DE69736910T2 - Messung der Leerung des flüssigen Mageninhalts - Google Patents

Description

• GEBIET DER ERFINDUNG
• Die Erfindung betrifft, allgemein gesprochen, die Diagnose von Magendarmstörungen bei Menschen und insbesondere die Messung der Rate, mit der die Flüssigphase eines Nahrungsmittels, das im Magen gerade verdaut wird, in den Dünndarm geleert wird, und ob diese Rate abnormal ist.
• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Bei Menschen beginnt die Verdauung aller Nahrungsmittel im Magen, wo sowohl Flüssigkeiten als auch Feststoffe mit Magensaft vermischt werden, der von den Wänden des Magens sekretiert wird. Der Magensaft besteht überwiegend aus Salzsäure, enthält aber auch Enzyme, die Nahrungsbestandteile auflösen, so dass sie im Blut absorbiert und vom Körper verwertet werden können. Der Inhalt des Magens wird in den Dünndarm durch den Magenpförtner geleert, der sich öffnet und schließt, um die Mischung aus Feststoffen und Flüssigkeiten stoßweise freizugeben. Die Rate dieser Leerung wird durch diesen Schließmuskel reguliert, und sie findet im Fall von Flüssigkeiten schneller statt als bei Feststoffen, wobei aber beide durch den Kaloriengehalt der Mahlzeit bestimmt werden. Je höher der Kaloriengehalt, desto langsamer ist die Ausstoßrate. Außerdem muß die Feststoffphase des Nahrungsmittels eine Zerkleinerung oder Verringerung in der Teilchengröße durchmachen, die durch Kontraktionen des Magens verursacht wird, bis eine Teilchengröße von ungefähr 1 mm im Durchmesser erreicht ist.
• Eine Störung kann entweder zu einer beschleunigten oder verzögerten Leerung führen. Eine beschleunigte Leerung bewirkt, dass das Nahrungsmittel vorzeitig in den Dünndarm "geworfen" wird. Eine verzögerte Leerung wird oft bei Diabetikern angetroffen und kann mit Bauchschmerzen und -krämpfen einhergehen. Obgleich Medikamente oder Arzneimittel entwickelt wurden, um die Magenleerungsrate zu erhöhen, wird ihre Wirksamkeit immer noch untersucht.
• Diagnose und Messung der Magenleerung war nur in hochspezialisierten nuklearmedizinischen Einrichtungen möglich. Die Tests erfordern den Einsatz eines radioaktiven Tracers für die Flüssigphase und eines zweiten radioaktiven Tracers für die Festphase. Die Bewegung der radioaktiven Tracer wird durch Anordnen des liegenden Patienten zwischen zwei großen auf Gammastrahlen ansprechende Szintillationsdetektoren oder -zähler überwacht, die die Lage und Menge eines jeden Isotops von vorne bis hinten im Patient messen. Diese Prozedur dauert 3 bis 4 Stunden oder mehr, um sie durchzuführen.
• Die Einführung eines radioaktiven Tracers in die Flüssigphase eines Nahrungsmittels stellt kein besonderes Problem dar, wenn der Tracer ganz lösbar ist, weil der Tracer dann mit dem Magensaft mischbar ist und aus dem Magen gleichzeitig mit der Bewegung der Flüssigphase geleert wird. Der Festphasenmarker ist etwas schwierig herzustellen, weil er an dem Protein derart festgemacht werden muß, dass er von dem Magensaft nicht ausgelaugt wird, sondern an einzelnen Teilchen haftet und nur von ihnen abgeht, wenn sie eine enzymische Verdauung im Dünndarm durchmachen. Es gibt Festmachverfahren, bei denen der Tracer einem rohen Ei zugegeben wird, das dann verrührt und als Sandwich verabreicht wird, oder bei denen das Isotop zusammen mit einem Hühnerleberpüree "gebrutzelt" wird und die halbfeste Nahrungsmittelmasse mit einer Imbissdose Rinderschmorbraten vermischt wird, der dann von dem Patient gegessen wird; siehe z.B. Maes u.a. (1994), Journal of Nuclear Medicine, Band 35, Nr. 5, Seiten 824–831. "Combined Carbon-13 Glycine/Carbon-14-Octanoic Acid Breath Test to Monitor Gastric Emptying Rates of Liquids and Solids".
• In jüngerer Zeit wurden andere Flüssig- und Festphasentracer vorgeschlagen. Diese Tracer sind ¹³C markierte Moleküle, die wenn sie vom Darm absorbiert werden, rasch zu Kohlendioxyd (CO₂) oxydiert werden. Die Oxydation kann an einer Zunahme der Konzentration von ¹³CO₂ in der Atemluft festgestellt werden, die vom Patient ausgeatmet wird. Diese Substrate oder Tracer haben die Vorteile, dass sie nicht radioaktiv sind und somit den Patienten keiner Strahlung aussetzen, und dass Atemproben ohne den Einsatz von invasiven Prozeduren gesammelt, werden können. Beispielsweise wurde Natrium 1-¹³-C-Acetat als Flüssigphasenmarker verwendet, und das Auftreten von markiertem CO₂ nach einer Substratverabreichung in einer flüssigen Mahlzeit wurde mit dem Leeren eines radioaktiven Flüssigphasenmarkers, der gleichzeitig verabreicht wurde, in Beziehung gesetzt. Ein solches Verfahren ist beschrieben in Klein u.a. (1987) Band 92, Nr. 5, Teil 2, Seite 1470 "The 13C-Bicarbonate Meal Breath Test: An New Non-invasive Measurement of Gastric Emptying of Liquid or Solid Meals" (Gastroenterology).
• Es gibt jedoch eventuell ein Problem mit der Verwendung eines so kleinen Moleküls. Eine Erhöhung der Permeabilität der Magenwand, die durch Krankheit oder dem Gebrauch von bestimmten Arzneimitteln verursacht wird, kann es dem Molekül ermöglichen, zwischen den Zellen der Magenauskleidung hindurchzugehen und dadurch direkt in den Blutstrom einzutreten. Wenn dies auftritt, erscheint markiertes CO₂ im Atem auf beschleunigte Weise und läßt eine frühere Leerung als sie tatsächlich existiert erscheinen.
• Ein einzigartiger Festphasenleerungsmarker wurde in meiner US-Patentanmeldung S.N. 08/619,140, die am 25. März 1996 eingereicht wurde, offenbart und beansprucht. Dieser Marker ist eine essbare photosynthetische Alge, die in ein Brot wie z.B. in ein Brötchen (biscuit) eingefügt ist, das vom Patient zusammen mit anderen Nahrungsmitteln einschließlich einer kleinen Portion Fruchtsaft, um den gesamten Brennwert der Mahlzeit auf ungefähr 340 zu bringen, verzehrt wird. Die vorliegende Erfindung betrifft einen einzigartigen Flüssigphasenmarker, der eine Zellsuspension verwendet, die nicht in der Lage ist, die Magenschleimhaut zu durchdringen, sondern stattdessen zusammen mit der Flüssigphase in den Dünndarm geht, damit die Magenleerung zuverlässig gemessen werden kann.
• Das allgemeine Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine neue und verbesserte Messtechnik zum Bestimmen der Flüssigphasen-Magenleerung auf eine zuverlässigere, sicherere und genauere Art und Weise bereitzustellen.
• Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine neue und verbesserte Technik zum Messen der Flüssigphasen-Magenleerung durch den Gebrauch von innerlich markierten einzelligen Organismen, die die Magenschleimhaut nicht durchdringen können und somit mit der Flüssigphase in den Dünndarm gehen, um eine zuverlässige Messung der Magenleerung dieser Phase zu gestatten, bereit zu stellen.
• ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Diese und andere Ziele werden in Einklang mit den Konzepten der vorliegenden Erfindung durch die Bereitstellung von Verfahren, wie sie in den Ansprüchen unten dargelegt sind, erreicht. Die Mittel zum Messen der Magenleerung der Flüssigphase benutzen innerlich markierte einzellige Organismen als Marker für diese Flüssigphase. Der Organismus ist Spirulina Platensis, eine eßbare photosynthetische Alge, die in einer Atmosphäre von 99% ¹³CO₂ gezogen wurde, so dass ihre gesamten Kohlenstoffe ¹³C sind. Eine 500 mg Portion dieses Markers wird einer 120 ml Flasche mit weißem Traubensaft hinzugegeben und durch Schütteln darin vermischt, um ein Produkt zu machen, das dann von dem Patient verzehrt wird. Zur gleichen Zeit wird ein Brötchen, das wie hier beschrieben zubereitet wurde, mit Frischkäse bestrichen und von dem Patient verzehrt, um den festen Teil der Testmahlzeit herzustellen, wobei diese Testmahlzeit eine gesamte, vorbestimmte kalorische Zusammensetzung hat, die die gleiche oder im wesentlichen die gleiche wie diejenige ist, die verwendet wird, um die Festphasen Magenleerungszeit gemäß der oben erwähnten Patentanmeldung zu testen. Atemproben werden in 10 Minutenabständen über die nächsten 120 Minuten genommen und für die Magenleerungszeit der Flüssigphase des Nahrungsmittels dadurch analysiert, dass der ¹³CU₂-Gehalt der Proben mit Grundliniendaten, die zuvor von dem Patient nach einer Periode des Fastens besorgt wurden, verglichen wird.
• KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
• Die Figur ist ein Schaubild, das die Messung einer Festphasenmagenleerung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zeigt.
• DETAILLIERTE BESCHREIBUNG EINES BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELS
• Erfindungsgemäß ist der einzigartige Bestandteil, der verwendet wird, um einen Flüssigphasenleerungsmarker zuzubereiten, eine eßbare photosynthetische Alge, Spirulina Platensis, die in einer Atmosphäre von 99% ¹³CO₂ gezogen wurde. Aufgrund dieses Wachstumsprozesses sind alle in dieser Alge enthaltenen Kohlenstoffe ¹³C. Jede Alge ist ein einzelliger Organismus, der nur einige Mikron im Durchmesser hat. Die Algenmenge, die benötigt wird, um ein wahrnehmbares Test signal zu erzeugen, hat sich als ziemlich klein herausgestellt. Eine bestimmte Menge dieser Alge wird in einer Flüssigkeit suspendiert, wie unten weiter erläutert wird, und wird von dem Patient zusammen mit einer unmarkierten Form des Brötchens als Festphasenmarker verzehrt.
• Das eßbare Brötchen (biscuit) wird aus einer Teigzusammensetzung hergestellt, die einen Kaloriengehalt von ungefähr 150 hat. Das Brötchen enthält Kohlenhydrate, Protein und Fett und ist vorzugsweise mit einer Einzelportion Frischkäse verpackt, der 100 Kalorien enthält. Wenn es zusammen mit dem Traubensaft verzehrt wird, beträgt der gesamte Kalorienwert ungefähr 340. Ein Rezept, nach dem vier (4) dieser Brötchen hergestellt werden können, benötigt die folgenden Zutaten:
  100 g Weizenmehl
  50 g Roggenmehl
  90 ml kalten Kaffee
  10 g Melasse
  3 g Trockenhefe
  4 g Salz
  4 g Anissamen
• Das Weizen- und Roggenmehl werden zusammengesiebt, und in einer Ein-Quart-Metallschale wird die Melasse in dem Kaffee aufgelöst. Die Hefe, das Salz und die Anissamen werden hinzugefügt. Das Mehl wird schrittweise der Flüssigkeit zugefügt und die Mischung wird zu einer Teigkugel verarbeitet. Die Teigkugel wird ungefähr 5 Minuten lang geknetet und dann in 4 gleiche Stücke zerteilt, die ausgerollt, zu Kugeln geformt und in eine gegen Anbacken beschichtete Pfanne gesetzt werden. Die Kugeln werden zu runden Brötchen flach gedrückt, die man an einem warmen Ort ungefähr 45 Minuten lang aufgehen läßt. Die Brötchen werden in einem auf 325°F vorgeheizten Ofen ungefähr 25 Minuten lang gebacken und dann in einzelnen pint-großen Gefriertüten eingelagert und in einer Gefriertruhe bei –20°F gekühlt, bis sie zum Gebrauch benötigt werden.
• Um einen Magenleerungstest der Flüssigphase durchzuführen, fastet der Patient über Nacht. Am nächsten Morgen wird eine Grundlinienatemprobe unter Verwendung des Apparats gesammelt, der in dem Opekun-Klein Atemauffang-Patent Nr. 5,140,993, das am 25. August 1992 erteilt wurde, offenbart und beansprucht ist. Die Probe wird in ein evakuiertes Testrohr in der Ausrüstung überführt und dann analysiert, um einen Grundlinien ¹³CO₂ Pegel zu erhalten. Um die Flüssigphase für die Magenleerungszeit zu testen, wird eine 500 mg Portion von mit ¹³C markiertem Spirulina platensis zu einer 120 ml Flasche mit weißem Traubensaft gegeben. Der Patient verstreicht dann den Frischkäse auf dem Brötchen, das wie hier beschrieben hergestellt wurde, und verzehrt es. Der Patient trinkt auch sofort den Saft mit der mit ¹³C markierten darin suspendierten Substanz. Der gesamte Brennwert der Testmahlzeit beträgt ungefähr 340. Dann werden Atemproben unter Verwendung des oben erwähnten Systems genommen und in ungefähr 10 Minuten Abständen während der folgenden etwa 2 Stunden gesammelt. Die Proben werden analysiert, um die Datenpunkte für ein Schaubild zu erhalten, das die Änderung der Konzentration von ¹³C im Atmungs-CO₂ als Ordinate und die verstrichene Zeit als Abszisse zeigt. Ein Schaubild für Festphasenproben ist in 1 gezeigt.
• Man wird nun erkennen, dass ein neues und verbessertes nichtinvasives und strahlungsfreies Verfahren und Mittel zum Messen der Magenleerung der Flüssigphase eines Nahrungsmittels für diagnostische Zwecke offenbart wurde. Bestimmte Änderungen und Abwandlungen können an dem offenbarten Ausführungsbeispiel gemacht werden, ohne von den darin enthaltenen erfinderischen Konzepten abzuweichen. Beispielsweise könnte ein mit ¹⁴C markiertes Molekül verwendet werden, obwohl ¹³C bevorzugt ist.

Claims (5)

1. Verfahren zum Messen der Magenleerungszeit einer Flüssigphasen-Mahlzeit, mit den Schritten: Zubereiten einer essbaren Alge aus mit einem Kohlenstoffisotop durch Photosynthese markierten einzelligen Organismen von einigen Mikrometern im Durchmesser; Suspendieren der Alge in einer Flüssigkeit; einen Patienten die Flüssigkeit und die Alge verzehren lassen, so dass die mit Kohlenstoff markierten Nährstoffe darin die Magenschleimhaut nicht durchdringen können und im Dünndarm absorbiert und zu markiertem CO₂ oxidiert werden; Detektieren des Pegels an markiertem CO₂ in Atemproben, die von dem Patienten in periodischen Intervallen genommen werden, um die Rate der Magenleerung der Flüssigphase zu bestimmen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Alge Spirulina platensis ist, die in einer Atmosphäre von ^NCO₂ gezogen wurde, wobei N eine der Zahlen 13 oder 14 ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Flüssigkeit ein Fruchtsaft ist, der einen Brennwert von vorbestimmter Größe hat.
4. Verfahren zum Messen der Magenleerungszeit der Flüssigphase eines von einem Patienten verzehrten Nahrungsmittels, mit den Schritten: Zubereiten eines Brötchens, das einen Kaloriengehalt von 150 hat; Zubereiten eines zusammen mit dem Brötchen zu verzehrenden Getränks, wobei eine Menge einer ^NC-Alge, die einzellige photosynthetische Organismen von einigen Mikrometern im Durchmesser enthält, mit einer Flüssigkeit gemischt und darin suspendiert wird, so dass die einzelligen photo synthetischen Organismen die Magenschleimhaut nicht durchdringen können; einen Patienten das Brötchen, eine Packung Frischkäse und das Getränk als Mahlzeit, die einen Brennwert von 340 hat, verzehren lassen, so dass sich die Mahlzeit aus dem Magen in den Dünndarm leert, wo das markierte ^NC verdaut, absorbiert und zu ^NCO₂ oxidiert wird; und dann Nehmen von periodischen Atemproben von dem Patienten, um die Rate der Magenleerung der Flüssigphase der Mahlzeit zu bestimmen.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem N eine der Zahlen 13 oder 14 ist.