DE60309346T2

DE60309346T2 - Halogensulfonylarylboronate

Info

Publication number: DE60309346T2
Application number: DE60309346T
Authority: DE
Inventors: Per Vedso; Houlberg Preben OLESEN; Thomas Hoeg-Jensen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2003-10-30
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2023-10-31
Also published as: EP1562961A1; WO2004041833A1; EP1562961B1; ATE343583T1; JP2006505594A; AU2003277831A1; DE60309346D1; ES2276124T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Halogensulfonylarylboronate, deren Herstellung und deren Verwendung bei der organischen Synthese.
Hintergrund der Erfindung
Es ist bekannt, dass Boronate, die anionischen Gegenstücke von Boronsäuren, Kohlenhydrate über umkehrbare Esterbildung mit scheinbaren Verschiebungskonstanten (K_ds) von etwa 0,1–20 mM binden, wodurch sie zum Messen von Glucose und anderen Kohlenhydraten im physiologisch relevanten Bereich geeignet werden (Shinkai und Takeuchi, Trends Anal. Chem. 1996, 15, 188). Da jedoch eine einfache Phenylboronsäure einen pKa-Wert von etwa 8,5 aufweist, ist die Bildung von Phenylboronaten von Kohlenhydraten unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4) nicht bevorzugt. Demzufolge ist die Bindung von Kohlenhydraten an Phenylboronsäure unter physiologischen Bedingungen schwach. Eine stärkere Bindung von Kohlenhydraten bei pH-Werten um 7,4 kann mit Boronsäuren, die einen niedrigeren pKa aufweisen, z.B. mit Phenylboronsäuren mit elektronenziehenden Gruppen im aromatischen Ring (Eggert et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 3846) oder durch Einbringen eines 2-Aminomethylsubstituenten, der Bor in einem vierwertigen Zustand über B-N-Wechselwirkung sperrt (Bielecki, Eggert und Norrild, J. Chem. Soc., Perkin Trans 2 1999, 449) erzielt werden.
Die funktionelle Sulfonylgruppe ist stark elektronenziehend und kann des Weiteren als Ziehpunkt fungieren, da z.B. Sulfonathalogenide an andere Moleküle gekuppelt werden können. Obwohl Sulfonylhalogenide von Arylboronsäuren nützliche Zwischenverbindungen bei der organischen Synthese wären, wurden jedoch derartige Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung in der Literatur nicht beschrieben. WO 2002/032884 beschreibt Verfahren zur Herstellung von Biphenylisoxazolsulfonamiden und Zwischenverbindungen davon. DiCesare und Lakowicz, in Chem. Comm. Bd. 19 (2001), 2022–2023, beschreiben fluoreszierende Sonden für Monosaccharide auf der Basis eines Donor-Akzeptor-Diphenyloxazols.
Zusammenfassung der Erfindung
In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Sulfonylhalogenide der allgemeinen Formel (I)
Formel (I) wobei Arylen ein carbocyclisches oder heterocyclisches aromatisches Ringsystem, umfassend 1–3 Ringe, bezeichnet;
R^1, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Phenyl sind;
X Fluor, Chlor oder Brom ist; und
Y ein Boroxinring ist oder Y eine Boronsäuregruppe oder eine Alkylboronatgruppe ist.
In einer Ausführungsform der Erfindung bezeichnet Arylen ein carbocyclisches, monocyclisches Ringsystem, z.B. einen Benzolring, woran R¹, R², R³, SO₂-X und Y kovalent gebunden sind.
In einer anderen Ausführungsform bezeichnet Arylen ein carbocyclisches, bicyclisches Ringsystem, z.B. Naphthalin, an welches R¹, R², R³, SO₂-X und Y kovalent gebunden sind.
In einer weiteren Ausführungsform bezeichnet Arylen ein carbocyclisches, tricyclisches Ringsystem, z.B. Antrazen, an welches R¹, R², R³, SO₂-X und Y kovalent gebunden sind.
In einer weiteren Ausführungsform bezeichnet Arylen ein heterocyclisches, monocyclisches Ringsystem, z.B. Pyridin oder Thiophen, an welches R¹, R², R³, SO₂-X und Y kovalent gebunden sind.
In einer weiteren Ausführungsform bezeichnet Arylen ein heterocyclisches, bicyclisches Ringsystem, z.B. Chinolin, an welches R¹, R², R³, SO₂-X und Y kovalent gebunden sind.
In einer weiteren Ausführungsform bezeichnet Arylen ein heterocyclisches, tricyclisches Ringsystem, an welches R¹, R², R³, SO₂-X und Y kovalent gebunden sind.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind alle Reste R¹, R² und R³ Wasserstoff.
In einer weiteren Ausführungsform sind zwei der Reste R¹, R² und R³ Wasserstoff während der dritte Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und Phenyl. In einer besonderen Form dieser Ausführungsform ist der Substituent, bei welchem es sich nicht um Wasserstoff handelt, Fluor, in einer anderen besonderen Form ist er Chlor und in einer dritten besonderen Form ist er Brom.
In einer weiteren Ausführungsform ist einer der Reste R¹, R² und R³ Wasserstoff, während die anderen beiden Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und Phenyl. In besonderen Formen dieser Ausführungsform können die Substituenten, bei welchen es sich nicht um Wasserstoff handelt, unabhängig Fluor, Chlor oder Brom sein.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist X Fluor.
In einer weiteren Ausführungsform ist X Chlor.
In einer weiteren Ausführungsform ist X Brom.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist Y eine Boroxineinheit, die über eine Bindung von Arylen zu einem der Boratome eines Boroxinrings, angelagert ist, wobei der Ring auch eine Gruppe der Formel -Arylen (R¹)(R²)(R³)SO₂X, wobei Arylen, R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind, an jedem der anderen beiden Boratome des Boroxinrings aufweist.
In einer weiteren Ausführungsform ist Y eine Boronsäuregruppe, das heißt, eine Gruppe der Formel -B(OH)₂.
In einer weiteren Ausführungsform ist Y eine Boronsäureestergruppe. In einer besonderen Form dieser Ausführungsform ist der Boronsäureester ein Ester, der von Boronsäure und einem Diol abgeleitet ist. Ein besonderes Beispiel für diese Form ist in nachstehender Formel (a) dargestellt.
Ein anderes besonderes Beispiel für diese Form ist in nachstehender Formel (b) dargestellt, in welcher R Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl oder Phenyl ist.
Ein anderes besonderes Beispiel für diese Form ist in nachstehender Formel (c) dargestellt, in welcher R Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl oder Phenyl ist.
Ein anderes besonderes Beispiel für diese Form ist in nachstehender Formel (d) dargestellt, in welcher R Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl oder Phenyl ist.
Ein anderes besonderes Beispiel für diese Form ist in nachstehender Formel (e) dargestellt.
Ein anderes besonderes Beispiel für diese Form ist in nachstehender Formel (f) dargestellt.
Ein anderes besonderes Beispiel für diese Form ist in nachstehender Formel (g) dargestellt.
In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der wie vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I). Das Herstellungsverfahren umfasst die folgenden Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
Formel (II) wobei R¹, R², R³ und Y wie vorstehend definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur unter –75°C mit Butyllithium zum Bilden einer lithiierten Zwischenverbindung der Formel (III):
Formel (III);
b) Zugabe von Schwefeldioxid zu der lithiierten Zwischenverbindung der Formel (III) zum Bilden des entsprechenden Lithiumsulfinats der Formel (IV):
Formel (IV); und
c) Umwandeln des Lithiumsulfinats der Formel (IV) zu dem entsprechenden Sulfonylchlorid der Formel (I) durch Behandeln des Lithiumsulfinats mit einem chlorierenden Oxidationsmittel, wie N-Chlorsuccinimid (NCS) oder 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin, oder dem entsprechenden Sulfonylbromid durch Behandeln des Lithiumsulfinats mit einem bromierenden Oxidationsmittel, wie N-Bromsuccinimid.

Als Alternative zu Schritt b) und c) kann die lithiierte Zwischenverbindung der Formel (III) mit Schwefeltrioxid sulfonyliert und dann mit Schwefeltetrafluorid oder Diethylaminoschwefeltrifluorid fluoriert werden, um das entsprechende Sulfonylfluorid der Formel (I) herzustellen, oder kann die lithiierte Zwischenverbindung der Formel (III) mit Schwefeltrioxid sulfonyliert und mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid chloriert werden, um das entsprechende Sulfonylchlorid der Formel (I) herzustellen.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Baublöcke in der organischen Chemie. So bilden die Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung mit Ammoniak, mit primären Aminen oder mit sekundären Aminen die entsprechenden Amide.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung werden Halogenarylboronsäuren, vorzugsweise in Form ihrer N-Methyldiethanolaminester, in einem inerten Lösungsmittel gelöst und auf eine niedrige Temperatur, vorzugsweise –90 bis –105°C abgekühlt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel zur Umsetzung sind Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan im Gemisch mit einem Lösungsmittel mit einem niedrigen Gefrierpunkt, Diglyme, tert-Butylmethylether, Di-tert-butylether, Tetrahydropyran und Gemische davon. Beim Auswählen des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs muss der Gefrierpunkt des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs berücksichtigt werden, damit es bei der Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, nicht gefriert.
Während eine Temperatur zwischen –90°C und –105°C in vielen Fällen günstig sein kann, ist es natürlich möglich, bei höheren Temperaturen, z.B. –75°C oder sogar –60°C und niedrigeren Temperaturen, z.B. –120°C oder –150°C, zu arbeiten.
Nach der Zugabe von Butyllithium in Hexan zur Lösung des Ausgangsmaterials wird das erhaltene lithiierte Aryl durch Zugabe von Schwefeldioxid abgeschreckt, um das entsprechende Sulfinat oder Schwefeltioxid zu bilden, um das entsprechende Sulfonat zu bilden. Das Lithiumsulfinat wird ausgefällt und abfiltriert. Das Sulfinat wird oxidiert und halogeniert, vorzugsweise in einem gleichzeitigen Verfahren durch Behandlung mit einer N-Chlorverbindung, wie 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin, oder durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid zum Bilden des Sulfonylbromids der Formel (I). Alternative Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Schwefeltetrafluorid und Diethylaminoschwefeltrifluorid, die zum Halogenieren der Lithiumsulfonate verwendet werden können.
Die Halogensulfonylphenylboronate können durch wässrige Aufarbeitung isoliert oder in situ zum Kuppeln an Amine oder andere Nukleophile verwendet werden.
Sulfonylamidarylboronate, die durch den vorstehend beschriebenen Weg hergestellt sind, sind für Kreuzkupplungsreaktionen anfällig (A. Suzuki, Journal of Or ganometallic Chemistry 1999, 576, 147), wie veranschaulicht durch die Suzuki-Kupplung unter Bildung einer Biphenylverbindung.
BEISPIELE
Akronyme, die für Chemikalien, Gruppen und im Handel erhältliche Chemikalien verwendet werden:

DCl: Deuteriumchlorid
CDCl₃: Deuterochloroform
DMSO: Dimethylsulfoxid

Allgemeine Verfahren und Materialien
Alle Reaktionen unter Beteiligung von luftempfindlichen Reagenzien wurden unter Stickstoff unter Verwendung von Spritzen-Septum-Kappentechniken durchgeführt. Die Glasware wurde vor der Verwendung flammgetrocknet. MgSO₄ wurde zum Trocknen von Lösungen verwendet. Lösungsmittel wurden im Vakuum durch Rotationsverdampfung entfernt. Schmelzpunkte wurden auf einer Schmelzpunktapparatur des Typs Büchi 535 aufgezeichnet und sind unkorrigiert. NMR-Spektren wurden auf einem Gerät des Typs Bruker AMX 400 oder Bruker DRX 300 mit Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard aufgezeichnet. Alle Lösungsmittel und Reagenzien wurden von handelsüblichen Quellen erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. Butyllithium wurde vor der Verwendung titriert.
Beispiel 1 Lithium-4-sulfinylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester
Einer gerührten Lösung von 4-Brombenzolboronsäure-N-methyldiethanolaminester (6,62 g, 23,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde eine 1,43 M Lösung von Hexan von n-BuLi (14,8 ml, 21,0 mmol) über eine Dauer von 5 Min. bei –105°C unter Verwendung eines Bades aus Ether und flüssigem Stickstoff zugetropft. Das Gemisch wurde bei –105°C für eine Dauer von 15 Min. gerührt. Dann wurde gasförmiges Schwefeldioxid (ca. 7 g) zugesetzt, wodurch eine sofortige Ausfällung und eine Temperaturerhöhung des Reaktionsgemischs von rund 40°C verursacht wurden. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen, und es wurde für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Das ausgefällte Lithiumsulfinat wurde unter N₂ (g) abfiltriert, mit Tetrahydrofuran (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 5,74 g (99%) der Titelverbindung als Feststoff bereitzustellen: Schmp. > 230°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,43 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 3,97-3,83 (m, 4H), 3,26-3,19 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,17 (s, 3H).
Beispiel 2 Lithium-3-sulfinylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester
Einer gerührten Lösung von 3-Brombenzolboronsäure-N-methyldiethanolaminester (3,31 g, 11,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde eine 1,43 M Lösung in Hexan von n-BuLi (7,4 ml, 10,5 mmol) über eine Dauer von 3 Min. bei –78°C zugetropft. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 15 Min. bei –78°C gerührt. Dann wurde gasförmiges Schwefeldioxid (ca. 5 g) zugesetzt, wodurch eine sofortige Ausfällung und eine Temperaturerhöhung des Reaktionsgemischs von rund 40°C verursacht wurden. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen, und es wurde für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Das ausgefällte Lithiumsulfinat wurde unter N₂ (g) abfiltriert, mit Tetrahydrofuran (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 2,81 g (97%) der Titelverbindung als Feststoff bereitzustellen: ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,66 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 3,97-3,84 (m, 4H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,18 (s, 3H).
Beispiel 3 4-Chlorsulfonylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester
Lithium-4-sulfinylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester (138 mg, 0,5 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (1 ml) suspendiert. N-Chlorsuccinimid (73 mg, 0,55 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Die organische Lösung wurde dreimal mit eiskaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet und eingedampft, um 80 mg (52%) der Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten: ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,94 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 4,29-4,14 (m, 4H), 3,28 (ddd, 2H), 3,06 (ddd, 2H), 2,36 (s, 3H).
Beispiel 4 Lithium-4-sulfinyl-2-fluorphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester
Einer gerührten Lösung von 4-Brom-2-fluorbenzolboronsäure-N-methyldiethanolaminester (2,64 g, 8,74 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde eine 1,6 M Lösung in Hexan von n-BuLi (4,91 ml, 7,85 mmol) über eine Dauer von 2 Min. bei –78°C zugetropft. Das Gemisch wurde bei –78°C für eine Dauer von 15 Min. gerührt. Dann wurde gasförmiges Schwefeldioxid (ca. 3 g) zugesetzt, wodurch eine sofortige Ausfällung und eine Temperaturerhöhung des Reaktionsgemischs von rund 40°C verursacht wurden. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen, und es wurde für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Das ausgefällte Lithiumsulfinat wurde unter N₂ (g) abfiltriert, mit Tetrahydrofuran (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 2,19 g (95%) der Titelverbindung als Feststoff bereitzustellen: ¹H-NMR (DMSO-d₈): δ 7,50 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,93-3,81 (m, 4H), 3,28-3,22 (m 2H), 3,04-2,97 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Beispiel 5 4-Phenethylsulfamoylbenzolboronsäure
Lithium-4-sulfinylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester (275 mg, 1,0 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (2 ml) suspendiert. N-Chlorsuccinimid (147 mg, 1,10 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. 2-Phenylethylamin (0,265 ml, 2,1 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Kationenaustauschharz des Typs Dowex 50WX2-400 (etwa 1 g) zugesetzt und das Gemisch für eine weitere Dauer von 1 Stunde gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit CH₂Cl₂:MeOH (9:1) extrahiert. Den vereinigten organischen Filtraten wurde 1 N NaOH zugesetzt und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ gewaschen.
Die wässrige Phase wurde mit 1 N HCl angesäuert, und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, um 154 mg (50%) der Titelverbindung zu erhalten: ¹H-NMR (DMSO-d₆ + DCl): δ 7,95 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,29-7,13 (m, 5H), 2,94 (t, 2H), 2,67 (t, 2H).
Beispiel 6 4-Benzylsulfamoylbenzolboronsäure
Lithium-4-sulfinylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester (275 mg, 1,0 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (2 ml) suspendiert. N-Chlorsuccinimid (147 mg, 1,10 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Benzylamin (0,23 ml, 2,1 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Kationenaustauschharz des Typs Dowex 50WX2-400 (etwa 1 g) zugesetzt und das Gemisch für eine weitere Dauer von 1 Stunde gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit CH₂Cl₂:MeOH (9:1) extrahiert. Den vereinigten organischen Filtraten wurde 1 N NaOH zugesetzt und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N HCl angesäuert, und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, um 163 mg (56%) der Titelverbindung zu erhalten: ¹H-NMR (DMSO-d₆ + DCl): δ 7,95 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,32-7,19 (m, 5H), 3,97 (s, 2H).
Beispiel 7 4-(Methylphenethylsulfamoyl)benzolboronsäure
Lithium-4-sulfinylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester (275 mg, 1,0 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (2 ml) suspendiert. N-Chlorsuccinimid (147 mg, 1,10 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Methylphenylethylamin (0,305 ml, 2,1 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Kationenaustauschharz des Typs Dowex SOWX2-400 (etwa 1 g) zugesetzt und das Gemisch für eine weitere Dauer von 1 Stunde gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit CH₂Cl₂:MeOH (9:1) extrahiert. Den vereinigten organischen Filtraten wurde 1 N NaOH zugesetzt und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N HCl angesäuert, und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, um 196 mg (61 %) der Titelverbindung zu erhalten: ¹H-NMR (DMSO-d₆+ DCl): δ 7,99 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,32-7,19 (m, 5H), 3,19 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,69 (s, 3H).
Beispiel 8 3-Benzylsulfamoyl)benzolboronsäure
Lithium-4-sulfinylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester (275 mg, 1,0 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (2 ml) suspendiert. N-Chlorsuccinimid (147 mg, 1,10 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Benzylamin (0,23 ml, 2,1 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Kationenaustauschharz des Typs Dowex SOWX2-400 (etwa 1 g) zugesetzt und das Gemisch für eine weitere Dauer von 1 Stunde gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit CH₂Cl₂:MeOH (9:1) extrahiert. Den vereinigten organischen Filtraten wurde 1 N NaOH zugesetzt und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N HCl angesäuert, und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, um 107 mg (37%) der Titelverbindung zu erhalten: ¹H-NMR (DMSO-d₆ + DCl): δ 8,24 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (dt, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,31-7,21 (m, 5H), 3,69 (s, 2H).
Beispiel 9 3-(Methylphenethylsulfamoyl)benzolboronsäure
Lithium-4-sulfinylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester (225 mg, 0,82 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (2 ml) suspendiert. N-Chlorsuccinimid (131 mg, 0,98 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Methylphenylethylamin (0,24 ml, 1,65 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Kationenaustauschharz des Typs Dowex SOWX2-400 (etwa 1 g) zugesetzt und das Gemisch für eine weitere Dauer von 1 Stunde gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit CH₂Cl₂:MeOH (9:1) extrahiert. Den vereinigten organischen Filtraten wurde 1 N NaOH zugesetzt und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ gewaschen und dann mit 1 N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂:MeOH (9:1) extrahiert, getrocknet und dann eingedampft, um 180 mg (69%) der Titelverbindung zu erhalten: ¹H-NMR (DMSO-d₆ + DCl): δ 8,17 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,33-7,19 (m, 5H), 3,18 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,69 (s, 3H).
Beispiel 10 3-(Butylmethylsulfamoyl)benzolboronsäure
Lithium-3-sulfinylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester (225 mg, 0,82 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (2 ml) suspendiert. N-Chlorsuccinimid (131 mg, 0,98 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. N-Methylbutylamin (0,19 ml, 1,62 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Kationenaustauschharz des Typs Dowex SOWX2-400 (etwa 1 g) zugesetzt und das Gemisch für eine weitere Dauer von 1 Stunde gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit CH₂Cl₂:MeOH (9:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Filtraten wurden eingedampft, 1 N NaOH wurde zugesetzt und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ gewaschen und dann mit 1 N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂:MeOH (9:1) extrahiert, das Extrakt wurde getrocknet und dann das Lösungsmittel abgedampft, um 151 mg (68%) der Titelverbindung als ein langsam kristallisierendes Öl zu erhalten: ¹H-NMR (DMSO-d₆+ DCl): δ 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,63 (3, 3H), 1,43 (p, 2H), 1,27 (Sextett, 2H), 0,87 (t, 3H).
Beispiel 11 3-(Piperidin-1-sulfonyl)benzolboronsäure
Lithium-3-sulfinylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester (225 mg, 0,82 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (2 ml) suspendiert. N-Chlorsuccinimid (131 mg, 0,98 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Piperidin (0,17 ml, 1,72 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wur de Kationenaustauschharz des Typs Dowex 50WX2-400 (etwa 1 g) zugesetzt und das Gemisch für eine weitere Dauer von 1 Stunde gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit CH₂Cl₂:MeOH (9:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Filtrate wurden abgedampft, 1 N NaOH wurde zugesetzt und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ gewaschen und dann mit 1N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂:MeOH (9:1) extrahiert, getrocknet und dann eingedampft, um 167 mg (76%) der Titelverbindung als ein langsam kristallisierendes Öl zu erhalten: ¹H NMR (DMSO-d₆ + DCl): δ 8,12 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 2,86 (t, 4H), 1,56 (p, 4H), 1,35 (bs, 2H).
Beispiel 12
3-(Butylmethylsulfamoyl)benzolboronsäure (100 mg, 0,313 mmol), KF (60 mg, 1,03 mmol), Pd₂(dibenzylidinaceton)₃ (9 mg, 0,01 mmol) und Pd(P(t-Bu)₃)₂ (10 mg, 0,02 mmol) wurden einem Schlenk-Rohr unter Stickstoff zugesetzt. Das Schlenk-Rohr wurde evakuiert und mit Stickstoff fünfmal erneut gefüllt. Als nächstes wurde 4-Bromanisol (64 mg, 0,34 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, mit wässrigem NH₄Cl abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet und eingedampft. Durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat-Heptan 1:4) wurden 105 mg (88%) der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle hergestellt: Schmp.: 97,5°C; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,24-7,17 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,78 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 159,95, 144,87, 138,19, 135,55, 131,46, 128,71, 128,49, 128,29, 127,74, 126,92, 126,47, 114,40, 55,27, 51,73, 35,09, 34,74.
Beispiel 13 tert-Butyl-4-amino-N-(4-pinacolboronophenylsulfonyl)butyrat
Einer Suspension von Lithium-4-sulfinylphenylboronsäure-N-methyldiethanolaminester (0,55 g, 2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde N-Chlorsuccinimid (0,3 g, 2,2 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Dann wurden N,N-Diisopropylethylamin (0,23 g, 2,2 mmol) und 4-Aminobuttersäure-tert-butylesterhydrochlorid (0,43 g, 2,2 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine weitere Dauer von 1 Stunde gerührt. Die organische Phase wurde mit 1 N Salzsäurelösung, gefolgt von Wasser, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert, und Pinacol (0,26 g, 2,2 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung wurde als Öl mit einer Ausbeute von 508 mg, 60%, isoliert.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1,36 (s, 12H) 1,42 (s, 9H) 1,75 (q, J = 6,78 Hz, 2H) 2,25 (t, J = 6,97 Hz, 2H) 2,99 (q, J = 6,66 Hz, 2H) 4,71 (t, J = 6,03 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,29 Hz, 2H) 7,93 (d, H).
Beispiel 14 Succinimidyl-N-(4-pinacolboron-phenylsulfonyl)-4-aminobutyrat
tert-Butyl-4-amino-N-(4-pinacolboronphenylsulfonyl)butyrat (360 mg, 0,90 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (8 ml) unter Kühlen auf 0 °C gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und das Rohmaterial mit Toluol verrieben. Das kristalline Material wurde filtriert, getrocknet und in trockenem Dichlormethan gelöst. N-Hydroxysuccinimid (104 mg, 0,9 mmol) und N,N'-Dicyclohexylcarbodümid (185 mg, 0,9 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingedampft. Das Rohmaterial wurde erneut in Ether gelöst und filtriert, um N,N'-Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Die Etherlösung wurde eingedampft, um die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 470 mg, 87%, zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1,35 (s, 12H) 1,95 (m, 2H) 2,68 (t, 2H) 2,84 (br. s., 4H) 3,08 (m, 2H) 4,91 (t, 1H) 7,84 (d, J = 8,67 Hz, 2H) 7,94 (d, 2H).
Beispiel 15 tert-Butyl-N-(4-pinylboronphenylsulfonyl)lycinat
Die Titelverbindung wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 13 beschrieben, ausgehend von Lithium-4-sulfinyl-phenylboronsäure-N-methyl-diethanolaminester und tert-Butylglycinathydrochlorid, hergestellt. Ausbeute 55%.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1,34 (s, 21H) 3,66 (d, J = 5,65 Hz, 2H) 5,02 (t, J = 5,28 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 8,67 Hz, 2H) 7,94 (d, 2H).
Beispiel 16 Succinimidyl-N-(4-pinylboronphenylsulfonyl)glycinat
Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel 15 beschriebene Verfahren, ausgehend von tert-Butyl-N-(4-pinylboronphenylsulfonyl)glycinat, hergestellt. Ausbeute 72%.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1,36 (s, 12H) 2,81 (s, breit, 4H) 4,19 (d, J = 6,03 Hz, 2H) 5,18 (t, 1H) 7,85 (d, J = 8,29 Hz, 2H) 7,95 (d, 2H).

Claims

Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel (I)
Formel (I) wobei Arylen ein carbocyclisches oder heterocyclisches aromatisches Ringsystem, umfassend 1–3 Ringe, bezeichnet; R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Phenyl sind; X Fluor, Chlor oder Brom ist; und Y eine Boroxineinheit ist, die über eine Bindung von Arylen zu einem der Boratome eines Boroxinrings angelagert ist, wobei der Ring eine Gruppe der Formel -Arylen(R¹)(R²)(R³)SO₂X, wobei Arylen, R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind, an jedem der anderen beiden Boratome des Boroxinrings aufweist, oder Y eine Borsäure- oder eine Borsäureestergruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Arylen 1,4-Phenylen, 1,3-Phenylen oder 1,2-Phenylen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹, R² und R³ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Chlor ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y eine Borsäuregruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y eine aus den nachstehenden Möglichkeiten (a)–(g) ausgewählte Borsäureestergruppe ist, wobei der Substituent R, falls vorliegend, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und Phenyl.
Verfahren zum Bereitstellen einer Verbindung der Formel (I), das die folgenden Schritte umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
Formel (II) wobei R¹, R², R³ und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur unter –75°C mit Butyllithium zum Bilden einer lithiierten Zwischenverbindung der Formel (III):
Formel (III) b) Zugabe von Schwefeldioxid zu der lithiierten Zwischenverbindung der Formel (III) zum Bilden des entsprechenden Lithiumsulfinats der Formel (IV),
Formel (IV) und Umwandeln des Lithiumsulfinats der Formel (IV) zu dem entsprechenden Sulfonylchlorid der Formel (I) durch Behandeln des Lithiumsulfinats mit N-Chlorsuccinimid oder 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin oder Umwandeln des Lithiumsulfinats der Formel (IV) zu dem entsprechenden Sulfonylbromid der Formel (I) durch Behandeln des Lithiumsulfinats mit N-Bromsuccinimid; oder c) Zugabe von Schwefeltioxid zu der lithiierten Zwischenverbindung der Formel (III) zum Bilden des entsprechenden Lithiumsulfonats der Formel (V):
und Umwandeln des Lithiumsulfonats der Formel (V) zu dem entsprechenden Sulfonylfluorid der Formel (I) durch Behandeln des Lithiumsulfonats mit Schwefeltetrafluorid oder Diethylaminoschwefeltrifluorid oder zu dem entsprechenden Sulfonylchlorid der Formel (I) durch Behandeln des Lithiumsulfonats mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das in Schritt a) verwendete inerte Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe von Lösungsmitteln, umfassend Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan in Gemisch mit einem Lösungsmittel mit einem niedrigen Gefrierpunkt, Diglyme, tert-Butylmethylether, Di-tert-butylether, Tetrahydropyran und Gemischen davon.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Temperatur, bei welcher Schritt a) durchgeführt wird, zwischen –75 und –150°C liegt.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei ein Lithiumsulfinat der Formel (IV) zu dem entsprechenden Sulfonylfluorid der Formel (I) durch Behandeln des Lithiumsulfinats mit Schwefeltetrafluorid oder Diethylaminoschwefeltrifluorid umgewandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei ein Lithiumsulfinat der Formel (IV) zu dem entsprechenden Sulfonylchlorid der Formel (I) durch Behandeln des Lithiumsulfinats mit N-Chlorsuccinimid oder 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin umgewandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei ein Lithiumsulfonat der Formel (V) zu dem entsprechenden Sulfonylchlorid der Formel (I) durch Behandeln des Lithiumsulfonats der Formel (V) mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid umgewandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei ein Lithiumsulfinat der Formel (IV) in das entsprechende Sulfonylbromid der Formel (I) durch Behandeln des Lithiumsulfinats mit N-Bromsuccinimid umgewandelt wird.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Sulfonamids.
Verwendung eines Sulfonamids nach Anspruch 14 bei der Suzuki-Kupplung unter Bilden eines Biaryls.