WO2011071137A1 - 爪真菌症治療システム - Google Patents

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WO2011071137A1
WO2011071137A1 PCT/JP2010/072200 JP2010072200W WO2011071137A1 WO 2011071137 A1 WO2011071137 A1 WO 2011071137A1 JP 2010072200 W JP2010072200 W JP 2010072200W WO 2011071137 A1 WO2011071137 A1 WO 2011071137A1
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WO
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nail
laser irradiation
laser
treatment
fixing device
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/072200
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English (en)
French (fr)
Inventor
荒井恒憲
久保田信雄
野澤暁
上田浩司
中村進二
Original Assignee
学校法人慶應義塾
株式会社ポーラファルマ
澁谷工業株式会社
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Publication date
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    • A61B2018/00452—Skin

Definitions

  • the present invention relates to an onychomycosis treatment system useful for the treatment of onychomycosis, and more particularly to an onychomycosis treatment system including a laser irradiation apparatus having a device for fixing a laser irradiation part to an affected part.
  • Onychomycosis represented by onychomycosis, is a disease that is difficult to cure because the bacteria enter the nail tissue and the therapeutic drug is blocked by the hard nail tissue, and in elderly people with weakened immune responses , Has become one of the serious diseases.
  • a preparation with improved nail permeability is combined with a highly bactericidal antifungal agent, administered externally, and penetrated to the nail bed to treat, or an antifungal
  • an agent is orally administered for a long period of time, an antifungal agent is delivered from the nail bed to the surface of the nail, and an antifungal effect is expressed by this effect.
  • the present invention has been made under such circumstances, and provides a technique for enhancing the drug permeability (permeability) of the nail and promoting the therapeutic effect in intractable onychomycosis. Is an issue.
  • the present inventors in refractory onychomycosis, increased the drug permeability of the nail, thus seeking a technique for promoting the therapeutic effect, as a result of earnest research,
  • the laser penetrates the nail that is the object to be irradiated, increases the momentum of water molecules in the nail, causes the nail to crack by increasing the momentum, and administers the drug through this crack, thereby penetrating the drug.
  • the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
  • a nail mycosis including a laser light source, a laser transmission means having a laser irradiation unit, a control unit for controlling the output of the laser, and a fixing device for fixing the laser irradiation unit in a sealed state to the laser irradiation nail
  • a laser irradiation apparatus for treatment which is fixed to the irradiated part of the nail in a state where the laser irradiation part is hermetically sealed by the fixing device, and a nail that generates a crack for allowing the fungus treatment drug to penetrate into the nail by laser irradiation Laser irradiation device for the treatment of mycosis.
  • the fixing device includes an elastic body and a spacer part, and contacts the nail through the elastic body to form a space having a pressure accumulation capacity around the irradiated part of the nail.
  • Laser irradiation device for treating nail mycosis includes an elastic body and a spacer part, and contacts the nail through the elastic body to form a space having a pressure accumulation capacity around the irradiated part of the nail.
  • the laser irradiation device for fungal treatment of nail according to any one of [1] to [5], further comprising an interval adjusting means for adjusting an interval between the laser irradiation unit and the nail.
  • the laser irradiation apparatus for treating nail mycosis according to any one of [1] to [7], wherein the laser is a pulse laser having a full width at half maximum of 10 to 2000 ⁇ sec.
  • the nail fungus according to any one of [1] to [10], wherein the nail crack for allowing the agent for treating mycosis to penetrate has the following characteristics (1) to (4): Treatment equipment for laser irradiation: (1) When the irradiated part of the nail is observed from the top, the tissue layer constituting the nail is denatured or ruptured unevenly in the range of 10-30% around the irradiated part of the target nail , Faults, bends, void formation inside the nail tissue; (2) The normal nail structure overlapped in a flaky shape exhibits a degeneration image in which a large number of crater-like tissue dissipation is observed throughout the irradiated region of the nail upon irradiation; (3) In the observation of the entire nail sample of the nail irradiation site obtained by vertically cutting down the nail irradiation site, at least 10 to 40% of the total cross-sectional area is found to be indefinite tissue loss; and (4) In the observation of the whole nail sample of the nail
  • Treatment system for onychomycosis a system for collecting a specimen from the laser irradiation device of any one of [1] to [11] and detecting a fungal infection in the nail, nail prior to irradiation
  • a treatment system for onychomycosis comprising a humidifying means for humidifying a drug, and a drug delivery system comprising a composition containing an antifungal agent and a solvent for dissolving the antifungal agent.
  • the detection system for fungal infection in the nail is an indicator of the presence of fungi that grow and form colonies by culturing the collected nail in a medium containing phospholipid and / or nonionic surfactant
  • the system for treating onychomycosis of [12] which is a system for determining that a fungal infection is present by confirming colony formation.
  • a jig for modifying a nail by irradiating a nail infected with a fungus by fixing the nail and a probe including a laser irradiation part in a sealed state, and the lower surface of the probe via an elastic body A jig that makes contact with the nail surface in a sealed state.
  • the polymer packing is an O-ring, has two O-rings and a spacer made of a hard material sandwiched between the O-rings, and a space is formed by the spacer and the two O-rings.
  • a laser on a nail infected with a fungus comprising a probe holding a laser transmission means having a laser irradiation part, and a fixing device provided at the tip of the probe and fixing the laser irradiation part to the nail in a sealed state
  • the fixing device includes a cylindrical member that houses a laser irradiation portion of a laser transmission means that protrudes from the tip of the probe, and an elastic body that contacts the nail.
  • a handpiece comprising a cylindrical member and an elastic body, wherein a sealed space is formed around the irradiated portion of the nail.
  • the probe is composed of a cylinder and a plunger holding the laser transmission means, and includes an adjusting means for adjusting the amount of the plunger inserted into the cylinder so that the distance between the laser irradiation part and the claw can be adjusted.
  • adjusting means for adjusting the amount of the plunger inserted into the cylinder so that the distance between the laser irradiation part and the claw can be adjusted.
  • the present invention it is possible to provide a technique for enhancing the drug permeability (permeability) of the nail and promoting the therapeutic effect in intractable onychomycosis.
  • FIG. 1 It is a figure which shows the fixing device which forms the sealing structure of the laser irradiation apparatus of this invention, and is a figure which shows the fixing device which consists of two O-rings and a spacer. The top is a sectional view and the bottom is a side view. It is sectional drawing which shows the fixing device which forms the sealing structure of the laser irradiation apparatus of this invention, and is a figure which shows the state which fixed the laser irradiation part to the nail
  • the irradiation energy density is 200 J / cm2, and the irradiation is single shot.
  • FIG. 3 is an observation view from above the control of Example 1.
  • FIG. 3 is a diagram illustrating a cross section of a control according to the first embodiment. It is an observation view from the top without the humidification process of Example 1. It is a figure showing the cross section without the humidification process of Example 1.
  • FIG. It is an observation figure from the upper direction with a humidification process of Example 1.
  • FIG. It is a figure showing the cross section with a humidification process of Example 1.
  • FIG. FIG. 4 is a graph showing a fluorescence distribution of a control in Example 2.
  • FIG. 17A shows an overall view
  • FIG. 17B shows a view of the fixing device portion of the handpiece. It is a figure which shows the handpiece provided with the probe and jig
  • the onychomycosis treatment system of the present invention is a treatment system for onychomycosis, the treatment system comprising: (i) a sample collected from the nail and detecting fungal infection in the nail; and (ii) a laser light source.
  • a laser irradiation system comprising: a laser transmission means having a laser irradiation unit; a control unit for controlling the output of the laser; and a fixing device for fixing the laser irradiation unit in a sealed state to a claw for irradiating the laser; and (iii) And a drug delivery system comprising a composition containing an antifungal agent and a solvent for dissolving the antifungal agent.
  • the laser irradiation system of (ii) includes a laser light source, a laser transmission means having a laser irradiation unit, a control unit for controlling the output of the laser, and a fixing device for fixing the laser irradiation unit in a hermetically sealed state to a claw for irradiating the laser. It consists of a laser irradiation apparatus provided with. A laser is irradiated to the nail which is the affected part of the onychomycosis by the laser irradiation device, and a crack can be generated in the nail. At this time, the laser may be irradiated to the nail plate.
  • the shape of the sampling specimen is not particularly limited and may be cylindrical or quadrangular.
  • the volume is preferably about 1 to 4 mm 3, and 5 to 10 specimens are collected from one nail.
  • the collected specimen is transplanted to a plate medium such as a Sabouraud agar medium containing a phospholipid such as lecithin and a nonionic surfactant, and cultured at 37 ° C.
  • the preferred content of lecithin is 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight, based on the total amount of the medium, and is a nonionic surfactant, preferably polyoxyethylene sorbitan oleic acid.
  • the total content is preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 5% by weight, based on the total amount of the medium. This is such that, with this content, the action of the antifungal agent remaining in the nail tissue due to treatment or the like is inactivated, and the true number of remaining bacteria can be measured.
  • the culture is preferably performed for 1 to 7 days. After culturing, the number of tissue pieces that formed nail fungus colonies (positive rate) is digitized. Fungal infection in the nail can be detected by the digitization. Furthermore, it is possible to determine the therapeutic effect.
  • the series of operations (processes) described above can be automatically performed by a programmed machine, or can be performed by a person step by step.
  • a laser irradiation system including a control unit for fixing and a fixing device for fixing the laser irradiation unit in a hermetically sealed state to a claw for laser irradiation is used.
  • This laser irradiation system is a system for generating a crack in the entire nail infected with a fungus.
  • the laser light source can be used without particular limitation as long as it is a laser light source for laser irradiation that is usually used in laser treatment or the like.
  • a laser light source for example, an erbium (Er: YAG) laser, a neodymium (Nd: YAG) laser, an OPO laser, a holmium (Ho: YAG) laser, a nitrogen laser or a CO2 laser can be preferably exemplified.
  • YAG means yttrium aluminum garnet.
  • the wavelength band to be used as these laser light sources is not particularly limited as long as the water absorption coefficient is in the range of 10 to 1000 cm-1, preferably 10 to 100 cm-1.
  • the oscillation wavelength of the laser is 0.5 to 4 ⁇ m, preferably 0.8 to 3.5 ⁇ m, more preferably 1 ⁇ m to 3 ⁇ m, and still more preferably a wavelength in the vicinity of the maximum absorption wavelength of water (1.9 ⁇ m).
  • the laser is expressed by the type of the element that generates the laser and the type of the base material that holds the ion. Ho (holonium), Tm (thulium), Er (erbium), Nd (neodymium) belonging to rare earths as elements. Of these, Ho and Tm are preferred.
  • the base material include YAG, YSGG, and YVO.
  • Ho: YAG laser, Tm: YAG laser, Ho: YSGG laser, Tm: YSGG laser, Ho: YVO laser, Tm: YVO laser, and XeCl excimer laser (oscillation wavelength 308 nm) can be used.
  • Tm: YAG laser (oscillation wavelength 2.01 ⁇ m) in which the oscillation wavelength of the laser exists in the vicinity of the maximum absorption wavelength of water (1.9 ⁇ m) are preferable.
  • an optical parametric oscillator (OPO) that can continuously change the wavelength can be used.
  • a pulsed light beam may be selected.
  • the light quantity (output) of the laser emitted from these laser light sources is controlled by the control unit.
  • the control can be performed by a method of controlling by stepwise installation of an obstacle that absorbs a laser, or by stepwise installation of an obstacle that diffuses laser light.
  • a method for controlling the output of the light source itself is also preferably used.
  • the “minimum unit of time for producing an action” is intended to include both continuous irradiation and pulse irradiation. Since the threshold of the amount of energy for determining whether or not a crack is generated is around 350 J / cm 2 , it is preferable to perform irradiation so that the entire affected area exceeds this value.
  • the laser irradiated using the system of the present invention is a light beam having a high energy flux
  • the pulse preferably has a full width at half maximum of 10 to 2000 ⁇ sec, more preferably 100 to 1000 ⁇ sec, and particularly preferably around 150 to 200 ⁇ sec.
  • the amount of energy per pulse is preferably 1 to 2 J / pulse, and more preferably 1.2 to 1.6 J / pulse.
  • the light source is commercially available as a product integrated with a control unit that controls the output of the laser, and the product can be purchased to complete the laser irradiation apparatus.
  • the laser light may be transmitted from the laser light source to the nail as the affected part using a laser transmission means such as an optical fiber.
  • the laser transmitted to the nail is irradiated to the nail from the irradiation unit existing at the tip of the laser transmission means. That is, the laser irradiation apparatus of the present invention has a structure in which a laser light source, laser transmission means, and an irradiation unit are connected.
  • the member that holds the irradiation part at the tip of the laser transmission means is called a probe.
  • the optical fiber can be fixed to the probe by providing a caulking structure on the probe, for example.
  • the laser irradiation device of the present invention is used to irradiate the nail with laser, observe the situation such as cracks generated in the nail after irradiation, and as a result, determine whether the laser irradiation amount and irradiation time are appropriate. Can be evaluated.
  • the criteria for the determination are that cracks are found throughout the nail affected area that can be visually recognized by the naked eye, and the crack is directly above the nail bed (skin under the nail) (nail) In some cases, the direct irradiation of the laser beam does not reach the nail bed.
  • the crack preferably stays at 10 to 400 ⁇ m from the nail bed and does not reach the nail bed.
  • the cracks are formed radially around the laser irradiation portion.
  • claw affected part are fixed in the sealed state, and the sealing structure (adhesion structure) for not missing the water vapor
  • the laser irradiation unit is fixed in a state of being sealed in the nail using a specific fixing device.
  • fixing in a sealed state means that the nail plate including the laser irradiation part and the irradiated portion of the nail irradiated with the laser is confined in a substantially sealed space and is generated by laser irradiation from the space.
  • the laser irradiation unit may be in close contact with the nail, or the laser irradiation unit may be in a state slightly separated from the nail, for example, in a state of being close to each other with a distance of several ⁇ m to several mm.
  • the fixing device is a device for fixing the laser irradiation unit of the device to the irradiated part of the nail.
  • the fixing device is a device that creates a pressurized state around the irradiated part of the nail, and can also be referred to as a pressing system.
  • the fixing device is sometimes called a jig.
  • a device including a shield mechanism formed of an elastic body can be exemplified.
  • the shield mechanism in order to keep the vicinity of the irradiated part of the nail irradiated with the laser sealed as described above, the vicinity of the irradiated part of the nail and the outside are blocked so that the flow of gas or liquid is hindered.
  • This is a shield mechanism for doing this.
  • the fixing device needs to be in contact with the probe end and in contact with the nail affected part.
  • an elastic body can be interposed at the contact portion between the fixing device and the probe or the nail affected part in order to form a sealed state.
  • one elastic body For example, using one elastic body, one end thereof can be brought into contact with the probe end, and the other end can be brought into contact with the affected part.
  • a spacer in which the elastic body is arranged at both ends one end of the spacer is brought into contact with the probe through the first elastic body, and the other end of the spacer is connected through the second elastic body. It can also be brought into contact with the affected area.
  • two elastic bodies are arranged with a spacer in between, and the probe is fixed to the nail affected part.
  • the fixing device includes a spacer and one or two elastic bodies.
  • the spacer portion has a function as a utility (utility facility) for pressurization for storing water vapor pressure.
  • the spacer has a space, or a space is formed by the spacer and the elastic body, and the space is pressurized. This pressure is maintained by the above-described sealed structure, and the water vapor generated when the laser is irradiated by the pressure can be prevented from diffusing and escaping. That is, since the spacer portion of the fixing device has a function as a utility for pressurization, the spacer can accumulate pressure. Therefore, it is preferable to use a hard material capable of pressure accumulation of about 20 kg / cm 2 for the spacer.
  • the pressure accumulation refers to pressurizing the interior of the space and maintaining the pressure
  • the pressure accumulation capability refers to a function capable of maintaining the pressure in the space. From the viewpoint of the pressurizing system, the solid state device of the present invention can be said to have an accumulator function.
  • the fixing device includes, for example, a cylindrical member that accommodates a laser irradiation portion of a laser transmission means that protrudes from the tip of the probe, and an elastic body that contacts the nail surface.
  • a sealed space can be formed around the irradiated part of the nail by the cylindrical member and the elastic body.
  • the probe is composed of a plunger that holds a cylinder and laser transmission means.
  • the insertion amount can be adjusted by adjusting means for adjusting the insertion amount of the plunger into the cylinder.
  • the adjusting means is a micrometer, and the interval between the laser irradiation unit and the claw can be adjusted by adjusting means for adjusting the amount of plunger inserted into the cylinder as will be described later.
  • the part including the probe and the fixing device of the present invention is called a handpiece.
  • the elastic material is not particularly limited as long as it can withstand a pressure of 20 kg / cm 2, and examples thereof include materials such as butadiene rubber, silicone rubber (silicone elastomer), and ionomer resin. it can.
  • examples of the elastic body include airtight packing (gasket) made of the above-described material.
  • an O-ring can illustrate especially suitably.
  • the O-ring can be installed between the probe and the claw so as to be in contact with both, and can be configured to store water vapor and maintain the water vapor pressure (FIG.
  • FIG. 2D a small circle in contact with the optical fiber, the probe, and the spacer indicates a small O-ring for fixing the probe and maintaining the pressure.
  • it is a fixing device that has a moderate pressure deformation capability, is fixed without using spacers, such as hard rubber with moderate pressure accumulation capability, has a function as a utility that can accumulate pressure, and constructs a sealed structure It does not matter.
  • the fixing device it is preferable to increase the airtightness of the nail near the laser irradiation portion.
  • the diameter of the probe in the final form induced by the glass fiber is preferably 1 to 20 mm ⁇ .
  • an elastic body such as an O-ring to be used needs to prevent water vapor loss.
  • the size of the elastic body is 1 mm to 30 mm in diameter when the elastic body is an O-ring. In this case, the O-ring itself functions as the above-mentioned fixing device alone.
  • the O-ring consists only of an elastic structure, and a space is provided in the center, and two different surfaces are joined together to create a sealed space. It is a word that includes all possible things.
  • the fixing device is preferably installed at the forefront of the probe portion of the irradiation device in laser irradiation.
  • the handpiece of the present invention is preferably provided with a fluid supply mechanism and a fluid discharge mechanism together with a probe and a jig (fixing device).
  • These mechanisms include a fluid supply channel and a discharge channel, preferably having a check structure, the channel being provided in the probe.
  • a fluid that is a gas or a liquid substance is supplied to or discharged from the space formed by the claw and the fixing device and having a pressure accumulation capability.
  • a sealed structure can be formed between the claw and the fixing device, and the sealed space can be pressurized.
  • a gap can be formed between the lower part of the probe of the handpiece and the upper part of the jig (fixing device), and these can be used as a fluid supply channel and a fluid discharge channel.
  • the supply or discharge of the fluid may be performed, for example, by connecting a syringe or a pump to the fluid supply channel or the fluid discharge channel.
  • a liquid substance such as water for humidifying the nail or an antifungal solution is supplied to or discharged from the space having a pressure accumulation capacity formed by the nail and the fixing device. be able to.
  • the handpiece has a function of accurately irradiating the nail with laser irradiated from the optical fiber.
  • the position of the handpiece itself is fixed, and the optical fiber is fixed at an accurate position with respect to the distance to the claw, that is, the distance between the laser irradiation part at the tip of the optical fiber and the claw is adjusted accurately.
  • adjusting means is a micrometer, and the micrometer can finely move the probe of the handpiece so as to adjust the distance from the nail plate. With this accurate positioning, laser irradiation can be performed on the nail without causing damage to the skin.
  • the movable range of the probe by the micrometer is preferably 1 to 10 mm, and the position movable unit at that time is preferably 1 to 10 ⁇ m. With this mechanism, the distance between the nail plate and the laser irradiation part of the probe can be adjusted to around 0.1 mm.
  • the micrometer can be fixed to the handpiece using a clamp or the like.
  • the steam explosion induced by laser irradiation is a major factor in the generation of cracks in the nail
  • a means for humidification for example, a method of spraying and humidifying water on a nail using a spray bottle, a method of dripping water on a nail, an aqueous carrier containing moisture is previously applied to a nail using a patch bandage.
  • the method etc. which can be illustrated suitably can be illustrated.
  • the anti-fungus is applied to the nail after the laser irradiation.
  • Administer drugs such as drugs.
  • Administration of the antifungal agent can also take place prior to the laser treatment.
  • the antifungal agent penetrates into the nail through a crack generated in the nail after laser irradiation.
  • the antifungal agent is administered before the laser irradiation, a crack is generated in the nail, and the nail tissue is collapsed, and at the same time, the penetration of the antifungal agent is started.
  • the water vapor generated by the laser irradiation becomes the driving energy for the antifungal agent to penetrate, and this water vapor driving is also added to increase the delivery effect. Is predicted. Even when administration is performed after the nail is cracked by the laser irradiation and the nail is modified, the crack exists almost to the nail bottom, so that the drug can be delivered from the nail surface toward the nail bottom.
  • the antifungal agent may be administered by oral administration or intravenous injection. In this case, the antifungal agent can reach the nail bed through the blood, and can be delivered from the nail bottom through the crack toward the nail surface. .
  • An antifungal agent suitable for administration to the nail after laser irradiation using the laser irradiation apparatus of the present invention or a preparation (composition) containing the same is also included in the treatment system of the present invention.
  • the antifungal agent suitable for administration to the laser-irradiated nail or a preparation containing the antifungal agent may be non-occlusive external administration or administration route other than non-occlusive external administration at the time of administration. good.
  • administration routes other than non-occlusive topical administration for example, those containing 10 to 1000 mg, more preferably 12 to 400 mg of an antifungal agent can be exemplified.
  • administration routes other than the non-occlusive topical administration include, for example, occlusive transdermal (nail) administration such as a patch, oral administration using tablets, granules, powders, intravenous administration, intravascular administration using intravenous drip, etc. Etc. can be suitably exemplified.
  • the preparation preferably contains 0.1 to 50% by mass of an antifungal agent, more preferably 0.5 to 40% by mass, and 1 to 5% by mass. % Is more preferable.
  • the usual external dosage form requires a high concentration of about 10% by mass of the antifungal agent, but the non-occlusive transdermal (trans-nail) dosage form used in the present invention In this case, the same effect can be obtained with a preparation having a lower concentration than this.
  • antifungal agents suitable for administration to the laser-irradiated nail include imidazole series such as miconazole, lanconazole, and luliconazole, and azole series such as ciclopirox, terbinafine, and butenafine.
  • the liquid agent, ointment, cream etc. which contain the said antifungal agent can be illustrated suitably, for example.
  • ingredients for formulation water, ethanol, propylene glycol, POE hydrogenated castor oil, POE alkyl (alkenyl) ether, POE sorbitan fatty acid ester, phospholipids such as lecithin, gum arabic, hydroxypropyl cellulose, xanthan gum, liquid paraffin, Preferable examples include solid paraffin, gallow, mole, cocoa butter, diesters of dibasic carboxylic acids such as olive oil diisopropyl adipate and diisopropyl sebacate, crystalline cellulose, lactose, sucrose and starch.
  • the composition containing the antifungal agent constituting the therapeutic system of the present invention can be produced by treating the antifungal agent and the optional ingredients for formulation thereof according to a conventional method.
  • the composition is delivered from the nail plate to the nail bed through the nail bottom through cracks in the nail.
  • the administration route is oral administration
  • the moving direction of the drug is from the nail bed to the nail surface through the nail bottom.
  • a composition containing an antifungal agent and a solvent for dissolving it is called a drug delivery system.
  • the laser irradiation apparatus of the present invention can generate a crack in the nail so as to improve drug permeability.
  • improving the drug permeability of the nail in this way is called nail modification.
  • the modification not only causes the dissipation of the tissue in the vertical direction of the nail due to a crack penetrating the layer structure of the nail, but also provides a gap by a crack in a direction parallel to the layer structure of the nail.
  • the layer should be partially curved to provide a path for drug movement. Therefore, when the nail is processed using the laser irradiation apparatus of the present invention, the nail is modified as an object and has a characteristic in the modified state. This modification feature has the effect of improving drug delivery.
  • the characteristics of the nail modification state using the laser irradiation apparatus of the present invention are as follows.
  • the irradiated part of the nail is observed from above with the naked eye, a magnifying glass or a microscope, the irradiated part of the target nail is centered around 10 to 30%, preferably 15 to 25%, more particularly preferably about In the range of 20%, the tissue layer constituting the nail is nonuniformly denatured, torn, faulted, curved, bent, and void formation is observed inside the nail tissue.
  • the normal nail structure overlapped in a scaly shape exhibits a denatured image in which a large number of crater-like tissue dissipation is observed in the entire irradiated region of the nail by irradiation.
  • the drug is uniformly and efficiently delivered from the nail surface to the nail bottom.
  • the drug is uniformly and efficiently delivered from the blood vessel of the nail base to the nail surface.
  • the orifice generation method requires strict position control of the laser beam, but the steam explosion method does not require strict control because the affected tissue is destroyed by the pressurized water vapor pressure. Skin damage can be prevented without strict position control.
  • cracks are formed not only in the vertical direction but also in the horizontal direction so that voids spread along the tissue layer structure, so that the administered drug is not only in the vertical direction of the nail but also in the horizontal direction. Are also delivered extensively.
  • FIG. 1 shows the overall structure of the laser irradiation apparatus of the present invention.
  • the apparatus comprises a laser light source 1, a laser control unit 2, an optical fiber 4 as a laser transmission means, a probe 9 including a laser irradiation unit, and a fixing device 6 for fixing the laser irradiation unit to a claw 5.
  • a hand piece 3 is included.
  • tip part of the laser irradiation apparatus containing a probe and a fixing device is shown to FIG. 2A and B.
  • FIG. FIG. 2C shows a cross-sectional view of the fixing device.
  • FIG. 2D shows a cross-sectional view of the tip portion of a mode different from the above-described laser irradiation apparatus including the probe and the fixing device.
  • FIG. 2 shows a probe 9, an optical fiber 4, and the like, and a fixing device 6 including an O-ring 7 and a spacer 8.
  • FIG. 16 shows the handpiece 3 including the probe 9 and the fixing device 6 and includes a means for adjusting the distance between the laser irradiation unit and the claw
  • FIG. A handpiece 3 having a device 6, which includes a supply mechanism for supplying fluid to a space between the claw and the laser irradiation unit and a discharge mechanism for discharging fluid from the space is shown.
  • FIG. 18 shows a hand piece 3 having a probe 9 and a fixing device 6, and supplies fluid to a space between the laser irradiation unit and the laser irradiation unit and a means for adjusting the distance between the laser irradiation unit and the nail.
  • a handpiece 3 having a supply mechanism that discharges fluid and a discharge mechanism that discharges fluid from the space is shown.
  • a step of detecting fungal infection in the nail In this step, a nail sample is collected from a subject who may be suffering from onychomycosis, the nail sample is cultured, and the presence of the nail fungus is detected.
  • step (b) A step of generating a crack in the nail by irradiating the nail of the subject with confirmed nail fungus with a laser.
  • the laser irradiation unit is fixed to the nail in a sealed state using a fixing device, and the laser is irradiated to generate a crack in the nail.
  • the nails are humidified as necessary.
  • step (c) A step of administering a drug to the nail.
  • the drug penetrates into the site where the nail fungus is present through the nail crack formed in the step (b), and exhibits the therapeutic effect of onychomycosis.
  • This step (c) may be performed after or before step (b).
  • the present invention is a method for generating a crack for drug penetration in a nail, comprising a part or a plurality of the above steps, generating a crack for drug penetration in a nail, and delivering the drug to the nail through the crack Including methods to do so.
  • FIG. 1 shows the structure of the entire laser irradiation apparatus.
  • the apparatus comprises a laser light source 1, a laser control unit 2, an optical fiber 4 as laser transmission means, a probe 9 including a laser irradiation unit, and a fixing device 6 for fixing the laser irradiation unit to a claw 6.
  • a hand piece 3 is included.
  • tip part of the laser irradiation apparatus containing a probe and a fixing device is shown to FIG. 2A and B.
  • FIG. FIG. 2C shows a cross-sectional view of the fixing device.
  • FIG. 2D shows a cross-sectional view of the tip portion of a mode different from the above-described laser irradiation apparatus including the probe and the fixing device.
  • FIG. 2 shows the probe 9, the optical fiber 4, and the like, and further shows a fixing device including an O-ring 7 and a spacer 8.
  • a commercially available laser generator was used as the laser light source and its controller. That is, as a Ho: YAG laser device, a Ho: YAG laser treatment device (wavelength: 2.1 ⁇ m) approved for medical use (IH102, Nikku, Tokyo) was used.
  • the apparatus is integrated with a closed-cycle cooling system of primary cooling water cooling and secondary cooling air cooling.
  • the laser light was transmitted through a dedicated quartz optical fiber bundle (fiber guide 600, Nikke, Tokyo) having a core diameter of 600 ⁇ m and an outer diameter of 710 ⁇ m.
  • a glass fiber bundle is guided and fixed by a light source fixing part made of stainless steel, and O-rings (inner diameter 5) made of silicone elastomer above and below a spacer (made of polytetrafluoroethylene; having a cylindrical void with an inner diameter of 2.7 mm ⁇ in the center). .5 mm ⁇ ) was mounted, a nail sample (6 mm ⁇ 6 mm small piece) was fixed with a weight of 2 kg, and irradiation was performed with and without a humidifying step.
  • the nail sample was a normal nail (human) provided by a volunteer.
  • Humidification was performed by dripping 20 ⁇ l of pure water into a space of a spacer (a Teflon (registered trademark) plate used) and allowing to stand for 5 minutes to homogenize.
  • a spacer a Teflon (registered trademark) plate used
  • an O-ring at the top of the jig was removed, and an unsealed experimental system in which a 2 kg weight for pressurization was removed was constructed, and laser irradiation was performed without a humidifying step.
  • the laser conditions a pulse laser having a wavelength of 2.1 ⁇ m, an energy flux density of 370 J / cm 2 and a full width at half maximum of 180 ⁇ m was used.
  • the deformation limit of the O-ring is 30%, and since it does not collapse any more, it is estimated that the pressurized area of the O-ring is 0.1887 cm 2 to 0.3015 cm 2 .
  • the pressure created by the 2 kg weight is calculated as 6.63 to 10.60 kg / cm 2 .
  • SEM photographs (photos from above and cross-sections) after irradiation are shown in FIGS. In FIGS. 6, 8, and 10, the positions of the nail plate surface, the bottom of the transpiration hole, and the denatured site are shown. The depth of the transpiration hole that appeared by modification was measured from the transmission image (FIG. 3), and the depth of the denatured portion (structure change site) was measured from the polarization image (FIG. 4).
  • Example 1 In the modification experiment of Example 1, in order to evaluate and determine how much drug penetration can be obtained, an aqueous solution of calcein, which is a fluorescent substance, is administered dropwise to the nail prior to irradiation. The same operation was performed. Thereafter, the distribution of the fluorescent substance was examined under a fluorescence microscope. The results are shown in FIGS. As shown in FIGS. 11 to 13, a marked improvement in drug delivery was observed by modification of the nail by laser irradiation.
  • the combined use effect was examined when the antifungal agent was administered to the nail modified by laser irradiation in the same manner as in Examples 1 and 2.
  • the drug was placed in contact with the nail for 10-30 minutes.
  • Laser irradiation was performed once, twice or three times.
  • As a control a natural permeation under non-irradiation conditions was used.
  • a nail provided by a volunteer was used as a nail, and this was punched out into a sample with a diameter of 2 mm and a thickness of 50 ⁇ m.
  • the nails were modified with a laser having an energy density of 200 J / cm2.
  • the nail sample was cut out in the direction of the tissue layer, and this was used as a sample to extract the antifungal agent remaining on the nail, and the amount of the antifungal agent in the sample was measured and quantified by HPLC.
  • the results are shown in FIGS. As shown in FIGS. 14 and 15, it was possible to confirm the clear delivery effect of the antifungal agent. In particular, as shown in FIG. 15, the drug delivery efficiency was increased by increasing the number of times of laser irradiation.
  • the probe 9 and the jig (fixing device 6) of the apparatus of Example 1 are improved, and after fixing the probe 9, the distance between the tip of the fiber 4 (laser irradiation unit) that irradiates the claw 5 and the claw 5 is adjusted.
  • the probe 9 provided with the micrometer 10 was produced so that it could do.
  • An outline of the handpiece 3 provided with the probe 9 and the jig (fixing device 6) is shown in FIG.
  • the probe 9 provided in the handpiece 3 includes a cylinder 11 and a blanker 12, and an optical fiber 4 passes through the centers of the cylinder 11 and the plunger 12.
  • the plunger 12 is inserted into the cylinder 11 so as to freely advance and retract.
  • the optical fiber 4 is fixed to the plunger 12 by a lock nut 13 and held.
  • the amount of insertion of the plunger 12 into the cylinder 11 can be adjusted by adjusting means (micrometer 10), whereby the protruding amount of the optical fiber 4 from the tip of the cylinder 11 (probe 9), that is, the optical fiber 4
  • the distance between the tip (laser irradiation part) and the claw 5 can be adjusted.
  • the fixing device 6 includes a cylindrical spacer 8 that forms a space inside as a cylindrical member, and the spacer 8 can be fitted to the tip of the cylinder 11. That is, a groove surrounding the center hole is formed on the front end surface of the cylinder 11 with a slight gap from the center hole from which the optical fiber 4 protrudes.
  • the spacer 8 is formed with a stepped hole inside the cylinder, and the large hole diameter portion of the stepped hole is configured as a recess that can be fitted to the tip of the cylinder 11, and the large diameter hole portion is the cylinder 11. After being fitted, a sealed space is formed.
  • An O-ring 7 (device-side O-ring 7A) made of an elastic material is provided as a sealing means on the tip surface of the cylinder 11 facing the step portion of the stepped hole of the spacer 8.
  • An O-ring 7 (claw-side O-ring 7B) made of an elastic material is also provided on the surface of the spacer 8 facing the claw 5.
  • the laser irradiation unit and the laser are Since the nail plate of the nail 5 including the irradiated site to be irradiated is confined in a substantially sealed space, a steam explosion is induced inside the nail 5 and a crack is generated in the nail 5.
  • the probe 9 and jig (fixing device 6) of the apparatus of Example 1 were improved, and a fluid supply mechanism and a discharge mechanism having a check structure were provided on the probe 9.
  • the structure is such that a gap is formed between the distal end surface of the probe 9 and the jig (fixing device 6), which is a flow path that can be integrated with the supply mechanism and the discharge mechanism.
  • Such a gap can be closed when the distal end surface of the probe 9 and the jig (fixing device 6) approach and come into contact with each other by the pressure applied toward the claw 5.
  • the flow path is closed so that pressurization can be performed effectively.
  • FIG. 17A shows an overall view
  • FIG. 17B shows a view of the fixing device portion of the handpiece.
  • the fluid supplied by the fluid supply mechanism includes gas and liquid substances.
  • the liquid substances include water (purified water, RO water), physiological saline, and liquid substances such as antifungal drug solutions. It may be a liquid substance or a gel substance.
  • the probe 9 included in the handpiece 3 is formed with a fluid supply channel 14 constituting a fluid supply mechanism.
  • the fluid supply channel 14 allows the fluid to flow into the space inside the spacer 8 but flows out. Is provided with a check valve 15 for blocking.
  • the probe 9 is further formed with a fluid discharge channel 16 constituting a fluid discharge mechanism.
  • the fluid discharge channel 16 allows the fluid to flow out from the space inside the spacer 8 but prevents the fluid from flowing in.
  • a check valve 17 is provided.
  • the supply flow path 14 and the discharge flow path 16 are open at the bottom of the groove surrounding the central hole on the tip surface of the cylinder 11, and the cylindrical portion of the spacer 8 is fitted in the groove of the cylinder 11.
  • the openings are closed to prevent the inflow and outflow of the fluid.
  • both the openings are not closed, and the supply channel 14 and the discharge channel 16 can be communicated with the internal space of the spacer 8.
  • the gas in the space is discharged from the discharge flow channel 16 through the check valve 17 to the outside as the liquid material flows in, and further flows into the space beyond the volume of the internal space.
  • the substance is discharged from the discharge passage 16 through the check valve 17 to the outside.
  • Example 1 The apparatus of Example 1 was improved, and an apparatus including the adjusting means (micrometer 10) of Example 4 and the fluid supply mechanism and discharge mechanism of Example 5 was produced.
  • An outline of this handpiece is shown in FIG. According to such a configuration, it is possible to irradiate the laser by setting an optimal interval between the laser irradiation unit and the nail 5 according to the state of the surface of the nail 5. Steam explosion is induced to cause tissue collapse and transpiration, causing cracks in the nail 5 and a liquid substance between the laser irradiation part and the nail 5 boils suddenly and gives an impact to the nail 5. It is possible to generate cracks in a wide and deep range.
  • the present invention is suitably applied to medical treatment.

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Abstract

　本発明は爪真菌症における爪の薬剤浸透性（透過性）を高め治療効果を促進する技術の提供を目的とする。本発明はレーザ光源、レーザ照射部位を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部、及びレーザを照射する爪にレーザ照射部位を密閉状態で固定するための固定装置を含む爪の真菌症治療用レーザ照射装置であって、爪の照射部位に前記固定装置によりレーザ照射部位を密閉した状態で固定し、レーザ照射により爪に真菌症治療用薬剤を浸透させるためのクラックを発生させる爪の真菌症治療用レーザ照射装置。

Description

爪真菌症治療システム
　本発明は、爪真菌症の治療に有用な爪真菌症治療システムに関し、更に詳細には、レーザ照射部を患部に固定するための装置を有するレーザ照射装置を含む爪真菌症治療システムに関する。
　爪白癬に代表される爪真菌症は、爪の組織に菌体が入り込み、爪の硬組織によって、治療薬剤が阻止されるため、完治しにくい疾患であり、免疫反応の弱まった高齢者においては、重大な疾患の一つになっている。このような疾病の治療には、爪透過性を向上させた製剤に、殺菌性の高い抗真菌剤を配合し、外用で投与し、爪床まで浸透させて治療する医薬製剤によるか、抗真菌剤を長期間経口投与し、爪床より爪の表面に抗真菌剤を送達させ、これによる効果で抗真菌効果を発現させる方法とが存在する。しかしながら、外用製剤においては、著しい向上の認められた爪透過製剤であっても、その吸収は制限され、爪中の菌体の一掃にまでは至らず、何時しか再発、再燃するのが常の道であった。又、経口投与においては、高ドーズの抗真菌剤を数ヶ月にわたって投与しなければならず、抗真菌剤による毒性発現が少なからず認められている。何れの方法においても十分な治療ができないのが現状と言わざるを得ない。
　一方、外用の薬剤投与による方法では、レーザ照射を利用して、爪にオリフィスを設け、このオリフィスを介して薬剤の送達性を高めようとする検討が為されている（例えば、特許文献１、２、３、非特許文献１を参照）。しかしながら、この様な方法においても、非オリフィス部位には薬剤が十分に送達されず、解決手段には至っていない。又、レーザを薬物送達の駆動力として用いる方法も知られているが（例えば、特許文献４を参照）、この場合、レーザは駆動力として薬物を含む製剤の運動エネルギーを向上させるためだけのものであって、このような処置を行った部位に物理的、化学的、生物学的変化をもたらすことは殆どない。更に、レーザ照射により、水分子の運動量を増大させて、反応性を高め、加水分解物のコーティングを精密に行う方法が知られているが（例えば、特許文献５を参照）、運動量の高まった水分子により、生体組織を適度に破壊し、薬物送達性を高める試みは全く為されていない。又、レーザ照射により水蒸気を発生させ、これを利用する方法として、コレステロールなどの沈着で閉塞した血管内において、カーテーテルで誘導挿入した光ファイバーを用いてレーザ照射を行い、水蒸気を発生させ、該水蒸気圧で閉塞部を拡張し、治療する方法も知られているが(特許文献6を参照）、かかる方法においては生体組織は破壊されない。
　レーザプローブを被照射部位に密着させ、その後にレーザ照射を行い被照射部位に水蒸気を発生させる方法により、真菌に感染した爪の広域にわたってクラックが生じ、これにより薬物の送達性が著しく高まることも全く知られていない。
特表２００８－５１０５３７号公報 特表２００４－５０５９２８号公報 特表２００９－５２２２０７号公報 特表２００５－５２８１３７号公報 特開２００３－２５３４２４号公報 特開２００８－１９４４５５号公報
Schroder T. et. al., J. Surg. Oncol., 1988,38(1),4-9
　本発明は、この様な状況下為されたものであり、難治療性の爪真菌症において、爪の薬剤浸透性（透過性）を高め、以て、治療効果を促進する技術を提供することを課題とする。
　この様な状況に鑑みて、本発明者らは難治療性の爪真菌症において、爪の薬剤浸透性を高め、以て、治療効果を促進する技術を求めて、鋭意研究を重ねた結果、レーザを被照射体である爪に密着させて照射し、爪中の水分子の運動量を増大せしめ、かかる運動量の増大によって爪にクラックを生じさせ、このクラックを通して薬剤を投与することにより、薬剤浸透性を向上させ得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
[１]　レーザ光源、レーザ照射部を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部、及びレーザを照射する爪にレーザ照射部を密閉状態で固定するための固定装置を含む爪の真菌症治療用レーザ照射装置であって、爪の被照射部位に前記固定装置によりレーザ照射部を密閉した状態で固定し、レーザ照射により爪に真菌症治療用薬剤を浸透させるためのクラックを発生させる爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
[２]　レーザを爪に照射した際に、爪内部において水蒸気爆発を誘導させ、爪にクラックを発生させる、[１]の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
[３]　レーザ照射時に、固定装置が爪の被照射部位周辺に加圧状態を作り出す加圧システムとして機能する、[１]又は[２]の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
[４]　固定装置が、弾性体とスペーサ部位からなり、該弾性体を介して、爪と接触し、爪の被照射部位周辺に蓄圧能を有する空間を形成する、[１]～[３]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
[５]　照射されるレーザの、波長が1μmから３μｍであり、作用を生じる最低限の時間単位におけるエネルギー量が10J/cm2から1000J/cm2である、[１]～[４]のいずれかの爪の真菌治療用レーザ照射装置。
[６]　レーザ照射部と爪の間隔を調整する間隔調整手段を備えたことを特徴とする、[１]～[５]のいずれかの爪の真菌治療用レーザ照射装置。
[７]　前記蓄圧能を有する空間に流体を供給する流体供給機構を備えたことを特徴とする、[４]の爪の真菌治療用レーザ照射装置。
[８]　レーザが半値全幅10～2000μ秒のパルスレーザである、[１]～[７]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
[９]　加圧システムによって生じる圧力が２～20Kg/cm2である、[１]～[８]のいずれかの爪の真菌治療用レーザ照射装置。
[１０]　白癬菌に感染した爪に適用される、[１]～[９]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
[１１]　真菌症治療用薬剤を浸透させるための爪のクラックが、以下の（１）から（４）に示す特性を有している、[１]～[１０]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置：
（１）　爪の被照射部位を上部より観察した場合、対象となる爪の被照射部位を中心に、その周囲10～30％の範囲において、爪を構成する組織層が不均一に変性、断裂、断層、曲壊し、爪の組織内部に空隙形成を認める；
（２）　鱗片状に重なった正常爪構造が、照射により、クレーター状の組織散逸を爪の被照射部位全体に多数認める変性像を呈するようになる；
（３）　爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプル全体の観察において、少なくとも総断面積の10～40％の不定形の組織脱落が認められる；及び
（４）　爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプル全体の観察において、爪の被照射部位を超えて、爪の層状組織の層間に水平に広がる空隙形成が多数認められる。
[１２]　爪白癬症の治療システムであって、[１]～[１１]のいずれかのレーザ照射装置、爪より検体を採取し、爪における真菌感染を検知するためのシステム、照射に先立ち爪を加湿するための加湿手段、及び抗真菌剤とこれを溶解する溶剤とを含有した組成物からなる薬剤送達システムとを含む、爪白癬症の治療システム。
[１３]　爪における真菌感染の検知システムが、燐脂質及び／又は非イオン性界面活性剤とを含有する培地で、採取した爪を培養し、生育しコロニーを形成する真菌の存在の有無を指標として、コロニー形成の確認を以て真菌感染ありと判別するシステムである、[１２]の爪白癬症の治療システム。
[１４]　薬剤送達システムが、抗真菌剤を１～50質量％含有する非閉塞型外用組成物である、[１２]又は[１３]の爪白癬症の治療システム。
[１５]　薬剤送達システムが、抗真菌剤を10～1000mg含有する非閉塞型外用以外の投与経路の組成物である、[１２]～[１４]のいずれかの爪白癬症の治療システム。
[１６]　薬剤送達システムにおける薬剤がレーザ照射の前に投与される[１２]～[１５]のいずれかの爪白癬症の治療システム。
[１７]　薬剤送達システムにおける薬剤がレーザ照射の後に投与される[１２]～[１６]のいずれかの爪白癬症の治療システム。
[１８]　爪とレーザ照射部を含むプローブとを密閉した状態で固定させる真菌に感染した爪にレーザを照射し爪を改質するための治具であって、弾性体を介してプローブの下面と爪表面が密閉状態で接触する治具。
[１９]　弾性体は、高分子製のパッキングである、[１８]の治具。
[２０]　高分子製のパッキングがＯリングであり、２つのＯリングと該Ｏリングに挟まれる硬質素材からなるスペーサを有し、スペーサと２つのＯリングとで空間が形成される、[１９]の治具。
[２１]　爪とレーザ照射部との間に蓄圧能を有する空間を形成する、[１８]～[２０]のいずれかの治具。
[２２]　レーザ照射部を有するレーザ伝送手段を保持するプローブと、プローブの先端部に設けられて爪にレーザ照射部を密閉状態で固定する固定装置とを備えた、真菌に感染した爪にレーザを照射し爪を改質するためのハンドピースであって、前記固定装置は、プローブの先端から突出するレーザ伝送手段のレーザ照射部を収容する筒状部材と、爪と接触する弾性体とを備え、筒状部材と弾性体によって爪の被照射部位周辺に密閉空間を形成することを特徴とするハンドピース。
[２３]　前記プローブが、シリンダとレーザ伝送手段を保持するプランジャから構成され、シリンダへのプランジャの挿入量を調節する調節手段を備え、レーザ照射部と爪の間隔を調整可能としたことを特徴とする[２２]のハンドピース。
[２４]　前記空間に流体を供給する供給流路を備えたことを特徴とする[２２]又は[２３]のハンドピース。
[２５]　前記空間から流体を排出する排出流路を備えたことを特徴とする[２４]のハンドピース。
[２６]　抗真菌剤１～５０質量％を含有する非閉塞型外用医薬組成物であって、[１]～[１１]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射の後に爪に投与される医薬組成物。
[２７]　抗真菌剤10～1000mgを含有する非閉塞型外用以外の投与経路の医薬組成物であって、[１]～[１１]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射の後に爪に投与される医薬組成物。
[２８]　[１]～[１１]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射と、抗真菌剤の投与とを組み合わせた爪真菌症の治療において、レーザ照射後に生じたクラックの分布状況の広い、狭いを判別し、広い場合には有効と鑑別し、狭い場合には有効ではないと判定することを含む、レーザ照射の有効性の評価法。
　本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2009-280703号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
　本発明によれば、難治療性の爪真菌症において、爪の薬剤浸透性（透過性）を高め、以て、治療効果を促進する技術を提供できる。
本発明のレーザ照射装置の全体を示す図である。 本発明のレーザ照射装置の密閉構造を形成する固定装置を示す断面図であり、実施例で用いた２つのＯリングとスペーサからなる固定装置を用いてレーザ照射部を爪に固定した状態の一つの態様を示す図である。 本発明のレーザ照射装置の密閉構造を形成する固定装置を示す断面図であり、実施例で用いた２つのＯリングとスペーサからなる固定装置を用いてレーザ照射部を爪に固定した状態の他の態様を示す図である。 本発明のレーザ照射装置の密閉構造を形成する固定装置を示す図であり、２つのＯリングとスペーサからなる固定装置を示す図である。上が断面図、下が横から見た図を示す。 本発明のレーザ照射装置の密閉構造を形成する固定装置を示す断面図であり、Ｏリングのみからなる固定装置を用いてレーザ照射部を爪に固定した状態を示す図である。 蒸散孔の計測方法を示す図である。図は透過画像を示す。また、照射エネルギー密度は200J/cm2であり、照射は単発である。 変性深さの計測方法を示す図である。図は偏光画像を示す。また、照射エネルギー密度は200J/cm2であり、照射は単発である。 実施例１のコントロールの上方からの観察図である。 実施例１のコントロールの断面を表す図である。 実施例１の加湿工程無しの上方からの観察図である。 実施例１の加湿工程無しの断面を表す図である。 実施例１の加湿工程ありの上方からの観察図である。 実施例１の加湿工程ありの断面を表す図である。 実施例２のコントロールの蛍光分布を示す図である。 実施例２の加湿工程無しの蛍光分布を示す図である。 実施例２の加湿工程ありの蛍光分布を示す図である。 実施例３の薬剤の爪への自然浸透を示す図である。 実施例３のレーザ改質による薬剤浸透を示す図である。 実施例４のプローブと治具（固定装置）を備えたハンドピースを示す図である。 実施例５のプローブと治具（固定装置）を備えたハンドピースを示す図である。図１７Ａは全体図を示し、図１７Ｂはハンドピースの固定装置部分の図を示す。 実施例６のプローブと治具（固定装置）を備えたハンドピースを示す図である。
　本発明の爪真菌症治療システムは、爪白癬症の治療システムであって、該治療システムは、(i)　爪より検体を採取し、爪における真菌感染を検出するシステムと、(ii)　レーザ光源、レーザ照射部を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部及びレーザを照射する爪にレーザ照射部を密閉状態で固定するための固定装置とを備えたレーザ照射システムと、(iii)　抗真菌剤とこれを溶解する溶剤とを含有した組成物からなる薬剤送達システム、とを含むことを特徴とする。
　(ii)のレーザ照射システムは、レーザ光源、レーザ照射部を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部及びレーザを照射する爪にレーザ照射部を密閉状態で固定するための固定装置とを備えたレーザ照射装置からなる。該レーザ照射装置により爪真菌症の患部である爪にレーザが照射され、爪にクラック（亀裂）を生じさせることができる。この際、爪甲に対してレーザを照射すればよい。爪にレーザを照射することにより、爪内で爪内部の水分による水蒸気爆発が誘導され、爪にクラックが発生する。該水蒸気爆発は、レーザ照射により爪内で水蒸気泡が発生し、該水蒸気泡が収縮・消滅する際に生じる。水蒸気泡が収縮・消滅する際に圧力波（音圧波）が生じ該圧力波により爪にクラックが生じる。レーザ照射による水蒸気泡については、例えば特開2008-194455号公報に記載されている。爪に生じたクラックは、爪真菌症治療のための抗真菌剤を爪内に浸透させるために用いられる。
　爪より、検体を採取し、爪における真菌感染を検出するシステムは、被治療者より採取された爪の数カ所から組織片をサンプリングするもので、パンチ或いはカッターなどによって為される。サンプリング検体の形状は特段の限定無く、円筒形であっても四角柱であっても構わない。その体積は１～４mm3程度が好ましく、一つの爪より、５から10個の検体を採取する。採取された検体は、レシチン等の燐脂質と非イオン界面活性剤とを含む、サブロー寒天培地などの平板培地に移植され、37℃で培養される。前記レシチンの好ましい含有量は、培地全量に対して、総量で0.1～10重量％であり、更に好ましくは0.5～５重量％であり、非イオン界面活性剤、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸の好ましい含有量は、総量で培地全量に対して、0.01～10重量％であり、更に好ましくは、0.1～５重量％である。これは、この含有量において、爪組織に残存している、治療などに起因する抗真菌剤の作用を不活性化し、真の残存菌数を測定することができるようにである。培養は１～７日行うことが好ましい。培養後、爪真菌のコロニーを形成した組織片の数（陽性率）で数値化する。該数値化により爪における真菌感染を検出することができる。さらに、治療効果を判定することが可能である。上記の一連の作業（プロセス）は自動的にプログラムされた機械が行うこともできるし、人がステップ毎に行うことも可能である。
　前記のプロセスで、検体に真菌の存在が認められ、爪真菌症であることが確認された被験者の爪真菌症の治療に、レーザ光源、レーザ照射部を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部及びレーザを照射する爪にレーザ照射部を密閉状態で固定するための固定装置とを備えたレーザ照射システムを使用する。本レーザ照射システムは、真菌に感染した爪全体にクラックを生じさせるためのシステムである。レーザ光源としては、通常レーザ治療などで使用されているレーザ照射のレーザ光源であれば特段の限定無く用いることができる。この様なレーザ光源としては、例えば、エルビウム（Er:YAG）レーザ、ネオジム（Nd:YAG)レーザ、OPOレーザ、ホルミウム（Ho:YAG）レーザ、窒素レーザ又はCO2レーザ等が好適に例示できる。尚、ここで、YAGはイットリウムアルミニウムガーネットを意味するものとする。これらのレーザ光源として用いるべき波長帯としては、水の吸収係数が10～1000cm-1、好ましくは10～100cm-1の範囲であれば特段の限定はされない。また、レーザの発振波長は、0.5～４μm、好ましくは0.8～3.5μm、さらに好ましくは１μm～３μｍ、さらに好ましくは水の吸収波長極大（1.9μm）近傍の波長である。レーザは、レーザを発生させる元素のイオンと該イオンを保持する母材の種類で表されるが、元素として希土類に属するHo（ホロニウム）、Tm（ツリウム）、Er（エルビウム）、Nd（ネオジム）等が挙げられ、このうちHo及びTmが好ましい。母材としてはYAG、YSGG、YVO等が挙げられる。例えば、Ho:YAGレーザ、Tm:YAGレーザ、Ho:YSGGレーザ、Tm:YSGGレーザ、Ho:YVOレーザ、Tm:YVOレーザ及びXeClエキシマーレーザ（発振波長308nm）等を用いることができる。この中でもレーザの発振波長が水の吸収波長極大（1.9μm）近傍に存在するHo:YAGレーザ（発振波長2.1μm）、Tm:YAGレーザ（発振波長2.01μm）等が好ましい。レーザ光源として、連続的に波長を変えることのできる、オプティカルパラメトリックオッシレーター（OPO; Optical Parametric Oscillator）を用いることもでき、これを用いるときは、水の吸収係数が10～1000cm-1である波長帯のパルス光を選択すればよい。例えば、0.5～４μm、好ましくは0.8～3.5μm、さらに好ましくは１μm～３μｍ、さらに好ましくは水の吸収波長極大（1.9μm）近傍の波長である。これらのレーザ光源から発せられるレーザの光量（出力）を制御部によって制御する。制御はレーザを吸収する障害物の段階的設置により制御する方法やレーザ光を拡散させる障害物の段階的設置などにより行うことができる。又、光源そのものの出力を制御する方法も好適に用いられる。レーザ照射システムを用いて、最低限の時間単位に作用するエネルギー量として、単位面積（cm2）あたり10J/cm2から1000J/cm2、より好ましくは300J/cm2から400J/cm2のレーザ照射を行うことにより患部に対して、作用を生じる。ここで、「作用を生じる最低限の時間単位」とは、連続照射も、パルス照射も包含する意である。クラックが生じるか否かのエネルギー量の閾値は350J/cm2前後であるため、患部全域がこの値を上回るような照射を行うことが好ましい。本発明のシステムを用いて照射するレーザは、高エネルギー束の光線であるため、本発明のシステムにおいては、レーザ光はパルスとして、正常部位に影響が及ばないように照射することが好ましい。パルスとしては、半値全幅が10～2000μ秒のものが好ましく、100～1000μ秒のものがより好ましく、150～200μ秒付近のものが特に好ましい。パルス毎のエネルギー量は、好ましくは１～２J/pulseであり、さらに好ましくは1.2～1.6J/pulseである。上記の光源は、レーザの出力を制御する制御部と組合せて一体化した製品として市販されており、該製品を購入し、レーザ照射装置を完成させることもできる。
　レーザ光源から患部である爪まで、レーザ光は光ファイバー等のレーザ伝送手段を用いて伝送すればよい。爪に伝送されたレーザはレーザ伝送手段の先端部に存在する照射部から爪に対して照射される。すなわち、本発明のレーザ照射装置は、レーザ光源、レーザ伝送手段及び照射部が連結した構造を有する。本発明においては、レーザ伝送手段の先端部の照射部を保持する部材をプローブと称する。光ファイバーは、例えばプローブ上部にかしめ構造を設けることによりプローブに固定することができる。
　本発明のレーザ照射装置を用いて爪にレーザを照射して、照射後に爪に生じたクラックなどの状況を観察し、その結果、レーザの照射量や照射時間が適切であったか否かを判定し、評価することができる。判定の基準は、肉眼で視認できる爪患部の範囲において、全面的にクラックの存在が認められ、且つ、爪の被照射部位において、クラックは爪床（爪の下の皮膚）の直上部（爪の最下端）に至る場合もあるが、レーザ光の直接照射は爪床には至らない。クラックは、好ましくは爪床から10～400μmのところでとどまり、爪床に至らないことが好ましい。典型的には、クラックはレーザ照射部を中心に放射状に形成される。レーザ照射により、上記のようなクラックを生じさせるためには、レーザ照射により生じる水蒸気を爪内部から逃がさないようにし、水蒸気爆発を起こさせ該爆発のエネルギーをクラック発生への運動エネルギーとする必要がある。このため、本発明においては、レーザ照射部と爪患部が密閉された状態で固定され、照射によって生じる水蒸気を逃さないための密閉構造（密着構造）を必要とする。このような密閉構造を形成させるために、特定の固定装置を用いてレーザ照射部を爪に密閉した状態で固定する。ここで、密閉した状態で固定するとは、レーザ照射部とレーザが照射される爪の被照射部位を含む爪甲が実質的に密閉した空間中に閉じ込められ、該空間から、レーザ照射により発生した水蒸気が出て行かない状態で固定することをいう。この固定により、レーザ照射部が爪と密着してもよいし、レーザ照射部が爪と少し離れた状態、例えば、数μm～数mmの距離をおいた近接した状態となってもよい。すなわち、該固定装置は、爪の被照射部位に装置のレーザ照射部を固定するための装置である。また、前記固定装置は、爪の被照射部位周辺に加圧状態を作り出す装置であり、加圧システムと呼ぶこともできる。本発明においては、該固定装置を治具と呼ぶこともある。
　このような固定装置としては、弾性体で形成されたシールド機構を含む装置を例示することができる。ここで、シールド機構とはレーザが照射される爪の被照射部位付近を上記のような密閉状態とするために爪の被照射部位付近と外部を気体や液体の流通が阻害されるように遮断するためのシールド機構をいう。該固定装置は、上記のプローブ末端に接し、且つ、爪患部にも接していることが必要である。この際、密閉状態を形成するために固定装置とプローブ又は爪患部との接触部に弾性体を介在させることができる。例えば、一つの弾性体を用いて、この一方の端をプローブ末端と接触させ、残りの一端を患部と接触させることができる。また、弾性体を両端に配置するスペーサを用いて、該スペーサの一方の端を第１の弾性体を介してプローブに接触させ、前記スペーサのもう一方の端を第２の弾性体を介して患部に接触させることもできる。好ましいものは、スペーサを挟んで２つの弾性体を配置し、爪患部にプローブを固定するものである。この場合、前記固定装置は、スペーサと１つ又は２つの弾性体から構成される。この構成の固定装置においては、スペーサ部分には水蒸気圧を貯める加圧の為のユーティリティー（用役設備）としての機能を持たせることが好ましい。この場合、該スペーサ内部は空間を有し、あるいは該スペーサと弾性体とで空間が形成され、該空間内が加圧される。この圧力は上記の密閉構造により維持され、該圧力によりレーザを照射した場合に発生する水蒸気が拡散し、逃げていくのを阻止することができる。すなわち、前記固定装置のスペーサ部分が加圧のためのユーティリティーとしての機能を有するため、スペーサは圧力蓄圧が可能となる。その為、スペーサは20Kg/cm2程度の圧力蓄圧可能な、硬質素材を用いることが好ましい。このような硬質素材としては、例えば、ステンレス、チタンなどの金属、シリコーン樹脂、アクリル樹脂などのポリマー、セラミックなどが好適に例示でき、加工性の良さからポリマーが好ましく、シリコーン樹脂が特に好ましい。ここで、圧力蓄圧とは、空間内を加圧し、圧力を維持することをいい、蓄圧能とは、空間内に圧力を維持し得る機能をいう。本発明の固体装置を加圧システムという点から捉えると、アキュムレータ機能を有しているということもできる。
　前記固定装置は、例えば、プローブの先端から突出するレーザ伝送手段のレーザ照射部を収容する筒状部材と、爪表面と接触する弾性体とを備えている。該筒状部材と弾性体によって、爪の被照射部位周辺に密閉空間を形成することができる。例えば、プローブは、シリンダとレーザ伝送手段を保持するプランジャから構成される。シリンダへのプランジャの挿入量を調節する調節手段により、挿入量を調節することができる。例えば、該調節手段はマイクロメーターであり、後述のようにシリンダへのプランジャの挿入量を調節する調節手段により、レーザ照射部と爪の間隔を調整することができる。
　また、本発明のプローブと固定装置を含む部分をハンドピースという。
　また、上記の弾性体の素材としては、20Kg/cm2の圧力に耐えうるものであれば特段の限定はなく、例えば、ブタジエンゴム、シリコーンゴム(シリコーンエラストマー）、アイオノマー樹脂などの素材のものが例示できる。弾性体の例として、上記の素材でできた気密のためのパッキング（ガスケット）等が挙げられる。さらに、これらをリング状に加工したもの、いわゆるＯリングが特に好適に例示できる。Ｏリングはプローブと爪との間に、両者に接触するように設置し、水蒸気を貯留し、水蒸気圧を維持する構造にすることもできるし（図２Ｄ)、爪との接触面と、照射プローブと接触する部分との２カ所に設け、このＯリング間には、硬質素材から形成された硬質の壁を有し、２つのＯリング間に空間を有するようなユーティリティーとしての機能を有するスペーサを設けることもできるが（図２Ａ、Ｂ及びＣ）、後者の構造が特に好ましい。プローブとスペーサに接するＯリングを装置側Ｏリングと呼び、爪に接するＯリングを爪側Ｏリングと呼ぶことがある。図２Ｂ中、光ファイバー、プローブ及びスペーサと接する小円で表されるものは、プローブを固定し、圧力を維持するための小Ｏリングを示す。なお、適度な加圧変形能を有し、適度な蓄圧能を有する硬質ゴムなどで、スペーサを介さず固定し、蓄圧可能なユーティリティーとしての機能を持たせ、かつ密閉構造を構築する固定装置であっても構わない。
　該固定装置を用いた場合、爪のレーザ照射部付近の気密性を高めておくことが好ましい。このためには、プローブの大きさをできる限り小さくして、爪の湾曲や凹凸に対応して気密性が保てるようにするのが好ましい。この様な大きさとしては、ガラスファイバーによって誘導された最終形態でのプローブの直径が１～20mmφであることが好ましい。
　上記のような固定装置を用いて蓄圧能を有するユーティリティーとしての機能を有する空間構造を、スペーサを利用して設けることにより、レーザ照射に伴って発生する水蒸気を貯留し、スペーサの空間に貯留された水蒸気による外圧と爪内に発生した水蒸気による圧力とで広範囲にわたって爪にクラックを発生させることができる。従って、用いるＯリング等の弾性体は水蒸気損失を防ぐものである必要がある。弾性体の大きさは、弾性体がＯリングである場合、直径１mm～30mmである。この場合、Ｏリングそのものが単独で上記の固定装置として機能するが、Ｏリングとは、弾性構造のみからなり、中央に空間を配し、２つの異なった面とを接合し、密閉空間を作りうるものを包括した語である。前記固定装置は、レーザ照射における照射装置のプローブ部分の最先端に設置することが好ましい。
　また、本発明のハンドピースは、プローブ及び治具（固定装置）とともに流体供給機構及び流体排出機構を設けておくことが好ましい。これらの機構は、好ましくは逆止構造を有する、流体の供給流路及び排出流路を含み、流路はプローブに設けられる。これらの機構により、爪と固定装置により形成される蓄圧能を有する空間に、気体又は液状物質である流体が供給され、あるいは該空間から流体が排出される。また、これらの機構により爪と固定装置の間に密閉構造を形成することができ、さらに密閉された空間を加圧することができる。このような構造として、例えば、ハンドピースのプローブ下部と治具（固定装置）上部で隙間を形成させ、これを流体供給流路及び流体排出流路として用いることができる。流体の供給又は排出は、例えば流体供給流路又は流体排出流路にシリンジやポンプを連結して行えばよい。該流体供給機構及び流体排出機構により、爪を加湿させるための水等の液状物質や抗真菌剤溶液を爪と固定装置により形成される蓄圧能を有する空間に供給し、又は該空間から排出することができる。
　ハンドピースは、正確に光ファイバーから照射されたレーザを爪に照射する作用を持たせることが望ましい。この為には、ハンドピース自体の位置は固定し、かつ光ファイバーを爪との距離に関して正確な位置に固定すること、すなわち光ファイバーの先端部のレーザ照射部と爪との間隔を正確に調整することが重要となる。この為には、ハンドピースを爪に対して固定した後、光ファイバーの先端部のレーザ照射部と爪との間隔を変化させるように光ファイバーの位置を微動させる間隔調整手段を有することが好ましい。このような調節手段としては、マイクロメーターが挙げられ、該マイクロメーターによってハンドピースのプローブを爪甲との間隔を調整するように微動させることができる。この正確な位置取りにより皮膚に障害を与えることなく爪にレーザ照射を行うことができる。前記マイクロメーターによるプローブの可動範囲は１～１０ｍｍであることが好ましく、その際の位置可動単位は１～10μｍであることが好ましい。この機構により爪甲とプローブのレーザ照射部との間隔を０．１ｍｍ前後に調整することができる。また、前記マイクロメータはクランプ等を利用して、ハンドピースに固定することができる。
　さらに、本発明においては、レーザ照射に誘導される水蒸気爆発が爪のクラック発生の大きな因子となるため、確実に水蒸気爆発が起こるように、予め加湿手段を用いて、爪を加湿することが望ましい。加湿するための手段としては、例えば、霧吹きなどを用いて爪に水を噴霧加湿する方法、爪に水を滴下する方法、水分を含んだ水性担体を予めパッチ絆創膏を用いて爪に貼付しておく方法等が好適に例示できる。
　上記の固定装置を含むレーザ照射装置を用いて爪にレーザを照射し、爪のクラックの観察により、レーザ照射出力が適切であったと判別された場合には、前記レーザ照射後の爪に抗真菌剤等の薬剤を投与する。抗真菌剤の投与はレーザ処置に先立って行うこともできる。抗真菌剤はレーザ照射後の爪に生じたクラックを通って爪内に浸透する。レーザ照射の前に抗真菌剤を投与した場合には、爪にクラックが発生し、爪組織が崩壊すると同時に抗真菌剤の浸透が開始される。この際、爪内への抗真菌剤の浸透と同時にレーザが投与されるので、レーザ照射により発生する水蒸気が抗真菌剤が浸透する駆動エネルギーとなり、この水蒸気駆動も加わって送達効果が高くなることが予測される。レーザ照射により爪にクラックが生じ爪が改質された後の投与であっても、クラックはほぼ爪底に至るまで存するので、薬剤が爪表面から爪底に向かって送達し得る。また、抗真菌剤を経口投与や静脈注射等により投与してもよく、この場合は血液を通して抗真菌剤が爪床に達し、爪底からクラックを通って爪表面に向かって送達することもできる。本発明のレーザ照射装置を用いてレーザ照射した後の爪への投与に適した抗真菌剤又はそれを含む製剤（組成物）も本発明の治療システムに含まれる。レーザ照射した爪への投与に適した抗真菌剤又はそれを含む製剤としては、投与に際して非閉塞型外用投与のものであっても、非閉塞型外用投与以外の投与経路のものであっても良い。非閉塞型の外用投与以外の投与経路の場合は、例えば、抗真菌剤を10～1000mg、より好ましくは12～400mg含有するものが例示できる。該非閉塞型外用投与以外の投与ルートとしては、例えば、貼付剤の様な閉塞型経皮(経爪)投与、錠剤、顆粒剤、散剤などによる経口投与、静脈注射剤、点滴などによる血管内投与などが好適に例示できる。また、非閉塞型経皮(経爪)投与の場合は、抗真菌剤を0.1～50質量％含有する製剤であることが好ましく、0.5～40質量％であることがより好ましく、１～５質量％であることが更に好ましい。爪白癬に対しては、通常の外用剤形では、抗真菌剤の10質量％前後の高濃度の配合が必要とされるが、本発明において用いる非閉塞型経皮(経爪)投与剤形においては、これよりも低濃度の製剤で同程度の効果を奏することができる。
　レーザ照射した爪への投与に適した抗真菌剤としては、ミコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾールなどのイミダゾール系のものや、シクロピロクス、テルビナフィン、ブテナフィン等のアゾール系のものが好適に例示できる。また、レーザ照射した爪への投与に適した製剤としては、例えば、前記抗真菌剤を含む、液剤、軟膏、クリームなどが好適に例示できる。製剤化のための成分として、水、エタノール、プロピレングリコール、POE硬化ヒマシ油、POEアルキル（アルケニル）エーテル、POEソルビタン脂肪酸エステル、レシチンなどの燐脂質、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、流動パラフィン、固形パラフィン、ゲイロウ、モクロウ、カカオ脂、オリーブ油アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル等の二塩基カルボン酸のジエステル、結晶セルロース、乳糖、蔗糖、澱粉等が好適に例示できる。抗真菌剤とこれらの製剤化のための任意成分とを常法に従って処理することにより、本発明の治療システムを構成する抗真菌剤を含有する組成物を製造することができる。該組成物は、爪に生じたクラックを介して、爪甲から爪底をとおって、爪床へと送達される。又、投与経路を経口投与とした場合は、薬剤の移動方向は爪床より、爪底をとおって、爪表面に向かう形になる。本発明のシステムを用いてクラックを爪に設けることにより、この移動を速やかにし、治療に要する期間を短縮することができる。これにより、抗真菌剤の全身毒性を軽減でき、治療効果を向上することができる。
　本発明においては、抗真菌剤とこれを溶解する溶剤を含有した組成物を薬剤送達システムと呼ぶ。
　上記のように、本願発明のレーザ照射装置は、爪において、薬物浸透性を向上させるように爪にクラックを発生させることができる。本発明においては、このように爪の薬物浸透性を向上させることを爪の改質という。該改質は、爪の層状組織に貫通したクラックにより、爪の垂直方向の組織の散逸をもたらすのみならず、爪の層状組織と平行方向にクラックにより空隙を設け、或いは、爪の層状組織の層を一部湾曲させ、薬剤の移動経路を設けるべきものである。従って、本発明のレーザ照射装置を用いて爪を処理した場合、爪は物として改質され、その改質状態に特徴を有する。この改質に関する特徴が薬剤の送達を向上させるという効果を奏する。本発明のレーザ照射装置を用いた爪の改質の状態の特徴は以下のとおりである。
（クラックの特性）
１．爪の被照射部位を上部より肉眼、拡大鏡又は顕微鏡により観察した場合、対象となる爪の被照射部位を中心に、その周囲10～30％、好ましくは15～25％、さらに特に好ましくは約20％の範囲において、爪を構成する組織層が不均一に変性、断裂、断層、湾曲、曲壊し、爪の組織内部に空隙形成を認める。
２．鱗片状に重なった正常爪構造が、照射により、クレーター状の組織散逸を爪の被照射部位全体に多数認める変性像を呈するようになる。
３．爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプルの全体を観察した場合において、少なくとも総断面積の10～40％、好ましくは25～35％、さらに好ましくは約30％の不定形の組織脱落が認められる。
４．爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプル全体を観察した場合において、爪の被照射部位を超えて、爪の層状組織の層間に水平に広がる空隙形成が多数認められる。
　上記の爪の改質がもたらす効果及び本発明のレーザ照射装置を用いる利点は以下の通りである。
（１）爪表面からの爪底へ薬剤が均一にかつ効率的に送達される。
（２）また、爪底の血管から爪表面へ薬剤が均一にかつ効率的に送達される。
（３）改質に際して、水蒸気圧を利用することにより、レーザ光の過剰照射に起因する皮膚の損傷形成を予防できる。
（４）オリフィス生成法では、レーザ光の厳格な位置コントロールを必要とするが、水蒸気爆発法では、加圧水蒸気圧により、患部組織を破壊するので、厳格なコントロールを要しない。皮膚損傷を厳格な位置コントロール抜きで防ぐことができる。
（５）オリフィス形成と異なり、垂直方向のみならず、水平方向に、組織の層構造に沿って空隙が広がるようにクラックを形成するので、投与した薬剤は爪の垂直方向だけでなく水平方向にも広範囲にわたって送達される。
（６）爪の爪底に近い部分まで改質が進むので、オリフィス形成などでは為しえなかった底部組織への薬剤送達が可能となる。
　図１に本発明のレーザ照射装置全体の構造を示す。該装置は図１に示すようにレーザ光源１、レーザ制御部２、レーザ伝送手段としての光ファイバー４、レーザ照射部を含むプローブ９及びレーザ照射部を爪５に固定するための固定装置６からなるハンドピース３を含む。さらに、図２Ａ及びＢに、プローブ及び固定装置を含むレーザ照射装置の先端部の図を示す。また、図２Ｃは、前記固定装置の断面図を示す。さらに、図２Ｄに、プローブ及び固定装置を含むレーザ照射装置の前記のものとは異なる態様の先端部の断面図を示す。図２には、プローブ９、光ファイバー４等が示され、さらにＯリング７及びスペーサ８からなる固定装置６が示される。
　図１６には、プローブ９と固定装置６を備えたハンドピース３であって、レーザ照射部と爪との間隔を調整する手段を含むハンドピース３が示され、図１７にはプローブ９と固定装置６を備えたハンドピース３であって、爪とレーザ照射部との間の空間に流体を供給する供給機構及び該空間から流体を排出する排出機構を備えたハンドピース３が示される。さらに、図１８には、プローブ９と固定装置６を備えたハンドピース３であって、レーザ照射部と爪との間隔を調整する手段並びに爪とレーザ照射部との間の空間に流体を供給する供給機構及び該空間から流体を排出する排出機構を備えたハンドピース３が示される。
　本発明のレーザ照射システムを用いた爪の改質方法及び薬剤を投与する方法の工程について以下に説明する。
(a)　爪における真菌感染を検出する工程。該工程においては、爪真菌症に罹患している可能性のある被験体より、爪サンプルを採取し、爪サンプルを培養し、爪真菌の存在を検出する。
(b)　爪真菌の存在が確認された被験体の爪にレーザを照射し、爪にクラックを発生させる工程。該工程においては、爪に固定装置を用いてレーザ照射部を密閉した状態で固定し、レーザを照射し、爪にクラックを発生させる。この際、必要に応じて、爪を加湿する。
(c)　爪に薬剤を投与する工程。該工程により、(b)の工程で形成された爪のクラックを通して薬剤が爪真菌が存在している部位に浸透し、爪真菌症の治療効果を発揮する。なお、本工程(c)は工程(b）の後に行っても前に行ってもよい。
　本発明は、上記の工程の一部又は複数よりなる、爪に薬剤浸透のためのクラックを発生する方法、爪に薬剤浸透のためのクラックを発生させ、該クラックを介して爪に薬剤を送達する方法等を含む。
　以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加える。
　HO・YAGを用いて、本発明の改質を行うために、レーザ光源から発生したレーザを患部に誘導するための装置を作製した。図１にレーザ照射装置全体の構造を示す。該装置は図１に示すようにレーザ光源１、レーザ制御部２、レーザ伝送手段としての光ファイバー４、レーザ照射部を含むプローブ９及びレーザ照射部を爪６に固定するための固定装置６からなるハンドピース３を含む。さらに、図２Ａ及びＢに、プローブ及び固定装置を含むレーザ照射装置の先端部の図を示す。また、図２Ｃは、前記固定装置の断面図を示す。さらに、図２Ｄに、プローブ及び固定装置を含むレーザ照射装置の前記のものとは異なる態様の先端部の断面図を示す。図２には、プローブ９、光ファイバー４等が示され、さらにＯリング７及びスペーサ８からなる固定装置が示される。レーザ光源及びその制御部としては、市販のレーザ発生装置を用いた。即ち、Ho:YAGレーザ装置として、医療用に認可されているHo:YAGレーザ治療装置(波長2.1μm)(IH102、ニーク、東京)を用いた。該装置は、一次冷却水冷、二次冷却空冷の閉サイクル冷却システムが一体となっている。レーザ光はコア径600μm、外径710μmの専用の石英光ファイバー束(ファイバーガイド600、ニーク、東京)で伝送した。ステンレス製の光源固定部でガラスファイバー束を誘導、固定し、スペーサ（ポリテトラフルオロエチレン製；中央部に内径2.7mmφの円筒状の空隙を有する）の上下にシリコーンエラストマー製のＯリング（内径５．５ｍｍφ）を装着し、爪サンプル（６mm×６mmの小片）を重さ２Kgの錘で固定し、加湿工程ありなしの条件で照射を行った。爪サンプルはボランティアより提供された、正常爪（ヒト）を用いた。加湿は純水20μlをスぺーサ(使用しているテフロン（登録商標）板)の空隙に滴下し、５分間静置し、均質化して行った。実験のコントロールとして、治具の上部のＯリングを外し、加圧の為の２Ｋｇの錘を除去した非密閉系の実験系を構築し、加湿工程無しにレーザ照射を行った。レーザの条件は、波長が2.1μｍ、エネルギー束密度が、370J/cm2、半値全幅180μｍのパルスレーザを用いた。加圧状態は、Ｏリングの変形限度が30％であり、それ以上つぶれないことから、Ｏリングの加圧される面積は、0.1887cm2～0.3015cm2であると推定される。２Ｋｇの加重が創出する圧力は、6.63～10.60Kg/cm2と算出される。照射後のＳＥＭの写真（上方向からの写真と、断面の写真）を図５～１０に示す。図６、８、１０においては、爪甲表面、蒸散孔底面及び変性部位の位置を示した。透過画像より改質によって出現した蒸散孔の深さを計測し(図３）、偏光画像より変性部（構造変化部位）の深さを計測した（図４）。図３及び４の矢印で示したものがそれぞれ、蒸散孔の深さ及び変性部の深さを示す。これらの結果を数値で表した結果を表１に示す。この表より、密閉条件すなわち加圧条件が必須の条件あるいは非常に好ましい条件であること、加湿条件が、好ましい条件であることが証明された。本実施例の結果より、爪に生じるクラックの広がりの程度は、加湿された水分と、密閉耐圧構造とからなる加圧システムが作り出す加圧条件によるものであると推測される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例１の改質実験において、どの程度の薬剤浸透促進が得られるのかを評価判定するために、照射に先立ち、蛍光物質である、カルセインの水溶液を爪に滴下により投与し、実施例1と同様に操作した。その後、蛍光顕微鏡下、蛍光物質の分布を調べた。結果を図１１～図１３に示す。図１１～１３に示すように、レーザ照射による爪の改質により、格段の薬剤送達性の向上が認められた。
　市販の抗真菌剤である「ラミシール」(登録商標）を用いて、実施例１、２と同様にレーザ照射により改質した爪へ抗真菌剤を投与した場合の併用効果を調べた。薬剤は10～30分爪と接触させた。また、レーザ照射は１、２又は３回とした。コントロールとして、非照射の条件で自然浸透させたものを用いた。爪はボランティアより提供されたものを用い、これをパンチにて、直径２mm、厚さ50μｍに打ち抜いてサンプルとした。薬剤投与後、200J/cm2のエネルギー密度のレーザで爪の改質を行った。爪サンプルの組織の層の方向で切り出し、これをサンプルとし、爪に残存している抗真菌剤を抽出し、HPLCにてサンプル中の抗真菌剤量を計測、定量した。結果を図１４、図１５に示す。図１４及び１５に示すように明らかな抗真菌剤の送達効果を確認できた。特に図１５に示すように、レーザ照射回数を増やすことにより、薬剤送達効率が高まった。
　実施例１の装置のプローブ９と治具（固定装置６）を改良し、プローブ９を固定した後、爪５に照射を行うファイバー４の先端部（レーザ照射部）と爪５の間隔を調整できるよう、マイクロメーター１０を設けたプローブ９を作製した。このプローブ９と治具（固定装置６）を備えたハンドピース３の概略を図１６に示す。
　このハンドピース３が備えるプローブ９は、シリンダ１１とブランジャ１２から構成され、これらシリンダ１１とプランジャ１２の中心を光ファイバー４が貫通している。プランジャ１２はシリンダ１１に進退自在に挿入されており、光ファイバー４はプランジャ１２にロックナット１３で固定されて保持されている。シリンダ１１へのプランジャ１２の挿入量は、調節手段（マイクロメータ１０）により調節できるようになっており、これによりシリンダ１１（プローブ９）の先端からの光ファイバー４の突出量、すなわち、光ファイバー４の先端部（レーザ照射部）と爪５の間隔を調整できるようになっている。
　固定装置６は、筒状部材として内部に空間を形成する筒状のスペーサ８を備え、このスペーサ８はシリンダ１１の先端に嵌合可能となっている。すなわち、シリンダ１１の先端面には、光ファイバー４が突出する中心孔からやや間隔を置いて中心孔を取り囲む溝が形成されている。一方、スペーサ８には筒内部に段付き孔が形成されていて、この段付き孔の大孔径部分が、前記シリンダ１１の先端に嵌合可能な凹部として構成され、大径孔部分がシリンダ１１と嵌合した後に、密閉した空間を形成するようになっている。
　スペーサ８の段付き孔の段部と対面するシリンダ１１の先端面には、密閉手段として弾性体からなるＯリング７（装置側Ｏリング７A）が設けられている。また、スペーサ８の爪５との対向面にも弾性体からなるＯリング７（爪側Ｏリング７B)が設けられている。これにより、固定装置６でプローブ９を爪５に固定した状態では、スペーサ８の内部に圧力蓄圧が可能な蓄圧能を有する密閉構造の空間が形成され、この空間にシリンダ１１（プローブ９）の先端から突出された光ファイバー４のレーザ照射部が収容されるようになっている。
　このような構成において、固定装置６でプローブ９を爪５に固定した状態で、レーザ光源１でレーザを発射して光ファイバー４の先端部から爪５にレーザを照射すると、レーザ照射部とレーザが照射される被照射部位を含む爪５の爪甲が、実質的に密閉された空間内に閉じ込められているために、爪５内部で水蒸気爆発が誘導されて爪５にクラックが発生する。
　実施例１の装置のプローブ９と治具（固定装置６）を改良し、プローブ９に逆止構造を有する、流体供給機構と排出機構を設けた。当該供給機構と排出機構と一体化できる流路となるプローブ９の先端面と治具（固定装置６）との間で隙間ができるような構造とした。かかる隙間は、爪５に向けて付加される圧力によって、プローブ９の先端面と治具（固定装置６）とが接近し、接触することにより閉鎖できる。レーザ照射時は流路を閉鎖し、加圧が効果的に行うことができる構造となっている。このプローブ９と治具（固定装置６）を備えたハンドピース３の概要を図１７に示す。図１７Ａは全体図を示し、図１７Ｂはハンドピースの固定装置部分の図を示す。
　流体供給機構が供給する流体としては気体や液状物質があり、液状物質としては、水（精製水、RO水）や生理食塩液の他、抗真菌作用を有する薬剤の溶液等の液状物質であってもよく、液体の他、ゲル状の物質であってもよい。
　ハンドピース３が備えるプローブ９には、流体供給機構を構成する流体の供給流路１４が形成され、この供給流路１４には、流体のスペーサ８の内部の空間への流入は許容するが流出は阻止する逆止弁１５が設けられている。プローブ９には、さらに、流体排出機構を構成する流体の排出流路１６が形成され、この排出流路１６には、流体のスペーサ８の内部の空間からの流出は許容するが流入は阻止する逆止弁１７が設けられている。これら供給流路１４及び排出流路１６は、シリンダ１１の先端面の中心孔を取り囲む溝の底に開口しており、スペーサ８の筒状部分をシリンダ１１の溝に嵌合させた状態で、スペーサ８の段付き孔の段部とシリンダ１１の先端面である中心孔の周囲とを当接させた場合には、これら開口が閉鎖され流体の流入、流出は阻止され、当接させずに隙間ができるようにした場合では、両開口は閉鎖されずに、供給流路１４及び排出流路１６をスペーサ８の内部空間と連通させることができる。
　このような構成において、固定装置６でプローブ９を爪５に固定した状態で、スペーサ８の段付き孔の段部とシリンダ１１の先端面である中心孔の周囲とを当接させずに隙間ができるようにし、シリンジ等の図示しない注入手段を用いて供給流路１４へ流体を供給すると、流体は逆止弁１５を通過してスペーサ８とシリンダ１１の隙間からスペーサ８の内部の空間に流入して、空間内を加圧して蓄圧状態とすることができる。
　流体が液状物質の場合には、液状物質の流入に伴って空間内の気体が排出流路１６から逆止弁１７を通過して外部に排出され、さらに、内部空間の容積を超えて流れ込む液状物質が排出流路１６から逆止弁１７を通過して外部に排出される。その後、さらにスペーサ８の円筒部分をシリンダ１１の溝に押し込んで、スペーサ８とシリンダ１１の隙間を密着させると、隙間の容積に見合う液状物質が逆止弁１７を通過して排出され、空間内部が蓄圧状態となる。
　この状態で、レーザ光源１でレーザを発振して光ファイバー４のレーザ照射部から爪５にレーザを照射すると、爪５内部で水蒸気爆発が誘導されて組織の崩壊と蒸散が生じて爪５にクラックが発生する。同時に、レーザ照射部と爪５の間の液状物質が急激に沸騰して爪５に衝撃を与えるため、爪５に広くかつ深い範囲でクラックを発生させることができる。この際に、液状物質が抗真菌剤溶液等の抗真菌作用を有する薬剤の溶液の場合には、クラックの発生とともに薬剤溶液が浸透する。なお、レーザ照射部と爪５が接触した状態では、液状物質の沸騰による作用が十分に爪５に及ばず、レーザ照射部と爪５の間が離れ過ぎていると、爪５内部で水蒸気爆発が誘導されずクラックが発生しない。この間隔を検証した結果、０．１ｍｍ前後が水蒸気爆発を誘導し蒸散を生じさせ、かつ、レーザ照射部と爪５の間で液状物質を沸騰させるために最適な間隔であることが分かった。この間隔が１．５ｍｍとなると爪５内での水蒸気爆発は誘導されず、蒸散を生じることもない。
　実施例１の装置を改良し、実施例４の調節手段（マイクロメーター１０）と実施例５の流体供給機構と排出機構を備える装置を作製した。このハンドピースの概要を図１８に示す。このような構成によれば、爪５の表面の状態に応じてレーザ照射部と爪５の間を最適な間隔に設定してレーザを照射することが可能であり、これにより、爪５内部で水蒸気爆発が誘導されて組織の崩壊と蒸散が生じて爪５にクラックが発生するとともに、レーザ照射部と爪５の間の液状物質が急激に沸騰して爪５に衝撃を与えるため、爪５に広くかつ深い範囲でクラックを発生させることができる。
　本発明は、医療に好適に応用される。
１　レーザ光源
２　レーザ制御部
３　ハンドピース
４　光ファイバー
５　爪
６　固定装置
７A　装置側Ｏリング
７B　爪側Ｏリング
８　スペーサ
９　プローブ
１０　マイクロメーター
１１　シリンダ
１２　プランジャ
１３　ロックナット
１４　供給流路
１５　供給流路の逆止弁
１６　排出流路
１７　排出流路の逆止弁
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims (28)

  1. レーザ光源、レーザ照射部を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部、及びレーザを照射する爪にレーザ照射部を密閉状態で固定するための固定装置を含む爪の真菌症治療用レーザ照射装置であって、爪の被照射部位に前記固定装置によりレーザ照射部を密閉した状態で固定し、レーザ照射により爪に真菌症治療用薬剤を浸透させるためのクラックを発生させる爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
  2. レーザを爪に照射した際に、爪内部において水蒸気爆発を誘導させ、爪にクラックを発生させる、請求項１記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
  3. レーザ照射時に、固定装置が爪の被照射部位周辺に加圧状態を作り出す加圧システムとして機能する、請求項１又は２に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
  4. 固定装置が、弾性体とスペーサ部位からなり、該弾性体を介して、爪と接触し、爪の被照射部位周辺に蓄圧能を有する空間を形成する、請求項１～３のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
  5. 照射されるレーザの、波長が1μmから３μｍであり、作用を生じる最低限の時間単位におけるエネルギー量が10J/cm2から1000J/cm2である、請求項１～４のいずれか１項に記載の爪の真菌治療用レーザ照射装置。
  6. レーザ照射部と爪の間隔を調整する間隔調整手段を備えたことを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の爪の真菌治療用レーザ照射装置。
  7. 前記蓄圧能を有する空間に流体を供給する流体供給機構を備えたことを特徴とする、請求項４に記載の爪の真菌治療用レーザ照射装置。
  8. レーザが半値全幅10～2000μ秒のパルスレーザである、請求項１～７のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
  9. 加圧システムによって生じる圧力が２～20Kg/cm2である、請求項３～８のいずれか１項に記載の爪の真菌治療用レーザ照射装置。
  10. 白癬菌に感染した爪に適用される、請求項１～９のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
  11. 真菌症治療用薬剤を浸透させるための爪のクラックが、以下の（１）から（４）に示す特性を有している、請求項１～１０のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置：
    （１）　爪の被照射部位を上部より観察した場合、対象となる爪の被照射部位を中心に、その周囲10～30％の範囲において、爪を構成する組織層が不均一に変性、断裂、断層、曲壊し、爪の組織内部に空隙形成を認める；
    （２）　鱗片状に重なった正常爪構造が、照射により、クレーター状の組織散逸を爪の被照射部位全体に多数認める変性像を呈するようになる；
    （３）　爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプル全体の観察において、少なくとも総断面積の10～40％の不定形の組織脱落が認められる；及び
    （４）　爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプル全体の観察において、爪の被照射部位を超えて、爪の層状組織の層間に水平に広がる空隙形成が多数認められる。
  12. 爪白癬症の治療システムであって、請求項１～１１のいずれか１項に記載のレーザ照射装置、爪より検体を採取し、爪における真菌感染を検知するためのシステム、照射に先立ち爪を加湿するための加湿手段、及び抗真菌剤とこれを溶解する溶剤とを含有した組成物からなる薬剤送達システムとを含む、爪白癬症の治療システム。
  13. 爪における真菌感染の検知システムが、燐脂質及び／又は非イオン性界面活性剤とを含有する培地で、採取した爪を培養し、生育しコロニーを形成する真菌の存在の有無を指標として、コロニー形成の確認を以て真菌感染ありと判別するシステムである、請求項１２に記載の爪白癬症の治療システム。
  14. 薬剤送達システムが、抗真菌剤を１～50質量％含有する非閉塞型外用組成物である、請求項１２又は１３に記載の爪白癬症の治療システム。
  15. 薬剤送達システムが、抗真菌剤を10～1000mg含有する非閉塞型外用以外の投与経路の組成物である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の爪白癬症の治療システム。
  16. 薬剤送達システムにおける薬剤がレーザ照射の前に投与される請求項１２～１５のいずれか１項に記載の爪白癬症の治療システム。
  17. 薬剤送達システムにおける薬剤がレーザ照射の後に投与される請求項１２～１６のいずれか１項に記載の爪白癬症の治療システム。
  18. 爪とレーザ照射部を含むプローブとを密閉した状態で固定させる真菌に感染した爪にレーザを照射し爪を改質するための治具であって、弾性体を介してプローブの下面と爪表面が密閉状態で接触する治具。
  19. 弾性体は、高分子製のパッキングである、請求項１８に記載の治具。
  20. 高分子製のパッキングがＯリングであり、２つのＯリングと該Ｏリングに挟まれる硬質素材からなるスペーサを有し、スペーサと２つのＯリングとで空間が形成される、請求項１９記載の治具。
  21. 爪の被照射部位周辺に蓄圧能を有する空間を形成する、請求項１８～２０のいずれか２項に記載の治具。
  22. レーザ照射部を有するレーザ伝送手段を保持するプローブと、プローブの先端部に設けられて爪にレーザ照射部を密閉状態で固定する固定装置とを備えた、真菌に感染した爪にレーザを照射し爪を改質するためのハンドピースであって、前記固定装置は、プローブの先端から突出するレーザ伝送手段のレーザ照射部位を収容する筒状部材と、爪と接触する弾性体とを備え、筒状部材と弾性体によって爪の被照射部位周辺に密閉空間を形成することを特徴とするハンドピース。
  23. 前記プローブが、シリンダとレーザ伝送手段を保持するプランジャから構成され、シリンダへのプランジャの挿入量を調節する調節手段を備え、レーザ照射部位と爪の間隔を調整可能としたことを特徴とする請求項２２に記載のハンドピース。
  24. 前記空間に流体を供給する供給流路を備えたことを特徴とする請求項２２又は２３に記載のハンドピース。
  25. 前記空間から流体を排出する排出流路を備えたことを特徴とする請求項２４に記載のハンドピース。
  26. 抗真菌剤１～５０質量％を含有する非閉塞型外用医薬組成物であって、請求項１～１１のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射の後に爪に投与される医薬組成物。
  27. 抗真菌剤10～1000mgを含有する非閉塞型外用以外の投与経路の医薬組成物であって、請求項１～１１のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射の後に爪に投与される医薬組成物。
  28. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射と、抗真菌剤の投与とを組み合わせた爪真菌症の治療において、レーザ照射後に生じたクラックの分布状況の広い、狭いを判別し、広い場合には有効と鑑別し、狭い場合には有効ではないと判定することを含む、レーザ照射の有効性の評価法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002272859A (ja) * 2001-03-16 2002-09-24 Terabyt:Kk 塗布剤併用型光エネルギー水虫治療機
JP2004533866A (ja) * 2000-11-16 2004-11-11 イノテック ユーエスエイ インコーポレイテッド レーザ皮膚穿孔装置
JP2007175487A (ja) * 2005-11-30 2007-07-12 Keio Gijuku 経爪無侵襲血中物質測定装置及び爪甲蒸散装置
WO2008049905A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Pantec Biosolutions Ag Tip member for a laser emitting device
JP2008132349A (ja) * 2000-08-04 2008-06-12 Novartis Ag 医薬組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008132349A (ja) * 2000-08-04 2008-06-12 Novartis Ag 医薬組成物
JP2004533866A (ja) * 2000-11-16 2004-11-11 イノテック ユーエスエイ インコーポレイテッド レーザ皮膚穿孔装置
JP2002272859A (ja) * 2001-03-16 2002-09-24 Terabyt:Kk 塗布剤併用型光エネルギー水虫治療機
JP2007175487A (ja) * 2005-11-30 2007-07-12 Keio Gijuku 経爪無侵襲血中物質測定装置及び爪甲蒸散装置
WO2008049905A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Pantec Biosolutions Ag Tip member for a laser emitting device

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3603650A1 (fr) 2018-08-01 2020-02-05 Edix O Sarl Compositions injectables et a duree d'action prolongee pour leur utilisation dans le traitement de maladies de l'ongle et/ou pour accelerer la croissance de l'ongle
WO2020025683A1 (fr) 2018-08-01 2020-02-06 Edix-O Sarl Compositions injectables a duree d'action prolongee pour leur utilisation dans le traitement de maladie de l'ongle et/ou pour accelerer la croissance de l'ongle

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