ES2293234T3 - Diagnotico del autismo. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para el diagnóstico del autismo en sujetos sospechosos de padecer de autismo mediante el análisis de una muestra de tejido, una muestra de líquido corporal y/o muestra de plasma con respecto a la presencia de concentraciones elevadas de ciertos péptidos que tienen los pesos moleculares 1779 +/- 1 Da, 1865 +/- 1 Da y 2022 +/- 1 Da, respectivamente, y que tienen las secuencias de aminoácidos SKITHRIHWESASLL (SEC ID No: 1) SSKITHRIHWESASLL (SEC ID No: 2) y/o SSKITHRIHWESASLLR (SEC ID No: 3), respectivamente, donde la cantidad del péptido o péptidos es más de 10 veces la presente en una muestra de un sujeto no autista.
Description
Diagnóstico del autismo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para el diagnóstico del autismo mediante una prueba
simple sobre una muestra de un sujeto.
El autismo es un término para un
síntoma-complejo de un sujeto que significa que la
posibilidad de comunicación con la gente del entorno es tan mala
que el sujeto en cuestión debe ser tratado por la sociedad de
diferentes maneras durante toda su vida.
De una a cinco de cada 1000 personas nacidas en
Suecia padecen de autismo. El diagnóstico es difícil de establecer
y puede llevar varios años tener seguridad sobre el mismo. Las
medidas pedagógicas y sociales, que deben tomar la sociedad y la
familia de la persona autista, son para toda la vida y
extremadamente costosas. El sufrimiento de quienes están afectados
y sus familias es grande. Hasta ahora no se conoce ningún
tratamiento bioquímico (por ejemplo, la utilización de
fármacos).
La patofisiología del autismo implica una
comunicación anormal ente neuronas, posiblemente asociada con
patrones anormales de péptidos, por ejemplo neuropéptidos, en el
cerebro. Los niveles anormales de péptidos pueden observarse
mediante estudios proteómicos de proteínas/péptidos por debajo de 10
kDa en el fluido espinal y/o el plasma sanguíneo. La detección de
niveles anormales de péptidos en el autismo permitirá la generación
de nuevas hipótesis referentes a su patofisiología y podría
facilitar el diagnóstico y sugerir nuevas posibilidades de
tratamiento. Dado que la mayoría de los péptidos se generan mediante
proteólisis de moléculas precursoras más grandes, los niveles
anormales de péptidos podrían estar causados por una actividad
proteolítica anormal.
Se ha realizado muy poca investigación
bioquímica y existe poco conocimiento disponible sobre el autismo
debido a que no existen modelos de animales disponibles y existe un
problema práctico en la recogida de un material del paciente más
sustantivo.
En la técnica anterior, el documento
EP-A-0 979 828 da a conocer un
procedimiento para el diagnóstico del autismo mediante la
determinación de péptidos específicos presentes en un fluido
biológico. Se señala que los péptidos que comprenden de 3 a 4
aminoácidos indican autismo cuando están presentes en altas
cantidades.
El documento
EP-A-0 969 015 se refiere a un
procedimiento para el diagnóstico de una enfermedad, tal como
autismo, mediante la identificación de péptidos presentes en un
tejido de líquido corporal. Se describe que los péptidos tienen de
3 a 8 aminoácidos y un peso molecular inferior a 1081.
Green, L. A. et al. en Biological
Psychiatry, 50: 609-613 (2001) dan a conocer que la
concentración de oxitocina en plasma de las personas autistas es
diferente de la de las personas sanas. La cantidad de oxitocina
extendida (OT-X) es superior en los pacientes
autistas, mientras que la cantidad de oxitocina (9 aminoácidos) es
inferior.
El documento
US-A-2002/0006640 se refiere a
polipéptidos y procedimientos para el diagnóstico de, entre otros,
el autismo.
Ninguno de estos documentos da a conocer los
péptidos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se basa en la hipótesis de
que la base del autismo es la presencia de un patrón anormal de
péptidos en el cerebro y/o los fluidos que penetran o rodean al
cerebro, es decir, sangre y fluido cerebroespinal, y que algunos de
estos péptidos podrían perturbar las señales (por ejemplo,
neuropéptidos transportados) utilizados por el cerebro para la
comunicación.
La presente invención se caracteriza por la
determinación de la presencia o ausencia de ciertas
proteínas/péptidos con secuencias de aminoácidos específicas,
presentes en una muestra corporal, cuyas proteínas/péptidos tienen
los pesos moleculares de 1779 +/- 1 Da, 1865 +/- 1 Da y 2022 +/- 1
Da, respectivamente.
En particular, la presente invención se refiere
a la determinación en una muestra de tejido, líquido corporal y/o
muestra de plasma de un nivel más elevado que el normal de uno o más
de los siguientes péptidos:
- SKITHRIHWESASLL
- (SEC ID No: 1)
\newpage
- SSKITHRIHWESASLL
- (SEC ID No: 2)
- SSKITHRIHWESASLLR
- (SEC ID No: 3)
donde la cantidad del péptido o péptidos es más
de 10 veces la presente en una muestra de un sujeto sano.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más preferida, el péptido
respectivo se determina utilizando tecnología ELISA.
En otra realización preferida, el péptido
respectivo se determina utilizando tecnología RIA.
En otra realización más preferida, el péptido
respectivo se determina utilizando un sistema
SELDI-TOF-MS.
En un aspecto adicional de la presente
invención, ésta se refiere a un kit para determinar dichos péptidos,
donde el kit comprende un marcador para ciertos péptidos que tienen
los pesos moleculares 1779, 1865 y 2022, respectivamente.
En una realización preferida del mismo,
comprende un marcador para uno o más de los péptidos codificados
por la secuencia de aminoácidos SSKITHRIHWESASLLR, SSKITHRIHWESASLL
y/o SKITHRIHWESASLL.
Por líquido corporal se entiende en la presente
invención cualquier líquido corporal, tal como sangre, suero
sanguíneo, plasma sanguíneo, fluido espinal, fluido cerebroespinal y
linfa.
Los presentes péptidos, identificados
anteriormente de manera específica, pueden ser un fragmento de una
proteína de plasma llamada factor complementario C3.
La presente invención se ha confirmado en un
estudio piloto que utiliza la tecnología denominada
SELDI-TOF-MS (Ciphergen Biosystems
Inc. Palo Alto, CA, Estados Unidos), una nueva tecnología de
proteómica, a través de la cual se analizaron y compararon los
patrones de péptidos del plasma sanguíneo de cuatro niños autistas
y cuatro niños no autistas. De este modo, se observó que por lo
menos tres péptidos, cada uno conteniendo de 15 a 20 aminoácidos,
se sobrerrepresentaron en todos los niños autistas en la banda de
peso molecular de 1700 a 2200 Dalton. De este modo, la cantidad de
dichos péptidos fue por lo menos 10 veces más elevada en el plasma
sanguíneo de los niños autistas en comparación con los niños no
autistas.
La figura 1 muestra ocho perfiles de
espectrometría de masas diferentes en la banda de 1700 a 2200
Daltons obtenidos de ocho individuos, cuatro sin un diagnóstico de
autismo y cuatro diagnosticados como niños autistas. Las cuatro
superiores son bandas de espectrometría de masas de los individuos
sin un diagnóstico de autismo y las cuatro inferiores son de los
niños autistas.
Es evidente que hay por lo menos tres picos
diferentes que aparecen en las muestras de los niños autistas que
difieren considerablemente de los de los niños sin un diagnóstico de
autismo. Cuando se utilizan marcadores de peso molecular adecuados,
se determina que aproximadamente a 1779, 1865 y 2022 Daltons existen
picos significativos presentes. Las áreas de los picos diferentes
representan cantidades de los respectivos péptidos presentes cuyas
cantidades son más de 10 veces más elevadas en muestras de niños
autistas que en muestras de niños sin un diagnóstico de autismo.
Las estructuras de los péptidos se determinaron
utilizando espectrometría de masas MS/MS, a través de la cual se
determinaron sus secuencias de aminoácidos que eran
SSKITHRIHWESASLLR (SEC ID No: 1), SSKITHRIHWE
SASLL (SEC ID No: 2) y SKITHRIHWESASLL (SEC ID No: 3), respectivamente. El primer péptido es conocido como el complemento C3f (número de acceso de NCBI 1413205A), el segundo carece de una arginina en el extremo C-terminal y el tercero carece de una serina en el extremo N-terminal.
SASLL (SEC ID No: 2) y SKITHRIHWESASLL (SEC ID No: 3), respectivamente. El primer péptido es conocido como el complemento C3f (número de acceso de NCBI 1413205A), el segundo carece de una arginina en el extremo C-terminal y el tercero carece de una serina en el extremo N-terminal.
Las concentraciones de los péptidos
seleccionados en, por ejemplo, muestras de plasma o fluido espinal
se pueden determinar fácilmente mediante técnicas inmunoquímicas,
tales como ELISA o RIA. Se utilizarán anticuerpos y se realizarán
marcajes de anticuerpos y/o péptidos antígenos según los protocolos
generales utilizando, por ejemplo, el procedimiento de la cloramina
T para el radiomarcaje.
Es evidente que niveles elevados en los fluidos
corporales/tejidos de estos péptidos identificados anteriormente
son, por lo menos, marcadores de una condición autista y se pueden
utilizar fácilmente para el diagnóstico del autismo. Sin embargo,
la determinación de la presencia de estos péptidos en niveles
elevados también significa que se ha descubierto un posible
mecanismo patogénico del autismo y que esto podría conducir a
nuevas posibilidades de tratamiento del autismo, por ejemplo,
mediante la supresión de la formación de estos péptidos.
\newpage
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No
forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido
una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes
declina cualquier responsabilidad al respecto.
\bullet EP 0979828 A [0006]
\bullet EP 0969015 A [0007]
\bullet US 20020006640 A [0009]
\bulletGREEN, L. A. et al.
Biological Psychiatry, 2001, vol. 50,
609-613 [0008].
Claims (5)
1. Procedimiento para el diagnóstico del autismo
en sujetos sospechosos de padecer de autismo mediante el análisis
de una muestra de tejido, una muestra de líquido corporal y/o
muestra de plasma con respecto a la presencia de concentraciones
elevadas de ciertos péptidos que tienen los pesos moleculares 1779
+/- 1 Da, 1865 +/- 1 Da y 2022 +/- 1 Da, respectivamente, y que
tienen las secuencias de aminoácidos
- SKITHRIHWESASLL
- (SEC ID No: 1)
- SSKITHRIHWESASLL
- (SEC ID No: 2) {}\hskip1cm y/o
- SSKITHRIHWESASLLR
- (SEC ID No: 3),
respectivamente,
donde la cantidad del péptido o péptidos es más
de 10 veces la presente en una muestra de un sujeto no autista.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se utiliza cualquier procedimiento inmunoquímico
cuantitativo.
3. Procedimiento según las reivindicaciones
1-2, en el que el péptido respectivo se determina
utilizando tecnología ELISA.
4. Procedimiento según las reivindicaciones
1-2, en el que el péptido respectivo se determina
utilizando tecnología RIA.
5. Procedimiento según las reivindicaciones
1-2, en el que el péptido respectivo se determina
utilizando un sistema
SELDI-TOF-MS.
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