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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur topischen Behandlung
von Nagelerkrankungen, z.B. Onychomykose, nach Präparation
des infizierten Nagels mit z.B. einem gepulsten Laserstrahl.
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Erkrankungen
des Nagels, wie Onychomykose, atopische Ekzeme oder Psoriasis des
Nagels, sind schwierig zu behandeln. Obwohl für einige dieser Erkrankungen
eine wirksame Behandlung über den
systemischen, z.B. oralen, Weg zur Verfügung steht, gibt es noch immer
den Bedarf an einem wirksamen topischen Verfahren einer Behandlung.
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Onychomykose
macht bis zu 50% aller Nagelerkrankungen aus und betrifft 2% bis
18% oder mehr der Weltbevölkerung.
Einige Studien deuten an, dass bis zu 48% der Bevölkerung
bis zum Alter von 70 Jahren betroffen sein können. Eine Zehennagelinfektion
ist mehrere Male üblicher
als eine Fingernagelinfektion und ist schwieriger zu behandeln wegen
der langsameren Wachstumsgeschwindigkeit.
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Terbinafin
ist ein oral wirksames Antipilzmittel, das unter der eingetragenen
Marke Lamisil erhältlich
ist. Es ist wirksam in einem weiten Bereich von Pilzinfektionen.
Terbinafin ist besonders nützlich
gegen Dermatophyten, ansteckende Pilze, die totes Gewebe der Haut
befallen oder seine Anhänge,
wie das Stratum corneum (Hornschicht), Nägel und Haare. Die Wirkungen
dieser Pilze auf die Nägel
können unansehnlich
sein, die Fußpflege
schwerwiegend komplizieren, einen schädlichen Einfluss auf die gesamte
Lebensqualität
von Patienten haben und das Wohlbefinden beeinträchtigen und die Fähigkeit
des Patienten zu arbeiten. Wenn sie unbehandelt bleiben, können die
Pilze die Zehennägel
permanent verformen oder deformieren und zu Schmerz beim Gehen führen. Außerdem können die
Pilze zu Rissen in der Haut führen,
was bakterielle Infektionen fördert.
Schwerwiegende Komplikationen als Ergebnis dieser Infektionen können bei
Leuten auftreten, die unter Diabetes leiden, wie diabetischem Fußsyndrom,
einschließlich
auf die primäre
Erkrankung bezogene Komplikationen, z.B. Gangrän, was letztlich lebensbedrohend
sein oder Amputationen erforderlich machen kann. Andere Hochrisikopatientenuntergruppen
schließen
Patienten ein, die infiziert sind mit dem Human Immunodeficiency
Virus (HIV), Patienten mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (Aquired
Immunodefieciency Syndrome (AIDS)) und Patienten mit anderen Typen
der Immunsuppression (z.B. Transplantatempfänger und Patienten auf langfristiger
Corticosteroidtherapie). Eine Diagnose wird bestätigt durch das Auffinden des
pathogenen Pilzes in Abschabungen der Läsionen entweder durch mikroskopische
Untersuchung oder durch eine Kultur.
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Für die Onychomykoseverwendung
wird ein Antipilzmittel, z.B. Terbinafin, normalerweise oral als eine
Tablette mit unmittelbarer Freisetzung verabreicht. Eine Terbinafinbehandlung
wird typischerweise 12 Wochen lang benötigt. Der Fortschritt ihrer
klinischen Wirksamkeit wird mit dem Wachstum des gesunden Nagels
gesehen, der nachwächst
oder herausdrückt
und den erkrankten, unansehnlichen Nagel ersetzt, der Zelltrümmer und
toten Pilz enthält. Etwa
10 Monate werden benötigt,
damit sich ein vollständig
neuer Zehennagel bildet.
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Während z.B.
Terbinafin hochwirksam ist bei einer oralen Verabreichung, hat eine
systemische Behandlung der Onychomykose einige Nachteile, z.B. wird
der gesamte Körper
der Arzneimittelsubstanz ausgesetzt und der Bedarf an ziemlich hohen Dosen.
Daher ist die Möglichkeit
einer lokalen, nämlich
topischen, Behandlung hoch wünschenswert
und würde
von vielen Patienten bevorzugt werden. Eine Schwierigkeit bei der
topischen Behandlung von Onychomykose oder anderen Nagelerkrankungen kann der
unzureichenden Penetration der Arzneimittel in tiefere Schichten
des Nagels und Nagelbetts zugeschrieben werden.
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Die
Nagelplatte wird durch Schichten von keratinisierten Zellen gebildet,
die hergestellt werden durch die Nagelmatrix, einem hochproliferativen
epidermalen Gewebe. Neben Keratin enthält die starre Struktur des
Nagels zahlreiche Spurenmineralien, die Calcium einschließen. Die
Nagelplatte liegt über dem
Nagelbett, einem nicht verhornten Gewebe. An der Zwischenschicht
werden Nagelbettzellen distal durch die Nagelplatte während des
Wachstums auf den freien Rand hin getragen. Die Keratinisierung
der Nagelplatte in der Matrix findet sowohl an der dorsalen als
auch ventralen Seite der sich bildenden Nagelplatte statt. Es gibt
mindestens zwei erkennbare makroskopische Schichten, möglicherweise
eine dritte. Diese sind die dorsale Nagelplatte und die intermediale
Nagelplatte mit der dritten Unterschicht oder Ventralplatte, die
bereitgestellt wird durch die Zellen der Lunula. Die dorsale Platte
ist härter
laminiert oder beschichtet und daher kompakter und macht die Penetration
der Verbindungen schwieriger.
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Der
hydratisierte Nagel verhält
sich wie ein Hydrogel hoher Ionenstärke, das eine dicke hydrophile
Schicht bildet, die es extrem schwierig macht, dass die hydrophoben
Arzneimittel durch die Nagelplatte hindurchdringen in das Nagelbett.
Die Dicke des Nagels und seine relativ kompakte Struktur macht es
sogar noch schwieriger für
topisch angewendete Arzneimittel, z.B. Antipilzmittel, um in den Nagel
einzudringen oder in den Nagel zu penetrieren.
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Gemäß der Erfindung
wurde nun gefunden, dass Onychomykose erfolgreich behandelt werden kann
durch Bildung von einer oder mehr kleinen Öffnungen, z.B. durch Traversierung
der gesamten Nagelplatte oder Ätzen
der Nagelplatte, und Verabreichen z.B. einer ein Antipilzmittel
enthaltenden Zusammensetzung, z.B. einer ein Terbinafin enthaltenden
Zusammensetzung, auf den Nagel. Vorzugsweise können die Öffnungen eine Größe (Durchmesser) von
z.B. 10 μm
bis 2 mm, z.B. 50 μm
bis 1 mm, z.B. 140 μm
bis 1 mm, aufweisen.
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Demzufolge
stellt die vorliegende Erfindung unter einem Gesichtspunkt ein Verfahren
bereit zur Behandlung von Onychomykose, wobei das Verfahren umfasst
eine Bildung von ein oder mehr Öffnungen
in dem Nagel und Verabreichung z.B. einer Antipilzmittel enthaltenden,
z.B. vorzugsweise einer Terbinafin enthaltenden, pharmazeutischen
Zusammensetzung auf den Nagel.
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„Öffnung", wie hierin beschrieben,
bedeutet ein beliebiges kleines Loch oder eine beliebig kleine Depression,
die 80 bis 100% in die Nagelplatte, vorzugsweise 90 bis 99%, eindringt
oder penetriert. Bisher wurden Öffnungen
in Finger- oder Zehennägel hergestellt
mit einem mechanischen Bohrer, z.B. wie beschrieben in der
US 4 180 058 A ,
oder mit einem erwärmten
Draht zum Brennen eines Lochs. In der
US 5 947 956 A ist ein Laserapparat beschrieben
zur Herstellung von Löchern
und Verätzungen.
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Als
Antipilzmittel können
Allylamine, wie Terbinafin oder Naftifin, Benzylamine, wie Butenafin, und/oder
auf Azol basierende Antipilzmittel, wie Tioconazol, Econazol, Oxiconazol,
Itroconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol und Clotrimazol
verwendet werden. Allylamine und Benzylamine können in der Form der freien
Base oder als Säureadditionssalz verwendet
werden, vorzugsweise in der Form eines Hydrochloridsalzes.
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Die
Antipilzmittel enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung kann
eine hochkonzentrierte Antipilzmittelformulierung umfassen mit etwa
10 bis etwa 100% eines Antipilzmittels nach Gewicht der Zusammensetzung,
z.B. mehr als etwa 70% oder z.B. etwa 100%, z.B. im Wesentlichen
reines Antipilzmittel-, z.B. Terbinafin-, Pulver.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
oder alternativ umfasst die Antipilzmittel enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzung ein Antipilzmittel in einer Menge von etwa 1 bis
etwa 10 Gew.-% der Zusammensetzung.
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Die
Antipilzmittel enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung kann
z.B. flüssig,
viskos oder semifest sein, z.B. in Form einer Creme, eines Gels,
einer Lösung,
einer Lotion, einer Salbe, eines Pflasters oder eines Nagellacks;
die Formulierung kann z.B. eine liposomale Zubereitung sein. Wenn die
Zusammensetzung viskos ist, wird sie erwärmt vor einem Eingießen in die Öffnung,
z.B. um eine Penetration zu erleichtern. Alternativ oder bei einer
weiteren Ausführungsform
kann die das Antipilzmittel enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung z.B.
fest sein, z.B. ein Pulver.
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Der
bevorzugte Typ und die Stärke
der Formulierung kann ausgewählt
werden gemäß z.B. dem Grad
der Infektion des Nagels und/oder Größe der Löcher. Außerdem kann ein Tensid zu der
Antipilzmittelformulierung gegeben werden, z.B. um seine Penetration
oder sein Eindringen in und durch die Öffnungen zu erleichtern.
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Unter
einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die
Verwendung eines Antipilzmittels, z.B. Terbinafin, bereit, um ein
Arzneimittel herzustellen, um verabreicht zu werden, um wirksam
durch eine Öffnung
eines Nagels zu penetrieren oder hindurchzugelangen.
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Vor
einem Verabreichen der Antipilzmittel enthaltenden pharmazeutischen
Zusammensetzung kann der Nagel, z.B. nachdem er mit den Öffnungen hergestellt
oder zubereitet ist, mit einem Tensid behandelt werden, z.B. wie
i) mit natürlichen
Produkten, z.B. Aloe Vera, z.B. in Form eines Gels, oder ii) mit
einem nicht ionischen Tensid, das inert ist, nicht reizend ist und
keine pharmazeutische Antwort aufweist, z.B. um die Penetration
der Antipilzformulierung zu erleichtern.
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Unmittelbar
nach Verabreichung der Antipilzmittel, z.B. Terbinafin, enthaltenden
pharmazeutischen Zusammensetzung auf den Nagel, kann eine, z.B.
Schutz-, z.B. inerte, Schicht, die z.B. einen Nagellack, eine Porzellanschicht,
einen künstlichen
Nagel oder eine Polymerfolie, z.B. ein Pflaster, umfasst, auf den
Nagel aufgebracht werden. Dies kann gewährleisten, dass die pharmazeutische
Zusammensetzung in dem Nagel bleibt und auch Bakterien und Schmutz
davon abhält
das Nagelbett zu erreichen. Die Schutzschicht umfasst vorzugsweise
auch ein Antipilzmittel. Eine Anwendung eines z.B. farbigen Nagellacks,
kann das unansehnliche Erscheinungsbild des infizierten Nagels maskieren.
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Unter
einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein
Verfahren bereit, wie oben beschrieben, wobei das Verfahren ferner
ein Verabreichen einer Schicht, z.B. Schutzschicht, auf den Nagel
umfasst.
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Wenn
der Nagel wächst,
schließen
sich die kleinen Öffnungen
typischerweise, fangen daher das Antipilzmittel in der Nagelplatte
ein. Demzufolge braucht nach einiger Zeit, z.B. einigen wenigen
Tagen bis zu einer Woche, eine Anwendung einer Schutzschicht nicht
mehr benötigt
werden.
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Die
Anmelder der vorliegenden Patentanmeldung fanden, dass die Öffnung in
dem Nagel leicht gebildet werden kann in einem Bruchteil einer Sekunde
durch eine Vorrichtung, die einen Laser umfasst, z.B. einen Erbium
(Er:YAG) Laser, Neodym (Nd:YAG) Laser, OPO-Laser, Holmium (Ho:YAG),
einen Stickstofflaser oder CO2-Laser, wobei
YAG für Yttrium
Aluminium Garnet steht.
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Unter
einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein
Verfahren bereit zur Behandlung eines Nagels, der mit Onychomykose
infiziert ist, wobei das Verfahren umfasst ein Bilden einer oder
mehrerer Öffnungen
in dem Nagel mit einer Vorrichtung, die einen Laser umfasst, z.B.
einen Erbium (Er:YAG), Holmium (Ho:YAG) oder einen Stickstofflaser,
und Verabreichen einer Antipilzmittel enthaltenden pharmazeutischen
Zusammensetzung auf den Nagel.
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Die
Verwendung einer auf einem Laser basierenden Vorrichtung, um eine Öffnung in
dem Nagel gemäß der vorliegenden
Erfindung zu bilden, ist besonders vorteilhaft wegen z.B. hoher
Präzision, hoher
Geschwindigkeit, einem Fehlen von Schmerz oder wenig Schmerz und
keinem Risiko eines Blutens oder von sekundären Infektionen.
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Eine
Laseroperation, das heißt
das Verfahren der vorliegenden Erfindung, um den Nagel zu perforieren,
basiert auf dem Photoabtragungs- oder Photoablationsverfahren, das
Bezug nimmt auf das Schmelzen und eine Explosion von harten Geweben. Pulsierte
Laserstrahlung einer ausgewählten
Wellenlänge,
Energie oder Leistung oder Stärke
und Pulsdauer gemäß den thermischen,
mechanischen und spektralen Eigenschaften des Gewebes, an dem Interesse
besteht, erreichen eine Photoabtragung oder Photoablation. Die Bestrahlung
eines Gewebes mit einem pulsierten Laser von geringer bis mittlerer
Energiedichte induziert thermische Veränderungen durch Absorption
mit geringen mechanischen und reversiblen Veränderungen. Jedoch bei viel
höherer Energie
oder Leistung oder Stärke
und wenn die Einschränkung
einer gegebenen Energie in einem definierten Volumen während einer
kurzen Zeit die Schwellenbedingungen erfüllt, kann hartes Gewebe selektiv
zerstört
werden, z.B. für
Bohr- oder Schneidzwecke. Die abgeschiedene oder abgegebene elektromagnetische
Energie wird fast vollständig
in mechanische Energie transformiert (das heißt hv ≈ mv2/2)
und der bestrahlte Bereich wird in Form von Zelltrümmern, die
der Öffnung
entkommen bei ca. 1.000 m/s herausgeworfen. In einem „sauberen", das heißt wirksamen,
Photoablationsverfahren oder Photoabtragungsverfahren, wenn die
Zelltrümmer
das meiste der abgeschiedenen Energie entfernt, wird das bestrahlte
Gewebe, z.B. das Gewebe in Kontakt mit dem Nagelbett, nicht erwärmt, was
die Ursachen für
Schmerz reduziert.
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Obwohl
bekannt ist, dass das Nagelbett sehr empfindlich ist, hat es gemäß der Erfindung
gezeigt, dass Nagelerkrankungen behandelt werden können unter
Verwendung einer lasergestützten
Technologie mit minimalen Beschwerden für Patienten. Es wurde gefunden,
dass der damit verbundene Schmerz minimal ist und ohne Anästhetika
ertragen werden kann.
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Da
die Ablationstemperatur z.B. mehr als etwa 100°C beträgt, wird eine Desinfektion
von Nagel und/oder Nagelöffnungen
nicht benötigt.
Daher stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, wie oben
beschrieben, wobei das Verfahren eine Desinfektionsstufe nicht einschließt.
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Da
die spektralen Eigenschaften von menschlichem Gewebe in dem NIR-Bereich
durch das Spektrum von Wasser dominiert werden, sind die Laser,
die verwendet werden können
für Gewebemikrobearbeitung,
der CO2-Laser, der bei λ = 10,6 μm betrieben wird, und die zwei
erst neulich entwickelten Festkörperlaser,
die Ho:YAG- und Er:YAG-Licht liefern (elektromagnetische Strahlung)
bei λ =
2,1 μm bzw. λ = 2,94 μm. Ein Nd:YAG-Laser
oder ein OPO-Laser kann auch verwendet werden. Gemäß der vorliegenden
Erfindung sind die HO:YAG- oder Er:YAG-Laser bevorzugt.
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Gemäß der Erfindung
wurde gefunden, dass eine oder mehr kleine Öffnungen gebildet werden können mit
einem vorzugsweise eng fokussierten, einzelnen Laserschuss von nur
weniger als ca. 250 mJ an Leistung oder Stärke, z.B. 50 mJ, ca. 250 μs Dauer bei
einer Wiederholungsgeschwindigkeit von 3 Hz für einen gesunden Nagel von
etwa 0,7 mm Dicke. Obwohl wir nicht an eine bestimmte Theorie gebunden
sein wollen, wird geglaubt, dass die Überraschung, dass es viel einfacher
ist, Photoablationsbedingungen im Nagel zu erreichen im Vergleich
zu Knochen oder Zähnen,
im Zusammenhang zu stehen scheint mit seiner Struktur. Wie oben
genannt, verhält sich
der Nagel wie ein Hydrogel. Demzufolge wird sein Spektrum dominiert
durch die Absorption von Wasser, und der Schmelzpunkt von befeuchtetem Keratin
sollte bei einer viel niedrigeren Temperatur liegen als die von
Hydroxilapatit oder Schmelz, das in Knochen bzw. Zähnen enthalten
ist. Aus diesem Grund sind die Öffnungen
im Wesentlichen rund, konisch, kegelförmig, halbkugelförmig oder
zylindrisch im Querschnitt, vorzugsweise zylindrisch, die das stark
fokussierte Laserstrahlprofil nachahmen. Da das Verfahren schneller
stattfindet oder fortschreitet als die thermische Diffusionsgeschwindigkeit
im Nagel, werden keine Beschädigungen
in den Öffnungen in
Form von Kratern beobachtet. Am wichtigsten werden die Öffnungen
erhalten mit einem einzelnen Schuss oder wenigen schwachen Laserschüssen, die
auf diese Weise das Erwärmen
des Nagels, eine Quelle von Schmerz, auf ein Minimum verringern. Dieser
Gesichtspunkt ist auch zeitrelevant, wenn man Muster von Öffnungen
zu machen wünscht,
wie unten erklärt.
Mit einem raffinierteren optischen Aufbau unter Verwendung von z.B.
Masken können
die Öffnungen
kleiner gemacht werden oder mit der Verwendung von Diffractive Optical
Elements (DOEs), wie Dammann-Grating Arrays, können Öffnungen gleichzeitig gebildet
werden.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann der Nagel verwendet werden als ein natürliches
Depot, z.B. Reservoir, wobei ein Array oder eine Anordnung von gleich
beabstandeten lasergebildeten Öffnungen in
dem Nagel gebildet wird, und nachfolgend gefüllt wird mit der Antipilzmittel
enthaltenden Zusammensetzung, die freigesetzt, z.B. langsam freigesetzt, wird
in das Nagelbett. Da der Nagel 5 bis 10 Monate braucht, um zu regenerieren,
bilden die Öffnungen ein
ideales Depot, z.B. Reservoir, für
die langsame Abgabe des Antipilzmittels, z.B. Terbinafin, in das
Nagelbett für
die topische Behandlung von Onychomykose.
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Das
auf einem Laser basierende Gerät
oder die lasergestützte
Vorrichtung, z.B. eine Laserlichtabgabevorrichtung, zur Bildung
von einer oder mehrerer Öffnungen
in ein oder mehr Nägeln
kann die folgenden Elemente umfassen:
- (a) einen
Laser, der im Stande ist eine Ablation an der Nagelplatte zu induzieren,
das heißt
zur Perforation eines Nagels, z.B. zur Herstellung von Öffnungen,
z.B. als Hauptphotoablationslaser, z.B. eine pulsierte, z.B. Festkörper, Laserlichtquelle,
z.B. Erbium (Er:YAG) Laser (λ =
2,94 μm), ein
Nd:YAG-Laser, ein OPO-Laser, ein Ho:YAG-Laser (λ = 2,1 μm) oder ein CO2-Laser
(λ = 10,6 μm), vorzugsweise
ein Erbium (Er:YAG) oder Holmium (Ho:YAG) Laser,
- (b) eine Trägereinrichtung,
um den Zeh oder Finger, der behandelt wird, zu fixieren/positionieren, z.B.
mit einer Klammer, um die Nagelplatte unbedeckt zu halten für die Bestrahlung
mit einem Laser,
- (c) vorzugsweise kann ein zweiter sichtbarer Dauerstrichlaser
(cw) verwendet werden, ein sogenannter Laserpointer oder Ziellaser
(wirkend als Pointer) von z.B. geringer Leistung oder geringer Stärke, z.B.
ein Laser, der im sichtbaren Bereich emittiert, z.B. ein roter He-Ne-Laser,
der bei λ = 633
nm betrieben wird, oder z.B. eine Laserdiode, um eine höhere Mikrobearbeitungspräzision zu gewährleisten,
das heißt
eine Sichtbarmachung der Punkte, die perforiert werden,
- (d) ein computergesteuertes xyz-Translationsbühnenmodul,
um den Laserstrahl in der gewünschten
Gegend oder dem gewünschten
Bereich des Nagels zu positionieren, vorzugsweise ein sogenannter
Laserstrahlscanner. Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform
kann der Träger
(b) befestigt sein auf dieser Translationsbühne, sodass der Laserstrahl
fixiert ist, und sich der Zeh oder Finger bewegt. Alternativ oder
bei einer weiteren Ausführungsform
kann der Zeh oder Finger fixiert sein, und der Laserstrahl wird
auf dem Translationsmodul befestigt, um sich auf der Nagelplatte
zu bewegen,
- (e) eine Einrichtung zur Leitung von Laserstrahlen, z.B. ein
Spiegel, z.B. ein dichroider Spiegel, oder ein Prisma, um die Laserstrahlen
koaxial zu mischen von dem Ablationslaser (a) und gegebenenfalls
den Laserpointer (d),
- (f) eine Einrichtung, um Nageltrümmer zu entfernen, z.B. eine
Nageltrümmer
entfernende Scheibe, z.B. ein Vakuumsystem oder ein flaches dünnes Stück von z.B.
rundem Material, das transparent ist gegenüber den Laserstrahlwellenlängen, z.B.
eine runde Scheibe aus Quarz, z.B. Quarzgut oder Quarzglas, kann
verwendet werden, um ein Verschmutzen der fokussierenden optischen
Elemente (i) zu vermeiden,
- (g) eine Einrichtung, um die Nageltrümmer entfernende Scheibe (f)
von den Nageltrümmern
zu reinigen, z.B. ein dünnes
Rohr, das einen Strahl von sterilisiertem Wasser auswirft,
- (h) eine Einrichtung, um zu gewährleisten, dass die die Nageltrümmer entfernende
Scheibe (f) sauber ist, wenn der Ablationslaser abgefeuert wird,
z.B. ein Wischer, z.B. hergestellt aus einem flexiblen Material,
z.B. Gummi oder Siliconpolymer, oder eine Bürste,
- (i) ein oder mehr fokussierende optische Elemente, z.B. in einem
manuellen Modus oder in einem Autofokusmodus, umfassend ein oder
mehr Linsen, die platziert sind zwischen den Lasern (a) und (d)
und der die Nageltrümmer
entfernenden Scheibe (f),
- (j) Berechnungseinrichtungen, z.B. ein Personal Computer, der
z.B. für
die folgenden Zwecke dient:
Zur Überwachung der Nagelplatte
mit Hilfe einer Videokamera oder Charged Coupled Device Camera (k),
um die Laserstrahlen (a) und (d) auf Punkte anzuordnen auf der Nagelplatte,
wo Öffnungen
gebildet werden mit Hilfe einer computergesteuerten xyz-Translationsbühne (c),
um die verschiedenen Laserparameter zu steuern und/oder auszuwählen, z.B.
das Feuern des Lasers, wenn die gewünschte Position der xyz-Translationsbühne (c)
erreicht worden ist, oder die Laserleistung oder die Laserkraft,
die Pulsdauer oder Wellenlänge,
z.B. wenn der Laser ein abstimmbarer Laser ist,
- (k) eine Einrichtung zur Überwachung
der Nagelplatte, z.B. eine Videokamera oder Charged Coupled Device
Camera, um die Nagelplatte zu überwachen
auf dem Schirm einer Berechnungseinrichtung, z.B. eines Personal
Computers (j), vorzugsweise eine Charged Coupled Device Camera,
- (l) eine Feedback-Einrichtung, z.B. ein Sensor, z.B. ein photoakustischer
Sensor aus einem piezoelektrischen Material (PZE), um zu gewährleisten,
dass der Laster stoppt nachdem die Öffnung erreicht worden ist
bei einer vorbestimmten Tiefe, z.B. dem Nagelbett. Vorzugsweise
werden die Bedingungen des Ablationslasers (a) gewählt, um eine Öffnung zu
bilden mit einem einzelnen Schuss ohne Erreichen des weichen Gewebes. Der
Feedback-Sensor kann verwendet werden, um diese Bedingung zu wählen und
zu optimieren, beginnend bei der ersten gebildeten Öffnung,
- (m) ein optisches Element kann verwendet werden, um die Laserstrahlen
(a) und (d) zu vervielfachen, z.B. ein Diffractive Optical Element,
z.B. ein Dammann-Grating, um mehr als eine Öffnung zu bilden, z.B. ein
Muster oder Array von gleich beabstandeten Öffnungen, durch einen einzelnen Schuss,
um dadurch zu vermeiden, dass die Öffnungen einzeln in einem nachfolgenden
Modus hergestellt werden.
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Vorzugsweise
verwendet der Operateur oder Benutzer oder derjenige, der das Verfahren
betreibt, eine Software, die Gebrauch macht von dem Bild des eingefangenen
und gelagerten Nagelbilds, um dem Benutzer zu helfen, das Muster,
die Größe, die
Geometrie, etc. des Öffnungsmusters
oder Öffnungsarrays
zu definieren und mit dieser Information die einzelnen Öffnungskoordinaten
zu berechnen in Bezug auf den Nagel, entsprechende Laserablationsbedingungen
zu berechnen und/oder die Positionierelemente zu steuern, z.B. den
oder die Laser und die Hardware zu steuern. Die 1 zeigt
ein Beispiel eines Öffnungsarrays
oder eines Öffnungsmusters.
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Vorzugsweise
ist die Laserlichtabgabevorrichtung, z.B. insbesondere der Träger (b),
der Spiegel (e) und die Vorrichtung, um die Nageltrümmer zu entfernen
(f), leicht zu reinigen und kann unter sterilen Bedingungen betrieben
werden.
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Demzufolge
stellt die vorliegende Erfindung unter einem weiteren Gesichtspunkt
eine Vorrichtung bereit, z.B. zur Verwendung in einem Verfahren
gemäß der vorliegenden
Erfindung, z.B. wie in 2 beschrieben, wobei die Vorrichtung
umfasst:
- (a) einen Laser zur Perforation eines
Nagels und gegebenenfalls ein oder mehr der folgenden Elemente
- (b) eine Trägereinrichtung,
um den Zeh oder den Finger, der behandelt wird, zu fixieren/positionieren,
- (c) einen Laserpointer,
- (d) ein xyz-Translationsbühnenmodul,
- (e) eine Einrichtung zur Einstellung oder zum Ausrichten von
Laserstrahlen,
- (f) eine Einrichtung zur Entfernung der Nageltrümmer,
- (g) eine Einrichtung, um die Nageltrümmer entfernende Scheibe (f)
von den Nageltrümmern
zu reinigen,
- (h) eine Einrichtung, um zu gewährleisten, dass die Nageltrümmer entfernende
Scheibe (f) sauber ist, wenn der Ablationslaser abgefeuert wird,
- (i) ein oder mehr fokussierende optische Einrichtungen, die
ein oder mehr Linsen umfassen,
- (j) eine Berechnungseinrichtung oder Computereinrichtung,
- (k) eine Einrichtung zur Überwachung
der Nagelplatte-Feedback-Einrichtung (l),
- (m) ein Diffractive Optical Element,
- (n) eine Software, um das Muster, die Größe, die Geometrie, etc. der Öffnungsanordnung
oder Öffnungsarrays
zu definieren, die einzelnen Öffnungskoordinaten
zu berechnen, die entsprechenden Laserablationsbedingungen zu berechnen
und/oder die Positionierungselemente zu betreiben.
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Vorzugsweise
umfasst die Vorrichtung, z.B. zur Verwendung in einem Verfahren
gemäß der vorliegenden
Erfindung, die folgenden Elemente:
- (a) Einen
Laser zur Perforation eines Nagels, z.B. zur Herstellung von Öffnungen,
z.B. eine festkörpergepulste
Laserlichtquelle, z.B. einen Erbium (Er:YAG) Laser, Neodym (Nd:YAG)
Laser, OPO-Laser,
Holmium (Ho:YAG) oder CO2-Laser, vorzugsweise
Erbium (Er:YAG) Laser, Holmium (Ho:YAG) oder CO2-Laser,
besonders bevorzugt einen Erbium (Er:YAG) Laser, z.B. als Hauptphotoablationslaser,
- (b) eine Trägereinrichtung,
um den Zeh oder Finger, der behandelt wird, zu fixieren/positionieren,
- (c) einen Laserpointer, z.B. einen sichtbaren Dauerstrichlaser
(cw) von z.B. niedriger Leistung oder Stärke, von z.B. einer laseremittierenden
Region im sichtbaren Bereich, z.B. einen roten He-Ne-Laser oder eine Laserdiode,
und
- (d) gegebenenfalls ein xyz-Translationsbühnenmodul. Die folgenden Beispiele
veranschaulichen die Erfindung.
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Beispiel 1
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Eine
Reihe von Öffnungen
(ca. 20 Öffnungen)
wird in einen hydratisierten in vitro 0,7 mm dicken menschlichen
Nagel gebohrt unter Verwendung eines Er:YAG-Lasers. Der Durchmesser
der Öffnungen
liegt im Bereich von 1 mm bis 140 μm.
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Beispiel 2
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Eine
Reihe von Öffnungen
(ca. 20 Öffnungen)
wird in vivo ohne Anästhetika
gebohrt in verschiedene Nägel
von einem gesunden Patienten unter Verwendung eines Er:YAG-Lasers.
Der Durchmesser der Öffnungen
liegt im Bereich von 1 mm bis 50 μm.
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Beispiel 3
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Eine
Zusammensetzung enthaltend 10% Terbinafin, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung, wird hergestellt und einem mit einem Laser
perforierten Nagel eines Patienten verabreicht, der unter Onychomykose
leidet, einmal am Tag während
12 Wochen. Der Fortschritt der klinischen Wirksamkeit wird gesehen
mit dem Wachstum des gesunden Nagels.