DE602004012842T2 - Am 5ht2c-rezeptor aktive verbindungen und ihre verwendungen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Störungen und anderen Störungen.
  • WO 96/23783 , WO 97/48699 und WO 97/48700 offenbaren alle eine Reihe von Indolinderivaten, die 5-HT2C-Rezeptor-Antagonisten sind, und wobei beansprucht wird, dass sie bei der Behandlung verschiedener ZNS-Störungen verwendbar sind.
  • WO 01/96308 offenbart Pyridinonverbindungen, die zur Behandlung von neurodegenerativen und mit dem ZNS in Beziehung stehenden Störungen verwendbar sind.
  • Keines der vorstehenden Dokumente offenbarte Verbindungen, die unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Eine neue Verbindungsklasse, die 5-HT2C-Rezeptor-Wirkung besitzt, wurde entdeckt. Die vorliegende Erfindung stellt folglich, in einer ersten Ausführungsform, eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, bereit:
    Figure 00010001
    wobei R1 Wasserstoff ist;
    m gleich 0 ist, wenn = eine Doppelbindung ist und m gleich 1 ist, wenn = eine Einfachbindung ist;
    R2 Wasserstoff oder C1–6-Alkyl ist;
    X ein Rest -(CHR5)- ist, wobei R5 Wasserstoff oder C1–6-Alkoxy ist;
    R3 Halogen oder C1–6-Alkoxy ist;
    p gleich 1 oder 2 ist;
    R4 C1–6-Alkoxy, OCF3, Halogen oder Cyano ist;
    Y Sauerstoff ist;
    D -CH2- ist und
    Z Piperidyl ist,
  • Die folgenden Begriffe, ob allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, sollen die folgenden Bedeutungen haben, wenn nicht anders angegeben.
  • Der Begriff „Halogen" wird hierin verwendet, um Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu beschreiben.
  • Der Begriff „Alkyl" wird hierin verwendet, um einen geradkettigen oder verzweigten, vollständig gesättigten Kohlenwasserstoffrest zu beschreiben. „C1–6-Alkyl" bezieht sich auf Alkylreste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, einschließlich aller isomeren Formen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, sec-Pentyl, n-Pentyl, Isopentyl, tert-Pentyl und Hexyl.
  • Der Begriff „C1–6-Alkoxy" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxyrest (oder „Alkyloxy"rest) mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, einschließlich aller isomeren Formen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Neopentoxy, sec-Pentoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, tert-Pentoxy und Hexoxy.
  • Vorzugsweise ist X -CH2-.
  • Bevorzugt ist R2 Wasserstoff.
  • Vorzugsweise ist/sind R3 speziell Chlor oder Fluor, gebunden an die 3- oder die 3,4-Position des Phenylrings.
  • Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen, wobei = eine Einfachbindung ist.
  • Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia):
    Figure 00030001
    wobei R3, p, R4, Y, D, Z, = wie für Formel (I) definiert sind und X1 für -CH2- oder -HC(OH)- steht. Bevorzugte Merkmale von Formel (I) treffen auch auf Formel (Ia) zu.
  • Bevorzugte Verbindungen schließen ein:
    • 1. 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on
    • 2. 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on
    • 3. 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on
    • 4. 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5-methoxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on
    • 5. 1-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on
    • 6. 1-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on
    • 7. 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on
    • 8. 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on
    • 9. 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on
    • 10. 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on
    • 11. 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on
    • 12. 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on
    • 13. 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-4-hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrol-2-on
    • 14. 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-4-hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrol-2-on
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze bilden. Es ist selbstverständlich, dass die Salze der Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der Medizin pharmazeutisch verträglich sein sollten. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze werden den Fachleuten ersichtlich sein und schließen jene in J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1–19 beschriebenen ein, wie Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure; und organischen Säuren, z. B. Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Citronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in kristalliner oder nichtkristalliner Form vorliegen, und können, wenn kristallin, gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert sein. Diese Erfindung schließt in ihrem Rahmen sowohl stöchiometrische Hydrate als auch Verbindungen mit variablen Wassermengen ein.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen (z. B. geometrische Isomere oder „cis-trans"-Isomere, Diastereomere und Enantiomere) und die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen und auf Gemische davon, einschließlich Racematen. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können mit herkömmlichen Verfahren voneinander getrennt werden oder jedes vorgegebene Isomer kann durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf alle tautomeren Formen und Gemische davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verfügung, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
      Figure 00050001
      wobei R1, R2, R3, R4, m, p, X, =, Y und D wie für Formel (I) definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III): Z-H (III)wobei Z wie für Formel (I) definiert ist; oder
    • (b) Cyclisieren einer Verbindung der Formel (IV):
      Figure 00050002
      wobei R1, R2, m, R3, p, R4, Y, D, Z und = wie für Formel (I) definiert sind und G ein Rest -X=CH2 ist, wobei X wie für Formel (I) definiert ist, nach Bedarf dehydriert; und anschließend, entweder für Verfahren (a) oder Verfahren (b), gegebenenfalls gefolgt von:
    • • Entfernen aller Schutzgruppen und/oder
    • • Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder
    • • Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  • Bei der Umsetzung von Verfahren (a) ist L geeigneterweise Mesylat. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie DMF, in Gegenwart von Natriumiodid oder Kaliumcarbonat stattfinden.
  • Die Umsetzung von Verfahren (b) erfolgt geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie THF, in Gegenwart von OsO4 und NaIO4.
  • Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung von Standardverfahren in weitere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Beispielsweise, und eher als Erläuterung als als Beschränkung, kann eine Verbindung, wobei X -(HCOH)- ist, zu einer Verbindung, wobei X -(CH2)- ist, durch Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Triethylsilan/Trifluoressigsäure mit Dichlormethan als Lösungsmittel, umgewandelt werden und kann eine Verbindung, wobei R1 Hydroxy ist, zu einer Verbindung, wobei m 0 ist und = eine Doppelbindung ist, durch eine Eliminierungsreaktion in TFA umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) sind im Handel erhältlich oder können gemäß den hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden oder können gemäß bekannten Verfahren oder mit dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Fachleute werden verstehen, dass es erforderlich sein kann, bestimmte Gruppen zu schützen, um die vorstehenden Verfahren durchzuführen. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Anlagerung und Abspaltung sind herkömmlich auf dem Gebiet der organischen Chemie, wie jene in T. W. Greene, „Protective groups in organic synthesis", New York, Wiley (1981), beschriebenen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können herkömmlich durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure oder dem entsprechenden Säurederivat hergestellt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff umfasst, zur Verfügung.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, wobei das Verfahren Mischen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Hilfsstoffes umfasst, zur Verfügung.
  • Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel, welches durch Mischen, entsprechend bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck, hergestellt werden kann, wird gewöhnlich für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst und kann, als solches, in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Granulatkörnern, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen vorliegen. Oral verabreichbare Mittel werden im Allgemeinen bevorzugt.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einzeldosisform vorliegen und können herkömmliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel (z. B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Tablettengleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Kieselsäure); Sprengmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat) und verträgliche Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), enthalten. Die Tabletten können nach in der üblichen pharmazeutischen Praxis gut bekannten Verfahren überzogen werden.
  • Orale flüssige Zubereitungen können in Form von beispielsweise wässriger oder öliger Suspension, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können in Form eines trockenen Produkts zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Verwendung vorliegen. Derartige flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivate oder gehärtete Speisefette), Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum), nichtwässrige Vehikel (welche Speiseöle, z. B. Mandelöl, Ölester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle, einschließen können), Konservierungsstoffe (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure), und, auf Wunsch, herkömmliche Aromastoffe oder farbgebende Stoffe, Puffersubstanzen und Süßungsmittel, soweit erforderlich, enthalten. Zubereitungen zur oralen Verabreichung können entsprechend formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung der wirksamen Verbindung zu ermöglichen.
  • Zur parenteralen Verabreichung können flüssige Einzeldosisformen unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Vehikels hergestellt werden. Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosisform, z. B. in Ampullen, oder in Multidosisform, unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Vehikels, gegebenenfalls mit einem zugesetzten Konservierungsstoff, hergestellt werden. Die Mittel können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor Verwendung vorliegen. Die Verbindung kann, je nach Vehikel und verwendeter Konzentration, in dem Vehikel entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine geeignete Ampulle und Verschließen zur Injektion gelöst und filtersterilisiert werden. Zweckmäßigerweise werden Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffersubstanzen in dem Vehikel gelöst. Zur Erhöhung der Stabilität kann das Mittel nach dem Abfüllen in das Fläschchen gefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden auf im Wesentlichen gleiche Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und die Sterilisierung nicht durch Filtration durchgeführt werden kann. Die Verbindung kann vor der Suspendierung in einem sterilen Vehikel sterilisiert werden, indem sie Ethylenoxid ausgesetzt wird. Zweckmäßigerweise ist ein grenzflächenaktives Mittel oder Netzmittel in der Zusammensetzung enthalten, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu ermöglichen.
  • Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen ebenfalls ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel enthalten. Tropfen können mit einer wässrigen oder nichtwässrigen Grundlage, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Stabilisatoren, Lösungsvermittler oder Suspensionsmittel umfasst, formuliert werden. Sie können außerdem einen Konservierungsstoff enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem in rektalen Mitteln, wie Zäpfchen oder Bleibeklistieren, formuliert werden, die z. B. herkömmliche Zäpfchengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Depotpräparate formuliert werden. Derartige langwirkende Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z. B. als Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwerlösliche Derivate, z. B. als schwerlösliches Salz, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Lösungen zur Verabreichung mittels einer geeigneten Vorrichtung mit festgelegter oder einheitlicher Dosierung oder in einer anderen Ausführungsform als Pulvermischung mit einem geeigneten Träger zur Verabreichung unter Verwendung einer geeigneten Abgabevorrichtung formuliert werden. So können Verbindungen der Formel (I) zur oralen, bukkalen, parenteralen, topischen (einschließlich ophthalmischen und nasalen) Verabreichung, Depotverabreichung oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder über den Mund oder die Nase) geeigneten Form formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Verabreichung in Form von Salben, Cremes, Gelen, Lotionen, Vaginalzäpfchen, Aerosolen oder Tropfen (z. B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Grundlage unter Zusatz von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Salben zur Verabreichung auf das Auge können auf sterile Weise unter Verwendung von sterilisierten Komponenten hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Affinität für den 5-HT2C-Rezeptor. Die Affinität kann durch Beurteilung ihres Vermögens zum Verdrängen von [3H]-Mesulergin aus 5-HT2C-Klonen von Ratte oder Mensch, exprimiert in 293 Zellen in vitro, ermittelt werden, wie beschrieben in WO 94/04533 .
  • Alle Beispielverbindungen wurden gemäß diesem Assay getestet und es wurde festgestellt, dass sie pKi-Werte > 5,8 haben. Einige Verbindungen zeigen eine erheblich höhere Affinität im Bereich von 7,0 bis > 9,0 in menschlichen Zellen.
  • Die intrinsische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann gemäß dem [35S]GTPγS-Funktionsassay, welcher in WO 99/07700 beschrieben ist, bestimmt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind von Nutzen bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen, wie Depression (wobei der Begriff hierin verwendet wird, um bipolare Depression, unipolare Depression, einzelne oder wiederkehrende depressive Episoden mit oder ohne psychotischen Merkmalen, katatonen Merkmalen, melancholischen Merkmalen, atypischen Merkmalen oder mit postpartalem Beginn, saisonabhängige Depression, dysthyme Störungen mit frühem oder spätem Beginn und mit atypischen Merkmalen oder ohne diese, neurotische Depression und soziale Phobie, Demenz z. B. vom Alzheimer-Typ begleitetende Depression, vaskuläre Demenz mit depressiver Stimmungslage, schizoaffektive Störung vom depressiven Typ und auf allgemeine medizinische Zustände zurückzuführende depressive Störungen, einschließend, aber nicht beschränkt auf, Herzinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt oder Schwangerschaftsunterbrechung usw., einzuschließen), Angst, einschließlich generalisierter und sozialer Angststörung, Schizophrenie, Panikstörung, Agoraphobie, sozialer Phobie, Epilepsie, Zwangsstörung und posttraumatischer Belastungsstörung, Schmerzen (insbesondere neuropathische Schmerzen), Migräne, Gedächtnisstörungen, einschließlich Demenz, amnestischer Störungen und altersbedingter Verschlechterung des Gedächtnisses, Störungen des Essverhaltens, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa, sexueller Dysfunktion, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Tagesrhythmus, Dyssomnie, Insomnie, Schlafapnoe und Narkolepsie), Entwöhnung vom Missbrauch von Drogen, wie Kokain, Ethanol, Nikotin, Benzodiazepinen, Alkohol, Koffein, Phencyclidin (phencyclidinähnlichen Verbindungen), Opiaten (z. B. Cannabis, Heroin, Morphin), sedativen Hypnotika, Amphetamin oder amphetaminähnlichen Drogen (z. B. Dextroamphetamin, Methylamphetamin) oder einer Kombination davon, Alzheimer-Krankheit, motorischen Störungen, wie Parkinson-Krankheit, Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und tardiven Dyskinesien, sowie von anderen psychiatrischen Erkrankungen, mit spinalem Trauma und/oder Kopfverletzung verbundenen Erkrankungen, wie Hydrocephalus, Magen-Darm-Störungen, wie IBS (Reizdarmsyndrom, engl.: Irritable Bowel Syndrome), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Entzündungshemmer induzierter Schädigung sowie von mikrovaskulären Erkrankungen, wie Makulaödem und Retinopathie.
  • Es ist selbstverständlich, dass sich der Begriff „Behandlung", wie hierin verwendet, sowohl auf die Linderung von bestehenden Symptomen als auch die Vorbeugung bezieht.
  • So stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneistoff zur Verfügung. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehenden Störungen zur Verfügung. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneistoff bei der Behandlung einer ZNS-Störung zur Verfügung. Vorzugsweise ist die ZNS-Störung Depression oder Angst.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Wirkstoffen, wie 5-HT3-Antagonisten, NK-1-Antagonisten, Serotonin-Agonisten, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI), selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRI), tricyclischen Antidepressiva und/oder dopaminergen Antidepressiva, verabreicht werden.
  • Geeignete 5-HT3-Antagonisten, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen beispielsweise Ondansetron, Granisetron, Metoclopramid ein.
  • Geeignete Serotonin-Agonisten, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Sumatriptan, Rauwolscin, Yohimbin, Metoclopramid ein.
  • Geeignete SSRIs, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Fluoxetin, Citalopram, Femoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Indalpin, Sertralin, Zimeldin ein.
  • Geeignete SNRIs, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Venlafaxin und Reboxetin ein.
  • Geeignete tricyclische Antidepressiva, welche in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können, schließen Imipramin, Amitriptilin, Clomipramin und Nortriptilin ein.
  • Geeignete dopaminerge Antidepressiva, welche in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können, schließen Bupropion und Amineptin ein.
  • Es ist selbstverständlich, dass die Verbindungen der Kombination oder Zusammensetzung gleichzeitig (entweder in den gleichen oder verschiedenen Arzneimitteln), gesondert oder nacheinander verabreicht werden können.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehenden Störungen bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer ZNS-Störung bereit. Vorzugsweise ist die ZNS-Störung Depression oder Angst.
  • Das erfindungsgemäße Mittel kann von 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffes, in Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren, enthalten. Die zur Behandlung der vorstehenden Störungen verwendete Dosis der Verbindung wird üblicherweise mit dem Ausmaß der Störungen, dem Gewicht des Patienten und anderen ähnlichen Faktoren schwanken. Jedoch als allgemeine Orientierungshilfe können geeignete Einzeldosen 0,05 bis 1000 mg, stärker geeignet 1,0 bis 200 mg betragen, und derartige Einzeldosen können mehr als einmal täglich, z. B. zwei- oder dreimal täglich, verabreicht werden. Eine derartige Therapie kann sich über einige Wochen oder Monate erstrecken. Bei Verabreichung gemäß der Erfindung werden bei den erfindungsgemäßen Verbindungen keine unzulässigen toxikologischen Wirkungen erwartet.
  • Die folgenden Beschreibungen und Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Herstellung 1: [4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-essigsäure-2-piperidin-1-ylethylester
    Figure 00130001
  • Ein Gemisch aus (3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-essigsäure (1,85 g), trockenem DMF (25 ml), K2CO3 (5,9 g) und N-Chlorethylpiperidin-Hydrochlorid (3,74 g) wurde 5 h auf 40°C erwärmt. Flüchtige Bestandteile wurden anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde gewaschen (Salzlösung) und eingeengt, wodurch die Titelverbindung (3,76 g) als oranges Öl erhalten wurde.
    NMR (1H, CDCl3): δ 6,93-6,60 (m, 3H) 4,22 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (s, 2H) 2,82 (t, 2H), 2,56-2,40 (m, 10H), 1,65-1,40 (m, 12H). Herstellung 2: [4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-essigsäuremethylester
    Figure 00130002
  • [4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-essigsäure-2-piperdin-1-ylethylester (6,3 g) in MeOH (6 ml), THF (6 ml) und Wasser (6 ml) mit KOH (1,7 g) wurde 1 h auf 45°C erwärmt und anschließend über 90 min auf 25°C abkühlen gelassen. Unter Rühren in einem Eisbad wurde dann konz. wässrige HCl (6 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Stoff wurde 4 h mit HCl in MeOH (1 M) unter Rückfluss erhitzt, eingeengt und mit CH2Cl2 extrahiert. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung (4,4 g) als oranges Öl erhalten wurde.
    NMR (1H, CDCl3): δ 6,88-6,79 (m, 3H), 4,18 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,56 (bs, 4H), 1,65 (bs, 4H), 1,46 (bs, 2H). Herstellung 3: 2-[4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pent-4-ensäuremethylester
    Figure 00140001
  • Verfahren: Zu einer Lösung von [4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-essigsäuremethylester (2,1 g) in THF (trocken, 15 ml) bei –78°C wurde langsam Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF; 8,2 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 15 min gerührt, bevor Allylbromid (0,59 ml) zugesetzt wurde. Nach weiteren 30 min wurden Wasser und EtOAc unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde gewaschen (Salzlösung), eingeengt und einer Säulenchromatographie (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH/NH3) unterzogen, wodurch die Titelverbindung (1,3 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
    NMR (1H, CDCl3): δ 6,90-6,80 (m, 3H), 5,76-5,67 (m, 1H), 5,10-4,98 (m, 2H), 4,18 (bs, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,56 (t, 1H), 2,86 (bs, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,65-2,45 (m, 5H), 1,65 (bs, 4H) 1,47 (bs, 2H). MS (m/z): 348 [MH]+. Herstellung 4: 2-[4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pent-4-ensäure-Hydrochloridsalz
    Figure 00140002
  • 2-[4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pent-4-ensäuremethylester (1,3 g) in MeOH (2 ml), THF (2 ml) und Wasser (2 ml) mit KOH (0,42 g) wurde 1 h auf 45°C erwärmt und anschließend auf 25°C abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. THF (5 ml) und konz. wässrige HCl (0,62 ml) wurden hinzugefügt, das Gemisch wurde eingeengt, mit CH2Cl2 extrahiert, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung (1,2 g) als schmutzig weißer Schaum erhalten wurde.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,05 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,81-5,70 (m, 1H), 5,02 (dd, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,31 (dd, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 3H), 3,37-3,28 (m, 4H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 4H), 1,72-1,63 (m, 2H). MS (m/z): 334 [MH]+. Herstellung 5: 2-[4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pent-4-ensäure-(3,4-dichlorphenyl)-amid
    Figure 00150001
  • Zu einer Lösung von 2-[4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pent-4-ensäure-Hydrochloridsalz (0,46 g) in trockenem CH2Cl2 (4 ml), unter N2, wurden, bei 0°C, Oxalylchlorid (0,11 ml) und DMF (kat.) hinzugegeben. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt. Zu diesem Stoff wurden Toluol (trocken, 4 ml) und 3,4-Dichloranilin (0,20 g) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 h auf 105°C erhitzt, dann zwischen wässriger NaHCO3-Lösung und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde gewaschen (Salzlösung), eingeengt und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH/NH3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,35 g) als schwach braunes Öl erhalten wurde.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,74 (s, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,31 (bs, 2H), 6,96 (bs, 1H), 6,91-6,83 (m, 2H), 5,77-5,68 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,23-4,16 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,53 (t, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,55 (bs, 4H), 1,68-1,52 (m, 4H), 1,47 (bs, 3H). MS (m/z): 477 [MH]+, 2Cl. Herstellung 6: 2-[4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-propionsäuremethylester
    Figure 00150002
  • Zu einer Lösung von [4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-essigsäuremethylester (0,60 g) in THF (trocken, 6 ml) bei –78°C wurde langsam Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF; 2,3 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 15 min gerührt, bevor Methyliodid (0,12 ml) zugesetzt wurde, dann auf 25°C erwärmen gelassen. Nach 16 h wurden wässrige NaHCO3-Lösung und EtOAc unter Rühren hinzugefügt, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde gewaschen (Salzlösung), eingeengt und einer Säulenchromatographie (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH/NH3) unterzogen, wodurch die Titelverbindung (0,27 g) als schwach gelbes Öl erhalten wurde.
    NMR (1H, CD3OD): δ 6,85-6,75 (m, 3H), 4,12 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,67-3,34 (m, 4H), 2,78 (t, 2H) 2,50 (bs, 4H), 1,65-1,37 (m, 9H) MS (m/z): 322 [MH]+. Herstellung 7: 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-2-methylpropionsäure
    Figure 00160001
  • Zu einer Lösung von 3,4-Dichloranilin (2 g; 12,4 mmol) und 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanol-0,5-hydrat (3,47 g; 18,63 mmol) in Aceton (25 ml) wurde KOH (2,79 g; 49,7 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit Citronensäure angesäuert und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,2 g als weißer Feststoff (72%) erhalten wurde.
    NMR (1H, DMSO): δ 12,30 (bs, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 4,98 (bs, 1H), 1,40 (s, 4H). Herstellung 8: Methyl-2-(3,4-dichlorphenylamino)-2-methylpropionat
    Figure 00160002
  • Zu einer Lösung von 2-Methyl-2-(3,4-dichloranilin)-propionsäure (0,50 g; 2,02 mmol) in MeOH + CH2Cl2 (14 ml + 7 ml) wurden Triethylamin (0,57 ml; 4,08 mmol) und Me3SiCHN2 (2 M in Hexan; 6,06 mmol) bei 0°C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (EtOAc/Cyclohexan = 9:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 489 mg als weißer Feststoff (93%) erhalten wurde.
    NMR (1H, DMSO): δ 7,42 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,35 (dd, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). Herstellung 9: 2-[4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-essigsäure-Hydrochloridsalz
    Figure 00170001
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-(3-[2-piperidin-1-ylethoxy]-4-methoxyphenyl)-acetat (0,59 g; 1,92 mmol) in THF + MeOH (1 ml + 1 ml) bei 25°C wurde eine Lösung von KOH (0,21 g; 3,84 mmol) in H2O (1 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde 1,5 h auf 45°C erwärmt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in THF gelöst und bei 0°C mit konz. wässriger HCl angesäuert. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, das Rohprodukt wurde mit PrOH/CH2Cl2 (1:1) extrahiert, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 544 mg als brauner Feststoff (Ausbeute = 96%) erhalten wurde. MS (m/z): 294 [MH]+. Herstellung 10: 2-((3,4-Dichlorphenyl)-{2-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-acetyl}-amino)-2-methylpropionsäuremethylester
    Figure 00170002
  • Zu einer Lösung von 2-(3-[2-Piperidin-1-ylethoxy]-4-methoxyphenyl)-essigsäure-Hydrochloridsalz (0,62 g; 1,89 mmol) in CH2Cl2 (9 ml) bei 0°C wurden Oxalylchlorid (0,33 ml; 3,78 mmol) und DMF (einige Tropfen) hinzugefügt. Die Lösung wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 1,4-Dioxan gelöst, mit einer Lösung von Methyl-2-methyl-2-(3,4-dichloranilin)-propionat (0,47 g; 1,78 mmol) in 1,4-Dioxan versetzt und 20 h auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, in CH2Cl2 gelöst, mit konz. wässriger NaHCO3-Lösung, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH = 9:1) wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 681 mg als braunes Öl (61%) erhalten. MS (m/z): 537 [MH]+ (2Cl). Beispiel 1: 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-3-[4-methozy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on
    Figure 00180001
  • Zu einer Lösung von 2-[4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pent-4-ensäure-(3,4-dichlorphenyl)-amid (0,30 g) in THF/H2O (5:1, 12 ml) wurden OsO4 (4 Gew.-% in Wasser; 0,2 ml) und NaIO4 (0,41 g) hinzugegeben. Nach 20 h wurde ein Überschuss an wässriger Na2S2O3-Lösung unter Rühren zugesetzt. Nach 5 min wurde das Gemisch zwischen ges. wässriger NaHCO3-Lösung und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde gewaschen (Salzlösung), im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch das Titelprodukt als farbloser Schaum (0,20 g, ca. 2:1-Gemisch von Diastereomeren) erhalten wurde:
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,80 und 7,74 (2d, 1H), 7,55-7,35 (m, 2H), 7,00 (s, 0,33H), 6,92 (d, 0,33H), 6,83-6,70 (m, 2,34H), 5,70-5,59 (m, 1H), 4,17-4.00 (m, 3,67H), 3,62 (s, 3H), 3,70 (dd, 0,33H), 2,95-2,85 (m, 0,33H), 2,77 (t, 2H), 2,55-2,34 (m, 5,34H), 2,17-2,08 (m, 0,3H), 1,62-1,50 (m, 4H), 1,46-1,35 (m, 2H). MS (m/z): 479 [MH]+, 2Cl. Beispiel 2: 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[4-methozy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on
    Figure 00180002
  • Zu 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on (0,13 g) in CH2Cl2 (trocken, 5 ml) und Et3SiH (0,13 ml) bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von Trifluoressigsäure (0,22 ml) in CH2Cl2 (trocken, 1 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen. Nach 20 h wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH/NH3) unterzogen, wodurch sich ein Gemisch aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on und 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on ergab. Nach Verreiben mit EtOAc/Petroleumether (40–60) 1:2 wurde die Titelverbindung als schmutzig weißer Feststoff erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,99 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,43 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,56 (bs, 4H), 1,70-1,60 (m, 4H), 1,47 (bs, 2H). MS (m/z): 461 [MH]+, 2Cl. F.: 98–99°C. Beispiel 3: 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on
    Figure 00190001
  • Die Titelverbindung (22 mg) wurde als farblose Folie aus der Mutterlauge von Beispiel 2 durch Entfernen der flüchtigen Bestandteile, Extraktion mit Hexan und Einengen der hexanlöslichen Stoffe im Vakuum erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,67 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,89-6,83 (m, 3H), 4,17 (t, 2H), 3,95-3,60 (m, 6H), 2,82 (t, 2H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,52 (bs, 4H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,64-1,58 (m, 4H), 1,50-1,42 (m, 2H). MS (m/z): 463 [MH]+, 2Cl. Beispiel 4: 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5-methoxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on
    Figure 00190002
  • 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on wurde mit MeOH (trocken, 2 ml) mit Pyridinium-4-toluolsulfonat (42 mg) bei 25°C für 4 Tage, bei 50°C für 4 h und bei 60°C für 6 h behandelt. Das Gemisch wurde zwischen wässriger NaHCO3-Lösung und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde gesammelt, eingeengt und einer Säulenchromatographie (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH/NH3) unterzogen. Ein Hauptdiastereomer (3,5-frans-Substitution des Pyrrolidin-2-ons, 25 mg schwach gelbe Folie) wurde neben einem Gemisch aus dem Haupt- und dem Nebendiastereomer von ca. 1:1 (4 mg farblose Folie) isoliert und unumgesetzter Ausgangsstoff (21 mg 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on) zurückgewonnen. Hauptdiastereomer: NMR (1H, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,90-6,82 (m, 3H), 5,32 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,02 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,64 (dd, 1H), 2,55 (bs, 4H), 2,37-2,30 (m, 9H), 1,67-1,60 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H). MS (m/z): 493 [MH]+, 2Cl.
    Gemisch aus "Haupt. und Nebendiastereomer ca. 1:1:NMR (1H, CDCl3), δ 7,82 und 7,74 (2d, 1H), 7,51 (d, 0,5H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,03 (d, 0,5H), 6,97 (dd, 0,5H), 6,91-6,83 (m, 2,5H), 5,37-5,33 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,02 (dd, 0,5H), 3,85 (2s, 3H), 3,77 (dd, 0,5H), 3,41 und 3,38 (2s, 3H), 2,89 (bs, 2H), 2,85-2,78 (m, 0,5H), 2,70-2,50 (m, 4,5H), 2,37-2,24 (m, 1H), 1,68 (bs, 4H), 1,48 (bs, 2H). MS (m/z): 493 [MH]+, 2Cl. Beispiel 5: 1-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on-Hydrochlorid
    Figure 00200001
  • Zu einer Lösung von 2-[4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pent-4-ensäure-(4-methoxyphenyl)-amid (hergestellt auf analoge Weise zu Verfahren 5; 570 mg; 1,3 mmol) in Aceton/H2O 8:1 (33 ml) wurden N-Methylmorpholin-N-oxid (2 eq, 304 mg) und OsO4 (Lösung von 4 Gew.-% in Wasser; kat.; 0,84 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt und dann mit 40 ml ges. Na2SO3-Lösung gequencht. Nach 15 min Rühren wurde das Diol mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
  • Das Rohprodukt wurde anschließend in THF/H2O 1:1 (30 ml) gelöst und Kaliumperiodat (1,5 eq, 391 mg) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Flash-Chromatographie des Rohprodukts (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH/NH3 (aq) 150:10:1) lieferte 245 mg des cyclisierten Produkts.
  • Dieser Stoff (130 mg) wurde in TFA (2,5 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, anschließend im Vakuum eingeengt. Eine gesättigte Lösung von NaHCO3 wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und HCl (1 M in Et2O, 2 ml) wurde zugegeben, die flüchtigen Stoffe wurden verdampft und der Rückstand wurde mit Et2O verrieben, wodurch 130 mg des Titelprodukts als hellrosa Feststoff erhalten wurden:
    NMR (1H, DMSO-d6): δ 9‚9 (bs, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,7-6,64 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,99 (d, 2H), 4,56 (bt, 2H), 4,39 (b, 2H), 3,81 (s, 3H) 3,76 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,7 (m, 1H), 1,4 (m, 1H). MS (m/z): 423 [MH]+. Beispiel 6: 1-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on-Hydrochlorid
    Figure 00210001
  • Das Produkt wurde in analoger Weise zu der für Beispiel 3 beschriebenen hergestellt.
    NMR (1H, DMSO-d6): δ 9,87 (bs, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,0-6,8 (m, 5H), 4,33 (t, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,84 (t, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (d, 2H) 3,45 (m, 2H) 3,02 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,85-1,65 (m, 5H), 1,39 (m, 1H). MS (m/z): 425 [MH]+. Beispiel 7: 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on-Hydrochlorid
    Figure 00210002
  • Das Produkt wurde in analoger Weise zu der für Beispiel 3 beschriebenen hergestellt.
    NMR (1H, DMSO-d6): δ 9,75 (bs, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,87 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 1,4 (m, 2H). MS (m/z): 459 [MH]+, 1Cl. Beispiel 8: 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on-Hydrochlorid
    Figure 00220001
  • Das Produkt wurde in analoger Weise zu der für Beispiel 6 beschriebenen hergestellt.
    NMR (1H, DMSO-d6): δ 9,76 (bs, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,59 (d, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,4 (m, 2H). MS (m/z): 457 [MH]+, 1Cl. Beispiel 9: 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on-Hydrochlorid
    Figure 00220002
  • Das Produkt wurde in analoger Weise zu der für Beispiel 3 beschriebenen hergestellt.
    NMR (1H, DMSO-d6): δ 9,82 (bs, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,87 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,4 (m, 2H). MS (m/z): 443 [MH]+. Beispiel 10: 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on-Hydrochlorid
    Figure 00230001
  • Das Produkt wurde in analoger Weise zu der für Beispiel 6 beschriebenen hergestellt.
    NMR (1H, DMSO-d6): δ 9,87 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,39 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,57 (bd, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,9-1,75 (m, 5H) 1,4 (m, 1H). MS (m/z): 441 [MH]+. Beispiel 11: 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on-Hydrochlorid
    Figure 00230002
  • Das Produkt wurde in analoger Weise zu der für Beispiel 3 beschriebenen hergestellt.
    NMR (1H, DMSO-d6): δ 9,75 (bs, 1H), 7,70 (m, 1H) 7,47 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,90 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,5-2,2 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,4 (m, 2H). MS (m/z): 413 [MH]+. Beispiel 12: 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on-Hydrochlorid
    Figure 00230003
  • Das Produkt wurde in analoger Weise zu der für Beispiel 6 beschriebenen hergestellt.
    NMR (1H, DMSO-d6): δ 9,9 (bs, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,39 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,4 (m, 2H). MS (m/z): 411 [MH]+. Beispiel 13: 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-4-hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrol-2-on
    Figure 00240001
  • Zu einer Lösung von 2-((3,4-Dichlorphenyl)-{2-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-acetyl}-amino)-2-methylpropionsäuremethylester (0,19 g; 0,35 mmol) in CH2Cl2 + THF (1,5 ml + 1,5 ml) bei 0°C wurde NaH (60% in Mineralöl; 13,9 mg; 0,35 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt, auf 0°C abgekühlt und HCl (1 M in Et2O; 0,35 mmol) wurde zugesetzt. Nach Rühren der Lösung bei Raumtemperatur für 15 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Rohprodukt wurde in CH2Cl2 gelöst, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH = 9:1) wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 143 mg als gelber Feststoff (82%) erhalten.
    NMR (1H, DMSO-d6): δ 9,50 (bs, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7,97 (bd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,50 (bm, 2H), 1,25 (s, 6H). MS (m/z): 505 [MH]+ (2Cl). Beispiel 14: 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-4-hydrozy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrol-2-on-Hydrochloridsalz
    Figure 00240002
  • Zu einer Lösung von 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-4-hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrol-2-on in CH2Cl2 wurde ein Überschuss an HCl (1 M in Et2O) hinzugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Et2O verrieben und getrocknet, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 5 mg als weißer Feststoff (66%) erhalten wurde.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei:
    Figure 00250001
    R1 Wasserstoff ist; m gleich 0 ist, wenn = eine Doppelbindung ist und m gleich 1 ist, wenn = eine Einfachbindung ist; R2 Wasserstoff oder C1–6-Alkyl ist; X ein Rest -(CHR5)- ist, wobei R5 Wasserstoff oder C1–6-Alkoxy ist; R3 Halogen oder C1–6-Alkoxy ist; p gleich 1 oder 2 ist; R4 Methoxy ist; Y Sauerstoff ist; D -CH2- ist; und Z Piperidyl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei = eine Einfachbindung ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel (Ia):
    Figure 00260001
    wobei R3, p, R4, Y, D, Z, = wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind und X1 für -CH2- oder -HC(OH)- steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei p gleich 1 oder 2 ist und R3 Halogen ist/sind, gebunden an die 3- oder die 3,4-Positionen des Phenylrings.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Halogen Chlor oder Fluor ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on; 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on; 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on; 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5-methoxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on; 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on; 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on; 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on; 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on; 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrolidin-2-on; 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1,5-dihydropyrrol-2-on; 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-4-hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrol-2-on; 1-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-4-hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)-phenyl]-pyrrol-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00270001
    wobei R1, R2, R3, R4, m, p, X, =, Y und D wie für Formel (I) definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III): Z-H (III)wobei Z wie für Formel (I) definiert ist; oder
    Figure 00280001
    (b) Ringschluss einer Verbindung der Formel (IV): wobei R1, R2, m, R3, p, R4, Y, D, Z und = wie für Formel (I) definiert sind und G ein Rest -X=CH2 ist, wobei X wie für Formel (I) definiert ist, nach Bedarf dehydrogeniert; und anschließend, entweder für Verfahren (a) oder Verfahren (b), gegebenenfalls gefolgt von: • Entfernen jeglicher Schutzgruppen; und/oder • Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und/oder • Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  8. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 7, wobei das Verfahren Mischen einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Hilfsstoffes umfasst.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneistoff.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung einer ZNS Störung.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung von Depression oder Angst.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer ZNS Störung.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Depression oder Angst.
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