PT1608982E - Diagnóstico de autismo - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 608 982/ΡΤ
DESCRIÇÃO
Diagnóstico de autismo
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um método para o diagnóstico de autismo por meio de um teste simples numa amostra de um indivíduo.
Antecedentes da invenção
Autismo é o termo para um complexo de sintomas de um indivíduo significando uma má possibilidade de comunicação com as pessoas à sua volta em que o indivíduo em questão tem de ficar a cargo da sociedade de diferentes maneiras durante a sua vida inteira.
Uma a cinco de 1000 pessoas nascidas na Suécia sofrem de autismo. É difícil estabelecer o diagnóstico e podem levar-se vários anos a assegurá-lo. As medidas pedagógicas e sociais, que a sociedade e a família da pessoa autista têm de tomar, são para toda a vida e extremamente onerosas. O sofrimento dos afectados e das suas famílias é enorme. Não é até agora conhecido nenhum tratamento bioquímico (e.g., uso de medicamentos) . A patofisiologia do autismo envolve comunicação anormal entre neurónios, possivelmente associada com padrões de péptidos anormais, e.g., neuropéptidos no cérebro. Niveis anormais de péptidos podem ser revelados através de estudos proteómicos de proteinas/péptidos abaixo de 10 kDa no fluido espinal e/ou no plasma sanguíneo. A detecção de níveis anormais de péptidos no autismo permitirá a geração de novas hipóteses relativamente à sua patofisiologia e poderá facilitar diagnósticos e sugerir novas possibilidades de tratamento. Como a maioria dos péptidos são gerados por proteólises de moléculas precursoras maiores, niveis anormais de péptidos podem ser causados por actividade proteolítica anormal. 2 ΕΡ 1 608 982/ΡΤ
Existe muito pouca pesquisa bioquímica efectuada e disponível relativamente ao autismo assim como não existem modelos animais disponíveis e existe um problema prático na recolha de um material do paciente mais substancial.
No estado da técnica, EP-A-0 979 828 revela um método para diagnosticar autismo através da determinação de péptidos específicos presentes num fluido biológico. Os péptidos que compreendem 3 a 4 aminoácidos são referidos como indicando autismo quando presentes em grandes quantidades. EP-A-0 969 015 refere-se a um método para diagnosticar uma doença, tal como autismo, através da identificação da presença de péptidos num tecido de líquido corporal. Os péptidos são revelados como tendo um comprimento de 3 a 8 aminoácidos e tendo um peso molecular de <1081.
Green, L. A. et al em Biological Psychiatry, 50: 609-613 (2001) revelam que a concentração de oxitocina no plasma de pessoas autistas é diferente da de pessoas saudáveis. A quantidade de oxitocina prolongada (OT-X) é mais elevada em pacientes autistas, enquanto que a quantidade de oxitocina (9 aminoácidos) é mais baixa. US-A-2002/0006640 refere-se a polipéptidos e métodos para diagnóstico de autismo inter alia.
Nenhum destes documentos revela péptidos da presente invenção.
Sumário da presente invenção A presente invenção baseia-se numa hipótese de que a base do autismo é a presença de um padrão de péptidos anormal no cérebro e/ou nos fluidos que penetram ou rodeiam o cérebro, i.e.f sangue e fluido cerebrospinal, e que alguns destes péptidos podem perturbar os sinais (e.g., neuropéptidos transportados), usados pelo cérebro para comunicar. A invenção é caracterizada pela determinação da presença ou ausência de certas proteínas/péptidos com sequências de aminoácidos específicas, presentes numa amostra corporal, 3 ΕΡ 1 608 982/ΡΤ proteínas/péptidos estes que têm as massas moleculares de 1779 +/- 1 Da, 1865 +/- 1 Da e 2022 +/- 1 Da, respectivamente.
Em particular a presente invenção refere-se à determinação numa amostra de tecido, liquido corporal e/ou amostra de plasma, de um nivel superior ao normal de um ou mais dos seguintes péptidos SKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO:1) SSKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO:2) SSKITHRIHWESASLLR (SEQ ID NO:3) em que a quantidade do(s) péptido(s) é mais que 10 vezes a que está presente numa amostra de um indivíduo saudável.
Numa outra concretização preferida, o respectivo péptido é determinado utilizando tecnologia ELISA.
Numa outra concretização preferida, o respectivo péptido é determinado utilizando tecnologia RIA.
Numa outra concretização preferida, o respectivo péptido é determinado utilizando um sistema SELDI-TOF-MS.
Num outro aspecto, a invenção refere-se a um kit para determinar os referidos péptidos, em que o kit compreende um marcador para certos péptidos com os pesos moleculares de 1779, 1865 e 2022, respectivamente.
Numa das suas concretizações preferidas, compreende um marcador para um ou mais dos péptidos codificados pelas sequências de aminoácidos SSKITHRIHWESASLLR, SSKITHRIHWESASLL e/ou SKITHRIHWESASLL.
Liquido corporal significa aqui qualquer liquido corporal tal como sangue, soro sanguíneo, plasma sanguíneo, fluido espinal, fluido cerebrospinal e linfa.
Os presentes péptidos, especificamente identificados acima, podem ser um fragmento de uma proteína plasmática chamada factor C3 complementar. 4 ΕΡ 1 608 982/ΡΤ
Descrição detalhada da presente invenção A presente invenção foi confirmada num estudo piloto utilizando a denominada tecnologia SELDI-TOF-MS (Ciphergen Biosystems Inc. Paio Alto, CA. EUA), uma nova tecnologia proteómica, em que os padrões peptidicos de plasma sanguíneo de quatro crianças autistas e quatro crianças não autistas foram analisados e comparados. Assim verificou-se que pelo menos três péptidos, cada um contendo 15 a 20 aminoácidos, estavam sobre-representados em todas as crianças autistas na banda molecular de 1700 a 2200 Dalton. Assim a quantidade dos referidos péptidos era pelo menos 10 vezes superior no plasma do sangue das crianças autistas comparado com as crianças não autistas. A FIG. 1 mostra oito perfis de espectrometria de massa diferentes na banda de 1700 a 2200 Dalton obtidos a partir de oito indivíduos, quatro sem um diagnóstico de autismo e quatro diagnosticados como crianças autistas. Os quatro mais altos são bandas de espectrometria de massa dos indivíduos sem um diagnóstico de autismo e os quatro mais baixos são de crianças autistas. É evidente que existem pelo menos três picos diferentes a aparecer nas amostras das crianças autistas que diferem consideravelmente daqueles das crianças sem um diagnóstico de autismo. Quando se utilizam marcadores de massa molecular apropriados determina-se que a cerca de 1779, 1865 e 2022 Daltons estão presentes picos significativos. As diferentes áreas de picos representam quantidades do respectivo péptido presentes, quantidades estas que são mais do que dez vezes maiores nas amostras de crianças autistas do que em amostras de crianças sem um diagnóstico de autismo.
As estruturas dos péptidos foram determinadas utilizando espectrometria de massa MS/MS, em que as suas sequências de aminoácidos foram determinadas como sendo SSKITHRIHWESASLLR (SEQ ID NO:1), SSKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO:3), e SKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO:3), respectivamente. O primeiro péptido é conhecido como complemento C3f (número de acesso na NCBI 1413205A), o segundo não possui arginina no terminal C e o terceiro também não possui serina no terminal N. 5 ΕΡ 1 608 982/ΡΤ
As concentrações dos péptidos seleccionados em e.g., amostras de plasma ou de fluido espinal, podem ser facilmente determinadas por meio de técnicas imunoquimicas, tais como ELISA ou RIA. Serão utilizados anticorpos e será utilizada marcação de anticorpos e/ou dos péptidos antigénicos de acordo com protocolos gerais utilizando e.g., o método da cloramina T para radiomarcação. É evidente que níveis elevados em fluidos/tecidos corporais destes péptidos identificados acima são pelo menos marcadores de uma condição autista e podem ser prontamente usados para diagnosticar autismo. No entanto, a determinação da presença destes péptidos em níveis elevados também significa que um possível mecanismo patogénico de autismo foi identificado e que isso pode levar a novas possibilidades de tratamento do autismo, e.g., através da supressão da formação destes péptidos.
Lisboa,
Claims (5)
- ΕΡ 1 608 982/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para diagnosticar autismo em indivíduos que se suspeita sofrerem de autismo através da análise de uma amostra de tecido, uma amostra de líquido corporal e/ou uma amostra de plasma, relativamente à presença de concentrações elevadas de certos péptidos com massas moleculares de 1779 +/- 1 Da, 1865 + /- 1 Da e 2022 + /- 1 Da, respectivamente, e com as sequências de aminoácidos SKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO:l) SSKITHRIHWESASLL (SEQ ID NO:2), e/ou SSKITHRIHWESASLLR (SEQ ID NO:3), respectivamente, em que a quantidade do(s) péptido(s) é mais que 10 vezes a que está presente numa amostra de um indivíduo não autista.
- 2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que é usado qualquer método imunoquímico quantitativo.
- 3. Método de acordo com as reivindicações 1-2, em que o respectivo péptido é determinado utilizando a tecnologia ELISA.
- 4. Método de acordo com as reivindicações 1-2, em que o respectivo péptido é determinado utilizando a tecnologia RIA.
- 5. Método de acordo com as reivindicações 1-2, em que o respectivo péptido é determinado utilizando um sistema SELDI-TOF-MS. Lisboa,
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