付きプレート；各ウェルの底に細孔径が1ミクロンのポリテトラフルオロエ
チレン膜が付いているもの)の各ウェルにTECAN(登録商標)液体操作システムを用
いて入れた。各賦形剤は、賦形剤の濃度の影響を調べられるように、3種類の濃
度(0.015 mg/ml、0.15 mg/ml、1.5 mg/ml)にて水中に調製した。可能な個々の配
合物の数は、下式： にて算出される。
【００６７】 22,032種の個々の配合物(n=３の場合、合計66,096サンプル)が作製され、アッ
セイプレート1枚当たり32種の配合物が含まれ、全部で689枚のアッセイプレート
が作製された。MAtLabプログラムを用いてサンプルを作製した。その後、ジオキ
サンに溶解した抗生物質-抗真菌薬(ジオキサン1ml中に0.15mgの抗生物質-抗真菌
薬)20μlを、TECAN液体操作システムを用いて各サンプルウェル内の各配合物に
添加した。
【００６８】配合物のスクリーニング 全ての溶媒を凍結乾燥によって除去した。200μlの水を、フィルター付きプレ
ートの各ウェル内の乾燥した各配合物に加えた。プレートを37℃で1時間インキ
ュベートした後、遠心分離により全ての溶解していない固体を分離した。各ウェ
ルから得られた濾過液は、UVプレートリーダーにて290nmで測定するために、UV
透過性96ウェルプレートに回収した。いずれの賦形剤も含まない抗生物質-抗真
菌薬を単独で試験して、基準となる溶解度を設定した。
【００６９】結果 3,500種の個々の配合物について、上記濾過液の290nmの吸光度として測定され
た溶解度を、図3aに示した。抗生物質-抗真菌薬のみから、基準となる吸光度(溶
解度)が0.3と得られた。この抗生物質-抗真菌薬と比較して、ほとんどの配合物
では溶解度の向上が示された。図3aに示されている約1,200種の配合物は、他の
配合物より有意に高い溶解度を示した。
【００７０】 溶解度が抗生物質-抗真菌薬単独のものと比較して100％の増加を示す(吸光度
により測定する)配合物をリード配合物として特定した。５種の配合物を特定し
、図3a中で四角で囲った。
【００７１】 図3bは3,500種の個々の配合物のそれぞれについての標準偏差を示している(各
試験は、n=3で行った)。試験した配合物のほとんどは、標準偏差が10％未満であ
り、再現可能であった。
【００７２】 これらの配合物を、上述と同様のスクリーニング技法を用いて、配合物中の各
成分の濃度をさらに変更することにより、さらなる最適化が可能である。
【００７３】実施例２：より大スケールでのリード配合物の確認 実験方法 上記のスクリーニングにより特定された5種のリード配合物を、各成分を計量
し、それらを固体状態でシンチレーション用バイアル内で混合することにより、
96ウェルプレートのマイクロアレイの10,000倍の実験室スケールで確認した。30
mgの抗生物質-抗真菌薬を固体状態で量りとり、各配合物に添加した。各配合物
は3回調製した。これらは： TPI-1：300mg PEG 1000、30mg β-シクロデキストリン、30mg ポリオキシエチレ
ン40ステアレート、 TPI-2：300mg PEG 1000、30mg SDS、3mg ポリオキシエチレン40ステアレート、
TPI-3：300mg PEG 1000、30mg ポリオキシエチレン40ステアレート、3mg アラビ
アゴム(acacia)、 TPI-4：300mg PEG 10000、30mg アラビアゴム、30mg セトリミド、 TPI-5：300mg ポリビニルアルコール、30mg 塩化ベンゼトニウム、3mg PEG 1000
である。
【００７４】 水15mlを各バイアルに加え、配合物を37℃で1時間インキュベートしてから、0
.2ミクロンのフィルターを通して濾過し、全ての溶解していない固体を除去した
。濾過液を、光路長が1cmの水晶製キュベット内でUV分光器を用いて290nmで測定
した。
【００７５】 市販の錠剤形態の薬剤(165mgの抗生物質-抗真菌薬)を粉末に粉砕し、比較用の
リード配合物として、抗生物質-抗真菌薬を30mg含有する量を同様の方法で試験
した。
【００７６】結果 実験室スケールの溶解アッセイの結果を、290nmでの吸光度として図４にグラ
フ化し、3回の測定から得た平均値と標準偏差を示している。市販の配合物と比
較して、溶解度(UVにより測定)が300％まで増加した。実験室スケール(10,000倍
)の溶解アッセイにおいて、マイクロアレイスクリーニングで特定された5種のリ
ード配合物の全ては固体形態で、市販の薬剤に比べてより高い溶解度を有してい
ることが確認された。このことは、マイクロアレイアッセイ形式より得られた結
果を今回通常の実験室スケールのアッセイに移行できるということを証明する。
【００７７】実施例３：各賦形剤の個別の効果の評価 実験方法 抗生物質-抗真菌薬の溶解度に対する各賦形剤の効果を調べるために、上述の
マイクロアレイで特定された上記の最初の3種のリード配合物(TPI-1〜TPI-3)を
、実験室スケールで、(1) 3種の賦形剤のうち1種のみを含むか、または(2) 3種
の賦形剤のうちの2種を異なる組み合わせで含む(例えば、成分１および２、成分
２および３、成分１および３)抗生物質-抗真菌薬配合物に「調製(de-convolve)
」した。そして、各サンプルの溶解度を、リード配合物確認のための上述の実験
室での手法と同様の手法を用いて測定し、290nmでの吸光度を用いて溶解度を測
定した。
【００７８】 この「調製」した配合物の溶解度は、それぞれのリード配合物に対する比率と
して図５、６、および７に示している(実施例１で特定されたリード配合物より
、溶解度が高いまたは低い再調製配合物もあるが、開始リード配合物に対する相
対的な結果であって、絶対的な吸光度ではないということに特に注意されたい)
。
【００７９】 図５において、賦形剤14(ポリオキシエチレン40ステアレート)(円グラフ内の
範囲により示されているように、TPI-3では、低いパーセントを示す)は、溶解度
を実質的に増大させ、その溶解度は賦形剤10(PEG 1000)によってやや増大した。
【００８０】 図５に示すように、賦形剤14(ポリオキシエチレン40ステアレート)はTPI-3に
おいて唯一の重要な賦形剤であり、賦形剤10(PEG 1000)および賦形剤１(アラビ
アゴム)の添加は全体的な溶解度に影響を与えなかった。賦形剤２(シクロデキス
チンB)の添加は、図6に示すように、TPI-1における抗生物質-抗真菌薬の溶解度
を全体的に実際に低下させた。このことは、賦形剤間での拮抗作用を示している
。
【００８１】 これに対して、図７に示すように、賦形剤３(SDS)、賦形剤10(PEG 1000)、お
よび賦形剤14(ポリオキシエチレン40ステアレート)は、抗生物質-抗真菌薬の溶
解度の増大における相乗効果を示す。
【００８２】実施例４：模擬的米国薬局方（USP）条件下での溶解速度の比較 実験方法 TPI-2および市販製品の抗生物質-抗真菌薬(165mg)の溶解速度を、37℃で、1.5
インチの磁性攪拌棒を用いて300RPMにて攪拌している1000mL用三角フラスコ内で
1000mLの脱イオン水を用いて実験室スケールで比較した。各配合物の溶解速度を
、別々に測定した。各配合物を攪拌中の脱イオン水に加え、0秒、30秒、1分、3
分、6分、10分、15分、25分、40分、50分後の時点で1mLのアリコートを採取した
。各アリコートを1.5ml用エッペンドルフバイアルに入れ、室温で14,000RPMにて
10秒間遠心分離して、溶解していない固体を除き、1cmの光路長の水晶製キュベ
ット中で290nmでの紫外吸光度を測定した。
【００８３】結果 溶解速度を図8に示している。TPI-2は、抗生物質-抗真菌薬と比較して、より
速い溶解速度ならびにより高い平衡状態の溶解度を示し、このことはさらに、マ
イクロアレイから選択されたリード配合物の正当性を証明するものであった。
【００８４】 これらの結果より、ハイスループットの配合およびスクリーニング法の有効性
、ならびに高度な再現性を有する結果のスケールアップがどのように可能である
かということが示される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 配合物を最適化する方法の概略図である。
【図２】 図２a及び２bは、複数のサンプルを配合し、例えば、溶解度（UV-Vis HPLCに
より）及び経口吸収などのパラメーターについて分析するための工程のより詳細
な概略図である。図２aは、固体をアレイ中に入れ、続いて再構成及びスクリー
ニングする工程の概略図であり、図２bは、液体をアレイ中に入れ、乾燥させ、
再構成し、続いて液体と固体に分離してスクリーニングする工程の概略図である
。
【図３】 図３aは、水中に種々の賦形剤とともに抗生物質-抗真菌薬を含有する3,500種
の唯一無二の配合物の溶解度（吸光度）を表すグラフである。図３bは、唯一無
二の配合物のそれぞれの標準偏差を示すために図３ａのデータをプロットしたグ
ラフである。
【図４】 ５種のリード配合物(TPI-1〜TPI-5)と市販薬物の溶解度（吸光度）を比較した
グラフである。
【図５】 １種のリード配合物（TPI-3）の様々な再配合物の溶解度比を表すグラフであ
る。TPI-3は、付随の円グラフに相対比率で示した３種の賦形剤のうちの１又は
２種のみとともに再配合した。
【図６】 １種のリード配合物（TPI-1）の様々な再配合物の溶解度比を表すグラフであ
り、リード配合物内の３種の賦形剤のうちの１又は２種のみとともに該配合物を
再配合したことによる効果を比較しており、いくつかの賦形剤が実際に溶解度を
低減させていることを示している。
【図７】 １種のリード配合物（TPI-2）の様々な再配合物の溶解度比を表すグラフであ
り、リード配合物内の３種の賦形剤のうちの１又は２種とともに該配合物を再配
合したことによる効果を示しており、いくつかの賦形剤が溶解度に対して相乗作
用を有することを示している。
【図８】 TPI-2及び抗生物質-抗真菌薬についての溶解速度及び平衡溶解度を比較するグ
ラフであり、TPI-2が、抗生物質-抗真菌薬と比較して溶解速度が速く、且つ平衡
溶解度も高いことを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/40 47/40 Ｂ０１Ｊ 19/00 ＺＣＣ Ｂ０１Ｊ 19/00 ＺＣＣＺ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ 33/53 33/53 Ｍ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プトナム，ディビット，エイ． アメリカ合州国 02141 マサチューセッ ツ州 ケンブリッジ，オーティス ストリ ート 143 Ｆターム(参考） 2G045 BA11 BB10 BB18 BB20 DA12 DA13 DA14 DA30 DA36 FA11 FA34 FA36 FB06 4C076 AA29 AA36 BB01 CC31 CC32 DD05 DD09 DD19 DD41 DD43 DD48 DD55 EE06 EE23 EE30 EE39 EE58 FF04 FF06 FF33 4G075 AA13 AA23 AA27 AA32 AA39 AA61 AA65 BA04 BB02 BB03 BB05 BB06 BB07 BB08 CA02 CA23 CA33 DA18 EB50 EC01 EE12 EE31 FA14 FC02 【要約の続き】 製剤の場合）、皮膚（経皮適用の場合）、もしくは粘膜 （鼻腔用、口腔用、膣用、または直腸用製剤の場合）か らの吸収、溶解性、細網内皮系(RES)への取り込みによ る分解もしくはクリアランス、代謝または排出について in vitroで最適化され、その後でin vivo試験される。

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 別個のサイトまたは別個のウェルに配置した多数の配合物の
    アレイであって、 各配合物は、機能、活性または性質が知られている少なくとも２種の物質の異
    なる混合物からなり、各混合物は少なくとも１種の物質の濃度または組成の点で
    異なっており、 該アレイは、自動プロセッサの制御下で、多数のソースから別個のサイトに該
    物質を投入することにより形成されたものであり、そして 意図した機能、活性、化学的または物理的性質に関係する少なくとも１つの変
    数について各配合物をスクリーニングするための手段に接続可能であるか、また
    は該手段によりアクセス可能である、上記アレイ。
  2. 【請求項２】 前記物質がヘルスケア製品、消費者製品、農業用製品、医薬
    品、機能性食品、獣医用製品、工業的用途、軍事用途、および研究試薬の諸成分
    からなる群より選択される、請求項１に記載のアレイ。
  3. 【請求項３】 配合物が治療薬、予防薬および診断薬からなる群より選択さ
    れる生物活性物質を含む、請求項２に記載のアレイ。
  4. 【請求項４】 生物活性物質がヌクレオチド分子、ポリサッカライドまたは
    サッカライド、タンパク質またはペプチド、および他の薬物分子からなる群より
    選択される、請求項３に記載のアレイ。
  5. 【請求項５】 配合物が賦形剤、付着剤、充填剤、および加工試薬からなる
    群より選択される少なくとも１つの物質を含む、請求項３に記載のアレイ。
  6. 【請求項６】 前記物質が加工、充填、貯蔵、投与またはin vivoにおける
    該配合物中の１種以上の物質の安定性または該配合物の安定性を高めるものであ
    る、請求項２に記載のアレイ。
  7. 【請求項７】 前記物質がタンパク質からなる生物活性物質であり、該安定
    性を高める物質が１種以上の賦形剤を含む、請求項６に記載のアレイ。
  8. 【請求項８】 配合物中の物質が該配合物またはその成分の溶解度もしくは
    溶解を高めるように選択される、請求項２に記載のアレイ。
  9. 【請求項９】 配合物が経口投与される治療薬、診断薬または予防薬を含み
    、さらに該薬物の胃腸管からの吸収を変更する物質を１種以上含む、請求項３に
    記載のアレイ。
  10. 【請求項１０】 配合物が局所的、経皮的、肺、粘膜表面、または眼に投与
    される治療薬、診断薬または予防薬を含み、さらに該薬物の吸収または輸送を変
    更する物質を１種以上含む、請求項３に記載のアレイ。
  11. 【請求項１１】 吸収を変更する物質が、生体付着性の賦形剤またはコーテ
    ィング、治療薬、診断薬または予防薬の溶解度を高める化合物、カプセル化剤、
    および腸溶コーティングからなる群より選択される、請求項９または１０に記載
    のアレイ。
  12. 【請求項１２】 配合物が代謝または薬物動態を変える物質を含む、請求項
    ９または１０に記載のアレイ。
  13. 【請求項１３】 別個のサイトまたは別個のウェルに配置した多数の配合物
    のアレイを作製するための自動マルチプルプロセッシングシステムであって、 各配合物は、機能、活性または性質が知られている少なくとも２種の物質の異
    なる混合物からなり、各混合物は少なくとも１種の物質の濃度または組成の点で
    異なっており、該アレイは、自動プロセッサの制御下で、多数のソースから別個
    のサイトに該物質を投入することにより形成されたものであり、そして、該アレ
    イは、意図した機能、活性、化学的または物理的性質に関係する少なくとも１つ
    の変数について各配合物をスクリーニングするための手段に接続可能であるか、
    または該手段によりアクセス可能であり、 配合物試験アレイ、 配合成分を貯蔵するためのレザバー手段、 レザバー手段から配合物試験アレイに配合成分を投入するための手段、および 各配合物が共通に少なくとも１種の物質を含むが、異なる配合を有するように
    、レザバー手段から配合物試験アレイの各ウェルまたは各サイトに投入される配
    合成分を制御するためのプロセッシング手段、 を含んでなる上記システム。
  14. 【請求項１４】 各配合物の１以上の性質をスクリーニングするための手段
    をさらに含む、請求項１３に記載のシステム。
  15. 【請求項１５】 配合物試験アレイが配合物をナノまたはマイクロスケール
    で含む、請求項１または１３に記載のアレイ。
  16. 【請求項１６】 配合物試験アレイが、それぞれのレザバーまたはサンプル
    サイトに1000マイクログラム以下の範囲で配合物または配合物の成分を含む、請
    求項１３に記載のアレイ。
  17. 【請求項１７】 配合物試験アレイが約10、100または1000の異なる配合物
    を含むハイスループットアレイである、請求項１または１３に記載のアレイ。
  18. 【請求項１８】 スクリーニング手段が化学分析手段、生物学的活性または
    他の活性の分析手段、および物理的性質の分析手段からなる群より選択される、
    請求項１に記載のアレイまたは請求項１４に記載のシステム。
  19. 【請求項１９】 HPLC、pHセンサー、イオン強度センサー、回折計、質量分
    析計、分光分析計、濁り度測定手段、旋光計、熱量計、および蛍光計からなる化
    学的または物理的分析手段の群から選択される、請求項１８に記載のスクリーニ
    ング手段。
  20. 【請求項２０】 in vitroアッセイ、細胞培養アッセイ、または組織アッセ
    イからなる生物学的活性の分析手段の群から選択される、請求項１８に記載のス
    クリーニング手段。
  21. 【請求項２１】 各配合物を別々にアレイからスクリーニング手段へ送るた
    めのプロセッシング手段をさらに含む、請求項１３に記載のシステム。
  22. 【請求項２２】 １以上の望ましい特徴を有する２種以上の物質を含む配合
    物を決定する方法であって、 該物質を選択して該配合物をつくり、 少なくとも１つの機能的、生物学的、物理的または化学的特徴を確認すること
    により該配合物をスクリーニングし、そして 該物質を、別個のサイトまたは別個のウェルに配置した多数の配合物のアレイ
    に配合する、 ことを含んでなり、ここで、各配合物は少なくとも２種の物質の異なる混合物か
    らなり、少なくとも一方の物質は機能、活性または性質が知られており、各混合
    物は少なくとも１種の物質の濃度または組成の点で異なっており、該アレイは、
    自動プロセッサの制御下で、多数のソースから別個のサイトに該物質を投入する
    ことにより形成されたものであり、そして該アレイは、意図した機能、活性、化
    学的または物理的性質に関係する少なくとも１つの変数について各配合物をスク
    リーニングするための手段に接続可能であるか、または該手段によりアクセス可
    能である、上記方法。
  23. 【請求項２３】 意図した機能、活性、化学的または物理的性質を測定する
    ために前記アレイ中の各配合物をスクリーニングすることをさらに含む、請求項
    ２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 意図した機能、活性、化学的または物理的性質の最も望ま
    しい測定値を有する配合物を選択することをさらに含む、請求項２３に記載の方
    法。
  25. 【請求項２５】 配合物がナノまたはマイクロスケールであり、最も望まし
    い測定値を有する配合物を実験室以上のスケールで作製することをさらに含む、
    請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 配合物が生物活性物質を含み、最も望ましい測定値を有す
    る配合物をin vivoで試験することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007510044A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー コンビナトリアル・ライブラリのための潤滑油組成物の高速大量処理製造
JP2007510162A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 潤滑油組成物の高速大量処理審査方法
JP2007510778A (ja) * 2003-10-31 2007-04-26 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 立体モデリングを用いた化学組成物の製品開発方法とシステム
JP2007514800A (ja) * 2003-10-31 2007-06-07 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー コンビナトリアル潤滑油組成物ライブラリ
JP2007514801A (ja) * 2003-10-31 2007-06-07 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 潤滑油組成物の高速大量処理審査方法
JP2007523975A (ja) * 2004-02-13 2007-08-23 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 潤滑油組成物の高速大量処理審査方法
JP2007523976A (ja) * 2004-02-13 2007-08-23 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 潤滑油組成物の高速大量処理審査方法
JP2007526937A (ja) * 2004-02-13 2007-09-20 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 潤滑油組成物の高速大量処理審査方法
JP2007526938A (ja) * 2004-02-13 2007-09-20 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 燃料組成物の高速大量処理審査方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003509657A (ja) * 1999-07-28 2003-03-11 トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 相互作用を検出するためのサンプルアレイとそのハイスループット試験
US6977723B2 (en) 2000-01-07 2005-12-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and method for high-throughput preparation and spectroscopic classification and characterization of compositions
EP1311861A2 (de) * 2000-08-17 2003-05-21 Basf Aktiengesellschaft Testeinheit und verfahren zur herstellung stabiler formulierungen
EP1425577A4 (en) 2001-08-10 2004-12-29 Symyx Technologies Inc APPARATUSES AND METHODS FOR PREPARING AND TESTING PRE-FORMULATIONS AND CORRESPONDING SYSTEMS
EP1308716A1 (en) * 2001-10-03 2003-05-07 Avantium International B.V. Method for performing a transmission diffraction analysis
US7134459B2 (en) 2003-06-12 2006-11-14 Symyx Technologies, Inc. Methods and apparatus for mixing powdered samples
WO2005026720A1 (en) 2003-09-04 2005-03-24 Parivid Llc Methods and apparatus for characterizing polymeric mixtures
CN101449166A (zh) * 2006-05-19 2009-06-03 惠氏公司 通过聚乙二醇沉淀预测多肽的相对溶解度
EP1908513A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-09 Universita'degli Studi Di Milano Method for preparing and using chemical collections
WO2008157278A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Antibody formulations
WO2023131726A1 (en) * 2022-01-10 2023-07-13 The University Court Of The University Of Glasgow Autonomous exploration for the synthesis of chemical libraries

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0882500A1 (en) * 1996-10-30 1998-12-09 Sumitomo Chemical Company Limited Synthesis experiment automating system, liquid separating treating apparatus and reaction vessel
US6045755A (en) * 1997-03-10 2000-04-04 Trega Biosciences,, Inc. Apparatus and method for combinatorial chemistry synthesis
BR9809138A (pt) * 1997-05-21 2001-08-28 Trustees For The Leland Stanfo Conjugado e método para aumentar o transporte de um composto selecionado atravessando uma membrana biológica
US6045753A (en) * 1997-07-29 2000-04-04 Sarnoff Corporation Deposited reagents for chemical processes

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007510044A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー コンビナトリアル・ライブラリのための潤滑油組成物の高速大量処理製造
JP2007510162A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 潤滑油組成物の高速大量処理審査方法
JP2007510778A (ja) * 2003-10-31 2007-04-26 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 立体モデリングを用いた化学組成物の製品開発方法とシステム
JP2007514800A (ja) * 2003-10-31 2007-06-07 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー コンビナトリアル潤滑油組成物ライブラリ
JP2007514801A (ja) * 2003-10-31 2007-06-07 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 潤滑油組成物の高速大量処理審査方法
JP2007523975A (ja) * 2004-02-13 2007-08-23 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 潤滑油組成物の高速大量処理審査方法
JP2007523976A (ja) * 2004-02-13 2007-08-23 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 潤滑油組成物の高速大量処理審査方法
JP2007526937A (ja) * 2004-02-13 2007-09-20 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 潤滑油組成物の高速大量処理審査方法
JP2007526938A (ja) * 2004-02-13 2007-09-20 シェブロン・オロナイト・カンパニー・エルエルシー 燃料組成物の高速大量処理審査方法

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