KR20070073746A - 생리적 또는 수성 유체 내의 분석물 농도를 결정하기 위한분석물 테스트 시스템 - Google Patents

생리적 또는 수성 유체 내의 분석물 농도를 결정하기 위한분석물 테스트 시스템 Download PDF

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Abstract

서로 반대로 소정 거리에 있는 제 1표면과 제 2표면을 구비한 생리적 또는 수성의 샘플 유체에서 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 분석물 테스트 요소로서, 대부분 합동하여 정렬되는 상기 양 표면에는 높고 낮은 표면 에너지 영역을 형성하는 실질적으로 동등한 두 패턴들이 제공되고, 이에 의해 높은 표면 에너지 영역은 적어도 두 개의 검출 영역을 구비한 샘플 분산 시스템을 생성하며, 상기 제 1표면의 상기 검출 영역에는 작업 전극이 제공되고, 상기 제 2표면의 검출 영역에는 전기 화학 검출 수단의 대응 기준 전극이 제공된다. 분석물 테스트 요소의 내부에 포함된 샘플 분산 시스템은 벽, 홈 또는 검출 영역에 생리 유체를 안내하는 채널을 리젬블링(resembling)하는 어떤 기계적 및/또는 구조적 특징도 없어, 용이하고, 비용면에서 효율적이며 신뢰성 있는 제조 공정에 이르게 한다. 통합 보정 절차로 본 발명의 분석물 테스트 시스템은 혈액형, 헤마토크리트 레벨, 온도 등에 무관한 신뢰성 있는 결과들을 제공한다.
분석물 농도, 샘플 분산 시스템, 작업 전극, 기준 전극

Description

생리적 또는 수성 유체 내의 분석물 농도를 결정하기 위한 분석물 테스트 시스템{ANALYTE TEST SYSTEM FOR DETERMINING THE CONCENTRATION OF AN ANALYTE IN A PHYSIOLOGICAL OR AQUEOUS FLUID}
본 발명은 생리적 유동체, 즉 혈액 내의 분석물, 즉 글루코스의 정량적 분석 분야에 관계된다. 보다 상세하게는, 본 발명은 분석물 테스트 시스템과 생리학적 또는 수성 유동체 내의 분석물의 정량적 결정을 위한 방법과 그 준비방법을 제공한다.
생리적 샘플에서 분석물의 농도 결정은 다양한 질병의 진단 및 치료에 있어서 중요한 역할을 한다. 흥미로운 분석물에는 글루코스(glucose), 콜레스테롤, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 단백질, 케톤, 페닐아라닌, 효소, 항체, 혈액 내의 펩타이드, 플라즈마, 소변 또는 타액이 포함된다.
전혈(whole blood) 샘플에서 글루코스 농도를 측정하는 것은 특히 흔한 일이다. 왜냐하면, 당뇨병은 시력 상실, 신장 장애 및 다른 심각한 의학적 결과들을 낳는 위험한 생리학적 합병증을 유발시키기 때문이다. 엄격한 치료 및 질병 관리만이 운동, 다이어트 및 투약 치료에 대한 조절 결과의 위험을 감소시킨다. 일부 환자들은 하루에 세번 이상 혈액 내의 글루코스 농도를 테스트해야한다. 임상학자나 병원 뿐만 아니라 이러한 환자들도 진성 당뇨병(diabetes mellitus)의 장기적 합병증을 피하기 위한 치료 방식에 순응할 수 있는 정확하고 신뢰성 있으며 이상적으로 저렴한 방법을 요구하고 있다.
당뇨병에 대한 증가된 인식, 자가-모니터링(self-monitoring)과 자가 치료(self- treatment)의 수용은 적절한 디바이스의 유용성에 의존하고 있으며, 다수의 디바이스들의 진전과 개인적 사용을 위한 방법 및 현장 검사(point of care testing)역시 진전되었다. 비소모적 선택을 위한 예로서, 임신, 배란, 혈액 응고, 케톤과 콜레스트롤 테스트가 이용가능하지만, 셀프-모니터링 영역에서는 여전히 모세 혈액 내의 글루코스 검사가 가장 중요하다.
전형적으로, 분석물의 농도를 평가하기 위하여 생리학적 샘플 유동체, 즉 모세 혈액이 테스트 스트립(test strip)에 적용된다. 스트립(strip)이 광도 검출 또는 전류와 같은 전자적 성질을 위해 설계된 경우 또는 종이가 전기 자극-반응에 반응하는 화합물(electro-active compound)을 위해 설계된 경우, 테스트 스트립은 보통 빛 반사 및/또는 투과를 측정하는 측정 디바이스와 함께 사용된다.
지난 수년간 전기 화학 바이오센서가 진단 시장에서 더욱더 중요하게 되었으며, 이는 환자들에게 반사율 광도 측정 시스템(reflectance photometry systems)에 대한 여러 가지 장점을 제공한다. 반사 광도 측정 시스템에 기반한 탑 필 멤브레인(top fill membrane)에 비해 보다 용이한 샘플 인가(application)를 허용하는 테스트 스트립의 모세관 필 특징(capillary fill features)은 주요한 특이점들이 있다. 또한, 측정 셀은 스트립의 말단(tip)에 위치할 수 있어 혈액 샘플이 테스트 절 차 동안 측정 디바이스(미터기)와 직접 접촉하지 않으므로, 미터기 혈액 오염을회피하여 디바이스가 깨끗하고 위생적인 상태를 유지하게 된다.
오늘날까지 다양한 전기화학적 바이오센서 스트립이 발전해왔다. US 특허 5,288,636에 개시된 것처럼, 예시적인 전기화학적 바이오센서는 작업 및 카운터/기준 전극을 포함한다. 효소 기질을 관련시키는 반응을 촉진시킬 수 있는 효소, 효소와 작업전극 사이에서 이동하는 전자들을 이동시킬 수 있는 전기 활성 매개 물질(redox mediator), 및 버퍼(buffer)를 포함하는 시약이 작업 전극 표면에 위치한다. 측정할 분석물을 포함하는 샘플 유동체가 시약에 첨가되었을 때, 분석물은 산화시키고 전기 활성 물질은 환원시키는 반응이 일어난다. 이러한 반응 후 또는 반응 동안, 전극들 사이에서 전위차가 인가된다. 매개 물질의 환원된 형태의 전자 산화에 의해 발생된 전류가 측정되며, 발생 전류는 샘플 내의 분석물의 양과 상관 관계에 있다.
전형적인 실시예에서, 전기화학적 시스템은 지지 멤버 상의 두 전극으로 구성된다. 여기서, 지지 멤버는 모세관 현상 (US 4,900,424; Birth et al. 1987) 또는 스프레딩(spreading) 또는 메쉬층들 (US 5,628,890; Carter et al., 1997) 중 하나로 채워지기에 충분히 작은 동공(cavity)을 형성하기 위한 지지 벽들에 의해 에워싸여있다.
대량 제조시 원료와 분석물 스트립의 공정 변수들로 인해, 하나의 배지(batch)로부터 다음까지 적절한 스트립-투-스트립(strip-to-strip) 재현성(reproducibility)이 보장되지 않는다. 따라서, 모든 공지 시스템들은 생산 공정 동안 보정되어야 하는 테스트 스트립(test strip)을 요구한다. 이러한 보정 정보는 메뉴얼 또는 자동 수단에 의한 미터리에 대한 사용 시점에 제공된다. 첫번째 경우, 사용자는 테스트 스트립의 각 랏(lot)에 다르는 수의 형태로 보정 정보를 기입해야 하며, 두번째 경우, 정보는 바(bar), 칼라(colour), 또는 디지털 코딩 피쳐로 스트립에서 부호화되어야 한다. 따라서, 이러한 보정 정보의 유형은 2년 후까지의 사용시까지 테스트 스트립 특성들이 상이하게 되거나 되지 않을 수 있는 제조 시점까지 테스트 스트립의 기능적 특성을 나타낸다.
더욱이, 생리샘플 유체에서의 다른 가변 요인들에 의해 측정 절차가 악화될 것이다. 전혈 분석에서 전형적 복잡성은 샘플의 실제 분석물 농도에 영향을 주지않는 결과들을 낳은 적혈구 레벨에서의 가변성이다.
PCT/EP 2004002284는 광도 측정 및 표준 추가 방법을 사용하는 통합 보정 시스템이 제공되는 생리 유체에서의 분석물의 정량적 결정을 위한 건조 시약 테스트 스트립을 개시한다.
그러나, 지금까지 이는 전기화학적 검출와 생리 유체에서의 분석물의 정량적 결정에 적합하며, 통합 보정과 퀄러티 제어 수단에 제공되는 어떤 분석물 테스트 시스템도 존재하지 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은 어떤 가변성을 설명하고 보상할 수 있는 통합 보정 수단과 생리 유체 샘플에서 분석물의 농도를 측정하기 위한 전기화학적 검출 수단을 구비한 분석물 테스트 시스템을 제공하는 데 있다. 여기서, 가변성은 분석되는 샘플 자체의 가변성에 의해 또는 제조 공정에서의 유동성에 의해 발생된다.
본 발명의 다른 목적은 많은 제조 공정과 복잡한 제조공정이 관여하지 않는 전기화학 분석물 테스트 요소에 대한 제조 공정을 제공하고, 따라서 혈액 글루코스 또는 다른 중요한 생리 파라미터들을 자가 모니터링하는 데 있어 환자를 보조하는 제품들이 저렴하게 이용가능할 수 있는 제조 공정을 제공하는 데 있다.
본 발명은 혈액, 혈청(serum), 플라즈마, 타액(saliva), 소변(urine), 세포간 및/또는 세포내 유체와 같은 생리 유체에서 글루코스, 콜레스테롤, 유리 지방산, 트리글세라이드, 단백질, 케톤, 페닐알라닌 또는 효소와 같은 분석물의 농도를 결정하기 위한 요소와, 건조 시약 테스트 스트립에서 전기 화학적 검출 수단을 구비한 퀄러티 제어 수단을 제공한다. 창의적 분석물 테스트 요소의 생산은 스트립들의 저렴한 제조를 가능하게 하는 작은 수의 복잡하지 않은 제조 단계만이 관련된다.
통합 보정 절차로 본 발명의 분석물 테스트 시스템은 혈액형, 헤마토크리트 레벨, 온도 등에 무관한 신뢰성 있는 결과들을 제공한다. 또한, 제조 변수는 통합 보정 절차에 의해서도 역시 보상된다. 게다가, 활성 성분 에이징은 검출가능하고 보상되어질수 있거나 적절한 저장 조건하에서 제품의 연장된 셀프 라이브(shelf live)를 낳을 것으로 보고될 수 있다.
본 발명은 서로서로 소정 거리를 두고 반대편에 있는 제 1 및 제 2표면을 갖는 생리 샘플 유체에서의 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 분석물 테스트 요소를 제공한다. 여기서, 상기 양 표면에는 대부분 합동하여(congruent) 정렬되는 높고 낮은 표면 에너지 영역을 형성하는 실질적으로 동등한 두 패턴들이 제공되며, 이로써 높은 표면 에너지를 갖는 영역은 적어도 두개의 검출 영역을 갖는 샘플 분산 시스템을 생성하며, 제 1 및 제 2표면의 검출 영역에는 또한 전기화학 검출 수단의 작업 전극과 기준 전극의 두 대응하는 패턴이 제공된다.
분석물 테스트 요소의 내부에 포함된 샘플 분산 시스템은 벽, 홈 또는 검출 영역에 생리 유체를 안내하는 채널을 리젬블링(resembling)하는 어떤 기계적 및/또는 구조적 특징도 없어, 용이하고, 비용면에서 효율적이며 신뢰성 있는 제조 공정에 이르게 한다.
다른 측면에서, 본 발명은 분석물 테스트 요소 제조 방법을 제공하는데, 본 발명의 분석물 테스트 요소 제조 방법은,
제 1표면을 갖는 제 1층 상에 작업 전극의 패턴을 적용하는 단계;
제 2표면을 갖는 제 2층 상에 기준 전극의 대응 패턴을 적용하는 단계;
상기 제 1표면을 갖는 상기 제 1층 상에 높고 낮은 표면 에너지 영역을 생성하는 단계;
상기 제 2표면을 갖는 상기 제 2층 상에 높고 낮은 표면 에너지 영역의 대응 패턴을 생성하는 단계, 상기 높은 표면 에너지 영역은 n 소정의 영역을 갖는 친수성 샘플 분산 시스템을 형성하며, 여기서 n은 2보다 큰 정수이고, 작업 및 기준 전극은 친수성 샘플 분산 시스템의 n 소정 검출 영역 하부에 위치하며;
상기 제 1표면의 상기 n 검출 영역 상에 촉매 배합물을 코팅하는 단계, 여기서 상기 촉매 배합물은 전기화학 검출 수단을 사용하는 생리 유체 샘플에 포함된 분석물 농드의 검출를 촉진하며;
상기 제 2표면의 n 검출 영역 상에 n 보정 배합물을 코팅하는 단계, 여기서 n 보정 배합물은 상이한 레벨의 보정 화합물을 갖는 m 블랭크 배합물과 n-m 배합물으로 이루어지며, m은 적어도 1의 정수이며, n>m 이고, 상기 보정 배합물은 분석물과 동등하거나 실질적으로 동등하며, 촉매 배합물에서 생리 유체 샘플 내 분석물과 동일한 화학 반응을 일으킬 수 있으며; 및
베이스층과 커버층의 제 1 및 제 2표면 상에 높은 표면 에너지 영역에 의해 형성된 샘플 분산 시스템에 대한 동공을 제공하는 단절부를 구비한 센터층의 반대 편에 n제1 및 제 2표면층을 적용하는 단계를 포함한다.
분석물 테스트 요소는 다양한 보정 절차들에 적합하고 서로 상이한 분석물과 전기 화학 결정 방법들에 적합한 여러 실시예들에서 기술된다; 여러 측정들에 대한 베이스 유닛을 제공하는 것은 단일 측정 또는 분석물 테스트 디스크나 탄띠부들과 같은 보다 복잡한 장치에서 사용되는 테스트 스트립에서 용이하게 통합되나.
본 발명 및 이에 대한 바람직한 실시예의 다른 특징들과 장점들은 첨부된 도면과 관련하여 다음의 설명으로부터 명확하게 될 것이다.
도 1은 테스트 스트립 형태로 제공된 본 발명의 분석물 테스트 요소의 일 실시예에 대한 사시도.
도 2는 상이한 층들을 분리하여 나타내는 도 1에 따른 요소의 분리 사시도.
도 3은 베이스층과 커버층 상의 상이한 층들의 연속적 코팅을 나타낸 도면.
도 4는 분석물 테스트 요소의 샘플 분산 시스템의 검출 영역에 대한 절단도.
도 5a 내지 도 5d는 스트립 형태를 갖는 분석물 테스트 요소들의 연속적 웹 제조 공정의 단계를 보여주는 도면.
도 6은 경로의 상이한 패턴과 상이한 보정 방법을 위한 적절한 검출 영역을 구비한 샘플 분산 시스템의 서로 다른 실시예들을 나타낸 도면.
도 7은 표준 추가 방법을 이용하는 샘플 분석물 농도의 계산을 보여주는 그래프.
도 8은 계산된 결과들과 보정 데이터에 대한 유효 방법을 나타내는 그래프.
도 9는 미터기를 구비한 창의적 테스트 스트립의 예시적 응용을 나타낸 도면.
도 10은 환자의 손가락 끝으로부터 모세 혈관 샘플을 받기 위하여 삽입된 분석물 테스트 스트립을 구비한 분석물 테스트 시스템을 나타내는 도면.
도 11은 분석물 테스트 디스트의 구성도.
도 12는 분석물 테스트 스트립과 비교되는 분석물 테스트 디스크를 나타낸 도면.
도 13은 통합 분석물 테스트 디스크를 구비한 분석물 테스트 시스템을 나타낸 도면.
도 14는 왼손과 오른손 핸들링 모델에서 분석물 테스트 스트립을 구비한 분석물 테스트 시스템을 나타낸 도면.
도 15는 스택을 구축하기 위한 분석물 테스트 탄띠부와 접혀진 탄띠부를 나 타낸 도면.
도 4에 도시된 층들은 일정한 비율에 따라 도시된 것이 아니며, 특히 층(6, 14, 18, 19)의 두께는 아주 과장되어 있다.
도 1은 본 발명의 분석물 테스트 구성 요소를 나타낸다. 테스트 스트립(test strip)(1)은 베이스층(2), 상기 베이스층(2) 상에 있는 센터층(3), 및 상기 센터층(3) 상에 있는 커버층(4)을 포함한다. 센터층(3)은 베이스층(2) 및 커버층(4)과 함께 동공(hollow cavity)을 생성하는 단절부(discontinuity)(5)를 제공한다(도 2 참조). 상기 동공 내에는 분석물 테스트 스트립의 일측면에 위치한 샘플 인가 영역(9)에 연결된 샘플 분산 시스템(6)이 위치한다. 사용자에 대한 인터페이스로서의 샘플 인가 영역(9)은 볼록 돌출부(convex extrusion)(10)로 형성되는 것이 바람직하다. 상기 볼록 돌출부(10)는 샘플을 용이하게 인가할 수 있도록 분석물 테스트 스트립의 제 1 주 측면으로부터 연장되어 있다. 분석물 테스트 스트립의 제 2 주 측면 상의 샘플 인가 영역(9) 반대쪽은 에어 벤트(air vent)(미도시)의 위치이다. 상기 에어 벤트는 생리적 유체가 샘플 분산 시스템에 분산되는 동안 공기가 대체되도록 한다.
또한, 분석물 테스트 스트립(1)은 레지스트레이션 피쳐들(registration features)(7)을 가지며, 이는 여러 종류의 분석물 테스트 스트립 간을 식별하는데 유용한데, 예를 즐어 서로 상이한 분석물의 결정을 위해 유용하다. 이에 의해, 멀티-분석물 미터기(multi-analyte meter)는 특정 분석물의 결정을 위해 요구되는 스 트립 삽입에 따른 선택 가능한 파라미터로 특정 프로그램 또는 절차를 운영하도록 될 수 있다. 도 2는 도 1의 다중층 배열의 분해도를 나타내는데, 도 2에 도시된 바와 같이, 베이스층(2)은 작업 전극(8)에 대한 기판, 전도 트랙들 및 전기화학 검출 수단의 콘택트(contacts)(11)를 제공하는 제 1표면(2a)을 구비하며, 커버층(4)은 대응하는 기준 전극(8'), 전도 트랙들 및 전기화학 검출수단의 콘택트(11')를 제공하는 제 2표면(4a)를 구비한다.
또한, 베이스층(2)의 제 1표면(2a)에는 샘플 분산 시스템의 제 1부분을 형성하는 제 1친수성 패턴(first hydrophilic pattern)(6)이 제공된다. 상기 친수성 패턴(6)은 혐수성(hydrophobic) 절연층(14)으로 둘러싸인다. 상기 절연층(14)은 샘플 분산 시스템에서 샘플 유체에 대한 혐수성 "안내 요소(guiding element)"로 작용함과 아울러 작업 전극(8)을 전기화학 검출 수단에 연결하는 리드(leads)에 대한 전기적 절연체로 작용한다. 또한, 커버층(4)은 제 2표면(4a)에는 샘플 분산 시스템의 제 2부분을 형성하는 대응 친수성 패턴(6')이 제공된다. 상기 대응 친수성 패턴(6') 또한 혐수성층(14')으로 둘러싸인다. 상기 혐수성층(14')은 샘플 분산 시스템에서 샘플 유체에 대한 혐수성 "안내 요소(guiding element)"로 작용함과 아울러 기준 전극(8')을 연결하는 리드(leads)에 대한 전기적 절연체로 작용한다.
샘플 분산 시스템의 높은 표면 에너지를 형성하는 친수성 패턴(6, 6')은 다중층 배열의 조립에 따라 거의 일치하도록(congruent) 정렬되고 레지스트레이션되는 소정수의 분석물 검출 영역(6a, 6a')과 샘플 경로(6b, 6b')를 포함한다(도 3 참조). 게다가, 작업 전극(8) 및 기준 전극(8a')은 베이스층과 커버층 상에 형성된 친수성 패턴(6, 6')에 의해 생성된 샘플 분산 시스템의 검출 영역(6a, 6a')과 매치된다.
베이스층과 커버층은 센터층(3)에 의해 분리된다. 상기 센터층(3)은 베이스층(2)의 제 1표면(2a)과 커버층(4)의 제 2표면(4a) 사이의 거리와 전극 시스템들(8 및 8') 사이의 거리를 정의한다. 센터층(3)은 양측면에 부착층으로 코팅된 얇은 폴리머 필름으로 구성될 수 있지만 베이스층(2)의 제 1표면(2a)과 커버층(4)의 제 2표면(4a) 사이에 원하는 공간을 제공하는 인쇄층 또는 다른 층들과 스페이서(spacers)로 각각 구현될 수도 있다 . 분석물 테스트 요소의 기능성을 위해, 중앙층은 베이스층과 커버층 사이의 거리에 대한 정밀하고 정확한 한정을 제공하는 것이 중요할 뿐이다.
센터층(3)은 베이스층(2)의 제 1표면(2a) 및 커버층(4)의 제 2표면(4a)과 함께 동공을 형성하기 위한 단절부(5)를 구비한다. 친수성 패턴(6, 6')에 의해 형성되고 각 제 1표면(2a)과 제 2표면(4a) 상의 혐수성 절연층(14, 14') 패턴으로 둘러싸인 샘플 분산 시스템은, 센터층(3)의 단절부(5)와 베이스층(2)의 제 1표면(2a) 및 커버층(4)의 제 2표면에 의해 생성된 동공 내에 위치된다. 바람직하게는, 동공은 디자인상 샘플 분산 시스템보다 실질적으로 더 크다. 기능적 분석물 테스트 요소에 인가된 샘플 유체는 친수성 패턴(6, 6')에 의해 형성된 샘플 분산 시스템의 친수성 경로(높은 표면 에너지를 갖는 영역) 상의 측정 챔버로 들어가며, 소정의 유동 경로들(6b, 6b'), 및 베이스층(2)의 제 1표면(2a)과 커버층(4)의 제 2표면(4a) 사이의 샘플 분산 시스템의 검출 영역들(6a 6a') 내의 혐수성 절연층(낮은 표면 에너지를 갖는 영역)(14, 14')에 의해 가두어진다. 따라서, 샘플은 분석물 테스트 요소의 동공 전체를 채우지 못하고, 심지어 0.5㎕ 미만의 매우 적은 양의 샘플이 다중 작업 전극들을 채운다.
센터층의 단절부(5)의 목적은 친수성 패턴(6, 6')에 의해 형성된 샘플 분산 시스템을 위한 동공을 생성하는 데 있으므로, 센터층(3)의 단절부(5)는 우산형, 사각형 또는 원형 등과 같은 여러 가지 형태를 가질 수 있다. 센터층(3)의 단절부(5)는 친수성 패턴(6, 6') 상에 형성된 샘플 분산 시스템의 크기에 영향을 주지 않으며, 따라서 요구된 샘플 용량에 영향을 주거나 샘플 용량을 변경시키지 않는다. 샘플 분산 시스템 패턴(6, 6')에 비해, 동공형태는 다소 간단하여 간단한 펀칭 툴이 적용되고 레지스트레이션 정확성을 덜 요구한채 빠르게 프로세싱한다.
또한, 센터층(3)에는 베이스층의 작업 전극(8a) 콘택트(11)를 노출시키기 위한 제 1리세스부(12)와 커버층의 기준 전극(8'a) 콘택트(11')를 노출시키기 위한 제 2리세스부(13)가 제공된다.
도 3은 본 발명의 분석물 테스트 요소의 실시예의 구성 단계들을 나타낸다. 열 a)로 나타낸 제 1단계는 제 1표면(2a)을 제공하는 베이스층(2)과 제 2표면(4a)을 제공하는 커버층의 준비 단계이다. 베이스층과 커버층은 전형적으로 고체 폴리머막으로 형성된다. 어떤 실시예들에서, 기판으로서 투명한 폴리머막을 선택하는 것은 환자가 분석물 테스트 스트립의 분석물 테스트 요소의 필링(filling)을 모니터링할 수 있는 이점이 있지만, 분석물 테스트 시스템의 적절한 기능을 위해 요구되는 것은 아니다.
이러한 프로세싱 단계 후에는 전극들과 전도성 트랙들의 애플리케이션이 따른다(열 b). 도 3에 따른 본 발명의 실시예에서, 전기화학 검출 수단의 작업 전극들(8)은 베이스층(2)의 제 1표면(2a) 상에 적용되고, 전기화학 검출 수단의 대응 기준 전극들(8')은 커버층의 제 2표면(4a) 상에 적용된다. 그러나, 당연히 전기화학 검출 수단의 작업 전극(8)이 커버층(4)의 제 2표면(4a) 상에 적용될 수 있고, 전기화학 검출 수단의 대응 기준 전극들(8')이 베이스층의 제 1표면(2a) 상에 적용될 수 있다. 게다가, 모든 또는 일부의 기준 전극들을 전기적으로 서로 연결하는 것이 가능하다.
이러한 단계에 채택될 수 있는 여러 기술들이 기술 분야에서 알려져 있으며, 트랙(tracks)과 전극의 전도성 패턴들을 제조하기 위해 산업에서 이용되고 있다. 카본 또는 귀금속 잉크(noble metal inks)의 스크린 프린팅, 요구되는 회로 구조의 서브시퀀트 레이저 또는 포토리소그래픽 패터닝으로 귀금속 또는 카본의 물리화학 기상 증착, 또는 친화 표면(compatible surfaces) 상에의 귀금속의 화학적 증착 등이 적절하다. 증기 증착 공정에 의해 제조된 금, 팔라듐 및 플라티늄 등과 같은 클린 귀금속 구조체들(clean noble metal structures)은 신뢰성과 재현성 있는 전기화학적 측정에 가장 적합하다. 바람직한 실시예에서, 요소(element)는 금 또는 가장 바람직하게는 팔라듐으로 코팅된 MYLARR 또는 MELINEXR와 같은 폴리에스테르 기질로부터 형성된다. 요구되는 회로 구조는 바람직하게는 YAG 레이저와 함께 금속 레이저의 삭마(ablation)에 의해 제조된다. 레이저(1064nm)의 장파장은 금속을 주 로 증발(evaporate)시키고 폴리머 막을 그대로 남기므로, 구축 공정이 매우 효율적이고 연소된 플라스틱 입자들로 금속 레이저가 오염되는 것을 피할 수 있다.
회로 구조 완성 후, 베이스층(2)의 제 1표면(2a)과 커버층(4)의 제 2표면(4a)에는 높은 표면 에너지 영역을 나타내는 대응(대등) 친수성 패턴들(6, 6')이제공된다. 상기 친수성 패턴들은 샘플 유체에 의해 적셔질 수 있다(열 c를 보라). 친수성 패턴(6, 6')은 전극(8, 8')이 샘플 분산 시스템의 검출 영역(6a, 6a')과 매치되는 방식으로 적용된다. 베이스층과 커버층의 준비는 혐수성 절연층(14, 14')을 프린팅함으로써 완료된다(열 d). 상기 절연층(14, 14')은 전도성 회로 부분분들을 절연하고, 전극들과 콘택트 패드들만을 노출시키며 샘플 분산 시스템의 친수성 부분들에 샘플 유체를 제한하기 위한 이중적 목적으로 제공된다. 또한, 혐수성 잉크는 원하는 색, 정보 텍스트 또는 제품 로고로 분석물 테스트 시스템을 장식하기 위해 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는, 프린팅 단계는 플렉소그래피(flexography)로 수행된다. 그러나, 그라비어 인쇄(gravure), 리소그래피(lithography), 오프셋(offset), 잉크젯(inkjet) 또는 고체 잉크 프린팅 기술과 같은 다른 프린팅 또는 코팅 공정 또한 친수성 및 혐수성 층들의 적용에 적절하다. 반면, 고체 잉크 프린팅 기술은 고체 잉크 그 자체의 유연한 특성으로 혐수성 패턴 응용에 이상적으로 적합하다.
플렉소그래피는 로터리 프레스(rotary press) 상에서의 고해상도 프린팅을 가능하게 하고, 고속 제조를 지지한다. 이는 폴리머 막 기판 상의 프린팅을 위해 구축된 기술이며, 패키징 산업에서 널리 이용되고 있다. 낮은 점성 잉크는 약 2-4 마이크론의 얇고 평평한 코팅을 달성하기 위해 선호된다. 4가지 색상 플렉소그래피 프린팅 기계의 동작은 확증된 프렉티스(practice)이며 동작에 있어 어떤 문제도 제공하지 않는다. 용매 기반(solvent based) 또는 UV 경화용 잉크(UV curing inks)가 분석물 테스트 스트립을 제조하기 위해 적용되지만, 잉크를 경화시키는 전자 빔(EB)이 훨씬 선호된다. 이러한 잉크는 기계적, 화학적 요인들에 대해 가장 큰 저항성을 제공하고, 안료를 갖는 100% 폴리머를 선택적으로 포함하지만, 센서 화학(sensor chemistry)의 안정성에 영향을 끼치는 것으로 입증된 휘발성 유기 용매 및 광 개시제는 포함하지 않는다. 성능 특성에서의 이러한 긍정적 소득은 크로스링크된 폴리머 막들을 형성하고 표면을 관통하는 전자들의 능력으로부터 나온다.
EB에 사용되는 잉크는 아크릴 단량체 및 올리고머(oligomers)의 중합 능력을 이용한다. 아크릴 화학은 오늘날 잉크에서 특별히 중요성을 갖는다(6 J.T. Kunjappu. "The Emergence of Polyacrylates in Ink Chemistry," Ink World, February, 1999, p. 40.). 가장 간단한 아크릴 화합물, 아크릴산의 구조를 아래에 나타낸다.
CH2=CH-COOH
아크릴족에서의 이중 결합은 전자들과의 상호작용 동안 개방되어(개시), 고-분자-중량 체인을 형성하는 다른 단량체들과 반응하는 자유 라디칼을 형성한다(전파). 위에서 언급한 바와 같이, 방사능 자체가 자유 라디칼을 생성하기 때문에 중합반응을 유발하는 방사능은 어떤 부수적 개시제도 요구하지 않으며, 그 결과 어떤 개시종(initiating speceies)도 코팅 속에 남지 않는다.
2-펜옥실에틸 아크레이트(2-phenoxyethyl acrylate) 및 이소옥틸 아크릴레이트(isooctyl acrylate)와 같은 간단한 아크릴레이트(acrylate)에서부터 비스페놀 A 에폭시 아크릴레이트(bisphenol A epoxy acrylate)와 폴리에스테르/폴리에테르 아크릴레이트와 같은 프리폴리머(prepolymers)에 이르는 다양한 아크릴 단량체가 EB 경화를 위해 이용가능하다. (R. Golden. J. Coatings Technol., 69 (1997), p. 83). 이러한 경화 기술은 디자인 공정을 복잡하게 하는 솔벤트의 필요없이 그리고 다른 잉크에 의해 요구되는 경화 시스템없이도 원하는 화학적 물리적 성질에 촛점을 맞춘 "기능적 잉크"를 설계하게 한다.
친수성 기능을 갖는 잉크는 크로스-링크되고 수용성인 폴리머, 예컨대 폴리알콜, 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 아크릴레이트 유도체, 비닐피롤리돈(vinylpyrolidone) 및 다른 것들의 광범위한 선택으로부터 실현될 수 있다. 유기-개질 폴리실옥산(rgano-modified polysiloxanes)의 크로스-링크가능한 종들인 유기-개질 실리콘 아크릴레이트(organo-modified silicone acrylates)가 특히 응미롭다. 전형적인 혐수성 잉크는 단량체, 올리고머 및 프리폴리머들을 포함할 것이다. 상기 프리폴리머는 이소옥틸 아크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 부분적으로 불소가 첨가된 탄소 체인들을 갖는 스티렌 유도체 또는 스티렌 계(systems) 같은 혐수성 기능성을 갖는다.
모든 요구되는 전도성, 친수성 및 혐수성 코팅을 갖는 베이스층 및 커버층의 완성 후, 분석물 테스트 요소의 촉매 배합물( catalytic formulations) 및 보정 배 합물(calibration formations)이 소정의 검출 영역(6a, 6'a) 상에 투약된다(dose). 도 3에 따른 테스트 요소의 실시예에서, 제 1표면의 검출 영역(6a1, 6a2, 6a3)은 효소와 매개물질을 포함하는 효소 배합물로 코팅되는 반면, 하나의 검출 영역(6c)은 코팅되지 않은채로 남겨진다. 대응 검출 영역(6'a1, 6'a2, 6'a3)은 보정 배합물로 코팅된다. 검출 영역 중 두 영역(예컨대, 6'a2, 6'a3)은 서로 다른 농도의 보정 화합물을 포함하는 보정 배합물로 코팅되는 반면, 검출 영역(6'a) 상에 코팅된 배합물은 어떤 보정 화합물도 포함하지 않는다. 검출 영역(6c)은 백그라운드 평가를 위해 코팅되지 않는다.
도 4는 작업 전극(8), 베이스층(2) 상에 적용된 샘플 분산 시스템의 제 1부분임과 아울러 효소-매개물질층(enzyme-mediator-layer)(18)으로 코팅된 친수성층(6a), 대응 기준 전극(8'), 커버층(4) 상에 적용된 샘플 분산 시스템의 제 2부분을 형성함과 아울러 보정 배합물(19)로 코팅된 친수성층(6')을 보여주는 샘플 분산 시스템의 검출 영역에 대한 단면도이다. 샘플 유체(20)는 친수성층(6a, 6'a)에 의해 형성된 높은 표면 에너지를 갖는 영역을 적시고, 혐수성 절연층(14, 14')에 의해 샘플 분산 시스템 내에 가두어진다.
효소 배합물 및 보정 배합물의 증착에 대한 정확성(accuracy)은 매우 중요하며, 이는 분석물 테스트 시스템의 성능을 정의한다. 바람직하게는, 양 배합물은 고 정밀 잉크젯 시스템 또는 압전기 프린트 헤드로 응용된다. 잉크는 대부분 물과 효소 성분 또는 보정 성분으로 구성되고, 대략 어림된 온도에서 건조될 것이다. 이러한 잉크 배합물의 주된 양상은 샘플 응용 후 분석물 테스트 시스템의 혐수성 영역 을 구성하지 않은 채 화학 성분이 빠른게 재구성되는 데 있다.
본 발명을 위한 적절한 효소 배합물은 비활성 염기(non-reactive base), 전자 이동 성분(매개 물질), 및 효소 또는 보조 촉매(promoter)로서의 효소 화합물(combination)에 기초한다. 비활성 염기는 잉크젯 프린팅, 효소 안정화 및 검출 영역 표면으로의 효소 고정에 적합하게 하는데 필요한 캐리어를 제공한다. 100 ㎖ 배합물에 대한 예시적 조성이 아래에 주어진다.
비활성 염기:
증류수 65 ㎖ 솔벤트
구연산(citric acid) 2.4 g 버퍼계
구연산 나트륨 Ξ 2H2O 3.2 g 버퍼계
폴리에틸렌 글리콜 1.0 g 크러스트 반응 억제 제(crust inhibitor)
BSA 3.0 g 효소 안정제
가프쿼트(Gafquat) 440 (ISP) 1.0 ㎖ 막 형성 물질
어드밴티지(Advantage) S(ISP) 1.0 g 막 형성 물질
PVA (낮은 몰 중량) 1.5 g 효소 안정제
pH를 6.5로 맞추고 100 ㎖ 까지 채움
촉매 배합물:
(모든 성분들이 100 ㎖ 비활성 염기에 첨가된다)
GOD (아스페르길루스 니제르(Aspergillus niger)) 2.0 g (250 U/㎖)
헥사시아노철산 포타슘(Potassium hexacyanoferrate)(Ⅲ) 2.2 g
촉매 배합물은 검출되는 분석물에 의존한다. 글루코스 결정의 경우, 예시적 매개물질로서, 배합물은 글루코스 옥시데이즈 (GOD), 헥사시아노철산 포타슘(Ⅲ)으로 조성될 수 있다.
여러 가지 효소들과 분석물들에 대한 분석이 행해지면, 선택된 매개물질은 다른 응용을 위해 변경될 수 있을 것이다. 자주 채용되는 중계물질계의 예로는 헥사시아노철산 포타슘(potassium hexacyanoferrate) (III), 테트라시아노-p-퀴논-디메탄(tetracyno-p-quinone-di-methane)(TCNQ), 메틸비오로젠 (methylviologen) (MV2+), 테트라티아풀라블렌(tetrathiafulavlene) (TTF), N-메틸펜지니움(N- methylphenzinium) (NMP+), 1,1'-디메틸페로센(l,l'-dimethylferrocen), 루테늄(III) 헥사아민(ruthenium (III) hexamine), 오슘 비피리딘(osmium bipyridine), 페로센(ferrocene) 및 그 유도체들이 있다.
서로 다른 효소 및 중개 물질은 비활성 베이스의 pH 조정도 요구한다. 대안적으로, 헥사시아노철산 포타슘 (III)은 GOD 대신 글루코스 탈수소효소 피롤-퀴놀린-퀴논 (glucose dehydrogenase pyrrole-quinoline-quinone) (GDH-PQQ)으로 사용될 수 있다. GDH (글루코스 탈수소효소) 효소를 갖는 센서는 감소된 산소 민감도(reduced oaygen sensibility), 그러나 갈락토즈와 말토즈에 대해 보다 높은 교 차-반응성이 있는 GOD 효소를 갖는 센서들과 유사한 성능을 보여준다.
보정 배합물을 위한 적절한 잉크는 보정 화합물에 대해 요구된 농도를 갖는 비활성 염기로 조성될 수 있다. 바람직하게는, 제 2표면(4a)의 소정 검출 영역(6'a) 상에 코팅된 보정 배합물(19)에 포함된 보정 화합물은 분석물과 같거나 실제적으로 동등하며, 촉매 배합물에서 생리 유체 샘플 내 분석물과 동일한 화학 반응을 일으킬 수 있다. 생리 샘플에서 관심있는 분석물질이 글루코스인 경우, 이때 보정 화합물 역시 글루코스인 것이 바람직하다.
모든 프린팅 및 코팅 단계 완료 후, 아티클은 두 가지 방법으로 정리될 수 있다. 첫째 방법은 3개의 분리층들을 정렬하는 것이다: 센터층은 베이스층 상에 놓여지고 커버층의 적용으로 적층 공정을 마친다. 베이스층과 커버층에 대한 엄격한 xy 레지스트레이션은 분석물 테스트 요소에 대한 기능을 위해 중요한 일이다. 이러한 레지스트레이션이 이루어지지 않으면, 샘플 분산 시스템은 적절하게 기능하지 못할 것이다. 레지스트레이션 허용오차는 양호한 성능 달성을 위해 친수성 경로들의 폭의 ±5% 내에 있어야 한다. 센터층, 50-80마이크론의 바람직한 두께를 갖는 양면 부착 테이프의 적용은, 친수성 경로 크기에 비해 상대적으로 큰 단절부를 갖기 때문에 보다 적은 양의 물질을 요구한다.
대안적으로, 특정 프린팅 공정은 센터층 구현을 위해 50-80 마이크론의 잉크 페이스트(paste)를 응용하는데 이용될 수 있다. 잉크를 경화시키는 전자 빔은 경화 공정 동안 잉크의 극심한 수축때문에 상기 대체적 센터층에 가장 선호된다. 고품질 부착 테이프의 두께 편차에 비해, 대체적 프린팅 공정은 센터층 두께의 보다 높은 가변성으로 귀착하게 된다.
레지스트레이션은 기판이 분당 수개의 미터기에서 수십개의 미터기(meters)에 이르기까지 진행되는 연속 생산 라인에서 특히 요구되고 있다. 기판 팽창과 웹 텐션(web tension)은 x-방향(웹 방향)에서의 레지스트레이션을 웹 이동에 수직인 y-방향보다 더 어렵게 만든다. 도 5는 이러한 문제에 대한 해결책을 나타낸다; 여기서, 커버층과 베이스층은 하나의 기판 상에 인쇄된다. 따라서, 소정 검출 영역의위치 및 샘플 분산 시스템의 유동 경로가 서로에 관하여 고정되고 물질 팽챙 및 웹 텐션에 의해 영향을 받지 않게 된다. 도 5a에 따른 연속적 웹 제조 공정의 제 1제조 단계에서, 전기화학 검출 수단의 작업 전극(8)과 기준 전극(8')의 패턴, 및 샘플 분산 시스템의 친수성 패턴(6, 6')은 베이스층과 커버층을 형성하는 하나의 웹 기판(44) 상에 인쇄된다. 도 5a에 도시된것처럼, 샘플 분산 시스템(6, 6')의 인쇄된 패턴은 웹 기판(44) 상에 서로 반대로 배열됨과 아울러 차후 샘플 인가 영역을 형성하는 영역에서 링크된다. 따라서, 작업 전극 및 기준 전극(8, 8')의 위치와 소정의 검출 영역(6a, 6'a)의 위치는 서로 대응하여 고정되고 물질 팽창 및 웹 텐션에 의해 영향을 받지 않는다.
대체적 실시예에서, 제 1 및 제 2표면 중 하나에만 샘플 분산 시스템을 생성하기 위해 친수성/혐수성(4, 14) 패턴이 제공된다. 바람직한 실시예에서, 제 1 또는 제 2표면 중 하나에는 친수성/혐수성 패턴(6, 14)이 제공되는 반면, 대응 표면은 혐수성 영역에 의해 둘러싸인 친수성 픽셀의 단일 패턴을 제공함으로써, 반 친수성(semi hydrophilic) 및 반 혐수성 성질(semi hydrophobic character) (양친매 성 성질)을 갖는 표면을 생성함과 아울러 제 1표면의 친수성 및 혐수성 패턴(6, 14)을 제 2표면의 대응 친수성 및 혐수성 패턴(6', 14')과 정렬시킬 필요를 없앤다. 이러한 양친매성 표면의 성질은 친수성 픽셀의 지형학적 패턴 및 친수성 영역과 혐수성 영역 간의 전체 비에 의해 용이하게 디자인될 수 있다. 개시된 발명에서, 양친매성 성질, 및 친수성 픽셀과 혐수성 영역 간의 비(ratio)는 각각 반대 표면이 친수성 성질을 제공하기만 하면 샘플 유체가 친수성 픽셀에서 친수성 픽셀로 진행하도록 디자인된다. 반대 표면이 혐수성 성질을 제공하면, 분석물 테스트 요소의 모세관 갭 내에서 유체의 이동이 중단될 것이다. 이러한 메카니즘은 상기 기술된 방법이 제 1 및 제 2표면 상에 제공된 샘플 분산 시스템의 대응 패턴에 대한 정밀한 레지스트레이션의 엄격한 요구없이도 기능적 분석물 테스트 요소를 형성하게 한다. 그러나, 가장 바람직하게는, 제 1 및 제 2표면 모두에는 샘플 분산 시스템의 친수성 경로들 내에서 샘플 유체가 신속정확하게 분산되는 것을 확신하기 위해 높고 낮은 표면 에너지의 대응(동등) 패턴이 제공된다.
점선(46)은 분석물 테스트 스트립들을 분리하기 위한 장래 컷팅 라인을 지시하는 반면, 점선(45)은 웹 기판의 장래 폴더 라인을 지시한다.
작업 및 기준 전극의 패턴을 인쇄한 후, 샘플 분산 시스템의 친수성 패턴과 혐수성 절연층, 샘플 분산 시스템의 검출 영역(6a, 6'a)은 촉매와 보정 배합물로 코팅된다. 예를 들면, 웹 기판(44) 하부 열(row)의 검출 영역(6a)은 상기 검출 영역은 분석물 테스트 요소의 제 1표면을 나타낼 것임-효소와 매개물질을 포함하는 촉매 배합물으로 코팅되는 반면, 웹 기판(44) 상부 열의 검출 영역(6'a)은-상기 검 출 영역(6'a)은 분석물 테스트 요소의 제 2표면을 나타낼 것임- 상이한 레벨의 보정 화합물을 포함하는 보정 배합물로 코팅된다. 보정 배합물(예컨대, 6'a로 배치됨) 중 하나는 보정 화합물을 포함하지 않고 검출 단계에서 생리 유체의 리딩을 전한다.
센터층에 제공된 큰 단절부(5)때문에 베이스층과 커버 층 사이에 공간을 제공하는 센터층을 레지스터하는 일은 덜 중요하게 되며, 이는 도 5b에 나타낸 것처럼 연속적 제조 스키마(schema)를 위한 제조 공정에서 충분한 허용오차를 준다. 센터층이 인쇄되는 경우, 이는 분석물 테스트 요소의 플렉소그래픽 프린팅 동안 마지막 단계로 적용될 수 있다. 다양한 본딩 방법들이 제조된 베이스층과 커버층을 인쇄된 센터층(47)과 결합시키는데 이용가능하다. 히트 실링(heat sealing), 레이저 본딩 또는 울트라사운드 웰딩(ultrasound welding)이 가장 적당하다. 대안적으로, 양면 부착 테이프를 형성되는 추가층(47)이 표면들 중 하나, 예컨대 베이스층(2)의 표면(2a) 상에 적층된다.
베이스층과 커버층의 제 1 및 제 2표면 사이의 거리를 정의하는 센터층(47)은 샘플 분산 시스템(6)을 노출시키는 돌파구(breakthroughs)(5, 12, 13)와 전극의 콘택트(11, 11')를 제공하고, 최종 제조 단계 후 분석물 테스트 요소에서 샘플 분산 시스템을 위한 동공을 생성한다.
분석물 테스트 요소의 최종 어셈블리는 도 5c와 도 5d에 도시되어 있다. 분석물 테스트 요소는 도 5c에 도시된 것처럼 폴딩 철재 기구로 웹 기판의 하부 상의 폴드 라인(45)을 따라 웹 기판(44)의 반인 상부를 접어 5d에 도시된 것처럼 샌드위 치형 웹을 조립함으로써 조립된다.
최종적으로, 적층된 웹은 원하는 제품 형태로 컷팅되거나 펀칭된다. 반면, 라인(46)은 분리 공정 전에 웹상에 최종 분석물 테스트 스트립의 예시적 형태를 투사한 것이다. 도 5에 나타낸 제조방법으로, 기판의 탑부분은 웹의 x-방향에서 레지스트레이션의 손실 위험없이 바닥부분으로 접혀질 수 있고, 이는 단일 시트 프로세스에 비해 샘플 분산 시스템을 형성하는 제 1 및 제 2표면의 정확한 레지스트레이션을 위한 보다 용이한 방법을 제공한다.
바람직한 실시예의 분석물 테스트 요소에 포함된 샘플 분산 시스템을 위한 부피 요구량은 대략 0.5~1.0㎕이며, 검출 영역 당 대략 100~150 nl 요구한다. 그럼에도 불구하고, 샘플 분산 시스템의 부피는 센터층(3)의 두께뿐만 아니라 다양한 디자인과 채택되는 검출 영역들의 수에 따라 가변적이라는 것은 당해 기술분야에서의 당업자에게 자명할 것이다.
도 6은 서로 다른 샘플 분산 시스템들의 다양한 패턴을 나타낸다. 도 6에서 셀 AⅠ는 선형 보정을 수행하기에 적합한 간단한 샘플 분산 시스템에 대한 경우를 도시한다. 도 6의 칼럼 A는 어떤 백그라운드 보정도 없는 샘플 분산 시스템들의 주요 디자인을 나타내는 반면, 칼럼 B는 백그라운드 보정을 갖는 샘플 분산 시스템들에 대한 디자인을 제공한다. 칼럼 C는 인접 디자인들로 달성할 수 있는 다항 보정식의 가장 높은 차수를 표시하며, 칼럼 n은 각 표면 상의 소정의 검출 영역들의 최소 갯수, 요구되는 측정 횟수를 각각 표시한다. 각 디자인에서의 문자들은 백그라운드 보정 (c), 샘플 (1), 및 보정 화합물의 증가량을 갖는 모든 연관된 보정 영역 들(2, 3, 4, 5,6)을 표시한다. 가장 간단한 보정은 측정과 분석물 농도 간의 관계가 엄격하게 비례하는 선형 방정식에 의해 표현된다. 분석물 테스트 요소의 보정은 일반적으로 공지된 양의 보정 화합물을 서로 상이한 보정 영역들 상에 제공된 샘플 유체에 첨가함으로써 표준 추가 방법(standard adding method)을 이용하여 수행됨과 아울러 선형 또는 단조로운 비선형 보정식의 후속 보정을 이용함으로써 수행된다.
도 7은 경우 Ⅰ에 대한 보다 상세한 설명을 준다. 보정 모델 또는 차수 (칼럼 C)는 선택된 분석물과 채택된 검출 화학을 위해 적절하게 될 필요가 있으며, 결론적으로, 4차 모델에 따르는 화학 반응에 선형 보정 모델을 적용하는 것과 그 역의 경우가 가능하지 않다. 그러나, 여전히 5개의 표준 추가들을 위해 설계된 분석물 테스트 요소를 선형 보정을 위해 이용하는 것이 가능하다. 더 많은 양의 표준들은 두 개의 표준에 기초한 선형 보정에 비해, 훨씬 정밀한 측정을 가능하게 하고 상관 계수, 표준 편차, 및 테스트의 표준 에러에 의해 보다 높은 중요성을 갖고 통계적 타당성(유효성) 허용한다.
게다가, 샘플과 표준 측정의 반복 역시 가능하여, 열 Ⅳ에서 나타낸 실시예들로서 생리 유체 중 하나의 특정 샘플에 대한 두개의 독립된 선형 보정을 수행하는 것이 가능하게 된다. 유사하게, 두 분석물에 대한 결정을 위해 샘플 분석물 테스트 요소를 사용하는 것이 가능하다.
대안적으로, 선택된 검출된 화학적 성질들이 어떤 간섭 문제도 발생시키지 않고 하나의 반응의 반응 유리체(educts) 및 생성물(products)이 다른 반응에 참가 하지 않는다면 멀티 분석물 시스템은 소정 검출 영역의 동일 셋트 내에서 실현될 수 있다. 나아가, 산화-환원 활성 반응 생성물들이 두개의 서로 다른 전극 전위에서 독립적으로 결정될 필요가 있다. 이러한 검출 스키마 내에서, 낮은 전위에서 반응하는 생성물은, 제 2생성물을 모니터링하기위해 측정 장치가 더 높은 전위로 변경되기 전에 먼저 결정될 것이다. 따라서, 분석은 순차적 방식으로 수행되어야 하며, 이는 상기에서 기술한 경우에 비해 더 많은 시간을 요하게 될 것이다.
분석물 테스트 요소가 n 결정들을 수행하기 위해 디자인되면-여기서, n은 2보다 큰 정수임-, 제 1표면(2a)상의 모든 n 검출 영역들(6a)은 생리 샘플 유체에서 분석물의 검출를 촉진하는 촉매 배합물(효소-매개물질층(18))과 m은 블랭크 배합물로 코팅된다. 여기서, n은 보정 화합물 또는 분석물의 제 2 표면(4a) 상의 소정의 검출 영역들(6'a)이고, m은 적어도 1의 정수이며, n>m이다. 즉, 샘플 분산 시스템의 n 검출 영역들 중 적어도 하나는 보정 화합물을 포함하지 않는다.
생리 유체가 샘플 응용에 적용되고 모세관 현성에 의해 소정의 검출 영역에 분산된 이후, 생리적 유체는 분석물, 보정 화합물(분석물과 동일한 것일 수 있다), 효소 및 매개 물질의 혼합물을 형성하는 제 2표면(4a)의 n 소정의 검출 영역들(6'a)에서의 n 보정 배합물을 용해시킬 뿐만 아니라, 제 1표면(2a)의 n 소정의 검출 영역들(6a) 상에서 촉매 배합물을 용해시킨다. 이러한 n 혼합물 내에서, 전기화학적으로 검출가능한 종들의 농도는 보정 화합물의 상이한 레벨에 더하여 미지의 분석물에 대한 미지의 레벨에 비례하여 변화한다. 따라서, 전기화학 검출 수단에 의한 n결과들에 대한 결정 및 분석물 농도 계산이 가능하게 된다. 바람직하게는, 소정의 검출 영역들에 적용된 촉매 배합물과 보정 배합물들은 생리 유체 또는 다른 수용액에 의해 쉽게 용해가능하다. 서로 반대되는 검출 영역들 상에 제공된 두 배합물들은 검출 영역들에 포함된 모든 화학적 화합물들이 빠르게 반응하도록 성분들의 빠른 확산 믹싱을 촉진시킴과 아울러 분석물 농도의 빠른 전기화학적 결정을 진척시키기 위해 아주 근접하게 두어진다.
샘플 분산 시스템 내에는 배열된 둘 이상의 검출영역들이 있으며, 이에 의해 적어도 두개의 검출 영역들은 공지되어 있으나 서로 상이한 레벨의 보정 화합물을 포함하기 때문에, 처리 수단이 분석물 테스트 요소에서 생리 유체로 수행된 n 측정으로부터 분석물의 미지 농도를 계산하는 것이 가능하다.
도 7은 선형 표준 추가 방법, 분석 화학 분야에서 다양하게 사용되는 공지의 보정 기술, 및 최초로 전기화학 검출를 위해 드라이 시약에서 통합되어 사용되는 테스트 스트립에 의한 샘플 내의 분석물 농도에 대한 예시적 계산을 나타낸다. 이 예에서, 샘플 분산 시스템은 3개의 분석물 검출 영역을 포함하고, 두 영역은 서로 상이한 소정 레벨의 보정 화합물로 코팅된다. 생리 유체를 샘플 분산 시스템에 적용한 후, 촉매 반응이 분석물 검출 영역에서 일어나며, 전기화학 검출 수단은 제 1레벨의 보정 화합물이 있는 검출 영역에 위치한 샘플에 의해 생성된 전류와 같은 제 1전기화학적 신호(21a)를 측정한다. 이러한 검출 영역에 대한 해독 정보는 제 1보정 화합물의 결합된 농도와 분석물의 농도에 비례하는 신호를 표시한다. 동시에, 제 2전기화학적 신호(21b)는 제 2보정 화합물의 결합 농도와 분석물 농도에 비례하는 신호를 나타내는 제 2레벨의 보정 화합물을 갖는 검출 영역 내에 위치한 샘플에 의해 생성된다. 나아가, 제 3전기화학 신호(21c)는 미지의 분석물 농도를 갖는 샘플만을 포함하는 검출 영역에서 측정된다.
전기화학적 신호와 분석물의 농도 사이에는 선형의 상관관계가 있으므로, 상기 예에서 분석물 테스트 시스템의 처리 수단은 측정의 선형적 회귀 분석에 의해 보정식 y=c0 +c1 에 대한 계수를 계산할 수 있다. 생리 유체 샘플에서 분석물에 대한 농도는 미리 계산된 보정식의 제로 포인트(y=0)(22)에 의해 결정된다.
응용가능한 보정식의 일반적인 표현은 아래의 형태로 주어진다:
Figure 112007020353464-PCT00001
여기서, y=f(전기화학 측정의 결과들); x=f(보정 화합물들의 농도); n 은 반복을 배제한 측정 횟수 또는 백그라운드 측정 횟수이다.
이러한 다항식 형태는 도 6에 나타낸 n-값들과 관련하여 앞서 언급한 도면에서의 샘플 분산 시스템들의 다양한 디자인을 위한 가장 유용한 보정 모델들의 엔티티를 제공한다. y와 x에 대한 값들은 검출 수단에 의해 생성된 원 데이터의 선처리를 가능하게 하는 함수에 의해 계산된 데이터를 나타낸다. 따라서, 원 데이터의 선형화를 n이해 로그 함수를 사용하는 것이 가능하다.
본 발명이 도 6에서의 샘플 분산 시스템의 디자인들에 제한되지 않는다는 것은 논의로부터 명백해진다; 그리고, 당해 기술분야의 당업자는 제공된 정보와 관련 하여 6보다 큰 n으로 시스템을 설계할 수 있을 것이다. 선형 및 비선형 표준 추가 방법에 대한 자세한 소개는 Frank et al. 및(Anal. Chem., Vol. 50, No. 9, August 1978) Saxberg et al. (Anal. Chem. Vol. 51,No 7, June 1979)에 의해 제공된다.
도 3에 따른 본 발명의 분석물 테스트 요소에 대한 바람직한 실시예는 촉매 화합물을 포함하지만 보정 화합물은 포함하지 않는 하나의 검출 영역(각각 6a1, 6'a1), 촉매 화합물과 보정 화합물의 제 1농도를 포함하는 하나의 검출영역(각각 6a2, 6'a2), 촉매 화합물들과 보정 화합물의 제 2농도를 포함하는 하나의 검출 영역(각각 6a3, 6'a3), 및 백그라운드 흡수를 위한 하나의 검출 영역(각각 6c, 6'c)을 포함하도록 설계된다. 보정 화합물과 촉매 화합물 모두 포함하지 않는 마지막 검출 영역에 의해, 보정 공정 동안 샘플의 백그라운드 흡수를 결정하고 그것을 고려하는 것이 가능하게 된다.
도 8은 계산된 결과와 보정 데이터에 대해 미리 프로그램된 유효 방법(pre-programmed validation method)을 나타내고, 이에 따라 유효하고 정확한 측정을 위해 "유효 윈도우(validation window)"(23b)를 정의함으로써 유효성이 입증된다. 이에 의해, 분석물 테스트 시스템은 입증된 유용한 농도 범위, 예컨대 30-600 ㎎/㎗에 대한 모든 데이터를 발생시킴과 아울러 글루코스와 전형적으로 0-5㎂ 사이에서전극 물질, 중개 물질, 전위와 전극 영역에 의존하는 전기화학 신호에 대한 유효 범위에 대한 모든 데이터를 발생시킨다. 유사하게, 처리 수단은 기울기와 절편 또 는 보다 일반적인 계수 c0 내지 c(n-1)를 유효범위까지 발생시키며, 이는 특히 비선형 다항식에 유용하다. 유효 윈도우(23b)의 경계 내에 위치한 대응 보정 라인(23a)를 갖는 유효 측정의 개체군(populateion)이 도 8에 도시되어 있다; 문자 24a 내지 24c를 보라.
통계적 평가와 선형 리세션 분석에 의해 결과들의 유효성은 더욱 강력해진다. 보정 퀄러티는 상관 계수 r2과 신뢰 구간에 의해 판단될 수 있으며, 따라서 상관 계수가 미리 프로그램된 문턱값 이하로 떨어질 경우, 분석물 테스트 시스템은 측정을 거부할 수 있다. 대안적으로, 처리 수단은 계산된 신뢰 구간에 기초한 결과의 허용 오차 범위 또는 농도 범위를 계산할 수 있다. 이러한 방법들은 환자에게 제공된 결과의 퀄러티에 대해 높은 제어를 가능하게 하며, 이는 오늘날 단지 소피스트케이트(sophisticate)와 값비싼 실험 방법 및 장비로부터 이용되고 알려져있다. 특히 병원 셋팅에서, 측정 시점에서 정확한 퀄러티 보증은 환자/사용자를 위해 아주 중요하다.
도 9는 분석물 테스트 시스템으로 분석물 테스트 스트립을 삽입하는 것을 나타낸다. 바람직한 실시예에서, 분석물 테스트 스트립은 레이터럴부(lateral), 및 샘플 인가 영역(9)이 존재하는 테스트 스트립의 하나의 주 측면 상에 위치한 오목형 신장부(concave extension)를 갖도록 디자인된다. 이러한 특징은 도 10에 도시된 것처럼 환자의 팔 또는 손가락으로부터 모세 혈관 샘플들의 애플리케이션을 용이하게 한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 도 11에 도시된 것처럼, 복수의 분석물 테스트 요소들은 바깥으로 샘플 인가 영역(9)과 대면하는 분석물 테스트 디스크(29)를 형성하기 위한 중심점 주위에 대칭적으로 배열된다. 도 11a에 따르는 예시적 분석물 테스트 디스크(29)는 본 발명의 9개의 분석물 테스트 요소들(1)을 포함한다. 도 11b의 분해도에 도시된 것처럼, 분석물 테스트 디스크(29)는 디스크 커버 또는 탑층(30)과 바닥층(31)으로 된 슬리브(sleeve)에 의해 덮여져 있다. 분석물 테스트 요소가 이용되어 카트리지(cartridge) 시스템 내부로 운반된 후, 과도한 혈액을 포획하기 위한 수분-흡수층(32)이 슬리브(sleeve)의 탑층(30)과 바닥층(31)의 내측면에 제공된다. 디스크 커버의 탑층(30)과 바닥층(31)은 서로 일치하도록 배열된 돌출구들을 구비하며, 액티브 분석물 테스트 요소를 노출시키고 사용자가 오른쪽 배향으로 미터기 내로 디스크를 삽입하는 것을 돕기 위한 광학 윈도우(25)를 형성한다. 디스크의 분석물 테스트 요소의 샘플 인가 영역(9)을 노출시키기 위한 두개의 리세스부들(26)가 디스커 커버 탑층(30)과 디스크 커버 바닥층(31)의 외부 주변 영역들에 있는 광학 윈도우(25)에 인접해 있다. 분석물 테스트 요소의 작업 전극 시스템에 대한 콘택트(28a)와, 상기 콘택트(28a)로부터 반대되는 곳에 제공되는 기준 전극 시스템에 대한 콘택트(28')(미도시)가 미터기를 노출시키기 위해 디스크(29)의 내부 엣지에 정렬된다. 바람직하게는, 추가적으로 테스트 디스크(29)에는 디스크(29) 내부 엣지에 역시 위치될 수 있는 레지스트레이션 노치(notch)(33)가 제공된다. 측정 절차 동안, 도 11c에 도시된 것처럼, 분석물 결정을 위해 현재 이용되는 분석물 테스트 요소만이 리세스부(26)에 의해 노출된다. 분석물 테스트 디스 크(29)는 요구되는 위치로 새로운 분석물 테스트 요소를 가져가기 위해 중심점을 주변으로 회전할 수 있다.
분석물 테스트 디스크에 의해, 복수의 분석물 테스트 요소를 상대적으로 작은 영역에 배열하는 것이 가능하다. 도 12에 나타낸 분석물 테스트 디스크와 분석물 테스트 스트립의 크기 비교에 의해 증명되듯이, 분석물 테스트 스트립들에 포함된 동일한 수의 분석물 테스트 요소는 훨씬 큰 영역과 따라서 훨씬 많은 물질을 요구할 것이다. 반면, 분석물 테스트 디스크(29)의 단위 영역(34)은 9개의 분석물 테스트 요소들(1)을 포함하고, 동일한 영역(35)은 3개의 분석물 테스트 스트립(1) 내에 통합된 단지 3개의 분석물 테스트 요소들을 수용할 것이다. 그러나, 테스트 스트립의 크기가 감소하면, 환자가 보다 작은 스트립을 처리하는 것이 어렵고 훨씬 비실용적으로 되는 문제가 있으므로, 테스트 스트립의 크기 감소는 권장할만하지 않다. 도 13a와 도 13b는 미터기에 포함된 분석물 테스트 디스크를 나타내며, 여기서 샘플 인가 영역(9)은 미터기 하우징(36)으로부터 돌출된다. 도 14에 도시된 것처럼, 분석물 테스트 스트립뿐만 아니라 분석물 테스트 디스크에 대해서도, 왼손과 오른손 핸들링 모드에 측정 디바이스(분석물 테스트 시스템)를 적용하는 것이 가능하다. 도 14a에 따라, 왼손 핸들링 모드가 요망될 때, 분석물 테스트 스트립(7)은 바닥면으로부터 미터기 내로 삽입되고, 생리 유체를 리시빙하기 위한 샘플 인가 영역(9)은 미터기 하우징으로부터 돌출된다. 측정 완료 후, 분석물 농도는 분석물 테스트 시스템 디스플레이(37) 상에 표시된다. 유사하게, 도 14b에 따르는 오른손 핸들링 모드는 디스플레이 상에 디스플레이된 내용을 180°만큼 회전함으로써 동작 의 반대 모드로 분석물 테스트 시스템의 디스플레이(37)를 채택함으로써 실현될 수 있고, 상측으로부터 미터기 내로 분석물 테스트 스트립(7)을 삽입할 수 있다.
도 15는 공간-절약형 방식으로 분석물 테스트 요소를 배열하기 위한 다른 가능성을 나타낸다. 이 실시예에서, 분석물 테스트 요소들은 샘플 인가 영역들(9)을 형성하기 위한 래터럴 신장부를 갖는 분석물 테스트 탄띠부(bandolier)(43)를 형성하기 위해 나란히 배열된다. 탄띠부에서, 두 분석물 테스트 요소 사이의 영역에는 분석물 테스트 탄띠부(43)로부터 하나의 분석물 테스트 요소(40)를 분리하기 위한 바늘구멍 또는 절취선(42)이 제공된다. 바늘 구멍 또는 절취선(42)을 따른 지그재그-폴딩에 의해 작은 용기에 용이하게 수납될 수 있는 분석물 테스트 디바이스 탄띠부 스택(41)을 구축하는 것이 가능하며 분석물 테스트 탄띠부(43)의 단일 분석물 테스트 요소들이 보다 용이하게 디스펜싱(dispensing)된다.
디스크 또는 스트립 형태로 제조된 본 발명의 분석물 테스트 요소는 프린팅, 다이 펀칭 및 라미네이팅 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 공정에 의해 쉽게 준비할 수 있다. 분석물 테스트 요소의 설계는 간단하고 비용 효율적 제조 공정을 가능하게 한다. 상기 제조 공정은 연속적 속성인 것이 바람직하나 반드시 그럴 필요는 없다.
통합된 보정 절차와 유효 방법 덕분에, 측정 결과들에 영향을 미치거나 변경하게 되는 것과 달리 본 발명의 분석물 테스트 시스템은 비타민 C나 약과 같은 영양 보충제와 같은 외인성(exogenous) 간섭들뿐만 아니라 상이한 혈액형과 헤마토그리트(haematocrit) 레벨과 같은 내인성 간섭들(endogenous inerferences)을 보상함 으로써 신뢰성 있는 결과들을 제공한다. 분석물 테스트 시스템의 보정은 측정에 병행하여 행해지기 때문에, 실제 측정 시점에서 온도와 같은 상이한 환경적 파라미터들은 결정된 결과들의 정확성을 위해 중요하지 않다. 또한, 제조 변수들, 예컨대 센터층 두께의 변수들은 효소 또는 매개물질과 같은 화학적 생화학적 화합물들의 분해뿐만 아니라 통합된 보정 절차에 의해 보상된다. 효소 활성 감소는 내부 보정으로 검출할 수 있고, 제품의 연장된 셀프 라이브(shelf live)를 낳는 소정 범위까지 보상될 수 있다. 이것은 특히 진단 시스템에서 유리하며, 글루코스 산화 효소보다 훨씬 민감한 생체촉매를 요구한다.
본 발명은 건조 시약 테스트 요소에서 보정과 퀄러티 제어 수단을 전기화학 검출 수단에 통합시키는 분석물 테스트 시스템을 제공한다. 상기 건조 시약 테스트 요소는 생산 공정상에서 과도하게 요구되지는 않지만 샘플 분석시 스트립 성능의 엄격한 제어와 함께 보정과 퀄러티 제어 절차에서 사용자 개입에 대한 필요성을 제거한다.

Claims (25)

  1. 서로 반대로 소정 거리에 있는 제 1표면과 제 2표면을 구비한 생리적 또는 수성의 샘플 유체에서 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 분석물 테스트 요소로서,
    상기 양 표면에는 높고 낮은 표면 에너지 영역을 형성하는 실질적으로 동등한 두 패턴들이 제공됨으로써 높은 표면 에너지 영역은 적어도 두 개의 검출 영역을 구비한 샘플 분산 시스템을 생성하며, 여기서 상기 두 패턴들은 거의 일치되게 정렬되며,
    상기 제 1표면의 상기 검출 영역에는 작업 전극이 제공되고,
    상기 제 2표면의 검출 영역에는 전기 화학 검출 수단의 대응 기준 전극이 제공되는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2표면 사이의 거리는 상기 제 1표면을 구비한 베이스층과 상기 제 2표면을 구비한 커버층 사이에 배열되는 센터층에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 센터층은 상기 베이스층의 제 1표면 및 상기 커버층의 제 2표면과 함께 동공(hollow cavity)을 형성하는 단절부를 구비하며,
    상기 동공은 상기 제 1 및 제 2표면 상의 높은 표면 에너지 영역에 의해 형성된 샘플 분산 시스템보다 큰 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  4. 선행하는 청구항들 중 하나에 있어서,
    상기 높은 표면 에너지 영역은 상기 제 1 및 제 2표면에 적용된 물에 용해 가능한 친수성 조성물에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  5. 선행하는 청구항들 중 하나에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2표면 상의 상기 높은 표면 에너지 영역은 낮은 표면 에너지를 갖는 영역을 제공하는 혐수성 절연층에 의해 제한되는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  6. 선행하는 청구항들 중 하나에 있어서,
    상기 제 1표면의 작업 전극을 커버링하는 n 소정의 검출 영역들은 생리 유체에서 분석물의 전기 화학 검출을 촉진시키는 촉매 배합물로 코팅되며,
    상기 제 2표면의 상기 기준 전극을 커버링하는 n 소정의 검출 영역은 m 블랭크 배합물과 서로 다른 레벨의 보정 화합물을 갖는 n-m 배합물로 이루어진 n 보정 배합물로 코팅되며, 여기서 n은 2이상의 정수이고, m은 1과 같거나 큰 정수이며, n>m인 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  7. 제 6항에 있어서,
    백그라운드 신호 측정을 가능하게 하며, 촉매 화합물과 보정 화합물 모두를 포함하지 않는 추가적 검출 영역이 제공되는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 제 2표면의 n-m 소정의 검출 영역 상에 코팅된 보정 배합물에 포함된 상기 보정 화합물은 분석물과 동일하거나 실질적으로 동등하며, 촉매 배합물에서 생리 유체 샘플과 같은 화학 반응을 일으킬 수 있는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 보정 화합물은 글루코스인 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  10. 제 6항에 있어서,
    상기 촉매 배합물은 반응 성분으로 분석물, 및/또는 코엔자임, 및 전극 표면에서 전기 화학 신호를 생성시키는 매개 물질과 촉매 또는 비촉매 반응을 하는 프로모터(promoter)를 포함하는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 프로모터는 탈수소 효소(dehydrogenases), 키나제(kinases), 산화 효소(oxidases), 포스파타아제(phosphatases), 환원 효소(reductases) 및/또는 전이 효소(transferases)로 이루어진 그룹들로부터 선택된 효소인 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 프로모터는 글루코스에 대해 특정적인 효소인 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 분석물 농도를 결정하기 위한 매개 물질은 헥사시아노철산 포타슘(potassium hexacyanoferrate)(III), 테트라시아노-p-퀴논-디메탄(tetracyano-p-quinone-di-methane)(TCNQ), 메틸비올로젠(methylviologen)(MV2+), 테트라티아풀라블렌(tetrathiafulavlene)(TTF), N-메틸펜지니움(N-methylphenzinium)(NMP+), 루테늄(III) 헥사민((ruthenium(III) hexamine), 오스뮴 비피리딘(osmium bipyridine), 페로센(ferrocene) 또는 이들 유도체로 이루어진 그룹들으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  14. 선행하는 청구항들 중 하나에 있어서,
    상기 분석물 테스트 요소는 스트립 형태로 제공되며,
    샘플 인가 영역은 상기 분석물 테스트 스트립 일측면 상의 돌출부와 래터럴 신장부에 위치하는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소.
  15. 선행하는 청구항들 중 하나에 따르는 복수의 분석물 테스트 요소를 포함하는 분석물 테스트 장치로서,
    샘플 인가 영역과 외부로 직면하는 분석물 테스트 디스크를 형성하기 위하여중심점 주위에 대칭적으로 배열되는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 장치.
  16. 선행하는 청구항들 중 적어도 하나에 따르는 복수의 요소를 포함하는 분석물 테스트 장치로서,
    샘플 인가 영역을 형성하는 래터럴 신장부를 구비한 분석물 테스트 탄띠부를 형성하기 위하여 선형 방식으로 배열된 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 장치.
  17. 분석물 테스트 요소 제조방법으로서,
    제 1표면을 갖는 제 1층 상에 작업 전극의 패턴을 적용하는 단계;
    제 2표면을 갖는 제 2층 상에 기준 전극의 대응 패턴을 적용하는 단계;
    상기 제 1표면 상에 높고 낮은 표면 에너지 영역을 생성하는 단계;
    상기 제 2표면 상에 높고 낮은 표면 에너지의 대응 패턴을 생성하는 단계, 여기서 상기 높은 표면 에너지 영역은 n 소정의 검출 영역을 갖는 친수성 샘플 분 산 시스템을 형성하고, 여기서 n은 2보다 큰 정수이며, 작업 전극과 기준 전극은 친수성 샘플 분산 시스템의 n 소정의 검출 영역 하부에 위치하며;
    상기 제 1표면의 n 검출 영역 상에 촉매 배합물을 코팅하는 단계, 상기 촉매 배합물은 전기화학 검출 수단을 이용하는 생리 유체 샘플에 포함된 분석물 농도 검출을 촉진하며;
    상기 제 2표면의 n 검출 영역 상에 n 보정 배합물을 코팅하는 단계, 상기 n 보정 배합물은 상이한 레벨의 보정 화합물을 갖는 m 블랭크 배합물과 n-m 배합물으로 이루어지며, 여기서 m은 적어도 1의 정수이며, n>m이고, 보정 배합물은 분석물과 같거나 실제적으로 동등하여 생리 유체 샘플 내의 분석물과 촉매 배합물에서 동일한 화학 반응을 일으킬 수 있으며; 및
    단절부를 구비한 센터층의 반대편에 제 1 및 제 2표면층을 적용하는 단계, 여기서 단절부는 상기 제 1 및 제 2층의 상기 제 1 및 제 2표면 상에 높은 표면 에너지 영역에 의해 형성되는 샘플 분산 시스템을 위한 동공을 제공하는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소 제조 방법.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 높은 표면 에너지 영역은 물에 불용성인 친수성 조성물을 상기 제 1 및 제 2표면 상에 인가함으로써 생성되는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소 제조 방법.
  19. 제 17항 및 제 18항 중 한 항에 있어서,
    상기 낮은 표면 에너지 영역은 높은 표면 에너지 영역을 둘러싸는 전기적 절연층을 형성하는 제 1 및 제 2표면 상에 혐수성 조성물을 인가함으로써 생성되는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소 제조 방법.
  20. 제 18항 및 제 19항 중 한 항에 있어서,
    상기 친수성 및/또는 혐수성 조성물은 플렉소그래피, 리소그래프, 그라뷰어, 고체 잉크 코팅 방법 또는 잉크젯 프린팅에 의해 상기 제 1 및 제 2표면 상에 인쇄되는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소 제조 방법.
  21. 제 17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 촉매 및/또는 보정 조성물은 제 1 및 제 2표면의 검출 영역에 잉크젯 프린팅 또는 마이크로-디스펜싱에 의해 코팅되는 것을 특징으로 하는 분석물 테스트 요소 제조 방법.
  22. 제 17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베이스층과 상기 커버층은 하나의 플렉시블한 기판으로 형성되고, 소정의 검출 영역을 구비한 샘플 분산 시스템, 및 상기 제 1표면과 제 2표면의 대응 작업 전극과 기준 전극을 형성하는 친수성 패턴은 일치하도록 정렬 및 레지스트되는 방식으로 센터층을 에워싸는 길이 방향의 중앙 폴더 라인을 따라 접혀지는 것을 특 징으로 하는 분석물 테스트 요소 제조 방법.
  23. 생리 또는 수성 샘플 유체에서의 분석물 농도를 결정하기 위한 분석물 테스트 시스템으로서,
    제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나의 항에 따르는 분석물 테스트 요소 또는 분석물 테스트 장치, 여기서, 제 1표면의 n 소정의 검출 영역은 생리 유체에서 분석물 검출을 촉진시키는 촉매 배합물로 코팅되고;
    제 2표면의 n 소정의 검출 영역은 서로 상이한 레벨의 보정 화합물을 갖는 m 블랭크 배합물과 n-m 배합물로 구성된 n 보정 배합물로 코팅되며, 여기서 n은 2보다 큰 정수이고, m은 1과 같거나 큰 정수이며, n>m 이며; 및
    2n 소정의 검출 영역에 위치한 생리 샘플의 전기화학적 신호를 검출하고, 2n 소정의 검출 영역으로부터 n 결과들을 획득하기 위한 전기 화학적 검출 수단; 및
    식
    Figure 112007020353464-PCT00002
    에 따르는 n 측정과 보정식의 계산된 보정 계수의 퀄러티를 입증하기 위한 하나의 리세션 계수로부터 이용가능한 다항 보정식의 모든 보정 계수들을 계산하기 위한 프로세싱 수단을 포함하는 분석물 테스트 시스템.
  24. 생리 또는 수성 샘플에서의 적어도 하나의 분석물에 대한 농도 결정 방법으로서,
    분석물 테스트 요소를 검출 수단과 프로세싱 수단에 연결하는 단계;
    서로로부터 반대쪽에 있는 소정 거리 내의 제 1표면 및 제 2표면을 구비한 분석물 테스트 요소에 생리 샘플을 적용하는 단계, 상기 양 표면에는 각각이 작업 전극으로 도금되어 있는(overlaying) 적어도 두 개의 검출 영역과, 각각이 기준 전극으로 도금되어 있는 적어도 두 개의 검출 영역을 구비한 샘플 분산 시스템을 생성하기 위해 거의 일치되게 정렬되는 높은 표면 에너지 영역을 형성하는 실질적으로 동등한 두 패턴들이 제공되며;
    상기 서로 다른 검출 영역에서 생성되는 신호들을 검출하는 단계; 및
    생리 샘플에서 분석물 양을 결정하기 위하여 신호를 관련시키는 단계를 포함하는 분석물의 농도 결정 방법.
  25. 서로로부터 반대쪽에 있는 소정 거리 내의 제 1표면 및 제 2표면을 구비한 생리 또는 수성 샘플에서의 적어도 하나의 분석물에 대한 농도 결정 방법으로서,
    상기 제 1 및 제 2표면 중 하나에는 친수성/혐수성 패턴이 제공되고,
    대응하는 표면은 혐수성 영역에 의해 둘러싸인 친수성 픽셀의 동종 패턴을 제공함에 따라 세미 친수성 및 세미 혐수성 성질을 갖는 표면을 생성하며,
    상기 친수성 및 세미 친수성 영역은 적어도 두 개의 검출 영역을 갖는 샘플 분산 시스템을 생성하며,
    상기 제 1표면의 검출 영역에는 작업 전극이 제공되고,
    상기 제 2표면의 검출 영역에는 전기화학적 검출 수단의 대응 기준 전극이 제공되는 것을 특징으로 하는 분석물 농도 결정 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013073885A1 (ko) * 2011-11-18 2013-05-23 주식회사 세라젬메디시스 식별 정보를 가지는 바이오 센서 및 그 측정 장치
CN113125528A (zh) * 2020-01-14 2021-07-16 利多(香港)有限公司 一种用于多指标参数检测的电化学测试条及检测方法
WO2024014764A1 (ko) * 2022-07-15 2024-01-18 동우 화인켐 주식회사 전기화학센서용 전극 및 이를 포함하는 전기화학센서

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