DE60204966T2 - Verwendung von Cyclopamin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psoriasis - Google Patents

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Description

  • ERFINDUNGSHINTERGRUND
  • Psoriasis ist eine verbreitete chronische Krankheit, welche etwa 2% der allgemeinen Bevölkerung und beliebige Personen vom Kindesalter bis zum hohen Alter betrifft. Ihre Ethologie und Pathogenese ist unklar. Familien- und Zwillingsstudien haben einen polygenischen Einfluss nahe gelegt, aber die Natur und der Wirkmechanismus der darin involvierten Gene sind unbekannt (Elder J.T. et al. (2001), Arch. Dermatol. 137: 1447 – 1454). Umweltfaktoren, wie etwa Streptokokkeninfektionen und Verletzungen der Haut, sind auch mit der Ausbildung psoriatischer Läsionen verbunden. Wie diese Umweltfaktoren zur Psoriasis beitragen ist wiederum unklar. Jedoch werden die Verknüpfung mit Streptokokkeninfektionen, immunsuppressiven Wirkungen der meisten der gegenwärtigen antipsoriatischen Behandlungen und andere Erkenntnisse weit verbreitet verwendet, um eine autoimmune Natur der Krankheit und eine Auslösung durch T-Lymphocyten zu begründen (Gottlieb S.L. et al. (1995), Nat. Med. 1: 442 – 447; Nickoloff B.J. (1999), Arch. Dermatol. 135: 1104 – 1110; Krueger J.G. (2002), J. Am. Acad. Dermatol. 46: 1 – 23).
  • Psoriasis vulgaris, charakterisiert durch gut abgegrenzte schuppige erythematöse Beläge verschiedener Größen überall auf der Haut, ist die üblichste Form von Psoriasis. Histopathologische Untersuchungen der psoriatischen Hautschäden zeigen typische epidermale und dermale Veränderungen, welche die folgenden umfassen:
    Epidermale Hyperplasie mit Verlängerung und Verdickung der Retegrate.
    Ausdünnung der suprapapillären Epidermis.
    Fokale Verluste oder Verringerung der Dicke der Granularschicht der Epidermis.
    Infiltrierung des subepidermalen Bereichs der Dermis mit Neutrophilen und mononuklearen entzündlichen Zellen.
    Erweiterung und Gewundenheit der Kapillaren in der papillären Dermis, oft verbunden mit papillären Ödemen.
    „Munro Mikroabszesse", definiert als fokale intrakorneale Ansammlungen von Neutrophilen.
  • Psoriatische Hautläsionen enthalten im Allgemeinen eine Vielzahl der oben genannten histopathologischen Veränderungen, und alle Veränderungen können in einer gut entwickelten psoriatischen Läsion gefunden werden. Zusätzlich zeigen immunohistochemische und andere Indikatoren der proliferierenden Zellen die Gegenwart von proliferierenden Keratinocyten in den suprabasalen Schichten der psoriatischen geschädigten Haut an (proliferierende Zellen sind bei der gesunden Haut normalerweise auf die basale Schicht der Epidermis begrenzt).
  • Die Verworrenheit der Ethologie und Pathogenese von Psoriasis wird durch die verschiedenartigen Behandlungsstrategien, die zur Behandlung dieser Krankheit verwendet werden, wiedergegeben (Spuls P.I. et al. (1997), Br. J. Dermatol. 137: 943 – 949; Ashcroft D.M. et al. (2000), J. Clin. Pharm. Ther. 25: 1 – 10; Al-Suwaidan S.N. et al. (2000), J. Am. Acad. Dermatol. 42: 796 – 802; Lebwohl M. et al. (2001), J. Am. Acad. Dermatol. 45: 487 – 498; Lebwohl M. et al. (2001), J. Am. Acad. Dermatol. 45: 649 – 661). Gegenwärtig übliche Behandlungen umfassen topisch verabreichte Corticosteroide, die systemische Verabreichung von Immunsuppressiva (üblicherweise Cyclosporin), ultraviolette Bestrahlung der betroffenen Haut mit oder ohne Psoralen, systemisch Retinoide und systemisch Methothrexat (Spuls P.I. et al. (1997), Br. J. Dermatol. 137: 943 – 949; Ashcroft D.M. et al. (2000), J. Clin. Pharm. Ther. 25: 1 – 10; Lebwohl M. et al. (2001), J. Am. Acad. Dermatol. 45: 487 – 498; Lebwohl M. et al. (2001), J. Am. Acad. Dermatol. 45: 649 – 661). Gegenwärtig gibt es keine Heilung für Psoriasis, und die Patienten finden sich einem Bedarf für eine lebenslange Behandlung ausgesetzt. Daher werden relativ einfachere Behandlungen (typischerweise topische Keratolitika und Corticosteroide) als erstes in Betracht gezogen, und wenn diese versagen, probiert man die effektiveren systemischen Behandlungen mit ernsteren Nebenwirkungen. Wenn das therapeutische Ziel als die Beseitigung von Läsionen definiert ist, wird berichtet, dass sogar die effektivsten systemischen Behandlungen bei bis zu einem Viertel der Patienten in großen Reihenuntersuchungen versagen (Spuls P.I. et al. (1997, Br. J. Dermatol. 137: 943 – 949), und aufgrund der ernsten Nebenwirkungen die Patienten und Ärzte darüber aufgeklärt werden, dass gegenwärtig „eine vollständige Beseitigung nicht eine realistische Erwartung sei" (Al-Suwaidan S.N. et al. (2000), J. Am. Acad. Dermatol. 42: 796 – 802). In der Praxis begrenzen die Nebenwirkungen üblicherweise die potenteren Behandlungen auf kürzere Behandlungsdauern [Cyclosporin ist nephrotoxisch und stark immunsuppressiv, Methotrexat ist hepatotoxisch, Ultraviolettbestrahlung-Psoralen ist mutagen/karzinogen (Lebwohl M. et al. (2001), J. Am. Acad. Dermatol. 45: 649 – 661)]. Auf lange Sicht haben jedoch auch topische Corticosteroide gewisse Nebenwirkungen (Lebwohl M. et al. (2001), J. Am. Acad: Dermatol. 45: 487 – 498). Gegenwärtig verfügbare Behandlungen erfordern im Allgemeinen mehrere Wochen (typischerweise 6 bis 8 Wochen) vom Behandlungsbeginn bis zum Auftreten objektiver klinischer Regression (Al-Suwaidan S.N. et al. (2000), J. Am. Acad. Dermatol. 42: 796 – 802). Lebwohl M. et al. (2001), J. Am. Acad. Dermatol. 45: 649 – 661).
  • Cyclopamin ist ein steroides Alkaloid, das in der Natur in Veratrum-Pflanzen vorkommt. Die Teratogenität dieser Pflanzen bei gasenden, trächtigen Tieren führte zur Identifikation von Cyclopamin als Wirkstoff (Keeler R. F. (1969), Phytochemistry 8: 223 – 225). Wie Cyclopamin eine Teratogenität entwickelt haben könnte, wurde offenkundig durch die Entdeckung, dass es ein Inhibitor des Hedgehog/Smoothened-Signalwegs ist (Incardona J.P. et al. (1998), Development 125: 3553 – 3562; Cooper M.K. et al (1998), Science 280: 1603 – 1607). Das Sonic-Hedgehog-Protein, ein Mitglied der Hedgehog-Proteinfamilie, hat gezeigt, dass es die Differenzierung in seinen Zielzellen induziert, einschließlich der Vorstufen von Ventralzellen im sich entwickelnden zentralen Nervensystem (Goodrich L.V. et al. (1998), Neuron 21: 1243 – 1257). Die Inhibierung des Hedgehog/Smoothened-Signalwegs durch Cyclopamin im sich entwickelnden Hühnergehirn verhinderte die Ausbildung der Ventralzellen und verursachte eine Holoprosenzephalie (Incardona J.P. et al. (1998), Development 125: 3553 – 3562; Cooper M.K. et al. (1998), Science 280: 1603 – 1607), die übliche bei Lämmern der Veratrum-grasenden Schafe beobachtete Fehlbildung (Binns W. et al. (1963), Am. J. Vet. Res. 24: 1164 – 1175). Cyclopamin wurde auch als die zelluläre Differenzierung in anderen Systemen inhibierend beschrieben, einschließlich der Differenzierung von Knochenmarkszellen bis zu Erythroidzellen (Detmer K. et al. (2000), Dev. Biol. 222: 242), sowie die Differenzierung des Sinus urogenitalis zur Prostata (Berman D.M. et al. (2000), J. Urol. 163: 204).
  • Die WO 00/41 545, WO 99/52 534, WO 00/74 706 und WO 01/40 438 offenbaren die Verwendung von Regulatoren des Hedgehog-Signalwegs für die Behandlung von Krankheiten, die durch ein verändertes Wachstum von Zellen gekennzeichnet sind. Cyclopamin ist als einer der möglichen Regulatoren des Hedgehog-Signalwegs genannt. Unter den mit veränderter Zellregulierung verbundenen Krankheiten ist eine Gruppe von Hautkrankheiten erwähnt, und Psoriasis ist in dieser Gruppe aufgeführt. Es findet sich jedoch kein spezifischer Bezug auf die Verwendung von Cyclopamin zur Behandlung von Psoriasis.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Cyclopamin, ein natürlich auftretendes steroides Alkaloid, welches seit über 30 Jahren bekannt ist, für die Behandlung von Psoriasis und der Erzielung einer schnellen Beseitigung der psoriatischen Hautläsionen, zusammen mit der Umkehrung der histopathologischen Anzeichen der Krankheit hin zur Normalität, ohne detektierbare Nebenwirkungen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1A zeigt das Aussehen einer psoriatischen Läsion (~ 11 × 13 mm) auf dem Handrücken eines 57 Jahre alten Mannes vor der Behandlung.
  • 1B zeigt die gleiche Läsion wie in 1A, wobei Cyclopamin-Creme auf ungefähr die Hälfte (oben in der Figur) aufgetragen wurde und gegen zufälliges Verschmieren und Verlust abgedeckt wurde.
  • 1C zeigt die gleiche Läsion wie in 1A nach 24 Stunden Einwirkung der Cyclopamin-Creme. Die Regression des psoriatischen Belags in der Cyclopamin behandelten proximalen Hälfte (oben in der Figur) ist offensichtlich.
  • 1D zeigt das Auftreten einer psoriatischen Läsion (~ 7 × 9 mm) am linken Scapularbereich eines 54 Jahre alten Mannes vor der Auftragung von Cyclopamin.
  • 1E zeigt die gleiche Hautfläche wie in 1A nach 1 Tag Behandlung und 7 Folgetagen. Mit der möglichen Ausnahme einer geringfügigen Hautrötung ist die Läsion nicht mehr sichtbar.
  • 1F zeigt die gleiche Hautfläche wie in 1E nach dem 14. Folgetag. Es ist keine Läsion sichtbar, die Haut erscheint normal.
  • 2A bis 2W zeigen Hautgewebeabschnitte der nicht geschädigten Haut, der nicht behandelten psoriatisch geschädigten Haut und der Cyclopamin behandelten geschädigten Haut der in den 1A bis 1C wiedergegebenen Patienten.
  • 2A zeigt einen Abschnitt des nicht läsionalen Hautgewebes. Hematoxylol-Eosin-Anfärbung (H&E-Anfärbung), 200-fache Vergrößerung.
  • 2B zeigt einen Gewebeabschnitt der nicht behandelten psoriatisch geschädigten Haut. H&E, 100-fache Vergrößerung.
  • 2C zeigt einen Gewebeabschnitt der Cyclopamin behandelten Hälfte der psoriatischen Läsion nach der 24. Stunde. H&E, 200-fache Vergrößerung.
  • 2D zeigt einen anderen Bereich der Cyclopamin behandelten Hälfte der psoriatischen Läsion zur 24. Stunde mit 400-facher Vergrößerung (H&E).
  • 2E zeigt einen Gewebeabschnitt der Cyclopamin behandelten und nicht behandelten verbindenden Fläche der psoriatischen Läsion zur 24. Stunde. H&E, 200-fache Vergrößerung.
  • 2F zeigt einen anderen Gewebeabschnitt der Cyclopamin behandelten und der nicht behandelten Verbindungsfläche der psoriatischen Läsion zur 24. Stunde mit 100-facher Vergrößerung (H&E). Die Fläche der psoriatischen Läsion, die abgedeckt war unter dem Applikator mit der Cyclopamin-Creme ist links in der Figur (links von der Einkerbung) zu sehen.
  • 2G zeigt nicht läsionales Hautgewebe mit immunohistochemisch bestimmtem Ki-67 Antigen. 400-fache Vergrößerung. Ki-67 zeigende Zellen in der Epidermis sind sichtbar auf die Basalschicht beschränkt.
  • 2H zeigt nicht behandeltes psoriatisches geschädigtes Hautgewebe mit immunohistochemisch bestimmten Ki-67 Antigen. 200-fache Vergrößerung. Zahlreiche Ki-67 anzeigende Zellen sind in den suprabasalen Schichten der Epidermis zu sehen.
  • 2I zeigt einen Gewebeabschnitt der Cyclopamin behandelten Hälfte der psoriatischen Läsion zur 24. Stunde mit immunohistochemischer Anfärbung für das Ki-67 Antigen. 200-fache Vergrößerung. Die Rückkehr der Ki-67 anzeigenden Zellen in die epidermale Basalschicht ist zu sehen.
  • 2J zeigt einen Gewebeabschnitt der Cyclopamin behandelten und nicht behandelten Verbindungsfläche der psoriatischen Läsion zur 24. Stunde mit immunohistochemischer Anfärbung für das Ki-67 Antigen. 200-fache Vergrößerung. Das Gewebe, welches Cyclopamin aufgenommen hat, ist auf der linken Seite der Figur zu sehen.
  • 2K zeigt einen Ki-67 angefärbten Gewebeabschnitt der verbindenden Fläche der nicht läsionalen Haut mit der Cyclopamin behandelten Hälfte der psoriatischen Läsion zur 24. Stunde. 100-fache Vergrößerung. Die nicht läsionale Haut ist auf der linken Seite der Figur zu sehen.
  • 2L zeigt nicht läsionales Gewebe immunohistochemisch angefärbt für das epitheliale Antigen durch den Ber-EP4 Antikörper. 100-fache Vergrößerung.
  • Es ist zu sehen, dass die epidermalen Basalschichtzellen das epitheliale Antigen aufzeigen.
  • 2M zeigt nicht behandeltes psoriatisches läsionales Hautgewebe immunohistochemisch angefärbt für das epitheliale Antigen unter Verwendung des Ber-EP4 Antikörpers. 100-fache Vergrößerung. Das Ber-EP4 detektierbare epitheliale Antigen ist sichtbar deutlich verringert bis zur Nichtexistenz in der psoriatisch geschädigten Epidermis.
  • 2N zeigt einen Gewebeabschnitt der Cyclopamin behandelten Hälfte der psoriatischen Läsion zur 24. Stunde, immunohistochemisch angefärbt für das epitheliale Antigen unter Verwendung des Ber-EP4 Antikörpers. 400-fache Vergrößerung. Zu sehen ist, dass die epidermalen Basalschichtzellen das epitheliale Antigen aufzeigen.
  • 2O zeigt einen Gewebeabschnitt der Cyclopamin behandelten und der nicht behandelten Verbindungsfläche der psoriatischen Läsion zur 24. Stunde, Immunohistochemisch angefärbt für das epitheliale Antigen durch den Ber-EP4 Antikörper. 100-fache Vergrößerung. Die Fläche der psoriatischen Läsion, abgedeckt unter dem Applikator mit der Cyclopamin-Creme, liegt auf der linken Seite der Figur (links der Einkerbung).
  • 2P zeigt einen Gewebeabschnitt der Verbindungsfläche der nicht läsionalen Haut mit der Cyclopamin behandelten Fläche der psoriatischen Läsion zur 24. Stunde. Die immunohistochemische Anfärbung für das epitheliale Antigen unter Verwendung des Ber-EP4 Antikörpers ist bei 100-facher Vergrößerung gezeigt. Die nicht geschädigte Haut liegt auf der linken Seite der Figur.
  • 2R zeigt nicht läsionales Hautgewebe, immunohistochemisch angefärbt mit dem C8/144B Antikörper der an das humane CD8 Antigen und das Cytokeratin 15 bindet. 400-fache Vergrößerung.
  • 2S zeigt einen Gewebeabschnitt der Verbindungsfläche der nicht geschädigten Haut mit der nicht behandelten läsionalen Haut. Immunohistochemische Anfärbung mit dem C8/144B Antikörper ist bei 100-facher Vergrößerung gezeigt. Die nicht geschädigte Haut liegt auf der linken Seite der Figur zu sehen.
  • 2T zeigt einen Gewebeabschnitt der Cyclopamin behandelten Hälfte der psoriatischen Läsion nach 24 Stunden, immunohistochemisch angefärbt unter Verwendung des C8/144B Antikörpers. 400-fache Vergrößerung.
  • 2U zeigt einen Gewebeabschnitt der Verbindungsfläche der nicht läsionalen Haut mit der Cyclopamin behandelten läsionalen Haut nach 24 h, immunohistochemisch angefärbt unter Verwendung des C8/144B Antikörpers. 100-fache Vergrößerung. Die nicht geschädigte Haut liegt auf der linken Seite der Figur zu sehen.
  • 2V zeigt einen Gewebeabschnitt der nicht behandelten psoriatisch geschädigten Haut, immunohistochemisch angefärbt mit dem MT310 Antikörper, der an das humane CD4 Antigen bindet. 100-fache Vergrößerung. Es sind reichlich CD4 positive Lymphocyten zu sehen, welche die Dermis infiltrieren.
  • 2W zeigt einen Gewebeabschnitt der Verbindungsfläche der Cyclopamin behandelten und nicht behandelten läsionalen Haut nach 24 Stunden, immunohistochemisch angefärbt mit dem MT310 Antikörper. 40-fache Vergrößerung. Das Verschwinden der CD4 positiven Lymphocyten aus der Dermis im behandelten Bereich (linke Seite der Figur) ist zu sehen.
  • 3A bis 3L zeigen Hautgewebeabschnitte der nicht geschädigten Haut der nicht behandelten geschädigten Haut und der Cyclopamin behandelten geschädigten Haut von verschiedenen Patienten (Alter im Bereich von 29 Jahren bis 57 Jahren, und aus dem Bereich der Krankheitsdauer von 1,5 Jahren bis 6 Jahren) mit Psoriasis vulgaris.
  • 3A zeigt nicht geschädigtes Hautgewebe eines Patienten mit Psoriasis. H&E, 200-fache Vergrößerung.
  • 3B zeigt einen Gewebeabschnitt der nicht behandelten psoriatisch geschädigten Haut des gleichen Patienten wie in 3A. H&E, 200-fache Vergrößerung.
  • 3C zeigt einen Gewebeabschnitt der Cyclopamin behandelten psoriatischen Läsion des gleichen Patienten wie in 3A zur 24. Stunde der Behandlung. H&E, 200-fache Vergrößerung.
  • 3D zeigt eine immunohistochemische Anfärbung für das Ki-67 Antigen eines nicht geschädigten Hautgewebeabschnitts eines Patienten mit Psoriasis vulgaris. 400-fache Vergrößerung.
  • 3E zeigt eine immunohistochemische Anfärbung für das Ki-67 Antigen eines Gewebeabschnitts einer unbehandelten psoriatischen Läsion des gleichen Patienten wie in 3D. 400-fache Vergrößerung. Zahlreiche Ki-67 aufzeigende Zellen sind in den suprabasalen Schichten der Epidermis zu erkennen.
  • 3F zeigt eine immunohistochemische Anfärbung für das Ki-67 Antigen eines Gewebeabschnitts einer Cyclopamin behandelten psoriatischen Läsion des gleichen Patienten wie in 3D zur 24. Stunde der Behandlung. 400-fache Vergrößerung. Die Rückkehr der Ki-67 aufzeigenden Zellen in die epidermale Basalschicht ist zu erkennen.
  • 3G zeigt nicht läsionales Hautgewebe eines Patienten mit Psoriasis, immunohistochemisch angefärbt für das epitheliale Antigen unter Verwendung des Ber-EP4 Antikörpers. 100-fache Vergrößerung.
  • 3H zeigt einen Gewebeabschnitt einer unbehandelten psoriatisch geschädigten Haut des gleichen Patienten wie in 3G, immunohistochemisch angefärbt für das epitheliale Antigen unter Verwendung des Ber-EP4 Antikörpers. 100-fache Vergrößerung.
  • 3I zeigt einen Gewebeabschnitt der Cyclopamin behandelten psoriatischen Läsion des gleichen Patienten wie in 3D zur 24. Behandlungsstunde, immunohistochemisch angefärbt für das epitheliale Antigen unter Verwendung des Ber-EP4 Antikörpers. 100-fache Vergrößerung.
  • 3J zeigt nicht geschädigtes Hautgewebe eines Patienten mit Psoriasis, immunohistochemisch angefärbt mit dem C8/144B Antikörper, der am humanen CD8 Antigen und dem Cytokeratin 15 bindet. 100-fache Vergrößerung.
  • 3K zeigt einen Gewebeabschnitt eines unbehandelten psoriatischen Belags des gleichen Patienten wie in 3J, immunohistochemisch angefärbt mit dem C8/144B Antikörper, der am humanen CD8 Antigen und dem Cytokeratin 15 bindet. 200-fache Vergrößerung.
  • 3L zeigt einen Gewebeabschnitt einer Cyclopamin behandelten psoriatischen Läsion des gleichen Patienten wie in 3J zur 24. Stunde der Behandlung, immunohistochemisch angefärbt mit dem C8/144B Antikörper, der am humanen CD8 Antigen und dem Cytokeratin 15 bindet. 200-fache Vergrößerung.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cyclopamin, einem natürlich auftretenden steroiden Alkaloid, welches über 30 Jahre lang bekannt ist, für die Behandlung von Psoriasis und das Erreichen einer schnellen Beseitigung psoriatischer Läsionen von der Haut des Patienten, so schnell wie innerhalb eines Tages ohne detektierbare Nebenwirkungen. Das Verschwinden der klinischen Anzeichen von Psoriasis, einschließlich der Rötung und Schuppung der Haut der Patienten, wird von der Umkehrung der histopathologischen Anzeichen von Psoriasis zum Normalzustand begleitet, und ist erreichbar durch topische Behandlung. Die Nachuntersuchung der behandelten Hautflächen zeigt über Monate hinweg gesund aussehende normale Haut. Diese Merkmale machen die Verwendung von Cyclopamin für die Behandlung von Psoriasis höchst wünschenswert, und stellen eine Lösung für das seit langem bestehende Problem der Psoriasisbehandlung zur Verfügung.
  • Für topische Anwendungen kann Cyclopamin in Ethanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel aufgelöst und mit einer geeigneten Basiscreme, Salbe oder Gel vermischt werden. Cyclopamin kann auch in Hydrogelen eingebaut werden oder in anderen pharmazeutischen Formen, welche eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen, vorgesehen werden, und es kann auf Hautpflaster adsorbiert werden. Die in 1A bis 1F (klinische Bilder) und 2A bis 2W und 3A bis 3L (histopathologische und immunohistochemische Erkenntnisse) gezeigten Effekte wurden erhalten durch eine Cremepräparation, erhalten durch Mischen einer Lösung von Cyclopamin in Ethanol mit einer Basiscreme, um so eine Endkonzentration von 18 mM Cyclopamin in der Creme aufzuweisen. Die verwendete Basiscreme ist vornehmlich aus schwerem Paraffinöl (10 Gew.-%), Vaseline (10 Gew.-%), Stearylalkohol (8 Gew.-%), Polyoxylsteareth-40 (3 Gew.-%) und Wasser (68 Gew.-%) hergestellt, jedoch ist eine andere geeignet formulierte Basiscreme auch möglich. Die optimale Konzentration von Cyclopamin in einer pharmazeutischen Form wie auch die optimalen Dosierungs- und Verabreichungspläne können offensichtlich durch solche Faktoren, wie die einzelne pharmazeutische Form und die Lokalisierung und die Eigenschaften der Hautläsion beeinflusst werden; diese können jedoch durch die folgenden gut bekannten veröffentlichten Optimierungsverfahren bestimmt werden. Die Dosierungs- und die Verabreichungspläne, die für die Läsion wie in 1 gezeigt (psoriatischer Belag auf dem Handrücken) verwendet wurden, sind wie folgt: ~ 30 μl Creme direkt aufgetragen auf die Läsion mit Hilfe eines Stahlspatels alle 4 Stunden über einen Zeitraum von 24 Stunden. Die mit Creme bedeckte Fläche wird vor zufälligem Verschmieren und Cremeverlust durch Abdecken mit einem Aluminiumapplikator (1B) geschützt. Die Dosierungs- und Auftragungspläne, die für die Läsion wie in 1D gezeigt (psoriatischer Belag am Scapular-Bereich) befolgt worden sind, sind wie folgt: ~ 30 μl direkt aufgetragene Creme auf die Läsion alle 4 Stunden über 24 Stunden. Die mit Creme abgedeckte Fläche ist in ähnlicher Weise gegen Verschmieren und Cremeverlust abgedeckt. Andere behandelte Psoriasis-Patienten und -Läsionen erhielten ~ 30 bis 35 μl Creme auf jede Läsion in Intervallen von allen 3 bis 5 Stunden, je nach Eignung und Zweckmäßigkeit. Die Läsionen wurden auf ähnliche Weise gegen Verschmieren und Cremeverlust abgedeckt. Placebocreme-Auftragungen (Basiscreme vermischt mit Ethanol ohne zugesetztes Cyclopamin) auf vergleichbar große psoriatische Beläge, wie die Cyclopamin behandelten psoriatischen Beläge erfolgten in der gleichen Dosierung, dem Plan und der Abdeckung der Läsionen; Placebo behandelte psoriatische Beläge zeigten keinen detektierbaren Effekt oder Regression (Daten nicht gezeigt). Die Erhaltung der umdifferenzierten Zellen in der normalen Epidermis und in Haarfollikeln nach der Aussetzung an Cyclopamin, wie in einer früheren Patentanmeldung unsererseits beschrieben (Taş S. et al. (2001), PCT/TR 01/00 027) wie auch in dieser Erfindung, stellen Informationen über die verträglichen Dosen in anderen möglichen Arten der Verabreichung von Cyclopamin zur Verfügung; z.B. intraläsionale Injektionen oder Abdecken mit geeigneten Hautpflastern und Formulierungen mit zeitgesteuerter Freisetzung.
  • Die 1A und die 1C zeigen einen psoriatischen Belag vor und nach der Aussetzung an Cyclopamin und die schnelle klinische Zurückentwicklung. Die Cyclopamin-Creme wurde auf die proximale Hälfte dieser Läsion, vorliegend auf dem Handrücken der rechten Hand eines 57 Jahre alten Patienten mit belagsartiger Psoriasis, aufgetragen. In Intervallen von 4 Stunden wurde jeweils ~ 30 μl Creme direkt auf die Läsion aufgetragen, und der mit Creme abgedeckte Bereich wurde gegen zufälliges Verschmieren und Verlust der Creme abgedeckt (1B). Bereits nach 4 Stunden der Behandlung zeigte die cremebehandelte Hälfte des psoriatischen Belags eine leichte Abnahme der Hautrötung. Die Rötung war nicht länger sichtbar in der mit Cyclopamin behandelten Hälfte der Läsion nach 12 Stunden und nach 24 Stunden, als die Hautrötung und die Schuppung sichtbar aus der Cyclopamin behandelten Hälfte verschwunden war (1C), und die Hautfläche entsprechend der gesamten früheren Läsion (sowohl die behandelte als auch die nicht behandelte Hälfte) wurde zusammen mit einem ~ 5mm breiten Rand der umgebenden nicht involvierten Haut exzidiert.
  • Die 2A bis 2W zeigen histopathologische und immunohistochemische Untersuchungsergebnisse der Gewebeabschnitte aus der nicht geschädigten Haut, der Cyclopamin behandelten geschädigten Haut und der nicht behandelten geschädigten Haut. Verglichen mit der nicht geschädigten Haut (2A) weist die nicht behandelte geschädigte Haut (2B) die typischen histopathologischen Anzeichen einer psoriatischen Hautläsion, wie oben im „Erfindungshintergrund" erwähnt, auf. Gewebeabschnitte aus der Cyclopamin behandelten Hälfte der ursprünglichen Läsion zeigen jedoch eine dramatische Verbesserung und eine Rückentwicklung zur Normalität. Diese histopathologischen Anzeichen der Zurückentwicklung zur Normalität, veranschaulicht durch die 2C und 2D (Beispiele von anderen Cyclopamin behandelten Läsionen und Patienten sind später angegeben), umfassen die folgenden:
    Rückkehr der verdickten und verlängerten Retegrate auf normale Niveaus und beträchtliche Verringerung der epidermalen Hyperplasie (2C gegenüber 2B).
    Rückkehr der Ausdünnung der suprapapillären Epidermis zum Normalzustand und Verschwinden von papillären Ödemen (2C gegenüber 2B).
  • Deutliches Wiederauftreten der granularen Schicht der Epidermis in der Cyclopamin behandelten Epidermis (2C und 2D) kontrastiert mit der fokal verringerten oder verloren gegangenen Granularschicht in der nicht behandelten läsionalen Epidermis (2B). Verschwinden der meisten der entzündlichen Zellen, welche die subepidermale Dermis der nicht behandelten läsionalen Haut infiltrierten aus der Cyclopamin behandelten läsionalen Haut (2C gegenüber 2B).
  • Die Hyperkeratose und Parakeratose, zu sehen im Stratum corneum der nicht behandelten läsionalen Haut (2B), verringerte sich, wobei jedoch eine volle Normalisierung dieser ältesten epidermalen Schicht nach 24 Stunden Cyclopaminbehandlung noch nicht erfolgt war (2C, 2D).
  • Gewebeabschnitte der Verbindungsfläche der Cyclopamin behandelten und nicht behandelten läsionalen Haut zeigten, dass Bereiche der geschädigten Haut, welche relativ geringere Konzentrationen von Cyclopamin (durch Diffusion aus der danebenliegenden behandelten Fläche) erhielten, immer noch Anzeichen von Regression in Richtung des Normalzustandes zeigten, jedoch weniger stark ausgeprägt (2E, 2F).
  • Relevante immunohistochemische Erkenntnisse aus den oben beschriebenen Geweben sind unten zusammengefasst und durch die 2G bis 2W veranschaulicht. Alle Antikörper und Reagenzien für diese immunohistochemischen Untersuchungen wurden von DAKO (Glostrup, Dänemark) gekauft; humanes Ki-67 Antigen wurde detektiert durch den monoklonalen Antikörper M7187, das humane epitheliale Antigen wurde detektiert durch den monoklonalen Antikörper Ber-EP4, das humane CD4 Antigen wurde detektiert durch den monoklonalen Antikörper M0716, humanes CD8 Antigen wurde detektiert durch den monoklonalen Antikörper C8/144B. Neben dem CD8 Antigen ist bekannt, dass der monoklonale Antikörper C8/144B an das von den Haarstammzellen exprimierte Cytokeratin 15 bindet und dieses erkennt (Kanitakis J. et al. (1999) Eur. J. Dermatol. 9: 363 – 365). Ein DAKO „Universalvisualisierungskit" (LSAB2) der biotinylierten sekundären Antikörper und peroxidasekonjugiertes Streptavidin (vorverdünnt, um die Verdünnungen der von DAKO bereitgestellten primären Antikörper zu treffen) wurde für die Visualisierungsreaktionen verwendet. Alle Reaktionsbedingungen waren wie vom Hersteller empfohlen.
  • Das Ki-67 Antigen ist ein Marker für die proliferierenden Zellen. Wie in 2G gezeigt, lagen die Ki-67 aufzeigenden Zellen hauptsächlich in der Basalschicht der Epidermis von nicht läsionaler Haut begrenzt. Abschnitte der nicht behandelten läsionalen Haut zeigten andererseits steigende Anzahlen von Ki-67 positiven Zellen in der Epidermis und zahlreiche Ki-67 positive Zellen in den suprabasalen Schichten der Epidermis (2H), wie für Psoriasis gut bekannt ist. 2I zeigt eine Rückkehr sowohl der Frequenz als auch der epidermalen Position der Ki-67 Antigen positiven Zellen zum Normalzustand bei der Cyclopamin behandelten läsionalen Haut. Gewebeabschnitte der Verbindungsflächen der Cyclopamin behandelten läsionalen Haut mit der nicht behandelten läsionalen Haut (2J) und mit der nicht läsionalen Haut (2K) zeigen wiederum den normalisierenden Effekt von Cyclopamin auf die Frequenz und epidermale Position von Ki-67 positiven Zellen und bieten einen Beweis für einen konzentrationsabhängigen Effekt von Cyclopamin.
  • Vom monoklonalen Antikörper Ber-EP4 ist bekannt, dass er die Basalschichtzellen in normaler Epidermis markiert. Die äußere Wurzelhülle von Haarfollikeln, wo man annimmt, dass sich die Haarstammzellen befinden, sind auch dafür bekannt, dass sie mit Ber-EP4 markiert werden. 2L zeigt, dass nicht läsionale Haut ein normales Markierungsmuster mit Ber-EP4 zeigt (das heißt Markierung der Basalschichtzellen). Die nicht behandelte psoriatisch läsionale Epidermis andererseits zeigte eine Abwesenheit der Markierung der Basalzellen mit Ber-EP4 unter den gleichen Bedingungen (2M). Diese für Ber-EP4 detektierte Abnormalität der Basalschichtzellen in psoriatisch geschädigter Epidermis, nach unserer Kenntnis bisher nicht beschrieben, kehrten zum Normalzustand bei Behandlung der Läsion mit Cyclopamin zurück (2N).
  • 2O zeigt einen Ber-EP4 angefärbten Gewebeabschnitt der Cyclopamin behandelten und nicht behandelten Verbindungsfläche der psoriatischen Läsion. Die normalisierende Wirkung von Cyclopamin auf die psoriatische Läsion mit gewissem Abstand legt die Sensibilität der Ber-EP4 detektierten Abnormalität auf Cyclopamin nahe. Früher wurde gefunden, dass die Aussetzung der Basalzellkarzinomzellen an Cyclopamin deren Differenzierung bewirkt und einen Verlust ihrer Ber-EP4 Anfärbung bewirkt (Taş S. et al (2001), PCT/TR 01/00 027). Die unter gleichen Bedingungen an Cyclopamin ausgesetzten Basalzellen der normalen Epidermis blieben jedoch Ber-EP4 positiv (Taş S. et al. (2001), PCT/TR 01/00 027). 2P zeigt, dass die Basalzellen der nicht geschädigten Haut bei Psoriasis auch nach der Aussetzung an Cyclopamin Ber-EP4 positiv blieben; die Basalzelleigenschaften blieben erhalten.
  • Cytokeratin 15, erkannt durch den C8/114B Antikörper, wird normalerweise sowohl im Haarfollikel als auch in den Basalschichtzellen in normaler Epidermis gefunden (Kanitakis J. et al. (1999), Eur. J. Dermatol. 9: 363 – 365). 2R zeigt die Markierung der Basalschichtzellen durch C8/144B bei nicht geschädigter Haut. Im Gegensatz dazu wurden Basalzellschichten der nicht behandelten psoriatischen geschädigten Haut sehr schwach oder überhaupt nicht mit dem C8/144B Antikörper angefärbt (2S). Andererseits normalisierten sich die epidermalen Basalschichtzellen in der Cyclopamin behandelten Hälfte der geschädigten Haut und wurden durch den C8/144B Antikörper markiert (2T). Da sowohl C8/144B als auch Ber-EP4 die äußeren Wurzelhüllenzellen und die normalen epidermalen Basalschichtzellen detektieren, kann die durch diese beiden Antikörper in psoriatisch geschädigter Epidermis aufgezeigte Basalzellabnormalität miteinander verwandt oder identisch sein. Cyclopamin hat die nicht geschädigte Haut nicht nachteilig beeinflusst, und, ähnlich zur Situation mit Ber-EP4, blieben die Basalzellen der nicht geschädigten Epidermis, die an Cyclopamin ausgesetzt waren, fortgesetzt positiv für Cytokeratin 15 (2U).
  • Die Infiltrierung der Dermis mit CD4 positiven Lymphocyten, ein wohlbekanntes Merkmal von psoriatischen Belägen, wurde dargestellt durch die nicht behandelte psoriatisch geschädigte Haut (2V). Andererseits wurden die CD4 positiven Lymphocyten, welche die psoriatisch geschädigte Haut infiltrierten, größtenteils aus der Cyclopamin behandelten Hälfte der geschädigten Haut beseitigt (2W).
  • Die genetische Heterogenität und die verschiedenen Altersstufen der Psoriasispatienten wie auch die örtliche Heterogenität der psoriatischen Läsionen über den gesamten Köper laden zu einer Evaluierung der Verwendung von Cyclopamin bei verschiedenen Patienten und Läsionen ein. In dieser Erfindung zeigten Behandlungen von nicht verwandten Patienten im Alter von 25 Jahren bis zum Alter von 57 Jahren und Behandlungen von psoriatischen Läsionen, lokalisiert auf verschiedenen Körperteilen, die sich von den Extremitäten bis zum Rumpf erstreckten, dass Cyclopamin hoch wirksam war bei jeder psoriatischen Läsion, bei welcher es angewendet wurde, und zu einer Rückentwicklung und Beseitigung führte (7 separate Läsionen bei verschiedenen Patienten wurden zum Zeitpunkt des Schreibens dieser Erfindung behandelt). Die 1D, 1E und 1F zeigen, dass, sogar bei Auftragung von Cyclopamin für einen Tag und anschließendes Unterbrechen, sich die psoriatischen Beläge, die die Behandlung erfuhren, fortwährend zurückentwickelten und vollständig verschwanden. In diesem besonderen Fall zeigte der psoriatische Belag eine verringerte Hautrötung 12 Stunden nach Beginn der Behandlung. Trotz der beträchtlichen Rückentwicklung war er immer noch sichtbar am nachfolgenden vierten Tag. Die Läsion verschwand nach Tag 8 und die Stelle der behandelten Läsion weist eine gesund aussehende normale Haut über einen nachfolgenden Monat zum Zeitpunkt der Niederschrift dieser Erfindung auf. Cyclopamin, topisch aufgebracht auf gesunde Haut, wie in dieser Erfindung und früher (Taş S. et al. (2001), PCT/TR 01/00 027) beschrieben, hatte keinen detektierbaren nachteiligen Effekt. Die längste Dauer der Nachuntersuchung für mögliche nachteilige Auswirkungen von topischer Cyclopaminanwendung auf gesunde Haut liegt bei mehr als 14 Monaten zum Zeitpunkt der Niederschrift dieser Erfindung, und es wurde kein nachteiliger Effekt gefunden.
  • Die 3C bis 3L zeigen Hautgewebeabschnitte aus nicht geschädigter Haut, nicht behandelter psoriatisch geschädigter Haut und der Cyclopamin behandelten läsionalen Haut von verschiedenen Patienten (die Patienten sind andere, als die bei den 2A bis 2W beschriebenen), und veranschaulichen ferner die Verwendungen und Erkenntnisse dieser Erfindung.
  • Die 3A, 3B und 3C zeigen histopathologische Befunde bei nicht geschädigtem Hautgewebe, nicht behandelten psoriatische geschädigtem Hautgewebe und Cyclopamin behandeltem psoriatisch geschädigtem Hautgewebe nach 24 Stunden der Behandlung und veranschaulichen die cyclopamininduzierte Rückentwicklung des psoriatischen Belags bei einem Patienten.
  • Die 3D, 3E und 3F zeigen immunohistochemische Anfärbung für das Ki-67 Antigen von nicht geschädigtem Hautgewebe, nicht behandeltem psoriatisch geschädigtem Hautgewebe und Cyclopamin behandeltem geschädigtem Hautgewebe nach 24 Stunden der Behandlung und veranschaulichend die cyclopamininduzierte Rückentwicklung eines anderen psoriatischen Belags.
  • Die 3G, 3H und 3I zeigen immunohistochemische Anfärbung unter Verwendung des Ber-EP4 Antikörpers bei nicht geschädigtem Hautgewebe, nicht behandeltem psoriatisch geschädigtem Hautgewebe und Cyclopamin behandeltem psoriatisch geschädigtem Hautgewebe nach 24 Stunden der Behandlung und veranschaulichen bei einem weiteren Patienten die Ber-EP4 detektierte Abnormalität der Basalschichtzellen bei der psoriatisch geschädigten Haut wie auch die von Cyclopamin induzierte Rückentwicklung zur Normalität.
  • Die 3J, 3K und 3L zeigen immunohistochemische Anfärbung mit dem C8/144B Antikörper bei nicht geschädigtem Hautgewebe, nicht behandeltem psoriatisch geschädigtem Hautgewebe und Cyclopamin behandeltem psoriatisch geschädigtem Hautgewebe nach 24 Stunden der Behandlung und veranschaulichen bei einem weiteren Patienten die C8/144B detektierte Abnormalität der Basalschichtzellen in der psoriatisch geschädigten Haut wie auch die cyclopamininduzierte Rückentwicklung zum Normalzustand.
  • Studien, die vor dieser Erfindung veröffentlicht wurden, beschreiben eine Blockierung der zellulären Differenzierung durch Cyclopamin und legten nahe, dass Cyclopamin für die Verhinderung der Differenzierung verwendet werden kann (Detmer K. et al. (2000), Dev. Biol. 222: 242; Berman D.M. et al. (2000), J. Urol. 163: 240). Wir haben jedoch herausgefunden, dass die Aussetzung von psoriatisch geschädigter Haut an Cyclopamin statt dessen die Differenzierung von epidermalen Zellen induziert. Das Wiederauftreten der Granularschicht der Epidermis bei der Cyclopamin behandelten psoriatisch geschädigten Haut zeigt, dass die Blockierung der Differenzierung im psoriatischen Belag durch die Cyclopaminbehandlung überwunden wurde. Ohne auf irgendeine bestimmte Theorie festgelegt werden zu wollen, können die Befunde dieser Erfindung auf die Ki-67 Antigenexpression durch die epidermalen Zellen bei Cyclopamin behandelter psoriatisch geschädigter Haut auch mit einer Induktion von Differenzierung durch Cyclopamin verbunden sein. Das Verschwinden von proliferierenden Zellen aus den suprabasalen Schichten der psoriatisch geschädigten Epidermis nach der Aussetzung an Cyclopamin (2H gegenüber 2I und 3E gegenüber 3F) kann eine Folge des Wiedererlangens des Potentials für terminale Differenzierung sein. Unabhängig vom genauen Mechanismus ist die Rückkehr der überproliferativen Aktivität der psoriatisch geschädigten Epidermis zu normalen Werten nach der Aussetzung an Cyclopamin in sich selbst vorteilhaft (hat einen therapeutischen Wert).
  • Die schnelle Beseitigung der psoriatischen Beläge, wie in dieser Erfindung beschrieben (innerhalb eines Tages), kann gegenübergestellt werden dem durchschnittlichen Wert von 6 bis 8 Wochen der Behandlung, die erforderlich ist bei konventionellen Behandlungen, bis diese wirksam werden (Al-Suwaidan S.N. et al. (2000), J. Am. Acad. Dermatol. 42: 796 – 802; Lebwohl M. et al. (2001), J. Am. Acad. Dermatol. 45: 649 – 661). Daher stellt die in dieser Erfindung beschriebene Behandlung eine wesentliche Verbesserung und Lösung für ein lange bestehendes Problem dar. Die Schnelligkeit der Reaktion auf Cyclopamin legt außerdem eine Intervention mit einem primären oder proximalen ursächlichen Vorfall, der in die Ausbildung des psoriatischen Belags involviert ist, nahe.
  • Da es Hinweise auf die Involvierung des Hedgehog/Smothened-Signalwegs in die Erhaltung epidermaler Stammzellen gibt, sind unerwünschte Nebenwirkungen von Cyclopamin auf die Haut a priori möglich und müssen ausgeschlossen werden. Wie in dieser Erfindung und vorher (Taş S. et al. (2001), PCT/TR 01/00 027) beschrieben, wurden unter der beschriebenen Konzentration und den Dosierungsbedingungen keine nachteiligen Auswirkungen gefunden. Das Fehlen von auffindbaren Nebenwirkungen der beschriebenen Behandlung, kombiniert mit der bisher nicht erreichten hohen topischen Effektivität, stellt eine Lösung für ein therapeutisches Dilemma dar, dass aggressive Verwendungen von konventionellen Behandlungen oft zu nicht akzeptablen Nebenwirkungen führen, deren weniger aggressive Anwendungen den Patienten jedoch mit seiner/ihrer Psoriasisläsion zurücklassen (Al-Suwaidan S.N. et al. (2000), J. Am. Acad. Dermatol. 42: 798 – 802).

Claims (5)

  1. Verwendung von Cyclopamin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivates davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament als pharmazeutische Form hergestellt wird welche eine kontrollierte Freisetzung ermöglicht.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament für Injektionen formuliert ist, einschließlich von intraläsionalen Injektionen.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in Form einer Creme oder Salbe oder eines Gels oder Hydrogels vorliegt.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in Form einer Creme mit einer Konzentration von 18 mM Cyclopamin vorliegt.
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