DE60310922T2 - Gefitinib (iressa) zur behandlung von krebs - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es wird angenommen, daß Krebs bei Menschen mit der Aktivität von nichtviralen, endogenen Onkogenen verknüpft ist und daß ein wesentlicher Anteil dieser Onkogene für Protein-Tyrosin-Kinasen codiert. Liganden-vermittelte Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (RTKs) insbesondere bilden eine bedeutsame Untergruppe dieser Onkogene, und es wird angenommen, daß sie als „Master-Schalter" für ein koordiniertes Netzwerk zellulärer Kommunikation funktionieren, das die normale Proliferation eukaryotischer Zellen reguliert. Ungefähr sechzig derartige RTKs sind bisher identifiziert worden; wobei ihre entsprechenden Zellsignalgebungswege ausführlich untersucht worden sind. Darüber hinaus ist Misregulation von RTK-Signalgebungswegen bei verschiedenen Typen von menschlichem Krebs beobachtet worden, was darauf schließen läßt, daß Signalübertragungstherapie eine nützliche therapeutische Modalität für die Behandlung von Krebs sein kann. Andere Krankheitszustände, bei welchen RTKs eine zentrale Rolle spielen, könnten ebenfalls einen Vorteil von einer derartigen Therapie haben. Ein bemerkenswerter Erfolg in diesem Bereich ist Imatinibmesylat (erhältlich von Novartis Pharmaceuticals Corporation unter dem Handelsnamen GLEEVEC; nachstehend „GLEEVEC"); es ist bei der Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronisch-myeloischer Leukämie (CML) durch Hemmen der Translokation des Fusionsgens, verantwortlich für BCR-ABL-Tyrosin-Kinase, wirksam.
  • Eine vielversprechende Gruppe von Zielen für therapeutische Intervention bei der Behandlung von Krebs schließt die Glieder der HER-Kinase-Achse ein. Sie sind in festen epithelialen Tumoren von, um ein Beispiel zu geben, der Prostata, Lunge und Brust, häufig upreguliert und sind auch in Glioblastomtumoren upreguliert. Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist ein Glied der HER-Kinase-Achse und ist das Ziel der Wahl für die Entwicklung mehrerer verschiedener Krebstherapien gewesen. EGFR-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (EGFR-TKIs) sind unter diesen Therapien, da die reversible Phosphorylierung von Tyrosinresten zur Aktivierung des EGFR-Weges erforderlich ist. Mit anderen Worten blockieren EGFR-TKIs einen Zelloberflächenrezeptor, verantwortlich für das Auslösen und/oder Aufrechterhalten des Zellsignalgebungsweges, der Wachstum und Teilung von Tumorzellen induziert. Genau gesagt wird angenommen, daß diese Inhibitoren die EGFR-Kinase-Domäne, bezeichnet als HER-1, beeinträchtigen. Unter den hoffnungsvolleren EGFR-TKIs sind drei Reihen von Verbindungen: Chinazoline, Pyridopyrimidine und Pyrrolopyrimidine.
  • Zu zwei von den fortgeschritteneren Verbindungen in klinischer Entwicklung gehören Gefitinib (Verbindung ZD1839, entwickelt von AstraZeneca UK Ltd.; erhältlich unter dem Handelsnamen IRESSA; nachstehend „IRESSA") und Erlotinib (Verbindung OSI-774, entwickelt von Genentech, Inc. und OSI Pharmaceuticals, Inc.; erhältlich unter dem Handelsnamen TARCEVA; nachstehend „TARCEVA"); beide haben ermutigende klinische Ergebnisse erbracht. Herkömmliche Prostatakrebsbehandlung mit sowohl IRESSA als auch TARCEVA beinhaltet die tägliche, orale Verabreichung von nicht mehr als 500 mg der entsprechenden Verbindungen. Im Mai 2003 wurde IRESSA das erste von diesen Produkten, das den Markt der Vereinigten Staaten erreichte, als es für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Lungenkrebs genehmigt wurde.
  • IRESSA ist ein oral aktives Chinazolin, das durch direktes Hemmen der Tyrosin-Kinase-Phosphorylierung an dem EGFR-Molekül funktioniert. Es konkurriert um die Adenosintriphosphat-(ATP)-Bindungsstelle, was zur Unterdrückung der HER-Kinase-Achse führt. Der exakte Mechanismus der IRESSA-Reaktion ist jedoch nicht vollständig verstanden, Studien lassen vermuten, daß die Anwesenheit von EGFR eine notwendige Voraussetzung für seine Wirkung ist.
  • Eine bedeutsame Begrenzung bei der Verwendung dieser Verbindungen ist, daß Empfänger davon eine Resistenz gegenüber ihren therapeutischen Wirkungen entwickeln können, nachdem sie anfänglich auf die Therapie ansprechen, oder sie von Anfang an nicht in einem meßbaren Grade auf EGFR-TKIs ansprechen können. Tatsächlich sprechen nur 10–15 Prozent von Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Lungenkrebs auf EGFR-Kinase-Inhibitoren an. So können, obwohl die Verbindungen zuerst starke Antitumoreigenschaften zeigen können, sie bald bei der Behandlung von Krebs weniger potent oder völlig unwirksam werden. Darüber hinaus wurden, da die medizinische Forschung den biomolekularen oder pathologischen Mechanismus, verantwortlich für diese Resistenz, bisher nicht aufgeklärt hat, Patienten, die derartige Resistenz gezeigt haben, bis heute mit wenigen therapeutischen Alternativen zur Behandlung ihrer Krankheit hinterlassen. Für Patienten, die Resistenz entwickeln, erreichte dieser potentiell lebensrettende therapeutische Mechanismus nicht, auf was sie gehofft hatten und so verzweifelt benötigten – eine aktive Therapie für Krebs.
  • Es gibt auf dem Fachgebiet einen bedeutsamen Bedarf für eine befriedigende Behandlung von Krebs und speziell Lungen-, Eierstock-, Brust-, Gehirn-, Darm- und Prostatakrebs, welche die Vorteile der TKI-Therapie einbringt, während die Resistenz, entwickelt in Reaktion darauf von vielen Patienten, vermieden wird und die Nichtansprechbarkeit, gezeigt von noch anderen Patienten, überwunden wird. Eine derartige Behandlung könnte einen dramatischen Einfluß auf die Gesundheit von einzelnen Personen und insbesondere älteren Personen, unter denen Krebs besonders häufig ist, haben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung stellen eine Therapie für die Behandlung von Krebs bei Personen bereit, die eine Resistenz gegenüber konventioneller TKI-Therapie entwickelt haben oder die von Anfang an nicht darauf ansprechen. Die Erfindung stellt die Verwendung von Gefitinib (IRESSA) bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Krebs bei einem Patienten, resistent oder nicht ansprechend auf herkömmliche Kinase-Inhibitor-Therapie, bereit, wobei das Medikament eine TKI-Resistenz überwindende Quantität von Gefitinib von 500 mg bis 3000 mg umfaßt und wobei das Medikament zur Verabreichung in einem Zeitintervall, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einmal pro Woche und zweimal pro Woche, ist. Wenn auch nicht gewünscht wird, durch eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß dieses variante Behandlungsregime wirksam verschiedene Glieder der HER-Kinase-Familie blockiert. Standardmäßige Dosierung eines TKI ist beim Blockieren der Aktivierung von EGFR wirksam, aber intermittierende, erhöhte Dosierungen eines TKI können HER-2 ebenso wie EGFR blockieren; wodurch ein klinischer Nutzen (d.h. Tumorreaktionen) bei Patienten bewirkt wird, die auf standardmäßige tägliche Dosierung eines TKI nicht ansprechen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 stellt einen graphischen Vergleich (einschließlich des mathematischen Standardfehlers) von Bolus-Dosierung (1 g/kg) eines TKI (IRESSA) einmal pro Woche, verglichen mit der Dosierung des gleichen TKI fünfmal pro Woche in einem herkömmlichen Dosierungsregime, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Eine Kontrolle (d.h., kein TKI verabreicht) wird graphisch ebenfalls dargestellt. Dieses Experiment wurde in einem Androgen-unabhängigen Prostata- Xenotransplantat-Modell durchgeführt. Äquivalente Wachstumshemmung wurde bei täglicher oder Bolus-Dosierung gesehen. Die tägliche Dosierung war bei der maximal verträglichen Dosierung bei den Mäusen.
  • 2 stellt einen graphischen Vergleich (einschließlich mathematischer Standardabweichung) von Bolus-Dosierung (1 g/kg) eines TKI (IRESSA) einmal pro Woche, verglichen mit der Dosierung des gleichen TKI fünfmal pro Woche in einem herkömmlichen Dosierungsregime, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Eine Kontrolle (d.h., kein TKI verabreicht) wird graphisch ebenfalls dargestellt. Dieses Experiment wurde in einem Androgen-unabhängigen Prostata-Xenotransplantat-Modell durchgeführt. Äquivalente Wachstumshemmung wurde bei täglicher oder Bolus-Dosierung gesehen. Die tägliche Dosierung war bei der maximal verträglichen Dosierung bei den Mäusen.
  • 3 stellt einen graphischen Vergleich von subkutanem Xenotransplantat-Tumorvolumen bei Tieren, behandelt mit einem TKI (IRESSA), im Gegensatz zu Kontrolltieren, die keine TKI-Therapie erhielten, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Verringerung von ungefähr 51% bei Androgen-abhängigem (CWR22) Tumorvolumen (3A) und ungefähr 66,4% bei Androgen-unabhängigem (CWR22R) Tumorvolumen (3B) wurde für Tiere angezeigt, die TKI-Therapie erhielten.
  • 4A stellt ein Schema zur Entwicklung von zwei gesonderten IRESSA-resistenten (IR) Tumorlinien (CWR22R, CWRSA6) durch serielles Passagieren von Tumoren gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. 4B stellt eine graphische Darstellung einer IRESSA-Resistenz-Belastung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. IR-Tumore, behandelt mit IRESSA, zeigten ein Wachstum ähnlich den unbehandelten parentalen Tumoren.
  • 5 stellt eine graphische Darstellung von IR-Tumoren, behandelt mit dem monoklonalen Antikörper 2C4 (erhältlich von Genentech, Inc.; nachstehend „2C4") und zeigend eine 81%ige Wachstumshemmung im Vergleich zu IR-Tumoren, die IRESSA-Therapie erhielten, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Außerdem führten Tumore, behandelt mit einer Kombination von IRESSA und 2C4, zu einer ähnlichen Tumorwachstumskurve wie 2C4 allein (statistisch insignifikante Differenz).
  • 6A veranschaulicht die Fähigkeit von EGF, MAPK zu äquivalenten Niveaus in sowohl IRESSA-empfindlichen als auch IR-Tumoren zu aktivieren, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. 6B veranschaulicht IRESSA-Hemmung von p-MAPK auf IR-Zellen, stimuliert mit TGF-α, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. 6C veranschaulicht die direkte Wirkung von IRESSA auf p-EGFR gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • 7A veranschaulicht, daß das gesamte EGFR-Protein in IR-Tumoren gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unverändert blieb. 7B veranschaulicht, daß EGFR- und HER-2-mRNA in IR-Tumoren gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unverändert blieben.
  • 8 stellt eine klinische Fall-zu-Fall-Reaktion auf TKI-(IRESSA)-Therapie, verglichen mit dem Patienten-EMP-1-Expressionsniveau, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Diese Werte sind von Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs, behandelt mit IRESSA; ihre klinische Reaktion wurde mit dem EMP-1-Expressionsniveau korreliert. Die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf TKI-(IRESSA)-Therapie war bei Personen, deren EMP-1-Expressionsniveau über dem angezeigten Schwellenwert (d.h. der gestrichelten Linie) war (d.h. das Gen war bei den mRNA- oder Proteinniveaus, wie sie durch die TAQMAN-Technologie bewertet werden, „nachweisbar"), weniger als 10%.
  • 9 stellt einen graphischen Vergleich der Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf TKI-(IRESSA)-Therapie gegen das EMP-1-Expressionsniveau des Patienten gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Diese Werte sind von Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs, behandelt mit IRESSA; ihre klinische Reaktion wurde mit den EMP-1-Expressionsniveau korreliert.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Herkömmliche TKI-Therapien, wie beispielsweise IRESSA und TARCEVA, sind, wie vorstehend diskutiert, zur Verabreichung an Patienten in einem täglichen Regime für die Behandlung von Krebs mit Dosierungen angezeigt, die zur Blockierung der Aktivierung von EGFR vorgesehen sind. Jedoch entwickeln Patienten, ebenfalls wie vorstehend diskutiert, häufig eine Resistenz gegenüber dieser Behandlung. Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Entdeckung des Erfinders, daß eine Quantität von Gefitinib von 500 mg bis 3000 mg in einem Zeitintervall, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einmal pro Woche und zweimal pro Woche, an resistente Patienten, um ihre Resistenz zu überwinden, oder an Patienten, die von Anfang an nicht auf TKI-Therapie ansprechend sind, um ihre Nichtansprechbarkeit zu überwinden, verabreicht werden kann (beide Indikationen sind nachstehend in den Begriff „resistent" eingeschlossen, wenn er verwendet wird, um Personen mit Krebs zu beschreiben). Dieses Dosierungsschema wird überraschend gut vertragen; erhöhte Dosierungen von täglichem TKI werden im allgemeinen nicht gut vertragen.
  • Genauer gesagt haben die experimentellen Untersuchungen des Erfinders klinische Aktivität von dem TKI Gefitinib mit den täglichen Dosierungsregimen in seinen Xenotransplantatmodellen demonstriert und molekulare Untersuchungen über diese Tumore wirksame Hemmung der EGFR-Signalgebungskaskade demonstriert. Dies bestätigte, daß die Xenotransplantatmodelle das Verhalten dieser TKIs richtig widerspiegelten, wie in anderen Modellsystemen beobachtet wurde. Der Erfinder demonstrierte ebenfalls überraschend, daß wöchentliche IRESSA-Dosierungen mit einer Menge, signifikant größer als die empfohlene tägliche Dosierung, gut vertragen wurde und Tumorwachstum in den Xenotransplantatmodellen effektiv hemmen kann – sogar bei Tumoren, die eine Resistenz gegenüber herkömmlicher TKI-Therapie demonstrierten. Wenn auch nicht gewünscht wird, an eine Therapie gebunden zu sein, wird angenommen, daß diese höheren wöchentlichen Dosen sowohl HER-2-Kinase als auch EGFR oder HER-1-Kinase hemmen; wohingegen herkömmliche Dosierung nur HER-1-Kinase hemmt. Da weiter angenommen wird, daß die co-stimulatorische Wirkung (d.h. Heterodimerisierung) der HER-2-Kinase mit einem anderen Mitglied der Kinase-Familie (z.B. HER-1, HER-3 oder HER-4) zur Stimulierung der Zellsignalgebungswege, verantwortlich für Zellproliferation, erforderlich ist, wird auch angenommen, daß die zusätzliche Hemmung der HER-2-Kinase durch das variante Dosierungsregime der vorliegenden Erfindung wirksam beim Hemmen oder Downregulieren dieser Zellsignalgebung ist. Darüber hinaus können sogar diejenigen Patienten, die resistent gegenüber herkömmlicher TKI-Therapie (welche nur HER-1 beeinflußt) sind, eine vorteilhafte Antitumorwirkung erhalten, weil die HER-2-Kinase außerdem gehemmt wird. Die erhöhten Dosierungen der vorliegenden Erfindung können mit einem Mangel an inhibitorischer Spezifität, resultierend in einer Hinderung des Krankheitszustands, verbunden sein, wo herkömmliche TKI-Therapien versagt haben. Die Methoden der vorliegenden Erfindung können daher Resistenz oder Nichtansprechbarkeit gegenüber TKI-Therapie überwinden, indem sie in andersartiger Weise als herkömmliche Methoden auf dem zellulären und molekularen Niveau arbeiten.
  • Eine einmal oder zweimal wöchentliche erhöhte Dosierung von Gefitinib kann beim Behandeln von Krebs und speziell Lungen-, Brust- und Prostatakrebs bei einer Person, die resistent gegenüber herkömmlicher TKI-Therapie ist, wirksam sein. Zu anderen Formen von Krebs, die mit den Methoden der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Magen-, Darm- und Eierstockkrebs ebenso wie Glioblastomtumore. Jede von diesen Formen von Krebs demonstriert signifikante EGFR-Expression, die sie zu geeigneten Zielen für die Behandlung gemäß den Methoden der vorliegenden Erfindung macht.
  • In der vorliegenden Erfindung kann Gefitinib an einen Patienten mit Krebs, der resistent gegenüber herkömmlicher TKI-Therapie ist, in einer „Resistenz-überwindenden Quantität" verabreicht werden, welche für Zwecke der vorliegenden Erfindung als eine Quantität von etwa 500 mg bis etwa 3000 mg, verabreicht als Bolus einmal oder zweimal pro Woche, definiert ist. Die geeignete spezifische Dosierung von Gefitinib hängt von dem Alter und Gewicht der zu behandelnden Person, ob die Verbindung als einziges Mittel oder Hilfsstofftherapie verwendet wird, von dem Typ von Krebs (z.B. ob er ein Adenokarzinom, Sarkom, Plattenepithelkarzinom, Duktusübergangskarzinom oder anderes Prostatakarzinom ist), dem Fortschreiten des Krebses (z.B. ob er metastasiert hat oder lokalisiert ist), der Natur des (der) zu behandelnden Tumors(e) (z.B. Größe, Ort usw.) und anderen Faktoren ab, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Onkologie bekannt sind. Im allgemeinen können intermittierende (d.h. wöchentliche oder halbwöchentliche) Dosen von etwa 500 mg und 3000 mg verwendet werden; Dosen zwischen etwa 1500 mg und 3000 mg werden für die meisten Fälle bevorzugt; Dosen von etwa 2000 mg werden am meisten bevorzugt. Die Verabreichung von IRESSA mit einer einzigen Dosis von etwa 2000 mg pro Woche kann besonders wirksam sein. Die Auswahl einer geeigneten Dosierung kann vom Fachmann leicht durchgeführt werden.
  • Funktionell kann die spezielle Dosierung ausgewählt werden, um mindestens eine von mehreren inneren biologischen Bedingungen zu beeinflussen. Erstens kann die Dosierung ausgewählt werden, um die HER-2-Kinase zu blockieren, entweder zusätzlich zu oder an Stelle des Blockierens der HER-1- oder EGFR-Kinase. Zweitens kann die Dosierung ausgewählt werden, um eine Serumkonzentration von mehr als etwa 800 μM des TKI zu ergeben. Drittens kann die Dosierung ausgewählt werden, um einen Kinase-Rezeptor anders als EGFR oder HER-2 zu blockieren, um eine Antikrebsbehandlungsmodalität zu erzeugen. Eine Dosierung innerhalb des vorstehend beschriebenen Bereiches kann mindestens eine von diesen biologischen Bedingungen beeinflussen, jedoch ist es für den Fachmann leicht verständlich, daß nicht alle von diesen Bedingungen erfüllt sein müssen, damit die Methoden der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Krebs wirksam sind.
  • Man kann Gefitinib (IRESSA) oral verabreichen, obwohl man es auch durch intravenöse und intramuskuläre Injektion verabreichen kann. In einer Ausführungsform wird IRESSA oral in einem Bolus von etwa 2000 mg einmal pro Woche verabreicht.
  • Wiederum wird, wenn auch nicht gewünscht wird, durch eine Theorie gebunden zu sein, weiter angenommen, daß der Mechanismus, verantwortlich für Resistenz, die Expression oder Überexpression von EMP-1 sein kann; es wurde gefunden, daß dieses Gen bei Tieren, resistent gegenüber herkömmlicher TKI-Therapie, stärker exprimiert wird, wie in größerer Ausführlichkeit in dem nachstehenden Abschnitt der Beispiele diskutiert wird. Eine Person mit einem relativ höheren Expressionsniveau von EMP-1 ist wahrscheinlich resistent oder nichtansprechend oder wird eine Resistenz oder Nichtansprechbarkeit auf TKI-Therapie entwickeln. Umgekehrt ist eine Person mit einem relativ niedrigeren Expressionsniveau von EMP-1 weniger wahrscheinlich resistent oder nichtansprechend oder wird eine Resistenz oder Nichtansprechbarkeit auf TKI-Therapie entwickeln. Dies wird graphisch in 9 veranschaulicht; obwohl die darin präsentierten Werte sich auf RNA-Expression in Tumoren von Patienten mit Lungenkrebs beziehen, denen IRESSA verabreicht wurde und deren Reaktion mit dem EMP-1-Expressionsniveau korreliert wurde. Personen, die wahrscheinlich resistent oder nichtansprechend auf TKI-Therapie sind, können besonders gute Kandidaten für die Verabreichung der die Resistenz überwindenden Quantität von TKI-Therapie einmal oder zweimal in der Woche sein, wie vorstehend beschrieben wurde. Insbesondere haben Personen, die ein quantifizierbares Expressionsniveau von EMP-1 haben (d.h. das Gen ist „nachweisbar" oder „eingeschaltet"), weniger als eine 10%ige Wahrscheinlichkeit, auf TKI-Therapie anzusprechen (8).
  • Um das Expressionsniveau von EMP-1 einer Person zu bewerten, kann eine dem Fachmann bekannte herkömmliche Methode benutzt werden. Um ein Beispiel zu geben, kann man quantitative TAQMAN-PCR von eingefrorenem Gewebe verwenden, um nach RNA-Expression zu suchen, oder quantitative TAQMAN-PCR von RNA, extrahiert aus Paraffinblöcken, verwenden, um nach RNA-Expression zu suchen (TAQMAN ist von Applied Biosystems; Foster City, CA, erhältlich). Alternativ kann man Immunohistochemie von Paraffinschnitten, gefärbt mit markierten Antikörpern zu EMP-1, verwenden, um nach Proteinexpression zu suchen. Die Verfahrensweisen zum Anwenden einer von diesen veranschaulichenden Methodiken ebenso wie anderer herkömmlicher Methodiken, die hier nicht speziell aufgezählt sind, sind beide dem Fachmann bekannt und können ohne ungebührliches Experimentieren leicht ausgeführt werden.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele zeigen, daß Tiere eine Resistenz gegenüber herkömmlicher TKI-Therapie entwickeln können, aber daß eine variante Dosierung von Gefitinib diese Resistenz überwinden kann. Insbesondere kann eine Resistenz überwindende Quantität des TKI Gefitinib, verabreicht entweder einmal oder zweimal pro Woche, wirksam sein, um sowohl die Resistenz zu überwinden als auch den zugrundeliegenden Krankheitszustand zu behandeln. Dies ist graphisch in den 1 und 2 dargestellt, von denen jede einen Vergleich der Dosierung mit 100 mg/kg IRESSA fünfmal pro Woche im Vergleich mit wöchentlicher Bolus-Dosierung mit 1 g/kg IRESSA einmal pro Woche veranschaulicht (1 schließt eine Standardfehler- und 2 schließt eine Standardabweichungsinformation ein).
  • Die Beispiele demonstrieren die Wirksamkeit der Methoden der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf Androgen-unabhängige Prostatakrebs-Xenotransplantate, obwohl ähnliche Experimente im Hinblick auf Brustkrebs-, Eierstockkrebs- und Lungenkrebs-Xenotransplantat-Modelle durchgeführt worden sind.
  • BEISPIEL 1
  • HERSTELLUNG VON PROSTATAKREBS-XENOTRANSPLANTATEN
  • IRESSA zielt auf die HER-Kinase-Achse, indem, wie vorstehend beschrieben, um die ATP-Bindungsstelle auf dem EGFR-Molekül konkurriert wird. Es wurde kürzlich demonstriert, daß es das Wachstum von Epithelkrebs-Xenotransplantaten, die Prostatatumoren einschließen, hemmt. Um diese Beobachtungen zu validieren und auch um ein Arbeitsmodell von IRESSA-Behandlung zu bestätigen, wurden 8–10 Wochen alten athymischen nackten Mäusen, die subkutane Androgen-abhängige (CWR22) oder Androgen-unabhängige (CWR22R) Xenotransplantat-Tumore trugen, eine tägliche orale Behandlung von IRESSA mit einer Dosis von 100 mg/kg für drei Wochen verabreicht. Eine signifikante Verringerung in den Tumorvolumina wurde für sowohl das Modell von CWR22 (etwa 50%) als auch das von CWR22R (etwa 66,4%) beobachtet (1 und 2); wodurch die Wirksamkeit von IRESSA bei Androgen-unabhängigem Prostatakrebs validiert wurde.
  • Paraffin-eingebettete Schnitte der IRESSA-behandelten Tumore wurden für eine Abnahme in der Zellproliferation und/oder Zunahme in der Zellapoptose bewertet (Werte nicht angegeben), wie diese kürzlich als mögliche Ergebnisse von IRESSA-Behandlung berichtet wurden. In keinem der zwei Assays wurden dramatische Unterschiede zwischen behandelten und unbehandelten Kontrollen beobachtet, auch wenn es eine statistisch signifikante Abnahme im Tumorvolumen nach der IRESSA-Behandlung gab. Diese kann auf die Tatsache zurückzuführen sein, daß die 50–70% Abnahme im Tumorvolumen bei diesem Tumormodell das netto-Ergebnis von sowohl Zellproliferationsrate als auch Apoptose sind, die gleichzeitig erfolgen. Jedoch verursachte wie erwartet auf dem molekularen Niveau IRESSA eine deutliche Hemmung von EGFR-Phosphorylierung und nachfolgender ERK-1/2-Phosphorylierung.
  • BEISPIEL 2
  • ENTWICKLUNG VON EINEM IN VIVO IRESSA-RESISTENTEN MODELL
  • Nachdem ein Androgen-unabhängiges Prostatakrebs-Modell identifiziert worden war, das empfindlich auf IRESSA-Behandlung ist, wurde ein entsprechendes IRESSA-resistentes (IR) Modell entwickelt, um den Mechanismus der Resistenz bei diesem Arzneimittel einzuschätzen. Dies wurde durch serielles Passagieren von IRESSA-behandelten CWR22R-Tumoren bei weiblichen athymischen nackten Mäusen für zwölf Generationen gemacht (4A).
  • CWR22R-Tumore, welche bei der Initiierung der Serie zuerst IRESSA-Behandlung erhielten, wurden „Generation F0" genannt. Generation F0–F3 demonstrierte Empfindlichkeit gegenüber IRESSA nach drei Wochen Behandlung (wie durch Tumorwachstumskurven eingeschätzt); ähnlich der der nativen CWR22R-Tumore. Jedoch demonstrierten bis zur Generation F4 Tumore Wachstum trotz der Anwesenheit von IRESSA. Bei der Generation F8 wurden die Tumore als „resistent" gekennzeichnet, nachdem ein Belastungsexperiment gezeigt hatte, daß IRESSA beim Hemmen von Tumorwachstum an zwei unabhängig abgeleiteten IR-Linien im Vergleich zu den parentalen F0-Tumoren unwirksam war (4B). Zwei getrennt abgeleitete IR-Linien wurden entwickelt.
  • BEISPIEL 3
  • IR-TUMORE, CWR22R-TUMORE SIND EMPFINDLICH GEGENÜBER 2C4
  • Es gab eine Möglichkeit, daß das serielle Passagieren von Tumoren, gekoppelt mit der kontinuierlichen Anwesenheit von IRESSA, irreversiblen „Schaden" für die HER-Kinase-Achse (d.h. einen nichtfunktionellen EGFR-Weg und so die beobachtete Resistenz) verursacht hatte. Um diese Möglichkeit als Grund für Resistenz in diesem Modell auszuschließen, wurde der IR-Tumor bei Generation F12 mit entweder IRESSA (100 mg/kg/Tag) oder 2C4 (20 mg/kg/2×/Woche) behandelt. 2C4 ist ein monoklonaler Antikörper gegen HER-2, der seine Heterodimerisierung mit HER-1, HER-3 oder HER-4 verhindert und infolgedessen Tumorwachstum durch Entfernen von Liganden-vermittelter Signalgebung hemmt. Bemerkenswerterweise zeigten nach einem zwei-Wochen-Behandlungszeitraum die IR-Tumore, die 2C4 erhielten, eine 81%ige Wachstumshemmung im Vergleich zu denjenigen, die IRESSA erhielten (5).
  • Eine Kombination von 2C4 und IRESSA führte zu einer ähnlichen Wachstumskurve wie 2C4 allein, was vermuten läßt, daß IRESSA nicht imstande war, den 2C4-Effekt zu verstärken. Diese Ergebnisse beweisen schlüssig, daß die HER-Kinase-Achse in diesem IR-Modell noch funktionell war und daß die erworbene IRESSA-Resistenz nicht auf den Mangel an Signalgebung über diesen Weg zurückzuführen war. Es wird auch das Paradigma bestärkt, daß IRESSA und 2C4 auf unterschiedliche Moleküle auf dem EGFR-Weg zielen.
  • BEISPIEL 4
  • IR-CWR22R-TUMOR HAT FUNKTIONELLE EGFR
  • Um festzustellen, ob die IR-Xenotransplantate eine funktionelle EGFR hatten (d.h., ob der Ersatz-Marker, phosphorylierte Mitogen-aktivierte Protein-Kinase (p-MAPK), mit einem geeigneten Liganden stimuliert werden könnte), wurden für 18–24 Stunden Tumorzellen (von sowohl IRESSA-empfindlichen als auch IR-Tumoren) ex vivo kultiviert und ihnen wurden Wachstumsfaktoren vorenthalten. Sie wurden dann mit einer Dosiskurve von entweder IRESSA oder dem Vehikel behandelt und mit epidermalem Wachstumsfaktor (EGF) stimuliert. Wie in 6A gezeigt war EGF in beiden Tumortypen imstande, MAPK zu äquivalenten Niveaus zu aktivieren, was vermuten läßt, daß das EGFR-Molekül funktionell war. Zunehmende Dosen von IRESSA unterdrückten Liganden-stimulierte MAPK bei 100–1000 nM in Zellen, abgeleitet von dem empfindlichen CWR22R-Modell. Überraschenderweise folgten IR-ex-vivo-Zellen dem gleichen Muster von MAPK-Hemmung wie die empfindlichen Zellen; wobei sie so bestätigten, daß der EGFR-Weg in dem IR-Modell intakt war; daß die IC50 für p-MAPK-Hemmung sich in der resistenten Linie nicht vergrößerte und daß die Resistenz nicht zu einer konstitutiven Aktivierung dieses Signalgebungsmechanismus führte. IRESSA-Hemmung von p-MAPK an IR-Zellen war auch bei mit transformierendem Wachstumsfaktor-α (TGF-α) stimulierten Zellen (6B), einem anderen Liganden für EGFR, offensichtlich. Eine Zell-Linie, abgeleitet von dem CWR22R-Xenotransplantat, 22Rv1, wurde als Kontrolle verwendet.
  • Die direkte Auswirkung von IRESSA auf phosphorylierte EGFR (p-EGFR) wurde ebenfalls eingeschätzt. Dies wurde zuerst an 22Rv1-Zellen ausgeführt (6C). p-EGFR wurde bei EGF-Stimulation deutlich upreguliert und dieser Effekt konnte mit 10 nM IRESSA vollständig blockiert werden (IC50 für EGFR ist < 0,015–0,05 μM).
  • BEISPIEL 5
  • IRESSA-RESISTENZ NICHT EIN ERGEBNIS VON ZIELGEN-AMPLIFIKATION ODER UPREGULATION VON KONSTITUTIV AKTIVER EGFRVIII-MUTANTE
  • Überexpression von EGFR in menschlicher Malignität war Gegenstand einer ausgiebigen Untersuchung, in der es zunehmend offensichtlich wurde, daß Amplifikation von EGFR wichtig in bezug auf die onkogenen Auswirkungen sein kann; es wurde demonstriert, daß derartige Veränderungen mit einer schlechten Prognose korrelieren. Darüber hinaus wird Amplifikation von Zielgenen häufig als Mechanismus verwendet, um Arzneimittelresistenz in neoplastischen Zellen zu erzeugen (Goker et al., Blood, Bd. 86: 677–684 (1995)). Zum Beispiel wurde BCR-ABL-Überexpression, zurückzuführen auf Gen- Amplifikation, als einer der Mechanismen für GLEEVEC-Resistenz vermutet (verschiedene Autoren, Science: Technical Comments, Bd. 293: 2163a (2001)). Diese Beobachtungen veranlaßten den Erfinder zu der Frage, ob sich EGFR-Überexpression in der IR-Linie entwickelte.
  • Das gesamte EGFR-Protein blieb, wie in 7A gezeigt, in den IR-Tumoren unverändert. EGFR-(HER-1)-mRNA und HER-2-mRNA (das zweite Ziel für IRESSA) blieben, wie durch eine quantitative Analyse mit Umkehrtranskriptions-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) in Echtzeit bestimmt, ebenfalls unverändert (7B).
  • Da es ähnliche Niveaus von Rezeptor-mRNAs zwischen den zwei Linien gab, wurde die Möglichkeit von EGFR-(HER-1)- oder HER-2-Genamplifikation in dem IR-Modell ausgeschlossen. Die Expressionsniveaus anderer Glieder der HER-Kinase-Achse, nämlich HER-3, HER-4, EGF, TGF-α und Heregulin (HRG), wurden ebenfalls untersucht. Sie waren zwischen den empfindlichen und resistenten Linien äquivalent (Werte nicht angegeben).
  • Eine andere Möglichkeit für den Resistenzmechanismus kann die Upregulation der konstitutiv aktiven EGFR-Klasse-III-Variante, EGFRvIII, gewesen sein. EGFRvIII fehlen 267 Aminosäuren aus seiner extrazellulären Domäne, und es ist in Glioblastoma multiforme, Brust-, Eierstock-, Prostata- und Lungenkarzinom berichtet worden. Die Wahrscheinlichkeit dieses Moleküls, in dem IR-Modell upreguliert zu werden, war klein, weil es kein Anzeichen für Regulation von EGFRvIII durch EGF und TGF-α gab. Jedoch demonstrierten die ex-vivo-Zellen, abgeleitet von der IR-Linie, deutlich Ligandenstimulation auf dem molekularen Niveau (6A). Nichtsdestotrotz wurde durch TAQMAN-PCR-Analyse keine Differenz in den EGFRvIII-Expressionsänderungen zwischen den empfindlichen und den IR-Tumoren gefunden (Werte nicht angegeben).
  • BEISPIEL 6
  • IRESSA-RESISTENZ UND MDR1
  • Die hauptsächlichen Multiarzneimitteltransporter, MDR1 und MRP1, sind an Krebsarzneimittelresistenz durch Ausstoßen einer großen Vielfalt von hydrophoben Verbindungen beteiligt. Überexpression von MDR1 wurde in der IR-Linie sowohl auf dem mRNA- als auch auf dem Proteinniveau eingeschätzt. Die Expression von MDR1 in dem IR-Tumor war der in dem empfindlichen Tumor äquivalent. Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn MDR1 in den ex-vivo-Zellen, abgeleitet von den entsprechenden Tumoren, analysiert wurde. In dem Xenotransplantatmodell waren die IR-Zellen noch imstande, auf EGF anzusprechen, wie durch die Stimulation von MAPK bestimmt wurde; wobei weiterhin unterstützend die Abwesenheit von MDR1-Überexpression war. Daß dieser Effekt durch IRESSA mit einer Konzentration, äquivalent der für die empfindlichen Zellen, unterdrückt werden kann, argumentiert gegen die Anwesenheit einer Arzneimitteleffluxpumpe in den resistenten Zellen.
  • BEISPIEL 7
  • RESISTENZ NICHT EINE KONSEQUENZ VON MUTATIONEN INNERHALB DER ATP-BINDUNGSREGION VON EGFR- UND HER-2-TYROSIN-KINASE-DOMÄNEN
  • Der Resistenzmechanismus von GLEEVEC war für die zurückliegenden Jahre Gegenstand intensiver Untersuchung. Obwohl angenommen wird, daß der Resistenzmechanismus multifaktoriell sein kann, ist eine Komponente des Resistenzmechanismus als Punktmutation (T315I) innerhalb des ATP-Bindungspakets seines Zielgens BCR-ABL beschrieben worden (Shah et al., Cancer Cell, Bd. 2(2): 117–25 (2002)). Diese Mutation wurde anfänglich bei CML-Patienten beschrieben, die GLEEVEC-refraktäre Krankheit hatten oder die einen Rückfall während der Behandlung hatten (Roumiantsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 99(16): 10700–05 (2002)).
  • Da IRESSA auch ein konkurrierender Inhibitor von ATP-Bindungsstellen innerhalb der Tyrosin-Kinase-Domänen von EGFR und HER-2 ist (IC50 für EGFR ist < 0,015–0,05 μM und IC50 für HER-2 ist 1,2–3,7 μM), wurde geschlußfolgert, daß Resistenz auf Mutationen innerhalb der Kinase-Region der Zielrezeptoren, erforderlich für IRESSA-Bindung und so Hemmung, zurückzuführen sein könnte. Die Tyrosin-Kinase-Domänen von sowohl HER-2 als auch EGFR wurden unter Verwendung der Sequenzierungs-Primer, angegeben in Tabelle 1, sequenziert.
  • TABELLE 1: SEQUENZIERUNGS-PRIMER
    Figure 00100001
  • Diese Regionen schließen auch die ATP-Bindungsstellen für die entsprechenden Rezeptoren ein. Analyse der Sequenzdaten für die Tumore F0–F9 identifizierte keine übereinstimmenden Mutationen innerhalb der resistenten Tumore; wobei so die Möglichkeit irgendwelcher Kinase-Region-Mutationen, die zu dem Resistenzmechanismus beitragen, ausgeschlossen wird. Die katalytischen Tyrosin-Kinase-Domänen aus den resistenten Tumoren wurden ebenfalls in TOPO-Klonierungsvektoren (erhältlich von Invitrogen Corporation; Carlsbad, CA) subkloniert und resequenziert, um die Abwesenheit von Mutationen zu bestätigen.
  • BEISPIEL 8
  • GENEXPRESSIONSPROFILE VON IR-TUMOREN ENTHÜLLEN EMP-1
  • Die Genexpressionsprofile von IR-Tumoren wurden durch Gen-Chip-Analyse analysiert, wobei die Genanordnungen verwendet wurden, die bei Alon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 96(12): 6745–50 (1999) beschrieben sind. Native Tumore und Tumore aus der Generation F8 von beiden IR-Linien ebenso wie native Tumore, behandelt mit IRESSA für 12 Stunden, wurden zu Chips verarbeitet. Nach statistischer Analyse wurden 96 Gene in den IR-Tumoren als um mehr als das 20-fache im Vergleich zu nativen Tumoren verändert identifiziert (Werte nicht angegeben). Eine starke Korrelation mit dem Mangel an klinischer Reaktion auf IRESSA und der Anwesenheit von EMP-1-RNA wurde demonstriert (8). Die Anwesenheit von EMP-1-RNA wurde mit TaQMAN aus Paraffinproben bewertet. Darüber hinaus nimmt die Wahrscheinlichkeit eines individuellen Ansprechens auf TKI-Therapie ab, wenn das Niveau der EMP-1-Expression zunimmt (9).

Claims (8)

  1. Verwendung von Gefitinib (IRESSA) bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Krebs bei einem Patienten, resistent oder nicht ansprechend auf herkömmliche Kinase-Inhibitor-Therapie, wobei das Medikament eine TKI-Resistenz überwindende Quantität von Gefitinib von 500 mg bis 3000 mg umfaßt und wobei das Medikament zur Verabreichung in einem Zeitintervall, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einmal pro Woche und zweimal pro Woche, ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zum Behandeln von HER-2-Kinase-Signalgebung bei Krebs ist.
  3. Verwendung nach einem Anspruch 1, wobei die Resistenz überwindende Quantität des Kinase-Inhibitors eine Menge, ausreichend, um HER-2-Kinase bei einem Patienten zu blockieren, ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Resistenz überwindende Quantität des Inhibitors von 1500 mg bis 3000 mg Gefitinib beträgt.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Resistenz überwindende Quantität des Inhibitors etwa 2000 mg Gefitinib beträgt.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Resistenz überwindende Quantität von Gefitinib eine Menge, ausreichend, um eine Serumkonzentration von mindestens etwa 800 μM bei einem Patienten zu ergeben, ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Gefitinib zur Verabreichung oral, durch intravenöse Injektion oder durch intramuskuläre Injektion ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Krebs ein Typ von Krebs, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Prostatakrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Magenkarzinom, Darmkarzinom, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom und einem Glioblastomtumor, ist.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070014801A1 (en) * 2001-01-24 2007-01-18 Gish Kurt C Methods of diagnosis of prostate cancer, compositions and methods of screening for modulators of prostate cancer
ATE547708T1 (de) 2002-06-05 2012-03-15 Cedars Sinai Medical Center Verfahren zur handhabung der kinasehemmertherapie
US20050059012A1 (en) * 2002-07-31 2005-03-17 Daniel Afar Diagnosis of ZD1839 resistant tumors
TW200501960A (en) * 2002-10-02 2005-01-16 Bristol Myers Squibb Co Synergistic kits and compositions for treating cancer
EP1493445A1 (de) * 2003-07-04 2005-01-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibierung von Stress-induzierter Liganden-abhängiger EGFR Aktivierung
AU2005263972A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Astrazeneca Ab Method of predicting the responsiveness of a tumor to erbB receptor drugs
WO2006084058A2 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
JP5241484B2 (ja) 2005-03-07 2013-07-17 ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ 内皮細胞増殖及び内皮細胞遊走を減弱するためのオピオイドアンタゴニストの使用
US9662325B2 (en) * 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
ATE477495T1 (de) 2005-03-16 2010-08-15 Osi Pharm Inc Biologische marker prediktiv für das ansprechen von krebs auf inhibitoren der kinase des rezeptors für epidermalen wachstumsfaktor
WO2007056118A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
US7820159B2 (en) * 2006-10-31 2010-10-26 Instiute of Virology of the Slovak Academy of Sciences MN/CA IX and EGFR pathway inhibition
JP5656406B2 (ja) * 2006-11-28 2015-01-21 ユースリー ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＵ３ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ 治療効力を予測するためのマーカーとしての活性化ｈｅｒ３
DK2413142T3 (da) * 2007-02-27 2013-07-22 Nuclea Biomarkers Llc Fremgangsmåde til forudsigelse af NSCLC-patienters reaktion på behandling med en EGFR-TK-inhibitor
JP5240739B2 (ja) * 2007-04-13 2013-07-17 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
AU2008307579A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2694154A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
EP2915532B1 (de) 2008-06-17 2016-10-19 Wyeth LLC Antineoplastische Kombinationen mit HKI-272 und Vinorelbin
ES2614912T3 (es) 2008-08-04 2017-06-02 Wyeth Llc Combinaciones antineoplásicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina
US20110171124A1 (en) * 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
EP3000467B1 (de) 2009-04-06 2023-03-01 Wyeth LLC Behandlungsschema mit neratinib für brustkrebs
EP2542893A2 (de) * 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biologische marker als prädiktoren der antikrebsreaktion auf insulinähnlichen wachstumsfaktor-1-rezeptor-kinaseinhibitoren
CN103038364A (zh) 2010-03-09 2013-04-10 达纳－法伯癌症研究所公司 诊断和治疗具有或发展对于第一种癌症治疗的抗性的患者中的癌症的方法
WO2011113942A2 (en) * 2010-03-18 2011-09-22 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Method for predicting the responsiveness to chemotherapy
CL2011000273A1 (es) 2011-02-08 2011-06-17 Univ Pontificia Catolica Chile Uso de un inhibidor de la enzima fosfohidrolasa de acido fosfatidico (pap) o combinacion de inhibidores, en que el inhibidor es d(+) propranolol, y la combinacion es mezcla racemica de propranolol o d(+) propranolol junto con desipramina, para preparar un medicamento util en el tratamiento del cancer.
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN105891496A (zh) * 2014-12-09 2016-08-24 上海华盈生物医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂类靶向用药指导抗体芯片和检测方法
US9890187B2 (en) 2015-06-26 2018-02-13 Epos-Iasis Research And Development, Ltd. Prototype systems of theranostic biomarkers for in vivo molecular management of cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020039764A1 (en) * 1999-03-12 2002-04-04 Rosen Craig A. Nucleic, acids, proteins, and antibodies
US20020110563A1 (en) * 2000-11-01 2002-08-15 Reed Steven G. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
CA2383493C (en) * 1999-06-25 2010-08-10 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-erbb2 antibodies
GB9925958D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
US20040029151A1 (en) * 2002-04-09 2004-02-12 Affymetrix, Inc. Molecular genetic profiling of gleason grades 3 and 4/5 prostate cancer
ATE547708T1 (de) 2002-06-05 2012-03-15 Cedars Sinai Medical Center Verfahren zur handhabung der kinasehemmertherapie
US20050059012A1 (en) * 2002-07-31 2005-03-17 Daniel Afar Diagnosis of ZD1839 resistant tumors
US20050244419A1 (en) * 2003-07-25 2005-11-03 Pierre-Francois Tosi Therapeutic vaccine targeted against P-glycoprotein 170 for inhibiting multidrug resistance in the treatment of cancers

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050037510A (ko) 2005-04-22
US20060134115A1 (en) 2006-06-22
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US7384940B2 (en) 2008-06-10
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CA2487983A1 (en) 2003-12-18
US20070141621A1 (en) 2007-06-21
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ATE547708T1 (de) 2012-03-15
EP1803821A2 (de) 2007-07-04
PT1509230E (pt) 2007-03-30
MXPA04012129A (es) 2005-04-19
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WO2003103676A3 (en) 2004-03-25
CA2590618A1 (en) 2003-12-18
EP1509230A2 (de) 2005-03-02
JP2005529162A (ja) 2005-09-29
BR0311814A (pt) 2005-03-15
ATE350039T1 (de) 2007-01-15
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WO2003103676A2 (en) 2003-12-18
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US7803546B2 (en) 2010-09-28
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EP1803821A3 (de) 2007-12-26

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