DE602004008439T2 - Diagnose von autismus - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Diagnose von Autismus mit Hilfe eines einfachen Tests an einer Probe eines Individuums.
- Hintergrund der Erfindung
- Autismus ist die Bezeichnung für einen Symptomenkomplex eines Individuums, was bedeutet, daß schlechte Kommunikationsmöglichkeiten mit Menschen in der Umgebung bestehen, so daß auf das Individuum seitens der Gesellschaft in verschiedener Hinsicht während dessen gesamter Lebenszeit Rücksicht genommen werden muß.
- Eine bis fünf von 1.000 Personen, die in Schweden geboren werden, leiden an Autismus. Die Diagnose ist schwer zu erstellen und kann mehrere Jahre zur Absicherung einnehmen. Die pädagogischen und sozialen Maßnahmen, die die Gesellschaft und die Familie der autistischen Person ergreifen müssen, sind lebenslänglich und extrem teuer. Die Leiden der Betroffenen und ihrer Familien sind groß. Es ist derzeit keine biochemische Behandlung bekannt (z.B. die Verwendung von Pharmazeutika).
- Die Pathophysiologie von Autismus schließt abnormale Kommunikation zwischen Neuronen ein, möglicherweise verbunden mit abnormalen Peptidmustern, z.B. Neuropeptiden im Hirn. Abnormale Konzentrationen an Peptiden können durch Proteom-Untersuchungen von Proteinen/Peptiden kleiner als 10 kDa in Spinalflüssigkeit und/oder Blutplasma entdeckt werden. Der Nachweis abnormaler Konzentrationen an Peptiden bei Autismus wird die Erzeugung neuer Hypothesen bezüglich dessen Pathophysiologie ermöglichen und könnte die Diagnose erleichtern und neue Behandlungsmöglichkeiten vorschlagen. Da die meisten Peptide durch Proteolyse größerer Vorläufermoleküle erzeugt werden, können abnormale Konzentrationen an Peptiden durch abnormale proteolytische Aktivität verursacht sein.
- Es gibt sehr wenig biochemische Forschung, die im Hinblick auf Autismus durchgeführt worden ist und verfügbar ist, da es keine zur Verfügung stehende Tiermodelle gibt und es ein praktisches Problem ist, umfangreicheres Patientenmaterial einzusammeln.
- Im Stand der Technik offenbart
EP-A-0 979 828 ein Verfahren zum Diagnostizieren von Autismus durch Bestimmung spezifischer Peptide, die in einer biologischen Flüssigkeit vorhanden sind. Die Peptide, die 3 bis 4 Aminosäuren umfassen, sollen Autismus anzeigen, wenn sie in großen Mengen vorhanden sind. -
EP-A-0 969 015 betrifft ein Verfahren zur Diagnose einer Erkrankung, wie beispielsweise Autismus, durch die Identifizierung von Peptiden, in einem Gewebe oder einer Körperflüssigkeit vorhanden sind. Die Peptide werden als eine Länge von 3 bis 8 Aminosäuren aufweisend offenbart und haben ein Molekulargewicht von < 1081. - L.A. Green et al in Biological Psychiatry, 50: 609–613 (2001) offenbart, daß die Oxytocinkonzentration im Plasma autistischer Personen verschieden ist von der in gesunden Personen. Die Menge an Oxytocin-extended (OT-X) ist höher bei autistischen Patienten, während die Menge an Oxytocin (9 Aminosäuren) geringer ist.
-
US-A-2002/0006640 betrifft Polypeptide und Verfahren unter anderem zur Diagnose von Autismus. - Keines dieser Dokumente offenbart die erfindungsgemäßen Peptide.
- Zusammenfassung der vorliegenden Erfindung
- Die vorliegende Erfindung beruht auf der Hypothese, daß die Grundlage für Autismus das Vorhandensein eines nicht normalen Peptidmusters im Hirn und/oder den Flüssigkeiten ist, die das Hirn umgeben oder darin eindringen, d.h. Blut und Zerebrospinalflüssigkeit, und daß einige dieser Peptide die Signale stören könnten (z.B. übertragene Neuropeptide), welche vom Hirn für die Kommunikation verwendet werden.
- Die Erfindung ist durch die Bestimmung des Vorhandenseins oder der Abwesenheit einiger Proteine/Peptide mit spezifischen Aminosäuresequenzen gekennzeichnet, welche in einer Körperprobe vorhanden sind, wobei die Proteine/Peptide die molekularen Massen von 1779 +/– 1 Da, 1865 +/– 1 Da bzw. 2022 +/– 1 Da haben.
- Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Bestimmung von höheren als normalen Konzentrationen eines oder mehrerer der folgenden Peptide
SKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO: 1) SSKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO: 2) SSKITHRIHWESASLLR (SEQ ID NO: 3) - In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das entsprechende Peptid unter Verwendung der ELISA-Technologie bestimmt.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das entsprechende Peptid unter Verwendung der RIA-Technologie bestimmt.
- In einer weiteren anderen bevorzugten Ausführungsform wird das entsprechende Peptid unter Verwendung eines SELDI-TOF-MS-Systems bestimmt.
- In einem weiteren Aspekt der Erfindung betrifft diese einen Kit zur Bestimmung dieser Peptide, wobei der Kit einen Marker für bestimmte Peptide mit den Molekulargewichten 1779, 1865 bzw. 2022 umfaßt.
- In einer bevorzugten Ausführungsform davon umfaßt es einen Marker für eines oder mehrere der Peptide, die durch die Aminosäuresequenzen SSKITHRIHWESASLLR, SSKITHRIHWESASLL und/oder SKITHRIHWESASLL codiert werden.
- Körperflüssigkeit bedeutet hier jede Körperflüssigkeit wie beispielsweise Blut, Blutserum, Blutplasma, Rückenmarksflüssigkeit, Zerebrospinalflüssigkeit und Lymphe.
- Die vorliegenden Peptide, die spezifisch oben angegeben wurden, können ein Fragment eines Plasmaproteins sein, das als Komplement-Faktor C3 bezeichnet wird.
- Detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung
- Die vorliegende Erfindung ist in einer Pilotstudie unter Verwendung einer sogenannten SELDI-TOF-MS (Ciphergen Biosystems Inc., Palo Alto, CA/USA)-Technologie bestätigt worden, einer neuen Proteom-Technologie, wodurch das Peptidmuster von Blutplasma von vier autistischen Kindern unter vier nicht autistischen Kindern analysiert und verglichen wurde. Dadurch wurde gefunden, daß mindestens drei Peptide, die jeweils 15 bis 20 Aminosäuren enthalten, in allen autistischen Kindern in der molekularen Bande 1700 bis 2200 Dalton überrepräsentiert waren. Dabei war die Menge der Peptide im Blutplasma der autistischen Kinder, verglichen mit der der nicht autistischen Kinder, mindestens 10 mal größer.
-
1 zeigt acht verschiedene massenspektrometrische Profile in der 1700 bis 2200 Daltonbande, welche aus acht Individuen gewonnen wurde, vier davon ohne Diagnose von Autismus und vier, die als autistische Kinder diagnostiziert wurden. Die oberen vier sind Massenspektrometrie-Banden der Individuen ohne eine Diagnose von Autismus und die unteren vier sind von autistischen Kindern. - Es ist auffällig, daß es mindestens drei verschiedene Peaks gibt, die in den Proben der autistischen Kinder auftreten, die beträchtlich von denen der Kinder ohne eine Diagnose des Autismus verschieden sind. Wenn geeignete molekulare Massenmarker verwendet werden, wird bestimmt, daß bei ungefähr 1779, 1865 und 2022 Dalton signifikante Peaks vorhanden sind. Die verschiedenen Peakbereiche stellen Mengen der entsprechenden Peptide dar, welche in Mengen von mehr als 10 mal mehr in Proben autistischer Kinder vorhanden sind als in Proben von Kindern ohne eine Diagnose von Autismus.
- Die Strukturen der Peptide wurden unter Verwendung von MS/MS-Massenspektrometrie bestimmt, wodurch ihre Aminosäuresequenzen bestimmt wurden als SSKITHRIHWESASLLRR (SEQ ID NO: 1), SSKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO: 2) bzw. SKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO: 3). Das erste Peptid ist als Komplement C3f (NCBI-Zugangsnr. 1413205A) bekannt, dem zweiten fehlt das C-terminale Arginin und dem dritten fehlt weiter das N-terminale Serin.
- Die Konzentrationen der ausgewählten Peptide, beispielsweise in Plasma oder Spinalflüssigkeitsproben, können leicht mit Hilfe immunochemischer Techniken, wie beispielsweise ELISA oder RIA, bestimmt werden. Es werden Antikörper verwendet und die Markierung von Antikörpern und/oder den Antigenpeptiden wird gemäß allgemeinen Protokollen durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung von dem Chloramin-T-Verfahren zur radioaktiven Markierung.
- Es ist auffällig, daß große Konzentrationen dieser Peptide in Körperflüssigkeiten/Gewebe, die oben identifiziert worden sind, mindestens Hinweise auf einen autistischen Zustand sind und leicht verwendet werden können, um Autismus zu diagnostizieren. Jedoch bedeutet die Bestimmung des Vorhandenseins dieser Peptide in großen Konzentrationen auch, daß es einen möglichen pathogenen Mechanismus beim Autismus gibt, der entdeckt worden ist, und daß dies zu neuen Möglichkeiten zur Behandlung von Autismus führen können, z.B. durch Unterdrückung der Bildung dieser Peptide.
Claims (5)
- Verfahren zum Diagnostizieren von Autismus in Individuen, die verdächtigt werden an Autismus zu leiden, indem eine Gewebeprobe, eine Körperflüssigkeitsprobe und/oder eine Plasmaprobe hinsichtlich des Vorhandenseins einer hohen Konzentration bestimmter Peptide mit dem molekularen Massen 1779 +/– 1 Da, 1865 +/– 1 Da und 2022 +/– 1 Da analysiert werden, welche die Aminosäuresequenzen
SKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO: 1), SSKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO: 2) und/oder SSKITHRIHWESASLLR (SEQ ID NO: 3) - Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei eine quantitative immunchemische Methode verwendet wird.
- Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 2, wobei das entsprechende Peptid unter Verwendung der ELISA-Technik bestimmt wird.
- Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 2, wobei das entsprechende Peptid unter Verwendung der RIA-Technik bestimmt wird.
- Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 2, wobei das entsprechende Peptid unter Verwendung eines SELDI-TOF-MS-Systems bestimmt wird.
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