DE602005000010T2 - Testsystem für die Bestimmung der Konzentration eines analyten in einer physiologischen Flüssigkeit - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft das Gebiet der quantitativen Analyse eines Analyten, z.B. Glukose, in einer physiologischen Flüssigkeit, z.B. Blut. Insbesondere stellt diese Erfindung ein Analyt-Testsystem und ein Testverfahren zur quantitativen Bestimmung von Analyten in einer physiologischen oder wässrigen Flüssigkeit und ein Verfahren zur Herstellung bereit.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Bestimmung von Analyt-Konzentrationen in physiologischen Proben spielt eine wichtige Rolle bei der Diagnose und Therapie einer Vielfalt an Krankheiten. Analyten von Interesse schließen unter anderem Glukose, Cholesterin, freie Fettsäuren, Triglyceride, Proteine, Ketone, Phenylalanin, Enzyme, Antikörper oder Peptide im Blut, Plasma, Urin oder Speichel ein.
  • Typischerweise wird eine physiologische Probenlösung, z.B. Kapillarblut, auf einem Teststreifen aufgebracht, um die Konzentration eines Analyten zu evaluieren. Die Teststreifen werden gewöhnlich in Verbindung mit einer Messvorrichtung verwendet, welche gewisse elektrische Eigenschaften, wie den elektrischen Strom, misst, sofern der Streifen für die Detektion einer elektroaktiven Verbindung konzipiert ist, oder für die Messung der Lichtreflexion und/oder Transmission, sofern der Streifen für die photometrische Detektion konzipiert ist. In Systemen mit optischer Detektionstechnologie ist eine Mischung aus Enzymen und farberzeugenden Materialien, bekannt als Chromogene, auf dem Teststreifen lokalisiert. Der Analyt, der in der physiologischen oder wässrigen Flüssigkeit enthalten ist, welche auf dem Teststreifen aufgebracht wurde, reagiert mit den Reagenzien und verursacht eine Änderung in der Reflexion oder Transmission, wobei die Konzentration des Analyten in der Testprobe angezeigt wird.
  • Zum Beispiel wird Glukose quantitativ durch Oxidieren der Glukose mit Glukose-Oxidase zu Glukonsäure bestimmt. Das Reaktionsprodukt Wasserstoffperoxid bewirkt in Verbindung mit einer Peroxidase, wie Meerrettich-Peroxidase, die Umwandlung eines Sub strats, d.h. eines Indikators, in ein chromogenes Produkt, welches detektierbar ist und mit der Glukose-Konzentration in der Probenflüssigkeit proportional zusammenhängt.
  • Messen der Glukose-Konzentration in Vollblut-Proben ist eine besonders übliche Anwendung, da Diabetes gefährliche physiologische Komplikationen verursacht, die zum Sehverlust, Nierenversagen und anderen ernsthaften medizinischen Konsequenzen führen. Nur eine stringente Therapie und Krankheitsmanagement minimieren das Risiko dieser Konsequenzen, mit angepasster Bewegung, Diät und Medikation. Manche Patienten müssen ihre Blutglukose-Konzentration häufig mit vier oder mehr Messungen am Tag testen. Sowohl für diese Patienten als auch für Kliniker und Krankenhauspersonal ist ein genaues, verlässliches und idealerweise kostengünstiges Verfahren erforderlich, um ihre Behandlungsmodi anzupassen und Langzeitkomplikationen von Diabetes Mellitus zu vermeiden.
  • Das wachsende Bewusstsein über Diabetes, die Akzeptanz der Selbstüberwachung und Selbstbehandlung sind von der Verfügbarkeit geeigneter Vorrichtungen abhängig und führten zu der Entwicklung einer Vielzahl an Vorrichtungen und Verfahren für die persönliche Verwendung und ebenfalls für die Behandlungsort-Testung. Verfügbar sind Schwangerschafts-, Ovulations-, Blutgerinnungs-, Keton- und Cholesterintests, als Beispiele für eine nicht abschließende Auswahl, aber am wichtigsten in dem Bereich der Selbstüberwachung ist weiterhin die Detektion von Glukose im Kapillarblut.
  • Eine beispielhafte Vorrichtung zur Überwachung der Konzentration eines Analyten, z.B. Glukose, im Blut ist im US-Patent 4,935,346 offenbart. Das Verfahren schließt die Verwendung einer Reflexionsauslesung von der Oberfläche einer inerten porösen Matrix, die mit einem Reagenz imprägniert ist, das mit dem Analyten interagieren wird, um ein lichtabsorbierendes Reaktionsprodukt herzustellen, ein. Die meisten der Vorrichtungen des Standes der Technik sind so konzipiert, dass sie einen Messbereich oder Messkammer aufweisen, in welche die Probe direkt oder über einen flüssigen Pfad oder Kanal eingebracht wird, wobei die Testkammer oder Testmembran alle Materialien, die für die Reaktionen notwendig sind, enthält, welche eine detektierbare Farbänderung der Probenflüssigkeit erzeugen.
  • US-Patent 5,430,542 offenbart eine verfügbare optische Küvette und ein Verfahren zur Herstellung. Die Küvette umfasst zwei optisch transparente flüssigkeitsundurchlässige Plastikhüllen bzw. -folien („sheets"). Eine dritte anhaftende Hülle ist zwischen den zwei transparenten Plastikhüllen positioniert und alle drei Hüllen sind zusammengepresst und -geklebt.
  • US-Patent 5,268,146 offenbart eine Qualitativtest-Platte zum Testen einer Probe auf die Gegenwart eines Analyten, die alle Reagenzien und Komponenten enthält, die zum Erreichen einer sichtbaren Anzeige der Gegenwart oder Abwesenheit eines Analyten in der Probe notwendig sind.
  • US-Patente 4,761,381 und 5,997,817 offenbaren Vorrichtungen, in denen die zu analysierenden Flüssigkeitsproben auf den Probenauftragungsöffnungen aufgebracht werden, welche der Flüssigkeit den Eintritt in die Kapillarkanäle gestatten, die zu den Reaktionskammern führen, welche ein Material enthalten, das zum Detektieren der Komponenten von Interesse in den Flüssigkeiten in der Lage ist.
  • Veröffentlichungen der US-Patentanmeldungen US 2002/0110486A1 und US 2003/0031594A1 offenbaren medizindiagnostische Vorrichtungen für Flüssigkeiten, die die Messung der Analyt-Konzentration oder einer Eigenschaft einer biologischen Flüssigkeit, insbesondere der Gerinnungszeit von Blut, erlauben, wobei die Vorrichtungen an einem Ende eine Probenöffnung zum Einbringen einer Probe und am anderen Ende einen Ballon („bladder") zum Entnehmen der Probe über einen Kanal in einen Messbereich, in welchem ein physikalischer Parameter der Probe gemessen und zur Analyt-Konzentration oder zur -Eigenschaft der Flüssigkeit in Bezug gesetzt wird, aufweisen.
  • Aufgrund des Rohmaterials und der Verfahrensvariationen für die Herstellung dieser Streifen im Großmaßstab ist eine adäquate Streifen-zu-Streifen-Reproduzierbarkeit von einem Batch zum nächsten nicht gesichert. Deshalb ist es notwendig, einen Kalibrierungscode zu jedem Streifen-Fertigungslos festzulegen, der diese Variabilität korrigiert. Der Kalibrierungscode kann auf der Streifenverpackung markiert sein und der Verwender muss den Code in das Messgerät eingeben, wenn ein neues Streifen-Batch verwendet wird. Sofern der Verwender keinen neuen Kalibrierungscode eingibt oder einen fehlerhaften eingibt, wird die resultierende Messung fehlerhaft sein. Manche Streifen des Standes der Technik, z.B. der Streifen, der in US 6,168,957 B1 offenbart ist, sind zum Einbringen des Kalibrierungscodes auf den Streifen konzipiert; somit kann das Messgerät den Kalibrierungscode vor dem Berechnen der Glukose-Konzentration lesen. Die Einweg-Natur von Einmal-Diagnosestreifen gestattet aufgrund des Reagenzien-Verbrauchs während des Bestimmungsschritts nur destruktive Testung, und erlaubt somit nur eine statistische Evaluation der Batchgüte durch den Hersteller, welche nicht die 100%-ige Sicherheit der Güte eines individuellen Teststreifens gibt.
  • Wichtiger ist aber, dass diese Kalibrierungscode-Typen nur retrospektive Information an die Analysestreifen-Auslesevorrichtung oder das -Messgerät übermitteln. Somit kann ein Messgerät die wahre Geschichte eines jeweiligen Reagenz-Teststreifens, z.B. fehlerhafte Lagerbedingungen oder fehlerhaftes Verpacken, nicht bewerten und wird eine Fehlermeldung nur erzeugen, sofern der Streifen vollständig fehlerhafte und über den Messbereich hinaus ragende („off scale") Auslesewerte im Vergleich zu den vorprogrammierten Daten oder Validierungsverfahren bereitstellt.
  • Der Verwender kann die Genauigkeit und Funktionalität eines Reagenzteststreifens nur mit speziell hergestellten Kontrolllösungen bekannter Konzentrationen prüfen und nachweisen, die durch den Hersteller bereitgestellt werden. Dennoch ist dieses Verfahren ebenfalls unvorteilhaft, weil die Qualitätsprüfung zu erhöhtem Streifenverbrauch und deshalb zu erhöhten Kosten führt. Desgleichen zieht das Verfahren die Qualitätsvariationen innerhalb eines Batches nicht in Betracht.
  • Manche der Vorrichtungen des Standes der Technik weisen integrierte Positiv- und/oder Negativkontrollen auf, welche durch die Probenzugabe aktiviert werden. Zum Beispiel beinhalten die in dem oben erwähnten Patent 5,268,146 bevorzugten Ausführungsformen der Testvorrichtung eine eingebaute Positivkontrolle und/oder eine eingebaute Negativkontrolle, welche aus weiteren Messbereichen bestehen, die Reagenzien enthalten, welche entweder die sichtbare Änderung in dem Indikator selbst induzieren oder verhindern, dass die Änderung unabhängig von der Gegenwart oder Abwesenheit des Analyten in der Testprobe erscheint. Ebenfalls beinhaltet die Testvorrichtung des US-Patents 4,578,358 zum Detektieren der Gegenwart von okkultem Blut in Körpersubstanzen Positiv- und Negativkontroll-Bereiche.
  • Eine integrierte Positiv- und Negativkontrolle, wie in den oberen zwei Patenten offenbart und aus Schwangerschaftstests allgemein bekannt, stellt nur geeignete Information in Verbindung mit qualitativen und Grenzwert-Testplatten oder -streifen bereit, die die Gegenwart oder Abwesenheit eines Analyten anzeigen, ist aber für die Qualitätssicherung von quantitativer Bestimmung von Analyten, wie z.B. Glukose im Vollblut, bedeutungslos.
  • Weiterhin kann das Messverfahren durch andere variable Faktoren in der physiologischen Probenflüssigkeit beeinträchtigt werden. Eine typische Komplikation in der Vollblut-Analyse ist die Variabilität der Erythrozyten-Level, was zu Ergebnissen führt, welche die wirkliche Analyt-Konzentration der Probe nicht widerspiegeln können.
  • Im Hinblick auf die zuvor erwähnten Mängel ist es Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung bereitzustellen, welche ein integriertes Kalibrierungssystem aufweist, welches jede Variabilität berücksichtigt und kompensiert, sei sie durch Fluktuationen im Herstellungsprozess oder durch die Variabilität der analysierten Probe selbst hervorgerufen, um dem Verwender zu versichern, dass der Test ordnungsgemäß durchgeführt worden ist und das Ergebnis genau und verlässlich ist.
  • Bisher sind keine Trockenreagenz-Teststreifen mit integriertem Kalibrierungssystem durch den Stand der Technik offenbart worden, aber eine Vielfalt an Veröffentlichungen des Standes der Technik beschreibt Teststreifen mit Vielzahlen an Reaktionszonen, die verwendet werden, um eine Vielzahl an Analyten zu detektieren oder Positiv- oder Negativkontrollen, wie oben angedeutet, zu integrieren.
  • Ein besonders interessanter Teststreifen des Standes der Technik, der eine Vielzahl an Reaktionszonen umfasst, die für Qualitätssicherungszwecke, nicht aber für ein internes Streifen-Kalibrierungsverfahren benutzt werden, ist in den Veröffentlichungen der US-Patentanmeldungen US 2002/0110486A1 uns US 2003/0031594A1 offenbart worden. Der Teststreifen erfordert ein Volumen von etwa 20 μl Blut und wird zum Bestimmen der Prothrombin-Zeit, eines wichtigen Parameters zum Charakterisieren der Blutgerinnung, verwendet. Sofern ein Verwender jedoch mehrere Male pro Tag testen muss, wie es für richtiges Management von Diabetes Mellitus erforderlich ist, sind diese großen Probenvolumina unpraktisch und unvorteilhaft, insbesondere im Vergleich mit den Blutglukose-Systemen des Standes der Technik, welche nur etwa 1 μl Vollblut erfordern, aber ebenfalls immer ein vom Patienten durchgeführtes Kalibrierungsverfahren erfordern.
  • Eine Reduktion des Kanals- und Kavitäten-Volumens, die die Messkavitäten in dem beschriebenen Steifen bilden, würden komplexe und kostspielige Herstellungsverfahren, wie „micro-moulding", erfordern, welche für Großmaßstab-Herstellung von kostengünstigen und verfügbaren Sensoren weniger geeignet sind.
  • Demgemäß ist es ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Analyt-Testsystem für Trockenreagenz-Teststreifen bereitzustellen, welches nicht nur kleine Volumina von physiologischen oder wässrigen Flüssigkeiten aber ebenfalls ein Herstellungsverfahren erfordert, welches nicht viele und nicht komplizierte Herstellungsschritte einbezieht und deshalb kostengünstig und für Produkte geeignet ist, die den Patienten in der Selbstüberwachung von Blutglukose oder anderen wichtigen physiologischen Parametern helfen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt eine Vorrichtung zum Bestimmen der Konzentration eines Analyten, wie Glukose, Cholesterin, freie Fettsäuren, Triglyceride, Proteine, Ketone, Phenylalanin oder Enzyme, in einer physiologischen Flüssigkeit, wie Blut, Serum, Plasma, Speichel, Urin, interstitieller und/oder interzellulärer Flüssigkeit, bereit, wobei die Vorrichtung ein integriertes Kalibrierungs- und Qualitätskontroll-System aufweist, geeignet für Trockenreagenz-Teststreifen mit einem sehr kleinen Probenvolumen von etwa 0,5 μl, basierend auf einem neuen Probenverteilungssystem. Die Herstellung des erfinderischen Analyt-Testelements bezieht nur eine kleine Anzahl an unkomplizierten Herstellungsschritten ein, wobei eine kostengünstige Herstellung der Streifen ermöglicht wird.
  • Aufgrund des integrierten Kalibrierungsverfahrens stellt das Analyt-Testsystem der vorliegenden Erfindung verlässliche Ergebnisse, ungeachtet des Bluttyps, des Hämatokrit-Levels, der Temperatur, etc., bereit. Zusätzlich werden die Herstellungsvariationen durch das integrierte Kalibrierungsverfahren ebenfalls kompensiert. Außerdem wird das Altern der aktiven Komponente jetzt detektierbar und kann kompensiert und/oder gemeldet werden, was zu einer verlängerten Haltbarkeit des Produkts unter geeigneten Lagerbedingungen führen wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Analyt-Testelement zum Bestimmen der Konzentration mindestens eines Analyten in einer physiologischen oder wässrigen Probenflüssigkeit bereit, das eine erste und eine zweite Oberfläche in einem vorbestimmten Abstand gegenüber voneinander aufweist, wobei die beiden Oberflächen mit zwei im Wesentlichen äquivalenten Mustern bereitgestellt werden, die Bereiche hoher und niedriger Oberflächenenergie bilden, welche größtenteils kongruent ausgerichtet sind, um ein Probenverteilungssystem mit mindestens zwei Detektionsbereichen zu erzeugen, worin die aufgebrachte physiologische oder wässrige Flüssigkeit auf die Bereiche mit hoher Oberflächenenergie beschränkt ist.
  • Das Probenverteilungssystem, das in dem inneren Teil des Analyt-Testelements enthalten ist, weist keine mechanischen und/oder strukturellen Merkmale auf, die Wänden, Furchen oder Kanälen ähneln, um die physiologische Flüssigkeit oder andere wässrige Probenflüssigkeiten zu handhaben und zu manipulieren. Das Analyt-Testelement wird in verschiedenen Ausführungsformen beschrieben, die für eine Vielfalt an Kalibrierungsverfahren geeignet und an verschiedene Analyten und chemische Bestimmungsverfahren anpassbar sind; es wird leicht in Teststreifen integriert, die für eine Einzelmessung oder in komplexe ren Anordnungen, wie Analyt-Testscheiben oder -bandoliers, verwendet werden, um Basiseinheiten für verschiedene Messungen bereitzustellen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Analyt-Testsystem bereit
    n vorbestimmte Detektionsbereiche der ersten Oberfläche, beschichtet mit einer katalytischen Formulierung, die die Detektion eines Analyten in einer physiologischen oder wässrigen Flüssigkeit fördert, und
    n vorbestimmte Detektionsbereiche der zweiten Oberfläche, beschichtet mit n Kalibrierungsformulierungen, die aus m Blindproben-Formulierungen und n-m Formulierungen mit unterschiedlichen Leveln der Kalibrierungsverbindung zusammengesetzt sind, wobei n eine ganze Zahl größer als 2 ist, meine ganze Zahl gleich oder größer als 1 ist und n > m ist,
    die proximal zum Zentrum des Analyt-Testelements konfiguriert sind,
    was dem Detektionsmittel ermöglicht, n Ergebnisse aus 2n vorbestimmten Detektionsbereichen zu erhalten, und einem Prozessierungsmittel nachfolgend gestattet, n-m Kalibrierungskoeffizienten einer polynomischen Kalibrierungsgleichung zu berechnen, die
    Figure 00070001
    gehorcht,
    einem Regressionskoeffizienten gestattet, die Qualität der berechneten n-m Kalibrierungskoeffizienten der Kalibrierungsgleichung zu validieren und die Bestimmung der unbekannten Konzentration eines Analyten in einer physiologischen oder wässrigen Flüssigkeitsprobe gestattet.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen des Analyt-Testelements der vorliegenden Erfindung bereit, mit den Schritten:
    Erzeugen von Bereichen hoher und niedriger Oberflächenenergie auf einer Grundschicht, die eine erste Oberfläche aufweist, wobei die Bereiche hoher Oberflächenenergie einen hydrophoben Pfad mit n vorbestimmten Detektionsbereichen bilden, wobei n eine ganze Zahl größer 2 ist,
    Erzeugen eines entsprechenden Musters aus Bereichen hoher und niedriger Oberflächenenergie auf einer Deckschicht, die eine zweite Oberfläche aufweist,
    Auftragen einer katalytischen Formulierung auf die n Detektionsbereiche der ersten Oberfläche, wobei die katalytische Formulierung die Detektion einer Analyt-Konzentration, die in einer physiologischen oder wässrigen Flüssigkeitsprobe enthalten ist, unter Verwendung von Transmissions- oder Absorptionsphotometrie fördert,
    Auftragen von n Kalibrierungsformulierungen auf n Detektionsbereiche der zweiten Oberfläche, wobei die n Kalibrierungsformulierungen aus m Blindproben-Formulierungen und n-m Formulierungen mit unterschiedlichen Leveln der Kalibrierungsverbindung zusammengesetzt sind, wobei m eine ganze Zahl von wenigstens 1 ist und n > m ist, welche identisch oder im Wesentlichen äquivalent zu dem Analyten ist und in der Lage ist, die gleiche chemische Reaktion in der katalytischen Formulierung wie der Analyt in der physiologischen oder wässrigen Flüssigkeitsprobe zu induzieren.
  • Laminieren der Schichten der ersten und zweiten Oberflächen auf die gegenüber liegenden Stellen einer Mittelschicht, die eine Diskontinuität aufweist, welche eine Kavität für das Probenverteilungssystem, gebildet durch die Bereiche hoher Oberflächenenergie auf den ersten und zweiten Oberflächen der Grund- und Deckschicht, bereitstellt
  • Stanzen oder Schneiden der laminierten Bögen („sheets") in die endgültige Form.
  • Andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung und die bevorzugte Ausführungsform hiervon werden aus der nachfolgenden Beschreibung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen offensichtlich.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • 1 ist eine perspektivische Darstellung einer Ausführungsform des Analyt-Testelements der vorliegenden Erfindung, die in Form eines Teststreifens bereitgestellt wird.
  • 2 ist eine perspektivische Darstellung der Ausführungsform gemäß 1, die das Probenverteilungssystem vergrößert zeigt.
  • 3 ist eine Explosionsdarstellung der Vorrichtung gemäß 1, die die drei Schichten getrennt zeigt.
  • 4 zeigt unterschiedliche Formen der Diskontinuität der Mittelschicht, die mit der ersten und zweiten Oberfläche zusammen die Probenkavität bildet.
  • 5a ist eine Schnittdarstellung des Detektionsbereichs des Probenverteilungssystems, das durch hydrophobe Führungselemente konstruiert ist.
  • 5b ist eine Schnittdarstellung einer anderen Ausführungsform eines Detektionsbereichs des Probenverteilungssystems unter Verwendung hydrophiler Pfade.
  • 6 zeigt den Einfluss von Registrierungsfehlern während des Laminierungsverfahrens auf das Probenvolumen des Analyt-Testelements und die Oberseite bzw. die Schnittdarstellung einer alternativen Ausführungsform, welche höhere Toleranzen für die Registrierung der Grund- und Deckschicht gestattet, ohne die Teststreifenqualität zu beeinträchtigen.
  • 7 zeigt unterschiedliche Ausführungsformen des Probenverteilungssystems mit unterschiedlichen Pfadmustern und Detektionsbereichen, geeignet für unterschiedliche Kalibrierungsverfahren.
  • 8 zeigt das Probenverteilungssystem von 5b in Verbindung mit einem Lichtemitter- und -Detektormittel in einer Schnittdarstellung.
  • 9 ist ein Graph, der die Berechnung der Probenanalyt-Konzentration unter Verwendung des Standardadditionsverfahrens zeigt.
  • 10 ist ein Graph, der das Validierungsverfahren für die berechneten Ergebnis- und Kalibrierungsdaten zeigt.
  • 11 zeigt unterschiedliche Formen des Analyt-Teststreifens.
  • 12 zeigt eine beispielhafte Einbringung des erfinderischen Teststreifens in ein Messgerät.
  • 13 zeigt das Analyt-Testsystem mit einem eingebrachten Analyt-Teststreifen.
  • 14 zeigt die Konstruktion einer Analyt-Testscheibe.
  • 15 zeigt eine Analyt-Testscheibe im Vergleich zu einem Analyt-Teststreifen.
  • 16 zeigt ein Analyt-Testsystem mit einer integrierten Analyt-Testscheibe.
  • 17 zeigt ein Analyt-Testsystem mit einem Analyt-Teststreifen im Links- und Rechtsbetriebsmodus.
  • 18 zeigt ein Analyt-Testbandolier und ein gefaltetes Bandolier zum Aufbauen eines Stapels.
  • 19 zeigt die Herstellungsschritte der Analyt-Testelemente mit Streifenform.
  • Die Schichten, die in 5a, 6 und 8 gezeigt werden, sind nicht maßstabsgetreu, insbesondere die Dicke der Schichten 16, 17, 18 und 19 sind stark übertrieben.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Wie in 1 und 2 gezeigt, ist der Analyt-Teststreifen 1 der vorliegenden Erfindung eine Multischicht-Anordnung, umfassend eine Grundschicht 2, eine Mittelschicht 3, die die Grundschicht 2 überzieht, und eine Deckschicht 4, die die Mittelschicht 3 überzieht. Die Mittelschicht 3 zeigt eine Diskontinuität 5, welche in Verbindung mit der Grund schicht 2 und der Deckschicht 4 eine Hohlkavität erzeugt. Innerhalb der Kavität ist ein Probenverteilungssystem 6 lokalisiert, welches an einen Bereich zur Probenaufbringung 9 angeschlossen ist, der auf einer Seite des Analyt-Teststreifens lokalisiert ist. Der Bereich zur Probenaufbringung 9 als Berührungsfläche („interface") für den Verwender wird vorzugsweise durch eine konvexe Krümmung 10 gebildet, die an einer Hauptseite des Analyt-Teststreifens zur einfacheren Aufbringung der Probe über steht. Gegenüber dem Bereich zur Probenaufbringung 9, 10 auf der zweiten Hauptseite des Analyt-Teststreifens ist der Ort der Entlüftung 11, was die Ersetzung von Luft gestattet, während die physiologische oder wässrige Flüssigkeit auf die vorbestimmten Detektionsbereiche 6a, 6'a verteilt wird (siehe 3). Es könnte bemerkt werden, dass die Konstruktion nur eine Entlüftung, unabhängig von der Menge der vorbestimmten Detektionsbereiche, die innerhalb des Analyt-Testelements verwendet werden, erfordert. Die beschriebenen Elemente des Probenverteilungssystems mit Bereichen hoher Oberflächenenergie, dem Bereich zur Probenaufbringung, der Entlüftung, Mittelschicht und Diskontinuität in der Mittelschicht bilden die Gesamtheit des Analyt-Testelements, welches den intrinsischen Kapillarvorgang erzeugt, um die Verteilung der verwendeten physiologischen oder wässrigen Flüssigkeit auf die vorbestimmten Detektionsbereiche auszuüben.
  • Zusätzlich besitzt der Analyt-Teststreifen 1 Registrierungsmerkmale 7, 8, die geeignet sind, zwischen unterschiedlichen Arten an Analyt-Teststreifen zur Bestimmung unterschiedlicher Analyte zu differenzieren. Dadurch kann ein Multianalyt-Messgerät dazu bestimmt werden, ein spezielles Programm oder Verfahren mit wählbaren Parametern nach der Streifeneinbringung durchzuführen, die für die Bestimmung eines jeweiligen Analyten erforderlich sind. Wie in 3 dargestellt, welche eine Multischicht-Anordnung von 1 und 2 in einer Explosionsdarstellung repräsentiert, stellt die Grundschicht 2 eine erste Oberfläche 2a bereit und die Deckschicht 4 stellt eine zweite Oberfläche 4a bereit. Die erste Oberfläche 2a und die zweite Oberfläche 4a sind mit Bereichen gemustert, welche das Probenverteilungssystem 6 erzeugen werden. Das Muster des Probenverteilungssystems 6 umfasst eine vorbestimmte Anzahl an Analyt-Detektionsbereichen 6a und Probenpfaden 6b, welche nach dem Zusammenbau der Multischicht-Anordnung überwiegend kongruent ausgerichtet und abgestimmt sind. Die Mittelschicht 3 definiert den Abstand zwischen der ersten Oberfläche 2a der Grundschicht 2 und der zweiten Oberfläche 4a der Deckschicht 4 und weist eine Diskontinuität 5 auf, um zusammen mit der ersten Oberfläche 2a der Grundschicht 2 und der zweiten Oberfläche 4a der Deckschicht 4 eine Hohlkavität zu bilden. Das Probenverteilungssystem 6, welches zwischen der ersten Oberfläche 2a und der zweiten Oberfläche 4a gebildet wird, ist innerhalb der Kavität lokalisiert, die durch die Diskontinuität 5 der Mittelschicht 3 und der ersten Oberfläche 2a der Grundschicht 2 und der zweiten Oberfläche 4a der Deckschicht 4 erzeugt wird. Vorzugsweise ist die Hohlkavität wesentlich größer in der Ausführung als das Probenverteilungssystem.
  • Da der Zweck der Diskontinuität 5 der Mittelschicht nur ist, eine Kavität für das Probenverteilungssystem 6 zu erzeugen, kann die Diskontinuität 5 der Mittelschicht 3 unterschiedliche Formen aufweisen, Beispiele hiervon sind in 4 gezeigt. 4a zeigt eine Analyt-Testelementkavität mit Regenschirmform 12, 4b zeigt eine rechteckige Analyt-Testelementkavität 13 und in 4c weist die Probenkavität 14 eine runde Form auf. Die Diskontinuität 5 der Mittelschicht 3 beeinflusst nicht die Größe der vorbestimmten Detektionsbereiche 6a und die Größe der Pfade 6b des Probenverteilungssystems 6 und beeinflusst oder ändert deshalb das erforderliche Probenvolumen nicht. Verglichen mit dem Probenverteilungssystem 6 sind die Kavitätsformen, gezeigt in 4, eher einfach, was somit die Verwendung einfacher Stanzwerkzeuge und eine schnellere Bearbeitung mit weniger Anforderung an die Registrierungsgenauigkeit gestattet.
  • Das Probenverteilungssystem 6, das in der Kavität lokalisiert ist, die durch die Diskontinuität 5 der Mittelschicht 3 und der ersten Oberfläche 2a der Grundschicht 2 und der zweiten Oberfläche 4a der Deckschicht 4 gebildet wird, wird durch Erzeugen von Bereichen hoher und niedriger Oberflächenenergie auf den Oberflächen 2a und 4a gebildet. Die Bereiche hoher und niedriger Oberflächenenergie auf der ersten Oberfläche 2a der Grundschicht 2 und der zweiten Oberfläche 4a der Deckschicht 4 sind überwiegend kongruent zueinander ausgerichtet und abgestimmt. Weil die aufgebrachte physiologische Flüssigkeit oder jede andere beliebige wässrige Probe nur die Bereiche mit hoher Oberflächenenergie befeuchtet, ist sie somit innerhalb der vorbestimmten Flusspfade 6b und Detektionsbereiche 6a des Probenverteilungssystems 6 und zwischen der ersten Oberfläche 2a der Grundschicht 2 und der zweiten Oberfläche 4a der Deckschicht 4 beschränkt.
  • 5a zeigt eine Konstruktion des Probenverteilungssystems 6 unter Verwendung hydrophober „Führungselemente". In dieser Ausführungsform des Analyt-Testelements der vorliegenden Erfindung sind die Grundschicht 2 und die Deckschicht 4 mit einer hydrophoben Schicht 16 beschichtet, ausgenommen der Bereiche, welche die Probenpfade und Detektionsbereiche bilden werden. Die hydrophobe Schicht 16 erzeugt einen Bereich mit niedriger Oberflächenenergie, welcher eine abstoßende Kraft auf die aufgebrachte Proben flüssigkeit ausüben und die Probenflüssigkeit deshalb auf die Bereiche hoher Oberflächenenergie beschränken wird, welche das Probenverteilungssystem bilden werden.
  • Vorzugsweise ist die hydrophobe Schicht 16 auf einer hydrophilen Oberfläche aufgebracht, welche durch die physiologische oder wässrige Flüssigkeit befeuchtbar und lichttransparent, insbesondere im UV-, nahen IR- und/oder sichtbaren Bereich des elektromagnetischen Spektrums, ist. Das oben beschriebene Verfahren erfordert eine hydrophile Oberfläche, welche sowohl aus einem natürlichen hydrophilen Polymer, wie Cellophan oder Glas, als auch aus einer hydrophoben Oberfläche eines gewöhnlichen Polymers (Beispiele werden unten gegeben) durch Umwandeln der hydrophoben Oberfläche nach hydrophil unter Verwendung eines Beschichtungsverfahrens oder physikalischer oder chemischer Plasma-Abscheidung hydrophiler Monomere, die im Vakuum verdampft werden können, z.B. Ethylenoxid, Ethylenglykol, Pyrrol oder Acrylsäure, hergestellt werden kann. Nachfolgend kann das Muster der „Führungselemente" durch Drucken hydrophober Tinte auf die hydrophilen Oberflächen der Grund- und Deckschichten realisiert werden.
  • Eine geeignete hydrophobe Tinte wird Kontaktwinkel mit Wasser von typischerweise mehr als 70° und eine Oberflächenenergie von typischerweise weniger als 33 mN/m aufweisen und Monomere, Oligomere und Vor-Polymere mit hydrophoben Funktionen, wie Isooctylacrylat, Dodecylacrylate, Styrol-Derivate oder Systeme mit teilweise fluorierten Kohlenstoffketten, enthalten.
  • 5b zeigt eine andere Konstruktion des Probenverteilungssystems unter Verwendung hydrophiler Pfade. In dieser Ausführungsform des Analyt-Testelements sind die Grundschicht 2 und die Deckschicht 4 mit einer hydrophilen Schicht 17 beschichtet, wobei Bereiche hoher Oberflächenenergie erzeugt werden.
  • Das hydrophile Mittel, das auf die hydrophobe Oberfläche gedruckt wird, ist durch eine physiologische oder wässrige Flüssigkeit hochgradig befeuchtbar; somit werden die Bereiche hoher Oberflächenenergie, die die hydrophilen Pfade des Probenverteilungssystems erzeugen, eine positive Kapillarkraft auf die aufgebrachte physiologische oder wässrige Probenflüssigkeit ausüben, um die Probenflüssigkeit zu den getrennten Detektionsbereichen zu transportieren.
  • Das hydrophile Muster kann durch Drucken eines kreuzvernetzbaren und/oder teilweise unlöslichen hydrophilen oder amphiphilen Mittels auf eine hydrophobe Oberfläche realisiert werden. Tinten mit hydrophilen Funktionen können aus einer großen Auswahl an kreuzvernetzbaren wasserlöslichen Polymeren realisiert werden, insbesondere geeignet sind Acrylat-Derivate, hergestellt aus Polyalkoholen, Polyethylenglykolen, Polyethylenoxiden, Vinylpyrolidon, Alkylphospocholin-Derivaten und anderen; insbesondere geeignet sind ebenfalls organo-modifizierte Silikonacrylate, welche kreuzvernetzbare Spezies organomodifizierter Polysiloxane sind. Geeignete Beschichtungen stellen einen Kontaktwinkel mit Wasser von typischerweise weniger als 25° und eine Oberflächenenergie von typischerweise mehr als 70 mN/m bereit.
  • Die Grundschicht 2 und die Deckschicht 4, die als Substrate für das Druckverfahren geeignet sind, können aus einem Material wie Glas, Polyvinylacetat, Polymethylmethacrylat, Polydimethylsiloxan, Polyestern und Polyesterharzen, die Fluoren-Ringe enthalten, Polycarbonaten und Polycarbonat-Polystyrol-Transplantat-Copolymeren, terminal modifizierten Polycarbonaten, Polyolefinen, Cycloolefinen und Cycloolefin-Copolymeren und/oder Olefinmaleimid-Copolymeren, gebildet werden.
  • Im Falle, dass das Substrat einen mittelstarken hydrophoben Charakter aufweist, ist das Drucken hydrophiler Pfade mit einem umgebenden hydrophoben Muster, d.h. eine Kombination der Konstruktionen von 5a und 5b, ebenfalls möglich.
  • In einer alternativen Ausführungsform wird entweder die erste oder die zweite Oberfläche mit dem hydrophilen/hydrophoben Muster (6, 14) bereitgestellt, während die entsprechende Oberfläche ein homogenes Muster aus hydrophilen Pixeln, umgeben von einem hydrophoben Bereich, bereitstellt, wobei eine Oberfläche mit semihydrophilem und semihydrophobem Charakter (amphiphilem Charakter) erzeugt wird, welcher die Notwendigkeit abschafft, das hydrophile und hydrophobe Muster (6, 14) der ersten Oberfläche mit einem äquivalenten hydrophilen und hydrophoben Muster (6', 14') der zweiten Oberfläche auszurichten. Die Eigenschaften einer solchen amphiphilen Oberfläche können leicht durch das geometrische Muster der hydrophilen Pixel und das Gesamtverhältnis zwischen dem hydrophilen und hydrophoben Bereich konzipiert werden. In der offenbarten Erfindung ist der amphiphile Charakter bzw. das Verhältnis zwischen hydrophilen Pixeln und hydrophoben Bereichen dazu konzipiert, dass die Probenflüssigkeit vom hydrophilen Pixel zum hydrophilen Pixel nur fortschreitet, sofern die gegenüber liegende Oberfläche hydrophilen Charakter bereitstellt. Sofern die gegenüber liegende Oberfläche hydrophoben Charakter bereitstellt, wird die Bewegung der Flüssigkeit innerhalb der Kapillarspalte des Analyt-Testelements stoppen. Der Mechanismus gestattet, dass das oben beschriebene Verfahren ein funktionierendes Analyt-Testelement ohne die stringente Erfordernis nach genauer Re gistrierung des entsprechenden Musters des Probenverteilungssystems, bereitgestellt auf der ersten und zweiten Oberfläche, bildet.
  • Jedoch werden vorzugsweise sowohl die erste als auch die zweite Oberfläche mit äquivalenten Mustern hoher und niedriger Oberflächenenergie bereitgestellt, um eine schnelle Verteilung der Probenflüssigkeit innerhalb der hydrophilen Pfade des Probenverteilungssystems sicherzustellen.
  • Außerdem ist es möglich, die Bereiche hoher Oberflächenenergie der ersten und zweiten Oberflächen aus den Bereichen niedriger Oberflächenenergie durch Ätzen, Prägen oder einfach durch Drucken der hydrophilen Schicht (17) mit etwa drei- bis fünffach erhöhter Dicke auf die erste und die zweite Oberfläche physikalisch zu erhöhen. Aufgrund dieser Anhebung wird die Kapillarspalte der hydrophilen Pfade kleiner in Bezug zu dem umgebenden Bereich und übt eine hohe Kapillarkraft auf die Probenflüssigkeit aus.
  • Das Volumenerfordernis für das Probenverteilungssystem, das in dem Analyt-Testelement der bevorzugten Ausführungsform enthalten ist, ist mit etwa 0,5 μl–1,0 μl sehr niedrig und erfordert nur etwa 100 nl–150 nl pro Detektionsbereich, egal ob die Bereiche hoher und niedriger Oberflächenenergie durch hydrophobe Führungselemente oder hydrophile Pfade oder durch eine Kombination aus beiden erzeugt werden. Jedoch wird es für einen Fachmann offensichtlich sein, dass das Volumen des Probenverteilungssystems mit verschiedenen Ausführungen und mit der Anzahl eingesetzter vorbestimmter Detektionsbereiche variieren wird.
  • Wie oben angegeben, ist die Herstellung eines Probenverteilungssystems mit solchem Volumen, das eine Vielzahl an Probenverteilungspfaden und Detektionsbereichen beinhaltet, mit der Teststreifen-Technologie des Standes der Technik sehr schwierig oder sogar unmöglich. Die Menge der physiologischen Probe, die für eine Messung in dem Analyt-Testelement der vorliegenden Erfindung benötigt wird, ist z.B. so niedrig wie 1/40-ter Teil der Menge, welche für den Betrieb der Vorrichtung, offenbart durch Shartel et al. in den Veröffentlichungen der US-Patentanmeldungen US 2002/0110486A1 und US 2003/0031594A1, erforderlich ist, und z.B. 1/10 des Volumens der Micro-Küvetten des Standes der Technik (HemoCue Glucose Systems).
  • 7 zeigt unterschiedliche Muster des Probenverteilungssystems, welche durch hydrophile Pfade, wie in 5b dargestellt, oder durch hydrophobe „Führungselemente", wie in 5a dargestellt, oder durch eine Kombination aus hydrophilen Pfaden und hydrophoben Führungselementen realisiert werden können. Zelle A1 in 7 stellt alle Fälle für das einfachste Probenverteilungssystem dar. Säule A von 7 zeigt die formelle Ausführung von Probenverteilungssystemen mit keiner Hintergrundkorrektur, während Säule B Ausführungen für Probenverteilungssysteme mit Hintergrundkorrekturen bereitstellt, Säule C deutet die höchste Ordnung der polynomischen Kalibrierungsgleichung an, die mit den benachbarten Ausführungen erreichbar ist, und Säule n zeigt die erforderliche Anzahl an vorbestimmten Detektionsbereichen jeder Oberfläche bzw. die Anzahl an erforderlichen Messungen an. Die Buchstaben-/Zahlensymbole in jeder Ausführung zeigen die Position der Hintergrundkorrektur (c), der Probe (1) und aller assoziierten Kalibrierungsbereiche (2, 3, 4, 5, 6) mit steigender Menge der Kalibrierungsverbindung an. Die einfachste Kalibrierung wird durch eine lineare Gleichung repräsentiert, worin die Beziehung zwischen der Messung und der Analyt-Konzentration streng proportional ist. Die Kalibrierung des Analyt-Testelements wird im Allgemeinen unter Verwendung des Standardadditionsverfahrens durch Addieren der Kalibrierungsverbindung der unterschiedlichen Kalibrierungsbereiche zu der Probe und nachfolgende Berechnung der linearen oder monoton nicht linearen Kalibrierungsgleichung durchgeführt. 9 gibt eine detailliertere Erklärung über Fall I. Das Kalibrierungsmodell oder die Ordnung (Säule C) muss für den ausgewählten Analyten und die eingesetzte Detektionschemie passend sein, konsequenterweise ist es nicht möglich, ein lineares Kalibrierungsmodell für eine chemische Reaktion zu verwenden, welche einem Vierte-Ordnung-Modell gehorcht, und umgekehrt. Jedoch ist es noch möglich, ein Analyt-Testelement, das für fünf Standardadditionen konzipiert ist, für eine lineare Kalibrierung zu verwenden, die höhere Menge an Standards wird sogar eine genauere Messung und eine statistische Validierung mit höherer Signifikanz in Hinblick auf den Korrelationskoeffizienten, die Standardabweichung und den Standardfehler des Tests, verglichen mit einer linearen Kalibrierung, die auf zwei Standards basiert, gestatten.
  • Außerdem ist die Wiederholung der Proben- und Standardmessungen ebenfalls möglich, somit ist es möglich zwei unabhängige lineare Kalibrierungen für eine jeweilige Probe der physiologischen oder wässrigen Flüssigkeit mit den Ausführungsformen, gezeigt in Zeile IV, durchzuführen. Desgleichen ist es möglich, das gleiche Analyt-Testelement für die Bestimmung von zwei Analyten zu verwenden.
  • Auf der anderen Seite kann ein Multianalyt-Testsystem innerhalb des gleichen Sets von vorbestimmten Detektionsbereichen realisiert werden, sofern die gewählte Detektionschemie keine Interferenzprobleme erzeugt; somit werden die Reaktionsedukte und -produkte einer Reaktion an der anderen Reaktion nicht teilnehmen und der hergestellte Indikatorfarbstoff absorbiert das Licht in einem im Wesentlichen unterschiedlichen Wellenlängenbereich.
  • Bezugnehmend auf 3 sind die Analyt-Detektionsbereiche 6'a des Probenverteilungssystems 6 der ersten Oberfläche 2a der Grundschicht 2 dadurch charakterisiert, dass sie mit einer katalytischen Formulierung 18, wie in 5 und 6 gezeigt, beschichtet sind. Die katalytische Formulierung 18 enthält als reaktive Komponenten einen Promotor, der mit dem Analyten eine katalytische oder nicht katalytische Reaktion eingeht, sofern notwendig, in Verbindung mit einem Coenzym, und einen Indikator, der ein optisch detektierbares Produkt erzeugt, was somit die Detektion des Analyten, der in Probe 15 enthalten ist, durch Transmissions- oder Absorptionsphotometrie gestattet.
  • Vorzugsweise ist der Promotor ein Enzym, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dehydrogenasen, Kinasen, Oxidasen, Phosphatasen, Reduktasen und/oder Transferasen. Das optionale Coenzym, das in der katalytischen Formulierung enthalten ist, ist eine Substanz, die für bestimmte Enzyme erforderlich ist, um die enzymatische Reaktion zu ermöglichen, 3-Nikotinamidadenindinukleotid ist zum Beispiel für die Glukose-Dehydrogenase erforderlich.
  • In einem Versuchssystem zum Bestimmen der Glukose-Konzentration wird Glukose in der Probe durch Sauerstoff und Glukose-Oxidase oxidiert, um Glukonsäure und H2O2 zu bilden. Die Menge an hergestelltem H2O2 wird dann durch Reaktion (1) oder Reaktion (2) quantitativ gemessen.
  • Reaktion (1):
    Figure 00160001
  • Reaktion (2):
    • H2O2 + Fe2+ → Fe3+ + H2O
    • Fe3+ + Farbstoff → Fe3+-Farbstoff-Komplex
  • In Reaktion (1) katalysiert das Enzym Peroxidase (z.B. Meerrettich-Peroxidase, Microperoxidase) die Oxidation des Farbstoffs und wandelt H2O2 zu H2O um. Die Farbintensität ist direkt proportional zu der Glukose-Konzentration in der Probe. Repräsentative Bei spiele von Farbstoffen beinhalten o-Dianisidin, 4-Aminoantipyrin und 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin. In Reaktion (2) oxidiert H2O2 Fe2+ zu Fe3+. Fe3+ bildet einen farbigen Chelatkomplex mit einem spezifischen Absorptionspeak. Repräsentative Beispiele von Eisensalzen schließen Eisensulfat und Kaliumferrocyanid ein. Repräsentative Beispiele von Chelatfarbstoffen schließen Xylenolorange ein. Die Menge des gebildeten Fe3-Chelatkomplexes ist zur Glukose-Menge in der Probe proportional.
  • Ein anderer Assay, der zum Bestimmen von Glukose-Konzentrationen in physiologischen Flüssigkeiten verwendet wird, ist in Reaktion (3) gezeigt; hier reagiert Glukose-Dehydrogenase (GDH) spezifisch mit Glukose in der Probe in Gegenwart eines Coenzyms (3-Nikotinamidadenindinukleotid (3-NAD)), um NADH, die reduzierte Form von 3-NAD, zu bilden. Das NADH reagiert nachfolgend mit einem elektronenakzeptierenden Farbstoff, z.B. 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT), was durch das Diaphorase-Enzym katalysiert wird, um eine dunkel-purpur-rötliche Farbe zu bilden. Die Farbintensität, gemessen bei 640 nm, ist zur Glukose-Konzentration in der Probe direkt proportional.
  • Reaktion (3):
    Figure 00170001
  • Eine Alternative zur Wildtyp-GDH ist Glukose-Dehydrogenase-Pyrrolochinolinchinon (GDH-PQQ), welches oft für elektrochemische Blutglukose-Bestimmung verwendet wird, aber in einem optischen Detektionsverfahren unter Verwendung von Indikatorfarbstoffen, gebildet durch zu MTT ähnliche Reduktion oder durch Chelatkomplex-Indikatoren, wie in der letzten Hälfte von Reaktionsschema (2) gezeigt, eingesetzt werden kann.
  • Dennoch kann die katalytische Formulierung 18 Glukose-Oxidase oder Glukose-Dehydrogenase enthalten, sofern die Vorrichtung zur Bestimmung von Glukose-Konzentration in einer physiologischen Flüssigkeit vorgesehen ist.
  • Demgemäß kann das Enzym, das in der katalytischen Formulierung enthalten ist, Cholesterin-Oxidase, wo der Analyt Cholesterin ist; Alkohol-Oxidase, wo der Analyt Alkohol ist; Laktat-Oxidase, wo der Analyt Laktat ist, und Ähnliches sein.
  • Indikatoren, die zum Erzeugen eines optisch detektierbaren Produkts alleine oder in Kombination mit anderen chemischen Verbindungen und in Verbindung mit einem geeigneten Promotor, z.B. einem Enzym, geeignet sind, werden vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aromatischen Aminen, aromatischen Alkoholen, Azinen, Benzidinen, Hydrazonen, Aminoantipyrinen, konjugierten Aminen, konjugierten Alkoholen und aromatischen und aliphatischen Aldehyden. Spezifische Beispiele des Indikators schließen 3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazonhydrochlorid; 3-Methyl-2-(sulfonyl)-benzothiazolonhydrazonhydrochlorid (MBTH); 8-Amino-1-naphtol-5,7-disulfonsäure (Chicago-Säure); 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin (TMB); 4,5-Dihydroxy-2,7-naphtalindisulfonsäure; 1-Hydroxy-2-naphtalinsulfonsäure; N,N-Dimethylanilin; o-Tolidin, 3-Dimethylaminobenzoesäure (DMAB); 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonsäure)-diammoniumsalz (ABTS); 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) und/oder 3,5-Dichloro-2-hydroxybenzolsulfonsäure ein. Im Fall, dass die chemische Verbindung eine Säure ist, kann ein wasserlösliches Salz der Säure, z.B. ein Ammmoniumsalz, in der Herstellung der katalytischen Formulierung verwendet werden.
  • Eine Vielfalt an Enzymtinten, die als katalytische Formulierung geeignet sind, ist aus den Veröffentlichungen des Standes der Technik verfügbar, z.B. Wong et al. (US Patent 6,312,888), Philips et al. (US Patent 4,935,346) und Berti et al. (US Patent 4,247,297). Geeignete katalytische Formulierungen der vorliegenden Erfindung basieren auf einer nicht reaktiven Basis, Indikatorkomponenten (Farbstoffen) und einem Enzym oder Enzymkombinationen als Promotor. Die nicht reaktive Basis stellt einen Träger bereit, welcher für das Beschichtungsverfahren, vorzugsweise Tintenstrahldrucken, Enzymstabilisierung und Fixierung des Enzyms und des Indikatorsystems an eine Oberfläche der Detektionsbereiche geeignet sein muss. Eine beispielhafte Zusammensetzung für 100 ml Formulierung ist unten gegeben.
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Katalytische Formulierung: (alle Komponenten werden zu 100 ml nicht reaktiver Basis zugegeben)
    Figure 00190002
  • Die katalytische Formulierung kann mit den Indikatorsystemen a) bis d) in Kombination mit einer Vielfalt an Wasserstoffperoxid-herstellenden Enzymen, wie GOD, zusammengesetzt sein. Gleichwohl muss der pH der nicht reaktiven Basisformulierung an die Erfordernisse eines neuen Enzyms angepasst werden, sofern GOD durch einen anderen Katalysator ausgetauscht wird.
  • Beispiele für nicht enzymkatalysierte Reaktionen sind die Detektion von Albumin mit Tetrabromphenolblau und die Detektion von Ketonen mit einer phosphatgepufferten Mischung von Glycin und Nitroprussid im sichtbaren Bereich des elektromagnetischen Spektrums.
  • Sofern das Analyt-Testelement zum Durchführen von n Bestimmungen konzipiert ist, wobei n eine ganze Zahl größer als 2 ist, sind alle der n Detektionsbereiche 6'a auf der ersten Oberfläche mit der katalytischen Formulierung 18 beschichtet, um die Detektion des Analyten in der physiologischen Probe zu fördern.
  • Wieder bezugnehmend zu 3, 5 und 6, sind die Detektionsbereiche 6a der zweiten Oberfläche 4a der Deckschicht 4 dadurch charakterisiert, dass sie mit einer Kalibrierungsformulierung 19, die eine Kalibrierungsverbindung umfasst, beschichtet sind.
  • Vorzugsweise ist die Kalibrierungsverbindung, die in der Kalibrierungsformulierung 19 enthalten ist, die auf die vorbestimmten Detektionsbereiche 6a der zweiten Oberfläche 4a aufgetragen ist, identisch oder im Wesentlichen äquivalent zu dem Analyten und ist in der Lage, die gleiche chemische Reaktion in der katalytischen Formulierung wie der Analyt in der physiologischen Flüssigkeitsprobe zu induzieren. Im Fall, dass der Analyt von Interesse in der physiologischen Probe Glukose ist, ist dann die Kalibrierungsverbindung vorzugsweise ebenfalls Glukose.
  • Die nicht reaktive Basis, wie für die katalytische Formulierung beschrieben, ist für Kalibrierungsformulierung ebenfalls geeignet und erfordert nur die Zugabe von erforderlichen Leveln der Kalibrierungsverbindung. N-Methylpyrolidon, ein Colösungsmittel für manche der Indikatorfarbstoffe, kann weggelassen werden.
  • Ein exaktes Dosieren der Kalibrierungsverbindung, die auf die unterschiedlichen Detektionsbereiche aufgebracht ist, ist kritisch für ein ordnungsgemäßes Kalibrierungsverfahren und somit für eine verlässliche Berechnung der Analyt-Konzentration in der Probenflüssigkeit. Deshalb ist ebenfalls die Kalibrierungsformulierung (wie die katalytische Formulierung) vorzugsweise auf die vorbestimmten Detektionsbereiche durch Tintenstrahldrucken aufgetragen. Dadurch ist es möglich, die Menge der Kalibrierungsverbindung exakt zu dosieren und sie auf einem spezifischen Detektionsbereich aufzubringen.
  • Sofern das Analyt-Testelement zum Durchführen von n Bestimmungen konzipiert ist, wobei n die Anzahl der Bestimmungen ohne Wiederholungen oder Hintergrundmessungen ist, was eine ganze Zahl größer als 2 repräsentiert, dann sind n vorbestimmte Detektionsbereiche auf der zweiten Oberfläche 4a mit n Kalibrierungsformulierungen, die aus n-m Formulierungen mit unterschiedlichen Leveln der Kalibrierungsverbindung oder des Analyten und m Blindproben-Formulierungen zusammengesetzt sind, beschichtet, wobei m eine ganze Zahl von mindestens 1 ist und n > m ist. In anderen Worten, mindestens einer von den n Detektionsbereichen des Probenverteilungssystems enthält nicht die Kalibrierungsverbindung, um die Bestimmung der Analyt-Konzentration zu gestatten.
  • Nachdem die physiologische Flüssigkeit auf dem Bereich zur Probenaufbringung aufgebracht und auf die vorbestimmten Detektionsbereiche durch die Kapillarwirkung verteilt ist, löst sie sowohl die katalytischen Formulierungen auf den n vorbestimmten Detektionsbereichen der ersten Oberfläche 2a als auch die n Kalibrierungsformulierungen auf den n vorbestimmten Detektionsbereichen der zweiten Oberfläche 4a auf, wobei eine Mischung aus Analyt, Kalibrierungsverbindung (welche ein zusätzlicher Analyt sein kann), Promotor und Indikatorfarbstoff gebildet wird. Innerhalb dieser n Mischungen ändert sich die optische Dichte proportional zu den unterschiedlichen Leveln der Kalibrierungsverbindung plus dem unbekannten Level des Analyten, somit wird die optische Bestimmung der n Ergebnisse durch die Transmissions- und/oder Absorptionsphotometrie und die Berechnung der Analyt-Konzentration gestattet. Vorzugsweise sind die katalytische Formulierung und die Kalibrierungsformulierungen, die auf den vorbestimmten Detektionsbereichen aufgebracht sind, leicht durch eine physiologische Flüssigkeit und/oder Wasser löslich und nah zueinander positioniert, um rapides Diffusionsmischen der beiden Komponenten zu gestatten, was somit eine schnelle Reaktion aller Komponenten, die in den Detektionsbereichen enthalten sind, ermöglicht, um eine schnelle photometrische Bestimmung der Analyt-Konzentration zu fördern.
  • 8 zeigt eine Detektor-Anordnung zum Messen der optischen Dichte der Probe innerhalb des Analyt-Testelements gemäß 5b. Die Anordnung schließt eine Lichtquelle 20, welche Licht 24 von einer bestimmten Wellenlänge in Richtung des Probendetektionsbereichs emittiert, ein. Das Licht, das von der Lichtquelle 20 emittiert wird, passiert eine optische Anordnung 21, z.B. Diffusor oder Linsen, und eine Apertur 22, die Grundschicht 2, die Probe 15 und die Deckschicht 4 des Detektionsbereichs und wird auf der gegenüber liegenden Seite der Vorrichtung durch ein Dektormittel 23 detektiert.
  • Weil es mehr als zwei Detektionsbereiche gibt, die innerhalb des Probenverteilungssystems angeordnet sind, wobei mindestens zwei der Detektionsbereiche bekannte aber unterschiedliche Level der Kalibrierungsverbindung enthalten, ist es dem Prozessierungsmittel möglich, die unbekannte Konzentration des Analyten aus den n Messungen, die mit der physiologischen Flüssigkeit in dem Analyt-Testelement durchgeführt werden, zu berechnen.
  • 9 zeigt eine beispielhafte Berechnung einer Analyt-Konzentration in einer Probe durch das lineare Standardadditionsverfahren, eine bekannte Kalibrierungstechnik, die in verschiedenen Gebieten der analytischen Chemie verwendet wird, aber jetzt zum erstem Mal in einem Trockenreagenz-Teststreifen integriert und verwendet wird. In diesem Beispiel schließt das Probenverteilungssystem drei Analyt-Detektionsbereiche ein, zwei sind mit unterschiedlichen vorbestimmten Leveln der Kalibrierungsverbindung beschichtet. Nach Aufbringen der physiologischen Flüssigkeit auf das Probenverteilungssystem findet die katalytische Reaktion in den Analyt-Detektionsbereichen statt und die Lichtemitter- und Detektionsanordnung des Messgeräts misst eine erste optische Absorption 25a der Probe, die in dem Detektionsbereich mit dem ersten Level der Kalibrierungsverbindung lokalisiert ist. Das Auslesen dieses Detektionsbereichs repräsentiert ein Signal, proportional zu der kombinierten Konzentration der ersten Kalibrierungsverbindung und der Konzentration des Analyten. Parallel wird eine zweite optische Absorption 26a der Probe, die in dem Detektionsbereich mit dem zweiten Level der Kalibrierungsverbindung lokalisiert ist, gemessen, die ein Signal, proportional zu der kombinierten Konzentration der zweiten Kalibrierungsverbindung und der Konzentration des Analyten repräsentiert. Weiterhin wird eine dritte optische Absorption 27a des Detektionsbereichs, der nur die Probe mit unbekannter Analyt-Konzentration enthält, bestimmt.
  • Weit es eine lineare Korrelation zwischen der optischen Dichte und der Konzentration des Analyten gibt, die dem Lambert-Beer-Gesetz folgt, kann das Prozessierungsmittel des Analyt-Testsystems die Koeffizienten für die Kalibrierungsgleichung y = c0 + c1x im vorgenannten Beispiel durch lineare Regressionsanalyse der Messungen berechnen. Die Konzentration des Analyten in den physiologischen oder wässrigen Flüssigkeitsproben wird durch die Nullstelle (y = 0) 28 der zuvor berechneten Kalibrierungsgleichung bestimmt.
  • Eine allgemeine Repräsentation von anwendbaren Kalibrierungsgleichungen ist gegeben in Form von:
    Figure 00220001
    mit y = f(Ergebnisse der optischen Messung): x=f(Konzentration der Kalibrierungsverbindungen); n Anzahl an Messungen, die für die Bestimmung ohne Wiederholungen oder Hintergrundmessungen gemäß 7A erforderlich sind.
  • Dieses polynomische Gleichungsformat stellt in Verbindung mit den n-Werten, gezeigt in 7, die Entität der für verschiedene Ausführungen des Probenverteilungssystems in der zuvor erwähnten Figur am meisten geeigneten Kalibrierungsmodelle bereit. Die Werte für y und x können Daten repräsentieren, die durch eine Funktion berechnet werden, um das Vorprozessieren von Rohdaten, die durch das Detektionsmittel erzeugt werden, zu gestatten. Somit ist es möglich, eine logarithmische Funktion zur Linearisierung der Rohdaten zu verwenden.
  • Es sollte aus der Diskussion offensichtlich sein, dass die Erfindung nicht auf die Ausführungen der Probenverteilungssysteme in 7 beschränkt ist; und ein Fachmann wird fähig sein, in Verbindung mit der bereitgestellten Information ein System mit n größer als 6 zu konzipieren.
  • Eine detaillierte Einführung in lineare und nicht lineare Standardadditionsmethodik wird durch Frank et al. (Anal. Chem., Vol. 50, No. 9, August 1978) und Saxberg et al. (Anal. Chem., Vol. 51, No. 7, August 1979) gegeben.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Analyt-Testelements der vorliegenden Erfindung gemäß 3 ist so konzipiert, dass sie einen Detektionsbereich, welcher die katalytischen Verbindungen aber keine Kalibrierungsverbindung (6a1 bzw. 6'a1 ) einschließt, einen Detektionsbereich, welcher die katalytischen Verbindungen und eine erste Konzentration der Kalibrierungsverbindung (6a2 bzw. 6'a2 ) einschließt, einen Detektionsbereich, welcher die katalytischen Verbindungen und eine zweite Konzentration der Kalibrierungsverbindung (6a3 bzw. 6'a3 ) einschließt, und einen Detektionsbereich für die Hintergrundabsorption (6c bzw. 6'c) umfasst. Durch den letzten Detektionsbereich, welcher weder eine Kalibrierungsverbindung noch katalytische Verbindungen einschließt, ist es möglich, die Hintergrundabsorption der Probe, z.B. Hämoglobin im Fall von Vollblut, zu bestimmen und sie während des Kalibrierungsverfahrens zu berücksichtigen.
  • 10 stellt ein vorprogrammiertes Validierungsverfahren für berechnete Ergebnisse und Kalibrierungsdaten dar, wobei die Gültigkeit der gemessenen Ergebnisse durch das Definieren eines „Validierungsfensters" 29 für valide und korrekte Messungen verifiziert wird. Dadurch kann das Analyt-Testsystem alle Daten auf einen validierten und geeigneten Konzentrationsbereich, z.B. 30 bis 600 mg/dl Glukose, und einen validen Bereich für die optische Dichte, z.B. 0,1 bis 0,9, beschränken. Desgleichen können die Prozessierungsmittel die Steigung und die Schnittstelle oder allgemeiner die Koeffizienten c0 bis c(n-1) auf einen validen Bereich beschränken, welcher insbesondere für nicht lineare polynomische Glei chungen geeignet ist. Eine Population von validen Messungen mit einer entsprechenden Kalibrierungslinie, die innerhalb der Grenzen des Validierungsfensters 29 lokalisiert ist, ist in 10 dargestellt; siehe Buchstaben-/Zahlensymbole 25b bis 27b und 30.
  • Noch leistungsfähiger ist die Ergebnisvalidierung durch die statistische Evaluierung und die lineare Regressionsanalyse. Die Qualität der Kalibrierung kann über die Korrelationskoeffizienten r2 und ein Vertrauensintervall beurteilt werden, somit kann das Analyt-Testsystem verweigern, ein Messergebnis anzuzeigen, sofern der Korrelationskoeffizient unter einen vorprogrammierten Grenzwert fällt. Alternativ kann das Prozessierungsmittel einen Toleranz- oder Konzentrationsbereich der Ergebnisse berechnen, die auf dem berechneten Vertrauensintervall basieren. Diese Verfahren gestatten eine hohe Kontrolle über die Ergebnisqualität, die dem Patienten bereitgestellt werden, was heute nur bei anspruchsvollen und kostspieligen Laborverfahren und -ausrüstung geleistet wird und bekannt ist. Noch wichtiger für den Patienten/Anwender ist, insbesondere in Klinikanwendungen, die Qualitätssicherung direkt zum Zeitpunkt der Messung.
  • Weitere Sicherheit ist in einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung möglich; hier ist das Analyt-Testsystem so konfiguriert, die Konzentration eines inerten Farbstoffs zu der Menge der Kalibrierungsverbindung, die im Kalibrierungsschritt verwendet wird, in Bezug zu bringen. Die Kalibrierungsformulierung ist zusammengesetzt aus der Kalibrierungsverbindung und dem inerten Farbstoff mit einem voreingestellten und festen Verhältnis zueinander, bevor sie auf die vorbestimmten Detektionsbereiche des Analyt-Testelements dosiert wird. Somit weist das Prozessierungsmittel des Analyt-Testsystems die Fähigkeit auf, kleine Variationen in der angesetzten Menge der Kalibrierungsverbindung zu verfolgen und zu korrigieren, sofern das Detektormittel so konfiguriert ist, die Konzentration des inerten Farbstoffs mit einer Wellenlänge, die von der Wellenlänge, die zum Evaluieren der Reaktion des Indikatorverbindung mit dem Analyten verwendet wird, unterschiedlich ist, zu bestimmen.
  • Außerdem wird die Kontrolle des Herstellungsverfahrens des Dosierungs- und Auftragungsschritts der Kalibrierungsformulierung nachverfolgbar und deshalb zuverlässiger. Der inerte Farbstoff ist vorzugsweise ein wasserlöslicher Farbstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Brilliant Black BN, Brilliant Blue G, Carmoisin, Coumarin 120, Direct Blue 2B, Indigo Carmin, New Coccin, Ponceau 4R, Rhodamin 19, Sunset Yellow, Tartrazin und/oder einem wasserlöslichen Malachitgrün-Derivat.
  • Aufgrund des integrierten Kalibrierungsverfahrens und des Validierungsverfahrens stellt das Analyt-Testsystem der vorliegenden Erfindung verlässliche Ergebnisse durch Kompensieren sowohl endogener Störungen, wie unterschiedlicher Bluttypen und Hämatokrit-Level, als auch exogener Störungen, wie Nahrungsmittelzusätze wie Vitamin C oder Pharmazeutika, welche anderenfalls die Messergebnisse beeinflussen und modifizieren würden, bereit. Weil die Kalibrierung des Analyt-Testsystems parallel zu dem Messungen durchgeführt wird, haben unterschiedliche Umgebungsparameter, wie die Temperatur zur Zeit der eigentlichen Messung, keine Konsequenzen auf die Genauigkeit der bestimmten Ergebnisse.
  • Zusätzlich werden Herstellungsvariationen, z.B. Variationen in der Dicke der Mittelschicht, durch das integrierte Kalibrierungsverfahren kompensiert und das Altern der Aktivkomponente, z.B. der Verlust der Enzymaktivität, wird nachverfolgbar und kann kompensiert werden, was dann zu einer verlängerten Haltbarkeitsdauer des Produkts führt.
  • 11 stellt unterschiedliche Ausführungen und Formen der Analyt-Teststreifen der vorliegenden Erfindung dar, die an unterschiedliche Analyt-Testsysteme angepasst sind.
  • 12 zeigt die Einbringung des Analyt-Teststreifens in ein Analyt-Testsystem. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Analyt-Teststreifen so konzipiert, eine laterale und konkave Extension 10 aufzuweisen, die auf einer Hauptseite des Teststreifen lokalisiert ist, in der sich der Bereich zur Probenaufbringung 9 befindet. Dieses Merkmal gestattet eine leichte Aufbringung von Kapillarblutproben aus dem Arm oder Finger der Patienten, wie in 13 gezeigt.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wie in 14 gezeigt, ist eine Vielzahl an Analyt-Testelementen symmetrisch um einen Mittelpunkt angeordnet, um eine Analyt-Testscheibe 31 mit nach außen gerichteten Bereichen zur Probenaufbringung 39 zu bilden. Die beispielhafte Analyt-Testscheibe 31 gemäß 14a schließt neun Analyt-Testelemente der vorliegenden Erfindung ein. Wie in der Explosionsdarstellung von 14b gezeigt, wird die Analyt-Testscheibe 31 durch eine Scheibenabdeckung, zusammengesetzt aus einer Oberschicht 32 und einer Unterschicht 33, bedeckt. Die Unterschicht 33 der Scheibenabdeckung kann ebenfalls mit einer feuchtigkeitsabsorbierenden Schicht 34 bereitgestellt werden. Die Oberschicht 32 und Unterschicht 33 der Scheibenabdeckung weisen Durchgänge auf, welche kongruent zueinander angeordnet sind, wobei ein optisches Fenster 35 gebildet wird, in welchem das Analyt-Testelement, das für das gängige Messverfahren verwendet wird, lokalisiert ist.
  • Benachbart zum optischen Fenster 35 in den äußeren peripheren Bereichen der Oberschicht 32 der Scheibenabdeckung und der Unterschicht 33 der Scheibenabdeckung werden Kerben 36 bereitgestellt, um den Bereich zur Probenaufbringung 39 der Messzelle zu exponieren. Vorzugsweise wird die Testscheibe 31 zusätzlich mit einer Registrierungskerbe 38 bereitgestellt, welche in der inneren Umrandung der Scheibe 31 lokalisiert sein kann. Während des Messverfahrens ist nur das Analyt-Testelement, welches gegenwärtig zur Analytbestimmung verwendet wird, durch das optische Fenster exponiert, wie in 14c gezeigt. Die Analyt-Testscheibe 31 ist in der Lage, um ihren Mittelpunkt zu rotieren, um, sofern erforderlich, ein neues Analyt-Testelement in Position zu bringen.
  • Mit einer Analyt-Testscheibe ist es möglich, eine Vielzahl an Analyt-Testelementen in einem relativ kleinen Bereich anzuordnen. Die gleiche Anzahl an Analyt-Testelementen, die in den Analyt-Teststreifen eingeschlossen sind, würden einen viel größeren Bereich und somit viel mehr Material erfordern, wie durch den Größenvergleich der Analyt-Testscheibe und der Analyt-Teststreifen, dargestellt in 15, dargestellt ist. Während der Einheitsbereich 40 der Analyt-Testscheibe 31 neun Analyt-Testelemente 41 einschließt, würde der gleiche Bereich 42 nur drei Analyt-Teststreifen unterbringen. Jedoch ist eine Reduktion der Teststreifengröße nicht möglich, weil die Handhabung kleinerer Streifen schwierig und unpraktischer für den Patienten sein würde.
  • 16a und 16b zeigen die Analyt-Testscheibe, die in einem Messgerät eingeschlossen ist, wobei der Bereich zur Probenaufbringung 39, 43b wieder aus der Messgerätgehäuse hinausragt.
  • Nicht nur für die Analyt-Teststreifen aber ebenfalls für die Analyt-Testscheibe ist es möglich, die Messvorrichtung (Analyt-Testsystem) an einen Links- und Rechtsbetriebsmodus anzupassen, wie in 17 dargestellt. Wenn der Linksbetriebsmodus gemäß 17a gewünscht ist, wird der Analyt-Teststreifen 57 in das Messgerät von der Unterseite eingebracht, wobei der Bereich zur Probenaufbringung 43a zum Erhalten der physiologischen oder wässrigen Flüssigkeit über das Messgerätgehäuse 58 hinausragt. Nach der Vervollständigung der Messung wird die Analyt-Konzentration auf dem Display 54 des Analyt-Testsystems präsentiert. Desgleichen kann ein Rechtsbetriebsmodus gemäß 17b durch Anpassen des Displays 54 des Analyt-Testsystems 59 an einen umgekehrten Betriebsmodus durch Rotieren des angezeigten Inhalts auf dem Display um 180°, was die Einbringung des Analyt-Teststreifens 57 in das Messgerät von der Oberseite ermöglicht, realisiert werden.
  • 18 stellt eine andere Möglichkeit dar, die Analyt-Testelemente in einer raumsparenden Weise anzuordnen. In dieser Ausführungsform werden die Analyt-Testelemente nebeneinander angeordnet, um ein Bandolier 44 mit einer lateralen Extension zum Bilden der Bereiche zur Probenaufbringung 9 zu bilden. In dem Bandolier wird der Bereich zwischen zwei Analyt-Testelementen mit einer Perforations- oder mit Bruchlinie 46 bereitgestellt, um ein verwendetes Analyt-Testelement 45 von einem nicht verwendeten Teil des Analyt-Testbandoliers 44 zu trennen. Durch eine Zig-Zag-Faltung entlang der Perforations- oder Bruchlinien 46 ist es möglich, einen Bandolierstapel 48 aus Analyt-Testvorrichtungen aufzubauen, welcher leicht in einem kleinen Behälter untergebracht werden kann, um eine leichtere Abgabe der einzelnen Analyt-Testelemente von dem Analyt-Testbandolier zu ermöglichen.
  • Herstellungsverfahren für das Analyt-Testelement
  • Das Analyt-Testelement der vorliegenden Erfindung, hergestellt in Scheiben- oder Streifenform, kann durch die Druck-, Stanz- und Laminierverfahren nach dem gewöhnlichen Stand der Technik leicht hergestellt werden. Die Ausführung des Analyt-Testelements gestattet ein einfaches und kosteneffizientes Herstellungsverfahren, welches vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, kontinuierlich ist.
  • In einem ersten Schritt des Herstellungsverfahrens wird ein Muster des Probenverteilungssystems durch Erzeugen von Bereichen hoher und niedriger Oberflächenenergie auf einem Substrat gebildet. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Bereiche hoher Oberflächenenergie, die die Probenpfade und Detektionsbereiche auf den ersten und zweiten Oberflächen bilden, durch Aufbringen einer hydrophilen Formulierung auf einer hydrophoben Oberfläche eines Substrats erzeugt. Wie oben detailliert beschrieben, ist es ebenfalls möglich, die Bereiche hoher und niedriger Oberflächenenergie durch Aufbringen eines Musters aus hydrophoben „Führungselementen" auf einer hydrophilen Oberfläche zu erzeugen. Im Fall, dass das Substrat einen mittelstarken hydrophoben Charakter aufweist, ist das Drucken von hydrophilen Pfaden mit einem umgebenden hydrophoben Muster ebenfalls möglich.
  • Das Substrat kann aus einem Material wie Glas, Polyvinylacetat, Polymethylmethacrylat, Polydimethylsiloxan, Polyestern und Polyesterharzen, die Fluoren-Ringe enthalten, Polycarbonaten, Polycarbonat-Polystyrol-„graft"-Copolymeren, terminal modifizierten Poly carbonaten, Polyolefinen, Cycloolefinen und Cycloolefin-Copolymeren und/oder Olefinmaleimid-Copolymeren gebildet werden.
  • Die Aufbringung von hydrophilen Mustern auf einem hydrophoben Substrat und/oder die Aufbringung von hydrophoben „Führungselementen" auf einem hydrophilen Substrat kann mit Flexographie, Lithographie, Gravur, Festtinte-Beschichtungsverfahren oder Tintenstrahldruckverfahren erreicht werden.
  • Das bevorzugte Fabrikationsverfahren ist jedoch Flexographie, welche hochaufgelöstes Drucken auf Drehpressen gestattet und die Hochgeschwindigkeit-Herstellung unterstützt. Es ist eine etablierte Technologie zum Drucken auf Polymerfilm-Substrate und wird in der Verpackungsindustrie viel verwendet. Das optische Detektionsverfahren, gezeigt in 8, erfordert transparente und klare Tinte mit niedriger Viskosität für das hydrophile Muster. Niedrigviskose Tinten werden bevorzugt, um eine dünne und sogar etwa 2-4-μm-Beschichtung zu erreichen. Das optische Fenster der Tinte muss in dem Wellenlängenbereich liegen, in dem der Indikatorfarbstoff das Licht nach der chemischen Reaktion absorbiert. Die Erfordernisse an hydrophobe Tinten sind, außer der hydrophoben Natur, weniger eng und können ebenfalls verwendet werden, um den Analyt-Teststreifen oder die -scheibe mit einer gewünschten Farbe zu verzieren. Der Betrieb einer Vierfarben-Flexographie-Druckmaschine ist etablierte Praxis und stellt keine Betriebsprobleme bereit. Das gleiche gilt für Lithographie-Vorrichtung.
  • Obwohl Lösungsmittel-basierte oder UV-härtende Tinten anwendbar sind, um das Analyt-Testelement herzustellen, werden Elektronenstrahl(electron beam, EB)-härtende Tinten stark bevorzugt. Diese Tinten stellen höchste Beständigkeit gegen mechanische und chemische Faktoren bereit und enthalten 100% Polymere, gegebenenfalls mit Pigmenten, aber keine flüchtigen organischen Lösungsmittel und Photoindikatoren, für welche bewiesen wurde, dass sie die Stabilität der Sensorchemie beeinflussen. Diese positiven Gewinne in den Gütecharakteristika stammen von der Fähigkeit der Elektronen ab, kreuzvernetzte Polymerfilme zu bilden und die Oberfläche zu durchdringen.
  • Tinten, die in der EB-Härtung verwendet werden, machen Gebrauch von der Polymerisierungsfähigkeit der Acrylmonomere und -oligomere. Acrylchemie weist eine spezielle Bedeutung in modernen Tinten auf. (6 J.T. Kunjappu. „The Emergence of Polyacrylates in Ink Chemistry", Ink World, February, 1999, S. 40.) Die Struktur der einfachsten Acrylverbindung, der Acrylsäure, wird in der Formel (I) gezeigt: CH2=CH-COOH (I)
  • Die Doppelbindung im Acrylrest öffnet sich während der Interaktion mit Elektronen (Initiation) und bildet ein freies Radikal, das auf andere Monomere wirkt, wobei eine Kette (Fortpflanzung) gebildet wird, was zu Hochmolekulargewicht-Polymeren führt. Wie zuvor erwähnt, erfordert strahlungsinduzierte Polymerisation keinen externen Initiator, weil die Strahlung selbst freie Radikale erzeugt, mit dem Ergebnis, dass keine initiierende Spezies in der Beschichtung belassen wird.
  • Eine Vielfalt an Acrylmonomeren ist für die EB-Härtung verfügbar, die von einfachen Acrylaten, wie 2-Phenoxyethylacrylat und Isooctylacrylat, zu Vor-Polymeren, wie Bisphenol A, Epoxyacrylat und Polyester/Polyether-Acrylaten, reicht (R. Golden. J. Coatings Technol., 69 (1997), S. 83). Diese Härtungstechnologie gestattet die Ausführung von „funktionellen Tinten" mit dem Fokus auf den gewünschten chemischen und physikalischen Eigenschaften ohne die Notwendigkeit eines Lösungsmittels und Härtungssystems, die für andere Tinten erforderlich sind, welche das Ausführungsverfahren komplizieren könnten.
  • Geeignete hydrophobe Tinten werden Monomere, Oligomere und Vor-Polymere mit hydrophoben Funktionen, wie Isooctylacrylate, Dodecylacrylate, Styrol-Derivate oder Systeme mit teilweise fluorierten Kohlenstoffketten, enthalten.
  • Tinten mit hydrophilen Funktionen können aus einer großen Auswahl an kreuzvernetzbaren wasserlöslichen Polymeren realisiert werden; geeignet sind, Acrylat-Derivate, hergestellt aus Polyalkoholen, Polyethylenglykolen, Polyethylenoxiden, Vinylpyrolidon, Alkylphosphocholin-Derivaten und anderen; insbesondere geeignet sind organomodifizierte Silikonacrylate, welche eine kreuzvernetzbare Spezies aus organo-modifizieren Polysiloxanen sind. Geeignete Beschichtungen stellen einen Kontaktwinkel mit Wasser von typischerweise weniger als 25° und eine Oberflächenenergie von typischerweise mehr als 55 mN/m bereit.
  • Der zweite Schritt des Herstellungsverfahrens umfasst die Aufbringung der katalytischen Formulierung, die ein Enzym oder eine andere Verbindung, die eine katalytische oder nicht katalytische Reaktion mit dem Analyten eingeht, und, sofern notwendig, ein Coenzym, und einen Indikatorfarbstoff, enthält, auf die vorbestimmten Detektionsbereiche des Probenverteilungssystems, die auf dem Substrat, das eine erste Oberfläche bereitstellt, gebildet werden, und die Aufbringung von Kalibrierungsformulierungen, die unterschiedliche Level der Kalibrierungsverbindung oder des Analyten enthalten, auf die vorbestimmten De tektionsbereiche des Probenverteilungssystems, die auf dem Substrat, das eine zweite Oberfläche bereitstellt, gebildet werden.
  • Die Genauigkeit dieses Abscheidungsschritts ist sehr kritisch und definiert die Präzision und Güte des Analyt-Testelements. Vorzugsweise werden beide Formulierungen mit Hilfe von Hochpräzision-Tintenstrahlsystemen oder piezoelektrischen Druckköpfen aufgebracht. Die katalytischen und die Kalibrierungsformulierungen müssen so hergestellt werden, dass sie durch die physiologische oder wässrige Flüssigkeitsprobe hochlöslich sind. Vorzugsweise sind sie Wasser-basiert. Somit sind diese Tinten überwiegend aus Wasser, Enzymen, Indikatoren bzw. Kalibrierungsverbindungen zusammengesetzt und werden bei leicht erhöhten Temperaturen getrocknet. Der Hauptaspekt dieser Tintenformulierungen ist die schnelle Rekonstitution von chemischen Komponenten nach der Probenaufbringung, ohne dass die hydrophoben Bereiche des Analyt-Testelements beeinträchtigt werden.
  • Der nächste Schritt umfasst das Laminierungsverfahren, in welchem die Grund- und Deckschicht, die die ersten und zweiten Oberflächen des Probenverteilungssystems präsentieren, auf eine Mittelschicht laminiert werden, wobei sie einen Abstand zwischen der ersten und der zweiten Oberfläche der Grund- und Deckschicht definieren. Die Mittelschicht stellt eine Diskontinuität bereit, um eine Kavität für das Probenverteilungssystem in den Bereichen, in denen das Probenverteilungssystem auf der ersten und zweiten Oberfläche der Grund- und Deckschicht gebildet wird, zu erzeugen. Die Muster hoher und niedriger Oberflächenenergie, die auf der ersten und zweiten Oberfläche der Grund- und Deckschicht gebildet werden, müssen so ausgerichtet sein, dass sie überwiegend kongruent sind, um die Bildung eines funktionellen Probenverteilungssystems zwischen der ersten und zweiten Oberfläche zu ermöglichen.
  • Präzise xy-Registrierung der Grund- und Deckschicht wird zu einer kritischen Aufgabe bei der Funktion der Vorrichtung, sofern diese Registrierung nicht erreicht wird, wird das Probenverteilungssystem nicht ordnungsgemäß funktionieren und/oder wird eine hohe Variabilität in Bezug auf das festgelegte Probenvolumen aufweisen. Registrierungstoleranzen sollten innerhalb von +/- 5% der Breite der hydrophilen Pfade liegen, um gute Ausführung zu erreichen.
  • 6 zeigt die Aufsichtsdarstellung (links) und den Querschnitt (rechts) des Analyt-Testelements und den Effekt von Registrierungsqualität. Im Fall von 6a ist das Probenverteilungssystem ordnungsgemäß mit guter Ausrichtung der hydrophilen Pfade der ersten (2a) und zweiten (4a) Oberfläche zusammengebaut. Das Ergebnis eines nicht ordnungsgemäß ausgerichteten Analyt-Testelements ist in 6b gegeben. Obwohl der Abstandshalter zwischen der Grund- (2) und Deckschicht (4) im Fall von 6a und 6b identisch ist, wird das Probenvolumen in Fall b fälschlicherweise vergrößert, weil die Probenflüssigkeit teilweise die hydrophoben Führungselemente des Probenverteilungssystems bedeckt. Der Effekt wird durch die Probenflüssigkeit im Inneren des Analyt-Testsystems verursacht, welche versucht, den luftausgesetzten Oberflächenbereich zu minimieren, um den günstigsten energetischen Zustand zu erlangen und deshalb den Effekt der hydrophoben Bereiche aufzuheben.
  • In einer anderen Ausführungsform, wie in 6c gezeigt, ist das Probenverteilungssystem der Deckschicht (4) etwa 10% kleiner als das Probenverteilungssystem der Grundschicht (2) konzipiert, somit wird das Gesamtprobenvolumen des Analyt-Testelements über die Extensionen des Probenverteilungssystems der Grundschicht definiert, was eine höhere Toleranz für das Registrierungsverfahren während der Herstellung gestattet, ohne die Präzision des erforderlichen Probenvolumens zu beeinträchtigen. Es wird für einen Fachmann offensichtlich sein, dass die Grund- und Deckschicht in der diskutierten Ausführungsform austauschbar sind, ohne den Grundgedanken der Erfindung zu beeinflussen.
  • Die Aufbringung der Mittelschicht, welche ein doppeltseitiges Klebeband mit einer bevorzugten Dicke von 80 μm sein kann, ist weniger anspruchsvoll wegen der relativ großen Diskontinuität in dem Material, verglichen mit der Größe der hydrophilen Pfade. Registrierung ist insbesondere im kontinuierlichen Herstellungsbetrieb wichtig, in denen das Substrat mit einigen Metern, bis zu mehreren zehn Metern, pro Minute fortschreitet. Substratausdehnung und der Bahnzug machen die Registrierung in x-Richtung (die Richtung der Bahnbewegung) schwieriger als die y-Richtung, lotrecht zu der Bahnbewegung.
  • Ein erfinderisches Herstellungsverfahren für flexible Polymerfilme, das eine genaue Registrierung der Muster der ersten und zweiten Oberfläche bereitstellt, ist in 19 dargestellt, die Teile eines kontinuierlichen Bahnherstellungsverfahrens zeigt. In einem ersten Herstellungsschritt gemäß 19a werden Muster des Probenverteilungssystems 6 der Grund- und Deckschicht auf ein Bahnsubstrat 49 gedruckt, welches das Material des Analyt-Testelements bzw. des -Streifens repräsentiert. Wie in 19 dargestellt, werden die bedruckten Muster der Probenverteilungssysteme 6 auf den Bahnsubstraten 49 in einer solchen Weise angeordnet, dass zwei Probenverteilungssysteme gegenüber voneinander sind und in den Bereichen, welche später die Bereiche zur Probenaufbringung bilden, vernetzt sind. Somit ist die Position der vorbestimmten Detektionsbereiche 6a, 6'a, relativ zueinander, fest und bleibt durch die Materialausdehnung und den Bahnzug unbeeinflusst.
  • Die gepunkteten Linien 50 deuten die zukünftigen Schnittlinien zum Trennen der Analyt-Teststreifen an, während die gepunkteten Linien 51 die Spiegellinie der Streifenvorlage und die zukünftige Faltungslinie des Bahnsubstrats anzeigen.
  • Nach dem Bedrucken der Probenverteilungsbereiche werden die Detektionsbereiche 6a, 6'a des Probenverteilungssystems mit den katalytischen und Kalibrierungsformulierungen beschichtet. Zum Beispiel werden die Detektionsbereiche 6'a der unteren Zeile des Bahnsubstrats 49, welche die erste Oberfläche des Analyt-Testelements repräsentieren werden, mit der katalytischen Formulierung, die Enzyme und einen Indikator enthält, beschichtet, während die Detektionsbereiche 6a der oberen Zeile des Bahnsubstrats 49, welche die zweite Oberfläche des Analyt-Testelements repräsentieren werden, mit den Kalibrierungsformulierungen, die unterschiedliche Level der Kalibrierungsverbindung enthalten, beschichtet; eine der Kalibrierungsformulierungen (z.B. positioniert in 6'a) enthält die Kalibrierungsverbindung nicht und liefert den Auslesewert der physiologischen oder wässrigen Flüssigkeit im Detektionsschritt.
  • Danach wird eine zusätzliche Schicht auf eine der Oberflächen, z.B. die Oberfläche 2a der Grundschicht 2, laminiert, die die Mittelschicht 52 des Analyt-Testelements, wie in 19b gezeigt, repräsentiert. Die Mittelschicht 52 kann aus doppeltseitigem Klebeband gebildet werden, welches Durchgänge 5, die die Probenverteilungssysteme 6 exponieren, bereitstellt und eine Kavität für die Probenverteilungssysteme in dem Analyt-Testelement nach dem letzten Schritt des Zusammenbaus erzeugen wird.
  • Das Analyt-Testelement der vorliegenden Erfindung wird dann durch Faltung der zwei Zeilenseiten entlang der Faltungslinie 51, z.B. mit Hilfe eines Faltungseisens, wie in 19c dargestellt, zusammengesetzt, wobei eine gefaltete und laminierte Bahn 53, wie in 19d gezeigt, erzeugt wird. Nachfolgend kann eine Presswalze eine feste Verbindung zwischen der Mittelschicht, Grund- und Deckschicht sichern.
  • Schließlich wird die laminierte Bahn 53 in die gewünschte Produktform geschnitten oder gestanzt, während Linie 50 eine exemplarische Form des fertigen Analyt-Teststreifens auf die Bahn 53 vor dem Trennungsverfahren projiziert. Mit dem in 19 dargestellten Herstellungsverfahren kann der obere Teil des Substrats auf den unteren Teil, ohne die Gefahr die Registrierung in der x-Richtung der Bahn zu verlieren, gefaltet werden und stellt ein leichteres Verfahren zum Erhalten der richtigen Registrierung der ersten und zweiten Oberflächen bereit, wobei das Probenverteilungssystem im Vergleich zu Einzelbogen-Verfahren gebildet wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Analyt-Testsystem bereit, das Kalibrierungs- und Qualitätskontrollmittel in einem Trockenreagenz-Teststreifenformat verkörpert, das keine übermäßige Anforderung an das Streifenherstellungsverfahren stellt, aber den Bedarf für Verwenderinterventionen in den Kalibrierungs- und Qualitätskontrollverfahren in Kombination mit einer festen Kontrolle der Streifenqualität zur Zeit der Probenanalyse abschafft.

Claims (36)

  1. Analyt-Testelement zum Bestimmen der Konzentration mindestens eines Analyten in einer physiologischen oder wässrigen Probenflüssigkeit, das eine erste Oberfläche (2a) und eine zweite Oberfläche (4a) in einem vorbestimmten Abstand gegenüber voneinander aufweist, wobei die beiden Oberflächen mit zwei im Wesentlichen äquivalenten Mustern bereitgestellt werden, die Bereiche hoher und niedriger Oberflächenenergie bilden, welche überwiegend kongruent ausgerichtet sind, um ein Probenverteilungssystem (6) mit mindestens zwei Detektionsbereichen (6a) zu erzeugen, worin die aufgebrachte physiologische oder wässrige Flüssigkeit im Wesentlichen auf die Bereiche mit hoher Oberflächenenergie beschränkt ist.
  2. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 1, worin der Abstand zwischen der ersten und zweiten Oberfläche durch eine Mittelschicht (3), welche zwischen einer Grundschicht (2) und einer Deckschicht (4) angeordnet ist, die die ersten und zweiten Oberflächen (2a, 4a) aufweisen, bestimmt wird.
  3. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 2, worin die Mittelschicht (3) eine Diskontinuität (5) aufweist, um mit der ersten und zweiten Oberfläche (2a, 4a) der Grund- und Deckschicht (2, 4) eine Hohlkavität zu bilden, wobei die Hohlkavität größer als das Probenverteilungssystem (6) ist, das durch die Bereiche hoher Oberflächenenergie auf den ersten und zweiten Oberflächen (2a, 4a) gebildet wird.
  4. Analyt-Testelement gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Bereiche hoher Oberflächenenergie durch Aufbringen kreuzvernetzbarer und/oder nicht löslicher hydrophiler und/oder amphiphiler Mittel auf den ersten und zweiten Oberflächen (2a, 4a) erzeugt werden.
  5. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 4, worin die hydrophilen Mittel aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus funktionalisierten Derivaten von Polyalkoholen, Polyethylenglykolen, Polyethylenoxiden, Vinylpyrrolidonen und organo modifizierten Polysiloxanen oder Alkylphosphocholin-Polyethylenglykol-Copolymeren.
  6. Analyt-Testelement gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die erste Oberfläche (2a) und zweite Oberfläche (4a) hydrophob und durch eine physiologische oder wässrige Flüssigkeit nicht befeuchtbar und lichttransparent, insbesondere im UV-, nahen IR- und/oder sichtbaren Bereich des elektromagnetischen Spektrums, sind.
  7. Analyt-Testelement gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Bereiche niedriger Oberflächenenergie durch Aufbringen einer hydrophoben Zusammensetzung auf den ersten und zweiten Oberflächen (2a, 4a) erzeugt werden, wobei die hydrophobe Zusammensetzung dem Feuchtwerden des beschichteten Bereichs durch eine physiologische oder wässrige Flüssigkeit vorbeugt.
  8. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 7, worin die hydrophobe Zusammensetzung Isooctylacrylate, Dodecylacrylate, Styrol-Derivate oder Systeme mit teilweise fluorierten Kohlenstoffketten enthält.
  9. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 7, worin die erste Oberfläche (2a) und die zweiten Oberflächen (4a) hydrophil und durch die physiologische oder wässrige Flüssigkeit befeuchtbar und lichttransparent, insbesondere im UV-, nahen IR- und/oder sichtbaren Bereich des elektromagnetischen Spektrums, sind.
  10. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 9, worin die erste Oberfläche (2a) und die zweite Oberfläche (4a) durch physikalische oder chemische Dampfphasenabscheidung hydrophiler Verbindungen hydrophil gemacht werden.
  11. Analyt-Testelement gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Grundschicht (2) und die Deckschicht (4), die die ersten und zweiten Oberflächen (2a, 4a) bereitstellen, aus einem Material gebildet werden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Glas, Polyvinylacetat, Polymethylmethacrylat, Polydimethylsiloxan, Polyestern und Polyesterharzen, die Fluoren-Ringe enthalten, Polycarbonaten, Poly carbonat-Polystyrol-„graft"-Copolymeren, terminal modifizierten Polycarbonaten, Polyolefinen, Cycloolefinen und Cycloolefin-Copolymeren und/oder Olefinmaleimid-Copolymeren.
  12. Analyt-Testelement gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin n vorbestimmte Detektionsbereiche (6'a) der ersten Oberfläche (2a) mit einer katalytischen Formulierung, die die Detektion eines Analyten in einer physiologischen oder wässrigen Flüssigkeit fördert, beschichtet sind und n vorbestimmte Detektionsbereiche (6a) der zweiten Oberfläche (4a) mit n Kalibrierungsformulierungen, die aus m Blindproben-Formulierungen und n-m Formulierungen mit unterschiedlichen Leveln der Kalibrierungsverbindung zusammengesetzt sind, beschichtet sind, wobei n eine ganze Zahl größer als 2 ist, m eine ganze Zahl gleich oder größer als 1 ist und n > m ist.
  13. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 12, worin ein zusätzlicher Detektionsbereich (6c) bereitgestellt wird, welcher weder die katalytische Verbindung noch die Kalibrierungsverbindung enthält, der die Messung von Hintergrundsignalen ermöglicht.
  14. Das Analyt-Testelement gemäß Anspruch 12 oder Anspruch 13, worin die katalytische Formulierung, die auf n vorbestimmten Detektionsbereichen (6'a) der ersten Oberfläche (2a) aufgetragen sind, die Detektion einer Analytkonzentration, die in einer physiologischen oder wässrigen Flüssigkeitsprobe enthalten ist, unter Verwendung von Transmissions- oder Absorptionsphotometrie ermöglicht.
  15. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 12, worin die Kalibrierungsverbindung, die in der Kalibrierungsformulierung enthalten ist, die auf n-m vorbestimmten Detektionsbereichen (6a) der zweiten Oberfläche (4a) aufgetragen sind, identisch oder im Wesentlichen äquivalent zu dem Analyten ist und in der Lage ist, die gleiche chemische Reaktion in der katalytischen Formulierung wie der Analyt in der physiologischen oder wässrigen Flüssigkeitsprobe zu induzieren.
  16. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 15, worin die Kalibrierungsverbindung Glukose ist.
  17. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 12, worin die katalytische Formulierung als reaktive Komponeneten einen Promotor enthält, der eine katalytische oder nicht katalytische Reaktion mit dem Analyten und/oder einem Coenzym und einem Indikator eingeht, was ein optisch detektierbares Produkt erzeugt.
  18. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 17, worin der Promotor ein Enzym ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dehydrogenasen, Kinasen, Oxidasen, Phosphatasen, Reduktasen und/oder Transferasen.
  19. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 18, worin der Promotor ein für Glukose spezifisches Enzym ist.
  20. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 17, worin der Indikator zum Bestimmen der Analytkonzentration aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus aromatischen Aminen, aromatischen Alkoholen, Azinen, Benzidinen, Hydrazonen, Aminoantipyrinen, konjugierten Aminen, konjugierten Alkoholen und/oder aromatischen und aliphatischen Aldehyden.
  21. Analyt-Testelement gemäß mindestens einem der Ansprüche 12 bis 20, worin die Kalibrierungsformulierung, die auf den vorbestimmten Detektionsbereichen (6a) der zweiten Oberfläche (4a) aufgebracht ist, einen inerten wasserlöslichen Farbstoff in einem vorbestimmten und festgelegten Verhältnis zu der Kalibrierungsverbindung enthält, was einer geeigneten Auslesevorrichtung das Evaluieren der Konzentration der Kalibrierungsverbindung in der Kalibrierungsformulierung mit einer Wellenlänge, die von der Wellenlänge, die zur Messung des Reaktionsprodukts der katalytischen Formulierung mit dem Analyten verwendet wird, unterschiedlich ist, ermöglicht.
  22. Analyt-Testelement gemäß Anspruch 21, worin der inerte wasserlösliche Farbstoff aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Brilliant Black BN, Brilliant Blue G, Carmoisin, Coumarin 120, Direct Blue 2B, Indigo Carmin, New Coccin, Ponceau 4R, Rhodamin 19, Sunset Yellow, Tartrazin und/oder einem wasserlöslichen Malachitgrün-Derivat.
  23. Analyt-Testelement gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin ein Bereich zur Probenaufbringung (9) am Ende der konvexen und lateralen Extension (10) auf einer Seite des Analyt-Testelements lokalisiert ist.
  24. Analyt-Testanordnung, die eine Vielzahl an Vorrichtungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche beinhaltet, welche symmetrisch um einen Mittelpunkt angeordnet sind, um eine Analyt-Testscheibe (31) mit nach außen gerichteten Bereichen zur Probenaufbringung (39) zu bilden.
  25. Analyt-Testanordnung, die eine Vielzahl an Vorrichtungen gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche beinhaltet, welche in einer linearen Weise angeordnet sind, um ein Analyt-Testbandolier (44) mit lateralen Extensionen, die die Bereiche zur Probenaufbringung (9) bilden, zu bilden.
  26. Verfahren zum Herstellen eines Analyt-Testelements, umfassend die Schritte: Aufbringen von Bereichen hoher und niedriger Oberflächenenergie auf einer Grundschicht (2), die eine erste Oberfläche (2a) aufweist, wobei die Bereiche hoher Oberflächenenergie einen hydrophilen Pfad mit n vorbestimmten Detektionsbereichen (6'a) bilden, wobei n eine ganze Zahl gleich oder größer 2 ist, Aufbringen eines entsprechenden Musters aus Bereichen hoher und niedriger Oberflächenenergie auf einer Deckschicht (4), die eine zweite Oberfläche (4a) aufweist, Auftragen einer katalytischen Formulierung auf die n Detektionsbereiche (6'a) der ersten Oberfläche (2a), wobei die katalytische Formulierung die Detektion einer Analytkonzentration, die in einer physiologischen oder wässrigen Flüssigkeitsprobe enthalten ist, unter Verwendung von Transmissions- oder Absorptionsphotometrie fördert, Auftragen von n Kalibrierungsformulierungen auf n Detektionsbereiche (6a) der zweiten Oberfläche (4a), wobei die n Kalibrierungsformulierungen aus m Blindproben-Formulierungen und n-m Formulierungen mit unterschiedlichen Leveln der Kalibrierungsverbindung zusammengesetzt sind, wobei m eine ganze Zahl von min destens 1 ist und n > m ist, welche identisch oder im Wesentlichen äquivalent zu dem Analyten ist und in der Lage ist, die gleiche chemische Reaktion in der katalytischen Formulierung wie der Analyt in der physiologischen oder wässrigen Flüssigkeitsprobe zu induzieren, Laminieren der Schichten der ersten und zweiten Oberflächen auf die gegenüber liegenden Stellen einer Mittelschicht (3), die eine Diskontinuität (S) aufweist, welche eine Kavität für das Probenverteilungssystem (6), gebildet durch die Bereiche hoher Oberflächenenergie auf den ersten und zweiten Oberflächen der Grund- und Deckschicht, bereitstellt, Stanzen oder Schneiden der laminierten Bögen („sheets") in die endgültige Form.
  27. Verfahren zum Herstellen eines Analyt-Testelements gemäß Anspruch 26, worin die Bereiche hoher Oberflächenenergie durch Aufbringen kreuzvernetzbarer und/oder nicht löslicher hydrophiler und/oder amphiphiler Mittel auf den ersten und zweiten Oberflächen erzeugt werden.
  28. Verfahren zum Herstellen eines Analyt-Testelements gemäß Anspruch 27, worin die Bereiche hoher Oberflächenenergie auf die erste und zweite Oberfläche durch Flexographie, Lithographie, Gravur, Festtinte-Beschichtungsverfahren oder Tintenstrahldrucken gedruckt werden.
  29. Verfahren zum Herstellen eines Analyt-Testelements gemäß einem der Ansprüche 26 bis 28, worin die Bereiche niedriger Oberflächenenergie durch Aufbringen einer hydrophoben Verbindung auf den ersten und zweiten Oberflächen erzeugt werden, wobei die hydrophobe Verbindung dem Feuchtwerden des beschichteten Bereichs durch eine physiologische oder wässrige Flüssigkeit vorbeugt.
  30. Verfahren zum Herstellen eines Analyt-Testelements gemäß Anspruch 29, worin die ersten und zweiten Oberflächen durch physikalische oder chemische Dampfphasenabscheidung hydrophiler Verbindungen hydrophil gemacht werden.
  31. Verfahren zum Herstellen eines Analyt-Testelements gemäß einem der Ansprüche 26 bis 30, worin die Bereiche hoher Oberflächenenergie der ersten und zweiten Oberflächen aus den Bereichen niedriger Oberflächenenergie durch Ätzen oder Prägen physikalisch erhöht werden.
  32. Verfahren zum Herstellen eines Analyt-Testelements gemäß einem der Ansprüche 29 bis 31, worin die Bereiche niedriger Oberflächenenergie auf die erste und zweite Oberfläche durch Flexographie oder Lithographie gedruckt werden.
  33. Verfahren zum Herstellen eines Analyt-Testelements gemäß einem der Ansprüche 26 bis 32, worin die Grundschicht (2) und die Deckschicht (4) aus einem flexiblen Substrat (49) gebildet und entlang einer längszentrierten Faltungslinie (51) gefaltet werden, um die Mittelschicht (3) in einer Weise zu umschließen, dass das Probenverteilungssystem (6) mit den vorbestimmten Detektionsbereichen (6'a, 6a) der ersten Oberfläche (2a) und der zweiten Oberfläche (4a) als überwiegend kongruent ausgerichtet und abgestimmt sind.
  34. Analyt-Testsystem zum Bestimmen der Konzentration eines Analyten in einer physiologischen oder wässrigen Probenflüssigkeit, umfassend ein Analyt-Testelement oder eine Analyt-Testanordnung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, worin n vorbestimmte Detektionsbereiche (6'a) einer ersten Oberfläche (2a) mit einer katalytischen Formulierung beschichtet sind, die die Detektion eines Analyten in einer physiologischen oder wässrigen Flüssigkeit fördert, und n vorbestimmte Detektionsbereiche (6a) einer zweiten Oberfläche (4a), die mit n Kalibrierungsformulierungen beschichtet sind, die aus m Blindproben-Formulierungen und n-m Formulierungen mit unterschiedlichen Leveln der Kalibrierungsverbindung zusammengesetzt sind, wobei n eine ganze Zahl größer als 2 ist , m eine ganze Zahl gleich oder größer als 1 ist und n > m ist, Detektionsmittel zum Detektieren von Änderungen der Lichtabsorption der physiologischen oder wässrigen Probe, die in 2n vorbestimmten Detektionsbereichen lokalisiert ist, und zum Erhalten von n Ergebnissen aus 2n vorbestimmten Detektionsbereichen und Prozessierungsmittel zum Berechnen von n-m Kalibrierungskoeffizienten einer polynomischen Kalibrierungsgleichung, die
    Figure 00410001
    gehorcht, und eines Regressionskoeffizienten zum Validieren der Qualität der berechneten n-m Kalibrierungskoeffizienten der Kalibrierungsgleichung.
  35. Verfahren zum Bestimmen der Konzentration mindestens eines Analyten in einer physiologischen oder wässrigen Probe, das Verfahren umfassend Aufbringen einer physiologischen oder wässrigen Probe auf ein Analyt-Testelement, das eine erste Oberfläche (2a) und eine zweite Oberfläche (4a) in einem vorbestimmten Abstand gegenüber voneinander aufweist, wobei die beiden Oberflächen mit zwei im Wesentlichen äquivalenten Mustern bereitgestellt werden, die Bereiche hoher und niedriger Oberflächenenergie bilden, welche überwiegend kongruent ausgerichtet sind, um ein Probenverteilungssystem (6) mit mindestens zwei Detektionsbereichen zu erzeugen, worin die aufgebrachte physiologische oder wässrige Flüssigkeit auf die Bereiche mit hoher Oberflächenenergie beschränkt ist, Detektieren der Signale, die in den unterschiedlichen Detektionsbereichen hergestellt werden, und Zuordnen der Signale, um die Menge der/des Analyte(n) in der physiologischen oder wässrigen Probe zu bestimmen.
  36. Analyt-Testelement zum Bestimmen der Konzentration mindestens eines Analyten in einer physiologischen oder wässrigen Probenflüssigkeit, das eine erste Oberfläche und eine zweite Oberfläche in einem vorbestimmten Abstand gegenüber voneinander aufweist, worin eine aus der ersten und zweiten Oberfläche mit einem hydrophilen/hydrophoben Muster bereitgestellt wird, und die entsprechende Oberfläche ein homogenes Muster aus hydrophilen Bildpunkten (Pixeln), umgeben von einem hydrophoben Bereich, bereitstellt, was deshalb überall eine Oberfläche mit semihydrophilem und semihydrophobem Charakter erzeugt, wobei die hydrophilen und semihydrophilen Bereiche ein Probenverteilungssystem mit mindestens zwei Detektionsbereichen erzeugen.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010002921A1 (de) 2010-03-16 2011-09-22 Senslab-Gesellschaft Zur Entwicklung Und Herstellung Bioelektrochemischer Sensoren Mbh Mikrofluidische Mehrfach-Messkammeranordnung

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8527026B2 (en) 1997-03-04 2013-09-03 Dexcom, Inc. Device and method for determining analyte levels
US6001067A (en) 1997-03-04 1999-12-14 Shults; Mark C. Device and method for determining analyte levels
US20030032874A1 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Dexcom, Inc. Sensor head for use with implantable devices
US7828728B2 (en) 2003-07-25 2010-11-09 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US7497827B2 (en) 2004-07-13 2009-03-03 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US10022078B2 (en) 2004-07-13 2018-07-17 Dexcom, Inc. Analyte sensor
EP1648298A4 (de) 2003-07-25 2010-01-13 Dexcom Inc Sauerstoffverbessernde membransysteme für implantierbare vorrichtungen
US7920906B2 (en) 2005-03-10 2011-04-05 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration
US9247900B2 (en) 2004-07-13 2016-02-02 Dexcom, Inc. Analyte sensor
GB0403369D0 (en) 2004-02-16 2004-03-17 Pa Consulting Services Devices and methods for testing analytes
RU2376603C2 (ru) 2004-03-05 2009-12-20 Эгомедикаль Свисс Аг Тест-система для определения концентрации анализируемого вещества в физиологической жидкости
US8277713B2 (en) 2004-05-03 2012-10-02 Dexcom, Inc. Implantable analyte sensor
US8886272B2 (en) 2004-07-13 2014-11-11 Dexcom, Inc. Analyte sensor
AU2004322161B2 (en) 2004-08-13 2009-12-03 Egomedical Technologies Ag Analyte test system for determining the concentration of an analyte in a physiological or aqueous fluid
US8133178B2 (en) 2006-02-22 2012-03-13 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8744546B2 (en) 2005-05-05 2014-06-03 Dexcom, Inc. Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor
US8722233B2 (en) * 2005-05-06 2014-05-13 Blue Spark Technologies, Inc. RFID antenna-battery assembly and the method to make the same
DE602005026588D1 (de) * 2005-08-31 2011-04-07 Egomedical Technologies Ag Analytentestsystem unter verwendung nichtenzymatischer analytenerkennungselemente
JP4664785B2 (ja) * 2005-09-16 2011-04-06 株式会社Ｅｃｉ ディスク及び該ディスクを用いた光学式顕微鏡による細胞の計数観察装置
ES2397289T3 (es) 2005-09-22 2013-03-06 Biocompatibles Uk Ltd. Polipéptidos de fusión de GLP-1 (péptido 1 de tipo glucagón) con resistencia a peptidasa incrementada
GB0611701D0 (en) * 2006-06-14 2006-07-26 Biochrom Ltd Analytical apparatus
CN101479609B (zh) * 2006-06-30 2012-09-05 松下电器产业株式会社 分析用面板以及使用该面板的分析装置
JP4859769B2 (ja) * 2006-06-30 2012-01-25 パナソニック株式会社 分析用パネル及びそれを用いた分析装置
WO2008056647A1 (fr) * 2006-11-06 2008-05-15 Arkray, Inc. Cartouche et système d'analyse
US20080105024A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-08 Bayer Healthcare Llc Method of making an auto-calibrating test sensor
US20090288964A1 (en) * 2006-12-13 2009-11-26 Sung-Kwon Jung Biosensor with coded information and method for manufacturing the same
JP4811267B2 (ja) * 2006-12-22 2011-11-09 パナソニック株式会社 マイクロチップ及びそれを用いた分析デバイス
WO2008086809A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Scandinavian Micro Biodevices Aps A microfluidic device and a kit for performing a test
JP4725545B2 (ja) * 2007-03-29 2011-07-13 富士フイルム株式会社 マイクロ化学チップ
EP2017006A1 (de) * 2007-07-20 2009-01-21 Koninklijke Philips Electronics N.V. Mikrofluidische Verfahren und Systeme zur Verwendung bei der Analytdetektion
EP2017618A1 (de) * 2007-07-20 2009-01-21 Koninklijke Philips Electronics N.V. Detektionsverfahren und -systeme
BRPI0814144A2 (pt) * 2007-08-06 2015-02-03 Bayer Healthcare Llc Sistema e método para calibração automática
WO2009051901A2 (en) * 2007-08-30 2009-04-23 Pepex Biomedical, Llc Electrochemical sensor and method for manufacturing
WO2009032760A2 (en) 2007-08-30 2009-03-12 Pepex Biomedical Llc Electrochmical sensor and method for manufacturing
WO2009034650A1 (ja) * 2007-09-14 2009-03-19 Ttm Co., Ltd. 液状流体の検査器具および検査方法
WO2009034649A1 (ja) * 2007-09-14 2009-03-19 Ttm Co., Ltd. 液状流体の検査器具および検査方法
EP2535704B1 (de) * 2007-09-24 2015-09-09 Bayer HealthCare LLC Mehrelektroden-Testverfahren
US8241488B2 (en) 2007-11-06 2012-08-14 Bayer Healthcare Llc Auto-calibrating test sensors
US20090205399A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Bayer Healthcare, Llc Auto-calibrating test sensors
US9143569B2 (en) 2008-02-21 2015-09-22 Dexcom, Inc. Systems and methods for processing, transmitting and displaying sensor data
US8583204B2 (en) 2008-03-28 2013-11-12 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US11730407B2 (en) 2008-03-28 2023-08-22 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8682408B2 (en) 2008-03-28 2014-03-25 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8221985B2 (en) * 2008-04-02 2012-07-17 Abbott Point Of Care, Inc. Self-calibrating gradient dilution in a constituent assay and gradient dilution apparatus performed in a thin film sample
JP5341188B2 (ja) * 2008-07-15 2013-11-13 エル３ テクノロジー リミテッド アッセイ装置および方法
EP2326944B1 (de) 2008-09-19 2020-08-19 Dexcom, Inc. Partikelhaltige membran und partikelelektrode für analytsensoren
GB2486842B (en) * 2008-09-30 2013-06-12 Menai Medical Technologies Ltd Sample measurement system
GB2463914B (en) * 2008-09-30 2013-04-03 Menai Medical Technologies Ltd Sample measurement system
US8424763B2 (en) * 2008-10-07 2013-04-23 Bayer Healthcare Llc Method of forming an auto-calibration circuit or label
EP2344863A2 (de) 2008-10-21 2011-07-20 Bayer HealthCare LLC Optisches automatisches kalibrierverfahren
US8951377B2 (en) 2008-11-14 2015-02-10 Pepex Biomedical, Inc. Manufacturing electrochemical sensor module
US8506740B2 (en) * 2008-11-14 2013-08-13 Pepex Biomedical, Llc Manufacturing electrochemical sensor module
WO2010056878A2 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Pepex Biomedical, Llc Electrochemical sensor module
WO2010063304A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Egomedical Swiss Ag Test element holding system and personal diagnostic device comprising the same
EP2230018A1 (de) * 2009-02-26 2010-09-22 Roche Diagnostics GmbH Verbrauchselementemagazin für ein Messsystem zur Bestimmung einer Analytkonzentration
US9041541B2 (en) 2010-01-28 2015-05-26 Seventh Sense Biosystems, Inc. Monitoring or feedback systems and methods
US20100256524A1 (en) 2009-03-02 2010-10-07 Seventh Sense Biosystems, Inc. Techniques and devices associated with blood sampling
EP2459730B1 (de) 2009-07-27 2016-12-07 Suresensors LTD Verbesserungen im zusammenhang mit sensorvorrichtungen
US20110040208A1 (en) * 2009-08-11 2011-02-17 Abbott Diabetes Care Inc. Integrated lancet and test strip and methods of making and using same
EP2287605A1 (de) 2009-08-20 2011-02-23 Roche Diagnostics GmbH Vereinfachte Magazinierung integrierter Systeme
US8323467B2 (en) 2009-10-27 2012-12-04 Lifescan Scotland Limited Dual chamber, multi-analyte test strip with opposing electrodes
US8632664B2 (en) 2009-10-27 2014-01-21 Lifescan Scotland Limited Test meter for use with a dual chamber, multi-analyte test strip with opposing electrodes
KR20110056168A (ko) * 2009-11-20 2011-05-26 삼성전자주식회사 미세유동장치, 광조사장치 및 이를 포함하는 미세유동시스템과 그 구동방법
GB201005359D0 (en) 2010-03-30 2010-05-12 Menai Medical Technologies Ltd Sampling plate
GB201005357D0 (en) 2010-03-30 2010-05-12 Menai Medical Technologies Ltd Sampling plate
WO2011163347A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Seventh Sense Biosystems, Inc. Sampling devices and methods involving relatively little pain
JP2013538069A (ja) 2010-07-16 2013-10-10 セブンス センス バイオシステムズ，インコーポレーテッド 流体移動デバイスのための低圧環境
US20130158482A1 (en) 2010-07-26 2013-06-20 Seventh Sense Biosystems, Inc. Rapid delivery and/or receiving of fluids
WO2012021801A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and techniques for monitoring subjects
US8808202B2 (en) 2010-11-09 2014-08-19 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and interfaces for blood sampling
DK2658444T3 (en) * 2010-12-30 2015-02-16 Hoffmann La Roche Method of providing an effective biosensor, as well as corresponding biosensor, substrate and insertion equipment
EP3106092A3 (de) 2011-04-29 2017-03-08 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systeme und verfahren zur flüssigkeitsentnahme aus einer person
EP2701601B1 (de) 2011-04-29 2017-06-07 Seventh Sense Biosystems, Inc. Vorrichtungen und verfahren zur sammlung und/oder manipulation von blutspuren oder anderen körperflüssigkeiten
CN103874460B (zh) 2011-04-29 2016-06-22 第七感生物系统有限公司 一种用于从受验者的皮肤接收血液或其它物质的装置
US20130158468A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Seventh Sense Biosystems, Inc. Delivering and/or receiving material with respect to a subject surface
US9504162B2 (en) 2011-05-20 2016-11-22 Pepex Biomedical, Inc. Manufacturing electrochemical sensor modules
KR101275742B1 (ko) * 2011-06-23 2013-06-17 주식회사 아이센스 광학 분석용 셀
JP5955661B2 (ja) * 2011-07-06 2016-07-20 アークレイ株式会社 分光測定装置、分光測定用具、分光測定方法およびプログラム
DE102011109338B3 (de) * 2011-08-03 2013-01-31 Dietrich Reichwein Vorrichtung zur Speicherung elektromagnetischer Energie
EP2607492A1 (de) * 2011-12-22 2013-06-26 Roche Diagniostics GmbH Verfahren zur Bestimmung einer Analytkonzentration
JP5882092B2 (ja) * 2012-03-15 2016-03-09 東洋鋼鈑株式会社 バイオチップ用カバー、当該バイオチップ用カバーを備えるチップ装置、当該バイオチップ用カバーを用いた液体保持方法
US8877023B2 (en) * 2012-06-21 2014-11-04 Lifescan Scotland Limited Electrochemical-based analytical test strip with intersecting sample-receiving chambers
TWI536967B (zh) * 2012-11-05 2016-06-11 國立清華大學 生醫檢測裝置
US11224367B2 (en) 2012-12-03 2022-01-18 Pepex Biomedical, Inc. Sensor module and method of using a sensor module
US10248765B1 (en) 2012-12-05 2019-04-02 Theranos Ip Company, Llc Systems, devices, and methods for bodily fluid sample collection, transport, and handling
US9386948B2 (en) 2012-12-05 2016-07-12 Theranos, Inc. Systems, devices, and methods for bodily fluid sample transport
CN103267839B (zh) * 2013-04-28 2015-09-23 上海快灵生物科技有限公司 封闭式的层析试纸塑料卡盒
RU2549487C2 (ru) * 2013-09-06 2015-04-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России) УСТРОЙСТВО ПОРТАТИВНОЕ ЛАБОРАТОРНОЕ "Crystallina" ДЛЯ СТАНДАРТИЗАЦИИ ПРЕАНАЛИТИЧЕСКОГО ЭТАПА КРИСТАЛЛОГРАФИИ
CN103472228B (zh) * 2013-09-10 2015-11-25 广西壮族自治区兽医研究所 孔雀石绿残留一步式化学发光酶免疫分析检测法及试剂盒
RU2554816C1 (ru) * 2014-02-19 2015-06-27 Максим Юрьевич Андрианов Портативный анализатор для исследования пробы (варианты)
JP2017507335A (ja) * 2014-03-05 2017-03-16 セラノス， インコーポレイテッドＴｈｅｒａｎｏｓ， Ｉｎｃ． サンプルの収集、サンプル分離の方法及び機器
BR112016028536B1 (pt) 2014-06-04 2021-11-30 Pepex Biomedical, Inc Sensor compreendendo um membro de perfuração de pele e uma zona de análise de amostra de sangue
EP3172570A4 (de) * 2014-07-25 2017-12-27 Becton, Dickinson and Company Analytteststreifenassays und teststreifen und kits zur verwendung beim üben davon
US10743813B2 (en) 2014-09-11 2020-08-18 Rattan Nath Diabetes control using postprandial feedback
RU2603161C2 (ru) * 2015-02-02 2016-11-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ твердофазной экстракции красителя малахитового зеленого
CN104841500B (zh) * 2015-05-12 2016-08-17 天津微纳芯科技有限公司 一种用于样品检测的芯片及其封装方法
FR3038387B1 (fr) * 2015-07-03 2017-07-07 Avalun Systeme d’analyse d’un echantillon liquide
US10371606B2 (en) 2015-07-21 2019-08-06 Theraos IP Company, LLC Bodily fluid sample collection and transport
WO2017044888A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Theranos, Inc. Methods and devices for sample collection and sample separation
DK3377878T3 (da) * 2015-11-18 2020-03-02 Radiometer Medical Aps Optisk sensor til detektering af frit hæmoglobin i en helblods prøve
US20170184506A1 (en) * 2015-12-29 2017-06-29 Pritesh Arjunbhai Patel Reagent test strips comprising reference regions for measurement with colorimetric test platform
CN105675578A (zh) * 2016-01-12 2016-06-15 厦门大学 一种养殖水中孔雀石绿的快速检测方法
CN105954270A (zh) * 2016-04-27 2016-09-21 樊福好 一种通过唾液学方法评估葡萄糖代谢的溶液及评估方法
CN106706614B (zh) * 2016-11-21 2019-03-22 江苏华鸣生物科技有限公司 检测尿液中对羟基苯丙氨酸的试剂盒及其制备方法
US11857966B1 (en) 2017-03-15 2024-01-02 Labrador Diagnostics Llc Methods and devices for sample collection and sample separation
CN107131929A (zh) * 2017-04-01 2017-09-05 合肥迪安医学检验所有限公司 一种加样枪的自我校准方法
CN107007287A (zh) * 2017-05-23 2017-08-04 中国科学院电子学研究所 生物分子检测装置及方法
WO2019050971A1 (en) * 2017-09-05 2019-03-14 Discerndx, Inc. MARKER ANALYSIS FOR QUALITY CONTROL AND DISEASE DETECTION
KR20200097144A (ko) 2019-02-07 2020-08-18 삼성전자주식회사 생체정보 추정 장치 및 방법
CN113211607B (zh) * 2021-04-21 2022-04-29 清华大学 一种结构化胶结接触界面试样制备装置及其制备方法
CN117491672B (zh) * 2023-12-29 2024-03-15 佳木斯市中心医院 一种儿科尿液采集检测设备

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0018435B1 (de) 1979-10-16 1984-03-07 Winfried Dr. med. Stöcker Vorrichtung zur Durchführung von Mikroanalysen
DD224119A1 (de) 1983-11-07 1985-06-26 Univ Schiller Jena Temperierbarer probentraeger
US5144139A (en) 1985-08-05 1992-09-01 Biotrack, Inc. Capillary flow device
US4687529A (en) * 1985-08-30 1987-08-18 Miles Laboratories, Inc. Method of making a reagent test device containing hydrophobic barriers
CA1292176C (en) * 1985-09-18 1991-11-19 Joel M. Blatt Volume metering capillary gap device for applying a liquid sample onto a reactive surface
US4761381A (en) * 1985-09-18 1988-08-02 Miles Inc. Volume metering capillary gap device for applying a liquid sample onto a reactive surface
DE3632379A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Andreas Dipl Ing Haeusler Verpackungseinrichtung mit feuchtigkeitsisolierender doppelwandung und selbsttrocknungseffekt
US4849340A (en) 1987-04-03 1989-07-18 Cardiovascular Diagnostics, Inc. Reaction system element and method for performing prothrombin time assay
ATE125359T1 (de) 1987-11-02 1995-08-15 Biolog Inc Tragbare blutchemiemessanordnung.
US5078909A (en) 1989-05-23 1992-01-07 Sasaki Chemicals Co., Ltd. Moisture-absorbent compositions and molded items
DE4013799A1 (de) 1990-04-28 1991-10-31 Gaplast Gmbh Behaelter und behaelterverschluss aus kunststoff, insbesondere fuer arznei- und genussmittel
CA2062338A1 (en) 1991-03-15 1992-09-16 Zia Yassinzadeh Electronic control cartridge and method of simulating light transmission patterns
DE69329280T2 (de) 1992-04-27 2001-03-15 Avocet Medical, Inc. Testvorrichtung und verfahren zur durchführung von blutgerinnungstests
US5447440A (en) 1993-10-28 1995-09-05 I-Stat Corporation Apparatus for assaying viscosity changes in fluid samples and method of conducting same
WO1996039343A1 (en) 1995-06-05 1996-12-12 Drug Plastics & Glass Company, Inc. Container for separately holding a material and desiccant
JP3839524B2 (ja) * 1995-06-07 2006-11-01 アジレント・テクノロジーズ・インク 小型化全分析システム
JP3643863B2 (ja) 1995-08-09 2005-04-27 アークレイ株式会社 液体保持具とその製造方法
US5628890A (en) 1995-09-27 1997-05-13 Medisense, Inc. Electrochemical sensor
US5629209A (en) 1995-10-19 1997-05-13 Braun, Sr.; Walter J. Method and apparatus for detecting viscosity changes in fluids
US5711861A (en) 1995-11-22 1998-01-27 Ward; W. Kenneth Device for monitoring changes in analyte concentration
DE19546684A1 (de) 1995-12-14 1997-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh Vorratsbehältnis für streifenförmige Testelemente
US6165739A (en) 1996-03-13 2000-12-26 Compucyte Corporation Multiple simultaneous testing media
JP3213566B2 (ja) * 1996-04-26 2001-10-02 アークレイ株式会社 検体分析用具およびそれを用いた検体分析方法並びに検体分析装置
DE19753850A1 (de) * 1997-12-04 1999-06-10 Roche Diagnostics Gmbh Probennahmevorrichtung
WO1999044638A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Spectrx, Inc. Photothermal structure for biomedical applications, and method therefor
SG102538A1 (en) 1998-04-24 2004-03-26 Roche Diagnostics Gmbh Storage container for analytical devices
US6830934B1 (en) 1999-06-15 2004-12-14 Lifescan, Inc. Microdroplet dispensing for a medical diagnostic device
JP2000042402A (ja) 1998-07-29 2000-02-15 Kawamura Inst Of Chem Res 液体輸送デバイス及びその製造方法
DE19850501A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Werner Kallweit Aufbewahrungsbehälter
US6565727B1 (en) 1999-01-25 2003-05-20 Nanolytics, Inc. Actuators for microfluidics without moving parts
SE9901100D0 (sv) 1999-03-24 1999-03-24 Amersham Pharm Biotech Ab Surface and tis manufacture and uses
US6251083B1 (en) * 1999-09-07 2001-06-26 Amira Medical Interstitial fluid methods and devices for determination of an analyte in the body
AU5286201A (en) 1999-11-22 2001-07-03 Capitol Specialty Plastics, Inc. Heat molded insert consisting of an ethylene-vinyl acetate/desiccant blend
US6706159B2 (en) 2000-03-02 2004-03-16 Diabetes Diagnostics Combined lancet and electrochemical analyte-testing apparatus
CA2430651C (en) 2001-02-09 2010-10-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Method and structure for microfluidic flow guiding
US20020131683A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-19 Doerr Christopher Richard Planar lightwave wavelength blocker devices using micromachines
CA2444836C (en) * 2001-04-19 2012-03-27 Adhesives Research, Inc. Hydrophilic diagnostic devices for use in the assaying of biological fluids
US20030034147A1 (en) * 2001-05-31 2003-02-20 Houck Glenn M. Apparatus which eliminates the need for idling by trucks
US7041068B2 (en) * 2001-06-12 2006-05-09 Pelikan Technologies, Inc. Sampling module device and method
DE10129704A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
US7166208B2 (en) 2004-03-03 2007-01-23 Stephen Eliot Zweig Apoenzyme reactivation electrochemical detection method and assay
US6723500B2 (en) * 2001-12-05 2004-04-20 Lifescan, Inc. Test strips having reaction zones and channels defined by a thermally transferred hydrophobic barrier
JP3712677B2 (ja) * 2002-01-29 2005-11-02 富士写真フイルム株式会社 生化学解析用ユニット
GB2388898B (en) 2002-04-02 2005-10-05 Inverness Medical Ltd Integrated sample testing meter
GB2390602A (en) 2002-04-02 2004-01-14 Inverness Medical Ltd Test strip dispenser vial and cassette
JP2003307521A (ja) * 2002-04-17 2003-10-31 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 水質分析用マイクロリアクタおよび水質分析装置
US20030143113A2 (en) * 2002-05-09 2003-07-31 Lifescan, Inc. Physiological sample collection devices and methods of using the same
KR100480338B1 (ko) 2002-08-08 2005-03-30 한국전자통신연구원 극소량의 유체제어를 위한 미세 유체제어소자
US6969166B2 (en) 2003-05-29 2005-11-29 3M Innovative Properties Company Method for modifying the surface of a substrate
WO2005084534A1 (en) 2003-09-03 2005-09-15 Life Patch International, Inc. Personal diagnostic devices and related methods
WO2005072216A2 (en) 2004-01-20 2005-08-11 The Curators Of The University Of Missouri Supported molecular biofluid viscosity sensors for in vitro and in vivo use
RU2376603C2 (ru) 2004-03-05 2009-12-20 Эгомедикаль Свисс Аг Тест-система для определения концентрации анализируемого вещества в физиологической жидкости
AU2004322161B2 (en) 2004-08-13 2009-12-03 Egomedical Technologies Ag Analyte test system for determining the concentration of an analyte in a physiological or aqueous fluid
DE602005026588D1 (de) 2005-08-31 2011-04-07 Egomedical Technologies Ag Analytentestsystem unter verwendung nichtenzymatischer analytenerkennungselemente
EP1920246B1 (de) 2005-08-31 2010-03-10 Egomedical Technologies AG Gerinnungstestsystem
WO2008092470A1 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Egomedical Swiss Ag Resealeable container for storing moisture sensitive test elements

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010002921A1 (de) 2010-03-16 2011-09-22 Senslab-Gesellschaft Zur Entwicklung Und Herstellung Bioelektrochemischer Sensoren Mbh Mikrofluidische Mehrfach-Messkammeranordnung
EP2368637A1 (de) 2010-03-16 2011-09-28 SensLab - Gesellschaft zur Entwicklung und Herstellung bioelektrochemischer Sensoren mbH Mikrofluidische Mehrfach-Messkammeranordnung

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