JP2016533326A - スキンの複層組織に渡る分子デリバリのための方法及び装置 - Google Patents

Abstract

実施例では、組織層の開孔方法と分子を組織内に移動する方法は以下の、プラズマを前記組織の前記表面に処置し、及び、一又は複数の分子を含むキャリアを前記組織の前記表面に塗布処置される方法が開示されている。【選択図】図３

Description

関連出願

本特許出願は２０１３年９月１７日に出願された米国特許出願第６１／８８３，７０１号「スキンの層を越える分子のデリバリ（DELIVERY，配達、以下同じ）のための装置及び方法」の優先権とその利益を主張する。ここにその全体の参照によって本出願に組み込まれている。

本発明は、概して、非熱プラズマを使用して細胞間又はスキン複層を含む組織を越える分子の細胞間輸送を可能とする、又は、エンハンスし、及び、とりわけスキン又は組織に孔を開けて一又は複数の分子を複層のスキン又は組織を越えて輸送し、深い組織の衛生化；ワクチン、ドラッグ及び化粧品のデリバリ（delivery、配達、以下同じ）；スキンヘルスの向上；及びその類を目的とする、方法及びソリューションに関係する。

経皮からのデリバリは局所化され、非侵襲的であり、及び、持続性があってドラッグ及びその他の分子のリリース（release，投与）がコントロールされる可能性を有している。加えて、経皮ドラッグデリバリは、初回通過代謝を避け、ドラッグが循環系システムに到達する前のドラッグの濃縮を減少させている。加えて、経皮吸収は、消化管炎症のリスクを最小化し、苦痛及びその他非経口投与に纏わる不平を最小化する。

経皮デリバリは、しかし、分子がスキンをパススルーすることを要求する。図１は、スキン１００の複層を描いている。スキン１００の外層は角質層（以下で「ＳＣ」と表す）１０２である。ＳＣ１０２は、死んだ扁平のケラチンに富んだ細胞であり、通称、角質細胞と呼ばれている。これらの密度の高いセルは、細胞間脂質の複雑な混合物−すなわち、セラミド、遊離脂肪酸、コレステロール及びコレステロール硫酸に囲まれている。分子がＳＣを渡る主な拡散パスは細胞間と思われる。残りのスキン層は、表皮（生存可能な表皮）１０４、真皮１０６及び皮下組織１０８である。

スキン１００にはバリア性があり、すなわち高い親油性のＳＣ１０２があって分子がスキンに貫通するのを妨げているから、経皮からは僅か少量のコンパウンドがデリバリ可能であるに止まる。その結果、ダルトン分子量（以下で、ＭＷと記す）５００以下に制限されている。典型的な皮膚科セラピー、経皮全身セラピー又はワクチンを目的とするときには、しばしば、医薬用途のイノベーティブなコンパウンドの開発はＭＷ５００ダルトン以下に制限されている。加えて、皮膚を渡るドラッグの輸送はほとんど、非常に遅く、定常状態の流れに至るまでにラグ時間が、何時間もかかる。治療効果があがる効果的なドラッグレベルは、したがって、皮膚への浸透を人工的にエンハンスするのが難しい。

スキンバリア機能を可逆的に折り合いをつける試みの際に、幾多の化学的、物理的にエンハンスするテクニックが開発されてきた。これらの試みは、パッシブ及びアクティブのメソッドに分類されてよい。

経皮ドラッグデリバリのパッシブメソッドは、軟膏、クリーム、ジェル及びパッシブパッチテクノロジーのようなキャリヤの使用を含む。加えて、他のパッシブメソッドとして、バリアに人工的なダメージを与え、例えば、約１００−２００ミクロンの深さを有する小孔を形成するマイクロニードルのようにアクティブな実体によってスキンへの浸透可能とするメソッドがある。これらのメソッドを使用して、デリバー可能とされる物質の量は、限られている、というのは、スキンのバリア性は基本的には変わってはいないからである。

経皮ドラッグデリバリシステムをエンハンスするアクティブなメソッドには、外部エネルギーの使用を含み、運転力を作用し及び／又はＳＣバリア抵抗を減少させる使用を含み、スキンへのドラッグ分子の浸透をエンハンスするメソッドがある。イオン注入及びエレクトロポレーション（Electroporation、以下同じ）の二つは、アクティブ経皮ドラッグデリバリメソッドに慣用されるメソッドである。

イオン注入は、電流の適用によってドラッグを電荷チャージしスキンへの浸透を増加するプロセスである。デリバーされるコンパウンドの量は、チャージされたパスに直接比例する；i.e 適用電流、電流適用継続時間及びアクティブ電極コンパートメントに接触するスキンの表面域に依存する。イオン注入の利点は、向上された開始時間及びより終了時間−それは、一旦、電流がスイッチオフされたら、コンパウンドのさらなる輸送は発生しないところにある。

イオン注入を使用してドラッグをデリバリすると、ドラッグと同じチャージの電極下でドラッグが適用され、リターン電極は反対にチャージされて体表面に配される。患者の痛みのレベル以下の電流が適切な時間課される。チャージは互いに反発するから、電流は、ドラッグお表面組織への浸透を増加し、ＳＣの構造を変えることはない。イオン注入は、ドラッグを主にスキン内の現存する通路、毛包や汗腺を通じて輸送する。イオン注入は、典型的には、長時間にわたりローレベルのデリバリが望まれるときに、典型的には使用される。イオン注入は、比較的低い経皮電圧（＜１００Ｖ）を使用する。

イオン注入を通ずるドラッグの経皮吸収は、ドラッグの濃度、ドラッグの極性、ドナー溶液のＰＨ、イオン競合、イオン強度、電極の極性等に影響される。イオン注入は、スキン上の電極の使用によって安全上の問題が生じ、患者に不快な思いをさせたり、筋肉の収縮、苦痛及び時としてスキンにダメージを負わせやけどすらさせるという結果にもなる可能性もある。

エレクトロポレーションは、経皮ドラッグデリバリのためのメソッドであって、スキンに高電圧パルスの作用から成る。負荷される高電圧には、二つの役割がある。一つには、ドラッグの浸透をエンハンスする通路を作り、二つには、チャージされた分子が新たに作られたパスを通るようにドライブする電気力を供給する。エレクトロポレーションは、通常、単ラメラのリン脂質二重細胞膜に使用される。しかし、スキンのエレクトロポレーションは、ＳＣが複層ラメラ、リン脂質の脂質二分子膜、生体細胞でなくとも、使用可能であることが実証された。

スキンのエレクトロポレーションは高い経皮電圧（〜１００Ｖ又はそれ以上、通常は ＞１００Ｖ）を要求する。経皮エレクトロポレーションでは、所定のスキンへの電流パルスの負荷による電圧降下がＳＣに渡って生成する。この電圧分布はＳＣへ電気ブレークダウン(エレクトロポレーション)を起こさせる。もしも、負荷パルスの電圧が約７５から１００Ｖの電圧しきい値を超えれば、マイクロチャネル又は”ローカル輸送領域”がＳＣのブレークダウン箇所に生成される。

ＤＮＡ導入は、エレクトロポレーションのもっとも慣用される使用法である。独立した細胞のエレクトロポレーションは、以下の用途に使用されてきた（１）酵母、抗体及び他の細胞内の分析評価のためのバイオケミカル試薬の導入；（２）多数の小細胞の存在の中から１サイズの細胞の選択的なバイオケミカル負荷；（３）ウィルス及び他の粒子の導入；（４）無毒条件下での細胞キリング（killing）；及び（５）マクロ分子膜の細胞膜への挿入。

電極のスキン／組織への接触の現出とこのようなスキン／組織へ電流のデリバリは患者に不快、筋肉の収縮、苦痛及び時としてスキンへの損傷と火傷をもたらす。加えて、エレクトロポレーションはしばしば数時間を要し、例えば６−２４時間を要し、ドラッグ又は他の分子の経皮処方量を増加させる。

ＵＳ特許Ｎｏ．８，４５５，２２８「帯電スチームを使用し直接デリバリ及びエレクトロポレーションを促進する方法」は、次のように記述する、「本発明に係る方法及び装置は電場を使用してターゲット分子の電気化学的ポテンシャルを調整するのに有効であり、そこでは、分散輸送メカニズムによりターゲット分子の組織の中へ及び／又は越えての分子輸送を提供する」。‘２２８発明は、ベッセル内及び複数のアプリケータに収納され十分なチャージを保持する誘電特性を備える第一の実施形態を開示している。’２２８発明には、いくつかの欠陥がある。第一に、それは、分極又はチャージされる可能性のある分子を要求し、第二に、それは、エレクトロポレーションアプリケータを要求し。第三に、プロセス中に分子がプラズマに接触し、分子構成を変性し反対の結果を生む。

‘２２８発明は、インナーチャンバーのまわりの接地リングとプラズマジェットを利用する第二の実施形態を開示する。この開示は、インナーチャンバー内の液体中に浮遊される細胞を含む装置に関係し、細胞内への取り込みを促進し；又は、皮内にプラスミド（plasmid）を注射し、注射した部位をプラズマに晒すというものである。

ＵＳ特許公開公報Ｎｏ．２０１４／０１８８０７１は、物質をスキンに適用しその同じ領域にプラズマを適用する方法を開示する。‘０７１公報は、ドラッグ、水等を保持するオープンセルフォームを開示し、当該オープンセルフォームを通してプラズマ処理をする。オープンセルフォームを通してプラズマ処理し、ドラッグをプラズマと接触することは、ドラッグの分子構造を変更し、望ましくない副作用を発生させ、及び／又はドラッグを非有効化する原因となる。

ＵＳ特許公開公報Ｎｏ．２０１２／０２８８９３４は、プラズマジェット及びアクティブな実体がプラズのガス流と共にスキンに適用されプラズマによって開口されたバリア入口を通り活細胞の領域へと輸送される発明を開示する。プラズマジェットのガス流で活実体を処理して、活実体の分子構造を変え、望ましくない副作用、及び／又は、活実体を非有効化する。

スキン内へ分子をデリバリする又は移動させる方法は、プラズマをスキンの表面に処置してスキンに孔を開け；分子量５００Ｄａ以上の一又は複数の分子を有するキャリアを前記スキン表面に塗り；そして、前記分子を前記孔を通し前記所望の深さに輸送することを含む方法がここで開示されている。

加えて、プラズマをスキンの表面に処置することによってスキンに孔を開け；分子量５００Ｄａ以上の一又は複数の分子を有するキャリアを前記スキン表面に塗り；そして、前記分子を前記孔を通し前記所望の深さに輸送することを含む浸透をエンハンスする方法。

加えて、プラズマをスキンの表面に処置することによってスキンに孔を開け；分子量５００Ｄａ以上の一又は複数の分子を有するキャリアを前記スキン表面に所定の時間量塗り；そして、それからプラズマを再度処置する方法。

スキンへの衛生剤処置方法の実施例がここに開示されている。一実施例の方法は、スキンの表面にプラズマ処置することを含み、スキンに可逆性の孔を開け；それからスキンの表面に衛生剤を塗り；そして、衛生剤を孔を通じて所望の深さに輸送する。

経皮ドラッグデリバリの一実施例がここに開示されている。一実施例は、プラズマをスキンの表面にスキンに孔を開けて処置することを含む；それから、スキンの表面にドラッグを塗布処置される；そして、孔を通じて所望の深さにドラッグを輸送することを含む。

経皮ワクチン接種の一実施例がここに開示されている。一実施例に係る方法は、プラズマをスキンの表面に処置してスキンに孔を開ける；それから、ワクチンをスキンの表面に塗布処置される；そして、ワクチンを所望の深さに孔を通じて輸送することを含む。

一実施例に係るアクネを扱う方法がここに開示されている。一実施例に係る方法は、プラズマでスキン上のアクネの一又は複数の箇所を処置し、及び、それから、一又は複数のアクネの箇所に抗菌剤を塗布処置されることを含む。

一実施例に係るスキンに保湿剤を塗布処置される方法がここに開示されている。一実施例では、プラズマをスキンの表面に処置してスキンに孔を開ける；それから、スキンの表面に保湿剤を塗布処置される；そして、保湿剤を孔を通じて所望の深さに輸送することを含む。

一実施例に係るスキンに化粧品を塗布処置される方法がここに開示されている。一実施例に係る方法は、プラズマをスキンの表面に処置してスキンに孔を開ける；それから、スキンの表面に化粧品を塗布処置される；そして、保湿剤を孔を通じて所望の深さに輸送することを含む。

これらの及び他の本発明のフィーチャー及び利点は、以下の記載及び添付の図面でより理解が進む。すなわち、

図１は、実施例に係るスキンの複層を描く。

図２は、スキンに孔を開けスキンを通じ分子をデリバリ又は移動するための一実施形態に係る経皮デリバリシステムを描く。

図３は、スキンに孔を開けスキンを越えて分子をデリバリ又は移動するための他の実施形態に係る経皮デリバリシステムを描く。

図４は、スキンに孔を開けてスキンを越えて分子をデリバリ又は移動するための第三の実施例に係る経皮デリバリシステムを描く。

図５は、さらに、スキンに孔を開けてスキンを越えて分子をデリバリ又は移動するためのもう一つの経皮デリバリシステムの実施例を描く

図６は、図５の電極の平面図である。

図２は、経皮デリバリシステム２００の一実施形態を描く実施例であり、スキン２２０に孔を開けスキン２２０内の、開孔を通じ、分子をデリバリし又は移動する。一実施形態に係る経皮デリバリシステム２００は、高電圧チューブ形電極２０２及びホウケイ酸ガラス管２０４を含む非プラズマジェネレータ２０１を含む。プラズマジェネレータ２０１は、浮き電極誘電体バリア放電（ＤＢＤ）プラズマ”ジェット”２０６を生成するプラズマジェネレータである。

プラズマジェネレータ２０１は、ガス供給２１５を含む。実施例のガスとして、プラズマジェットを供給するのに使用されるものには、He, He + O₂, N₂, He + N₂, Ar, Ar + O₂, Ar + N_2,の類が含まれる。ガスは液体溶液から気化で発生するものも使用可能である。気化された液体は、水、エタノール、有機溶剤及びその類が含まれてよい。これらの気化された液体は、添加剤が配合されてもよい。気化された液体と添加剤は、ガスと共に使用され、多様な濃度で使用可能であり、あるいは、ガスを使用しなくてもよい。プラズマジェネレータ２０１はパワーサプライ(図示しない)を含む。パワーサプライは高電圧源であり、多数の異なる波形をとり、例えば、コンスタント電圧、立ち上がり、立下り、パルス、ナノ秒パルス、マイクロ秒パルス、矩形、正弦波、ランダム波、同相、異相あるいはその類である。いくつかの実施形態では、パワーサプライはマイクロ秒パルスパワーサプライであった。プラズマ２０６は、交番極性パルス電圧の負荷により生成された。電圧は、運転周波数５０Ｈzから３．５ｋＨｚのとき、パルス幅（width、以下同じ）約１−１０μの間であり、立ち上がり時間５Ｖ／ｎｓ，電圧密度０．１−１０Ｗ／ｃｍ²で、振幅約〜２０ｋＶ（ピーク−ｔｏ−ピーク）であった。運転中、プラズマジェット２０６は、スキン２２０とは非接触にある。

プラズマは電場がスキンに到達可能とし、電荷を蓄積して電圧ポテンシャルをスキンにわたり高め、細胞内穿孔、細胞外穿孔をもたらす。ここで開示される実施形態システムでは、プラズマジェット２０６作動ガスはヘリウムの流量レート３ｓｌｍ（standard liters per minute、リットル／毎分）であった；動作周波数は、パルス幅１μｓ及びデューティサイクル１００％の下で３５００ＨＺであった。ジェットノズルとスキンの空隙は５ｍｍに保たれた。ヘリウムガスの使用はプラズマ温度を下げ、空気に比して、スキン２２０との作動距離を増加させた。上述のプラズマポレーション（Plasmaporation）は、プラズマ電極が組織または扱われる実体に非接触であるから非侵襲である。

細胞内穿孔については、液体脂質二重膜の膜間電圧が少なくとも約０．２Ｖに達する。膜間電圧は脂質二重膜を帯電し、急な、局所的な膜内の構造再配置を起こさせ、水が満たされた膜構造への変化を起こさせ、膜を貫通させ”水の流路”又は細孔を形成する。水流路又は細孔は、イオン及び分子の輸送を総じて増加する。膜間電圧は、主膜に最小半径約およそ１ｎｍの”細孔”を生成するを考えられている。加えて、負荷される電場は急激な極性変化をもたらし、機械的に非拘束の細胞膜（懸垂小嚢及び細胞）を変形し、電解液伝導率によって支配されているイオンの帯電再配分を起こさせる。

プラズマジェット２０６を生成させるのに使用される電気パルスは、細胞間穿孔を起こさせる。ＳＣ、約１５−２５μｍ厚である、はスキンの部分では最も電気抵抗が高い。プラズマジェット２０６を生成するのに使用される電気パルスの負荷は、経皮電圧範囲で約５０Ｖと約１００Ｖの間に上がるが、これは、ＳＣ内でマルチラメラ二重膜の細孔を生じさせる。これらのレベルの負荷経皮電圧では、株細胞の汗管、毛包の細胞内壁で穿孔も発生する。

プラズマ源を対象領域から取り除くと同時に、細孔は再び閉じる傾向にあり、このようにプロセスは可逆的である。いくつかの孔はしばらくの延長時間の間は開いたままに残り、その間に分子は細胞膜をクロスして拡散可能である。いくつかの膜では、細孔は約５分程度内開いたままであることが発見されている。実験例は、１０ｋＤａデキストラン分子が０−約５分以内の処理時間内にプラズマ処置領域は、ＳＣ内の開孔を通り輸送された。５分後、１０ｋＤａ分子は、もはやＳＣをパススルーしなかった。

電気パルスがスキンに負荷されると、吸収エネルギーが局所熱として発生しスキンにダメージを与え得る。５０Ｊ／ｃｍ²よりも大なるエネルギーがスキンにそのまま付加されると二度の熱傷の結果となり、下にあるそのままのスキンに熱ダメージを与える。この問題の解決法の一つには、短い継続時間（duration、以下同じ）のパルスを繰り返し与えるものがあり、これは同量のエネルギーでも、そうしない場合にはダメージを起こさせるものを局所的な熱発生を起こさせずにスキンダメージも起こさせずに、転送可能となる。いくつかの実施形態では、素肌に付加されるエネルギーは、約２５Ｊ／ｃｍ²以下であり、いくつかの実施形態では、素肌に付加されるエネルギーは、約１０Ｊ／ｃｍ²以下であり、いくつかの実施形態では、素肌に付加されるエネルギーは、約５Ｊ／ｃｍ²以下であり、いくつかの実施形態では、素肌に付加されるエネルギーは、約３Ｊ／ｃｍ²以下である。しかし、外傷の処置では、エネルギーは増加してもよく、例えば、５００Ｊ／ｃｍ²でも熱傷を発生させない。いくつかの実施形態では、５００Ｊ／ｃｍ²の範囲のエネルギーは、凝血に使用されることもある。

加えて、スキンへのダメージは局所プラズママイクロ−放電から生じることもあり、これは”ストリーマ（streamers）”として知られ、不均一な電場で発生する。この問題は、均一な電場の生成で解決できるだろう。いくつかの実施形態では、プラズマジェネレータ２０１に供給されるガスとしてヘリウムガスが使用される。ヘリウムの使用は均一なプラズマ場を提供し得てストリーマをミニマイズすることがディスカバーされている。加えて、ナノ秒パルスパワーサプライはより均一なプラズマ場を提供し、したがって、痛み、及び／又はスキンへの可能性のあるダメージを減ずる。また、スキンダメージは、パワーレベル、周波数、パワーサプライのデューティサイクル及びパルス継続時間を下げること、及び、プラズマ電極と処置対象のスキンとの隙間を増加することによって回避可能である。

プラズマポレーションを発生させるプラズマ処置後に、プラズマジェネレータ装置２０６がオフにされると、多層ラメラシステムの水流路がしばらくの間開通のままに残り、これは最大約数分から数時間のこともある。

他のタイプのプラズマジェネレータが経皮デリバリシステムに使用されることもあり、例えば、ナノ秒パルスＤＢＤプラズマ、マイクロ秒パルスＤＢＤプラズマ、正弦ＤＢＤプラズマ、抵抗性バリア放電プラズマ、表面ＤＢＤプラズマ、２−Ｄ又は３−ＤアレイのＤＢＤプラズマジェットで連続モード又は１−１００％の範囲にコントロールされたデューティサイクルの処理条件でされる、の類のようなものである。ここで重要なことは、すべてのプラズマジェネレータが使用されて成功裏に細孔を誘導しているわけではないことであり、これを記しておく。熱プラズマ、グライダーアークプラズマ放電、ＤＣホローカソード（hollow cathode）放電、正負コロナジェネレータ及びプラズマトロンジェネレータは、プラズマジェネレータの例であり、プラズマポレーションでの使用では適当でない。このようなプラズマジェネレータは誘導電流を流すが、熱ダメージ、筋肉収縮及びペインをを起こすか、あるいは、処置対象の実体に十分な電荷をチャージせず、負荷される電場がないか又は非常に弱く、したがって細孔を誘導できない。

好適なプラズマジェネレータは支配電流を有し、低パワー及び／又は高周波数の変位電流である。変位電流は電流密度の単位を有し、誘導電流が有するように関連付けされる電磁場を有するが、しかし、それは、移動電荷の電流ではなく、むしろ、時間に応じて変化する電場である。電場は、スキンに非接触の絶縁電極によってスキンに付加される。電極は、絶縁されているから、スキンに接触していないから、エレクトロポレーションに関連する熱ダメージ、筋肉収縮及びペインを起こさせるスキンへの誘導電流のフローはない。

より大きな処置エリアについては、電極は複数のプラズマジェットから構成され又はより大きなエリアのフラット電極(図示しない)が使用される場合もある。より複雑な構成の３Ｄ表面の場合には、コントロールされたプラズマモジュール(図示しない)が静止しているターゲットのまわりを動き、あるいは、プラズマに晒されている表面が可動ステージの置かれてもよい。いくつかの実施形態では、一又は複数のプラズマジェット、あるいは、一又は複数のターゲットエリアをプラズマプルーメ（plume）又はジェットに晒すように動くようにプログラムされているロボットアームに取り付け可能となっている。

加えて、いくつかの実施形態では、プラズマジェネレータ２０１は、バイオ分子／ドラッグデリバリシステムに一体化されてよく、分子は、処置エリアに無針注射器、蒸発、スプレー及び又はミストによって輸送可能である。いくつかの実施形態では、これは、表面の前処置をアシストすることも可能である。

いくつかの実施形態では、プラズマ温度を下げ、プラズマポレーションの次にスキン浸透をエンハンスすることが本質的な場合には、He, Ar, Ne, Xeの類、又はイナートガスにO₂ 及びN₂のような他のガスを少量のパーセン（0.5%-20%)で使用して、混合ガスには気化された以下の水、ＤＭＳＯ，エタノール、イソプロピル、アルコール、ｎ−ブタノール添加剤の類を加えたり、加えなかったり、したものを含む気化液体を混合し、気化非プラズマを生成することが有益である。

図３は、もう一つの経皮デリバリシステム３００を描く。経皮デリバリシステム３００はプラズマジェネレータ３０１を含む。プラズマジェネレータ３０１は電極３０２に第一端で接続されている高電圧ワイヤ３０３及び第二端で高電圧パワーサプライ(図示しない)に接続されている。好適な高電圧サプライが上述されている。いくつかの実施形態では、パワーサプライはナノ秒パルスパワーサプライである。プラズマ３０６は、ナノ秒継続時間パルスの交番極性パルス電圧を負荷して生成する。負荷電圧はパルス幅、約４０−５００ｎｓ（シングルパルス２０ｋＨｚまで）、立ち上がり時間０．５−１ｋＶ／ｎｓ及びパワー密度０．０１−１００Ｗ／ｃｍ²で振幅約〜２０ｋＶ（ピークｔｏピーク）である。誘電バリア３０４が高電圧電極３０２の下方に配置されている。加えて、高電圧電極３０２はハウジング３０５内に配置されている。プラズマジェネレータ３０１は非熱誘電バリア放電（ＤＢＤ）ジェネレータである。プラズマ３０６はプラズマジェネレータ３０１によって生成される。図３は、スキン３２０をも含む。スキン又は組織は第二の電極として振る舞い、接地されたり又は浮接地されてもよい。プラズマ３０６はスキン３２０とは非接触である。ここで開示されている例示的実験結果では、スキン３２０はブタのスキンである。

ダイレクトプラズマ３０６は、交番極性パルス電圧を電極３０２に加えて生成された。加圧電圧はパルス幅約１−１０μｓ（１００Ｈｚから３０ｋＨｚ）の間を有し約２０ｋＶ（ピーク−ｔｏ−ピーク）の振幅であった。パワーサプライ(図示しない)は変動電圧の変動周波数のパワーサプライであった。１ｍｍ厚保のクリアクオーツスライドが絶縁バリア３０４を生成するものとして使用され、電極３０２を覆っている。電極３０２は２．５４ｃｍ径の銅電極であった。絶縁バリア３０４とブタのスキン３２０との間の放電ギャップは約４ｍｍ±１ｍｍであった。いくつかの実験では、パルス波形は振幅約２２ｋＶ(ピーク−ｔｏ−ピーク)であり、約９μｓの継続時間、立ち上がり時間５Ｖ／ｎｓであった。放電パワー密度は約０．１Ｗ／ｃｍ²から２．０８Ｗ／ｃｍ²の間であった。プラズマ処置ドーズは、単位Ｊ／ｃｍ²で、プラズマ放電パワー密度にプラズマ処置継続時間を乗じることによって計算された。

加えて、インダイレクトプラズマ４０６がプラズマジェネレータ４０１で生成された。プラズマジェネレータ４０１はプラズマジェネレータ３０１に類似しているが、プラズマジェネレータ４０１は、プラズマ４０６をフィルタするメタルメッシュ３３０を含む点で異なる。メタルメッシュ３００は帯電イオン注入及び電子がパススルーすることを防ぎ、中性種がパススルーしスキンに接触することを可能とする。中性種は”アフターグロー”と云われることもある。

図５は、また、もうひとつの経皮デリバリシステム５００の実施形態を描く。図６は経皮デリバリシステム５００の電極の平面図である。経皮デリバリシステム５００は多数のＤＢＤジェットを含む。例示的経皮デリバリシステム５００は、ハニカム形のＤＢＤジェットのアレイを有し；しかし。多くの他の構成が使用可能で、リニア、トライアングル、スクエア、ペンダゴン、ヘキサゴン、オクトゴン等の構成である。

ＤＢＤジェットは、ガラス管504A, 504B, 504C, 504D, 504E, 504F 及び504Gを有する。メタル電極５０２は、各々の対応するガラス管504A, 504B, 504C, 504D, 504E, 504F, 及び504Gを受ける多数の円筒形開口502A, 502B, 502C, 502D, 502E, 502F, 及び502Gを含む。オプションとして、複数のメタル電極が使用されてもよい。メタル電極５０２は、ショックを防止する絶縁被覆(図示しない)を有してもよい。メタル電極５０２は、上述のような高電圧源に接続されている。

ＤＢＤジェットは、第一の端に位置されているガスフロー入口を有し、プラズマジェット516A, 516B, 516C, 516D, 516E, 516F 及び 516Gを一方出口に有する。上述のように、ガスは、例えば、He, Ar, Ne, Xe, エアー, He+エアー, Ar+エア, Ne+エアー, Xe+エアー又はその類である。加えて、各ガラス管504A, 504B, 504C, 504D, 504E, 504F 及び 504Gは、ガラス管に沿って位置され、気化液添加剤を受ける入口508A, 508B, 508C, 508D, 508E, 508F, 及び 508Gを有する。これらの入口は、電極５０２の上方又は下方に位置されている。実施例の経皮デリバリシステム５００はスキンを接地電極として利用する。

多様な実験がここに記述され、いくつかの経皮デリバリシステム実施形態では、図２に関連して記述されたダイレクトプラズマジェネレータ２０１を使用し、いくつかの例では、図３に関連して記述されたダイレクトプラズマジェネレータ３０１を使用し、そして、いくつかの例では、図４に関連して記述されたインダイレクトプラズマジェネレータを使用した。

図２及び図３の実施形態では、スキン２２０は、エネルギーエレクトロン、正負イオンを含む中性及び帯電種を含むプラズマ２０６に晒されている。同様に、プラズマジェネレータ３０１について、電子放電が絶縁バリア３０４とスキン３２０の間、それは、スキンを直接にエネルギーエレクトロン、中性反応種及び正負のイオンを含む放電粒子に晒されているところで発生した。

プラズマジェネレータ４０１で生成されたインダイレクトプラズマは、高電圧電極とスキンの間に位置されて接地された銅メッシュ（ワイヤー径０．０１１''及び開口サイズ０．０５２''の１６ｘ１６メッシュサイズ）を利用したが、帯電粒子が露出されたスキン表面に接触しないようになっている。

[実験結果]

多数の実験が行われ、実験結果及び手順はブタのスキンのプラズマ処置に依り蛍光色素によってタグ付けされたデキストラン分子、あるいは、蛍光色素によってタグ付けされたタンパク又は蛍光色素でタグ付けされたナノ粒子を、スキン層を通って輸送した。多様なサイズのデキストラン分子がプラズマを使用し、異なるサイズ、極性及び物理化学的性質の分子の経皮デリバリの可視化をデモンストレーションした。

ブタのスキン、耳の後ろと腹からの角質層（ＳＣ、stratum corneum）そのままが使用され、フル厚さ（うす切りされていない）ものと分厚（うす切りされた）スキン両方を含むものだった。スキンはー８０℃に処置の日まで保持された。処置日にスキンは室温に解凍され保湿ボックスに１時間保持された。プラズマ処置に先立ってヘアークリッパーで毛が除かれ、スキンはシェーブされた。スキンは石鹸で洗われ、ペーパータオルで軽く叩いて乾かされた。耳の後ろからのスキンは、１''Ｘ１''片に切断され、腹からのスキンは２''Ｘ２''片に切断された。スキン片は、濡れたペーパータオルの上で定湿度の維持されている保湿ボックスに保持された。

リジン固定可能の蛍光色素でタグ付けされた分子量３，１０，４０及び７０ｋＤａのデキストラン分子も使用された。デキストランは自身ではスキンを通り自由に拡散できず、ここで権利が主張され、記載されているプラズマ誘導穿孔（plasma-induced poration ）("plasmaporation")プロセスの方法及び装置を確認するためのプローブとして使用された。各実験では、デキストラン分子は脱イオン水で濃度５ｍｇ／ｍｌで再構成された。

いくつかの実験では、ブタのスキンは非熱ＤＢＤプラズマで、暫くの時間、最大約３分間処置され、以下のプラズマパワーソースパラメータが変更された。：周波数（Ｈｚ）が約１００と約３５００Ｈｚの間で変更され、パルス継続時間は約１と約１０μｓの間で変更され；デューティサイクルは約１から約１００％まで変更され、そして処置時間は約０．５から約３分の間の範囲で処置された。

いくつかの実験では、デキストラン懸濁液の４０μＬがプラズマ処置後直ちにスキンに塗られた。いくつかの実験では、スキンは約１分間プラズマ処置され、その後デキストラン溶液の塗布があり、それからターゲット領域はさらに約１分間プラズマ処置された。いくつかの実験では、デキストラン溶液がスキンに塗られデキストラン溶液に暗室で１５，３０，４５又は６０分相互作用下に置かれた。

処置後、コントロールサンプル及びプラズマ処置サンプルから５−１０ｍｍのパンチ生検が得られた。生検 は直ちに１０％中性緩衝ホルマリン中に浸され、それから４℃に保存された。生検 は、組織学的解析のための準備がされ、パラフィン床に固定されヘマトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色又はクライオスタット切り出しがされた。１０μｍスライスがスキンの表面に垂直に得られ、顕微鏡スライドのガラス上にマウントされた。モルフォロジ解析と浸透解析がＥＶＯＳ倒立型蛍光顕微鏡（ＡＭＧ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）上で実行された。

実験結果は、ブタのスキンそのままに非プラズマによって誘導された細孔をその下のスキンに目に見えた熱ダメージなしに行ったことをデモンストレートした。加えて、３ｋＤａのデキストラン分子（１ｎｍ、流体力学半径）が平均深さ５００μｍまでスキンをパススルーしたエビデンスがある。デキストラン１０ｋＤａの分子（２ｎｍ流体力学半径）に平均深さ２００μｍに亘る。これら及びより詳細の結果は下表１に提供されている。

表１の第２列は使用されたプラズマ源のタイプが示されている。第３列はデキストラン分子の分子量を示す。第４列から第６列は、その特定の実験のためのプラズマジェネレータ用パワーサプライのセッティングを特定する。第７列は、時間（何らかの）、処置エリアが、デキストラン分子の溶液がその処置領域に塗られる前にプラズマに晒されていた時間を示す。同様に、第８列は、時間（何らかの）、処置エリアが、デキストラン分子の溶液がその処置領域に塗られた後にプラズマに晒されていた時間を示す。同様に、第９列は、プラズマ処置後に処置領域に溶液が残された時間量を示し、そして、第１０列は、デキストラン分子のスキン内の平均浸透深さを示す。

図２の、ＤＢＤジェットプラズマジェネレータの例を、ヘリウムガスをインプットとして使用した例は、”Ｈｅ ＤＢＤジェット”として識別される。図３に描かれたＤＢＤジェットプラズマジェネレータは”エアーＤＢＤ”として識別される。

ＳＣの平均深さは、約１０μｍと２０μｍの間である。したがって、すべての上記実験結果は、プラズマポレーションはＳＣ、これは経皮デリバリに対する主たるバリアであるが、ＳＣを通した分子のデリバリを成功裏に行ったことをデモンストレートした。

加えて、Ｈｅ ＤＢＤジェットのパルス継続時間の減少は、スキンへの浸透深さの増加という結果となった。プラズマ周波数の増加もスキンへの浸透深さの増加という結果となった。デューティサイクルの増加も同様にスキンへの浸透深さの増加という結果となった。短時間のプラズマ処置時間（１分のオーダーの）がスキンへのより深い浸透をもたらすことがディスカバーされた。加えて、高い分子量のデキストランは増加させた浸透深さが、より長いパルス継続時間で観察された。

さらに、プラズマ処置のためのＤＢＤジェットプラズマジェネレータの使用は、平均して、レギュラーＤＢＤを使用してプラズマを生成するプラズマジェネレータよりもより深い浸透をもたらす。加えて、より長いパルス継続時間及びより短いデューティサイクルのレギュラーＤＢＤ電極を有するプラズマジェネレータによって生成されるプラズマを使用すると、浸透深さは、表皮に限られる。したがって、目的の分子の浸透深さは、プラズマ処置パラメータを変えることによって、結果が示され、例えば、使用されるプラズマジェネレータのタイプ、デューティサイクル、パルス継続時間、プラズマ処置時間及びスキンへの塗布時間等である。

プラズマ処置の前又は後の目的の分子の塗布は、プラズマ暴露の同じような時間後には同じような浸透深さという結果が得られた。このように、反応性に富む分子、ドラッグ又はワクチンの適用に先立ってプラズマを処置することは、新しく生成された孔を通じて、、反応性に富む分子、ドラッグ又はワクチンの活性を失わせることなく、プラズマ又は関連する電場のために反応性に富む分子、ドラッグ又はワクチンの浸透を可能とする。

以下の表２は、プラズマポレーションを使用しスキンを通じデリバーされた分子量のコンパウンドの実施リストを示す。コンパウンドのチャージ（帯電）も表に含まれている。

上記テーブルにリストされている分子のいくつかは、５００ダルトン以下の分子量をもつものがあり、プラズマポレーションなしに経皮デリバリに好適であるものもあるが、プラズマポレーションは分子の処方量のスピード及び効率を増加し、又は、面倒なジェル又はクリームの必要性を減ずる可能性がある。

加えて、プラズマポレーションは、ＳＣと通り表皮内へアルブミンをデリバーするのに使用されてもよい。実験結果は、緑色蛍光（蛍光染めは標準の蛍光イメージテクニックによって目的の分子の探知を可能とする）に染められたアルブミン（６６ｋＤａ）がスキンをプラズマで処置することによって経皮的にデリバーできたことを示した。いくつかの実験では、様々なパルスで２００ｎｓと２０ｋＶの電源セットが使用された。３つの（３）パルス、５パルス及び１０パルスがスキンに適用され、すべてＳＣの浸透という結果を得、１０パルスは３パルスよりもより深くアルブミンをデリバーした。他のセットの実験では、スキンが電源セット２００ｎｓと５パルスを異なる電圧で処置された。１０（１０）ｋＶ，１５ｋＶ及び２０ｋＶが使用された。アルブミンは、すべての電圧でスキンを浸透し、２０ｋＶで最も深い浸透結果を得た。加えて、１００ｎｓと３０秒のセットの電源を用いる処置の異なる周波数セットでは、異なる浸透深さの結果を得た。５００Ｈｚ，１０００Ｈｚ及び５０００Ｈｚでは、すべて、表皮への浸透の結果を得、最も高い周波数で最も深い浸透の結果であった。実験では、アルブミンは主として、約７５と１００μｍの間の深さまでの表皮に局所化されるという結果を得た。

加えて、プラズマポレーションはＩｇＧ（ヒト免疫グロブリンＧ）蛍光染めされてＳＣを通過して表皮や真皮内へデリバーするのに使用される。実験は、ＩｇＧ（１１５ｋＤａ）は、経皮的にスキンをマイクロ秒パルスのプラズマで処置することによってデリバー可能であるという結果を示した。いくつかの実験では、電源セット２００ｎｓと５μｓで３０秒間様々な周波数でスキン処理され、ＩｇＧはスキンへ６０分の保持時間適用された。５００Ｈｚ，１５００Ｈｚ及び３５００Ｈｚのすべてで表皮への浸透結果を得、最も高い周波数で最も深い浸透結果だった。いくつかの実験では、電源セット２００ｎｓと３５００Ｈｚが様々なパルス継続時間で３０秒間のスキン処置に使用され、ＩｇＧがスキンへ６０分の保持時間の間適用された。１μｓ、３μｓ及び５μｓパルスが使用され、すべて表皮へ浸透し、最も高い周波数で最も深い浸透の結果を得た。したがって、μ秒パルスのプラズマによって生成された部分のＩｇＧのデリバリ深さは、ＰＤ（スキンへのプラズマ処置後に分子の適用が行われる）モードではプラズマ周波数に比例し、一方で、ＰＤＰ（スキンへのプラズマ処置後に分子の適用が行われそれから２回目のスキンへのプラズマ処置がされる）モードでは、パルス継続時間に強く依存した。ＰＤＰモードは、ＩｇＧのスキンへの浸透がＰＤモードよりも深くエンハンスする。実験は、ＩｇＧは主として表皮に局在化されるが、４００と６００μｍの間の真皮に強いシグナルが観察された。

表３は、スキンへ適用される外用ドラッグリストを示す。これらの外用ドラッグは、ジェル又はクリームで塗られることもある。いくつかの実験メソドロジーでは、これらのドラッグはプラズマポレーション後に、面倒なジェル又はクリームなしに塗られてもよい。加えて、プラズマポレーションはドラッグの処方量をデリバーする時間を減らすことも可能である。その上、プラズマ処置後にコンパウンドを塗ることは、外用ドラッグを、構成を変更せずにＳＣへの速やかな浸透を可能とする。ここで開示された方法は、化学的構成を変更するものではないから、新しいドラッグ又はコンポジションとしてＦＤＡの承認を得ることは、必要でない場合もあり、あるいは、承認スピードが早い可能性がある。加えて、外用ドラッグは、ジェル又はクリームなく（又はより少量のジェル又はクリーム）で塗られることも可能である、加えて、吸収率が増加するからより少量のドラッグで済む。

表４は、現在、経皮的なドラッグデリバリシステムとして、プラズマポレーションがより短時間で、又は、面倒なクリームやジェルの必要なしに使用されるとするドラッグのリストである。上記で記述された表３に関するベネフィットは、表４のリストにも適用される。

プラズマポレーションは、多くの他の実践的な適用がある。いくつかの実施形態では、プラズマポレーションは、サニタイザ、抗菌剤、手術前の洗浄剤やその類への浸透増加に使用されてもよい。サニタイザ、抗菌剤、出術前洗浄剤は以下の表５に示される。

抗菌剤の浸透増加は、例えば、スキンの深層にいる望ましくないバイ菌の殺菌効果と駆除率を増加する。加えて、ある抗菌剤は細胞壁を貫通するのに長い時間がかかる；しかし、プラズマポレーションは浸透率を増加し、殺菌時間を加速する。

プラズマポレーションは、アクネを処置するのにも使用されてよい。プラズマポレーションは、既存の詰まった毛穴も穴の内周もオープンし感染域を殺菌する。第二に、プラズマポレーションは、抗菌剤と他のアクネ薬が孔に入るのを可能とする。したがって、重大な副作用がある薬を服用するよりも、むしろ、プラズマポレーションが副作用なしに使用され得る。加えて、プラズマ処置は、毎日使用される必要もなく、既定の間隔で使用されてもよく、週一度、週二、三度のような頻度でアクネ処置するのに使用してもよい。いくつかの実施形態では、プラズマ処置は、定期的に処置されるだけでよい。

プラズマポレーションは、孔を開けて化粧品関係の物質を導入するのに使用されてよく、例えば、コラーゲン、ＢＯＴＯＸ（登録商標）又は他の皺を減らすフィラーのような物質である。表６は、プラズマポレーションで好適に使用される化粧品の例である。

プラズマポレーションは、保湿剤の吸収率を向上するのに使用されてもよく、そこでは、完全に吸収されなかった保湿剤の”タック（tack）”を最小化する。通常スキンに入ろうとしないヘヴィモイスチャライザ(Heavy Moisturizers, 強い保湿剤）がプラズマポレーション後にはそうなる。ヘヴィモイスチャライザのプラズマポレーションで使用する好適例は、下表７に見られる。

いくつかの実施形態では、スキンは、スキンｐＨ、保湿レベル、温度、電解液濃度の類を一時的に前もって変更し整えておくのもよい。前処理は、孔形成による活性成分の浸透をスキンを傷めずに速く深い浸透の最大化を促す。

いくつかの実施形態では、プラズマポレーションのみ、又は、手洗い溶液とのコンビネーションで使用されて表面活性剤のスキン浅部への浸透を達成するのに使用されてもよく、より効果的なスキンに付着し埋め込まれた土のリリース及び除去が可能となる。表面活性剤の実施例は、以下の表８に作成されている。

加えて、プラズマポレーションは、化学的にさほど強くない界面活性剤、及び／又は、低濃度及び容量のものが使用されてもよい。あまり強くない界面活性剤コンパウンドの実施例は、以下の表９に示される。

いくつかの実施形態では、プラズマポレーションは、相乗的な浸透活性を達成するために、抗菌剤、化粧品成分、ワクチン、又はドラッグを含む、刺激性の低いスキンエンハンサーとのコンビネーションで使用されてもよい。ケミカルエンハンサーの例は、ジメチルスルホキシド、エーゾーン（ａｚｏｎｅ）、ピロリドン類、ラウリン酸、尿素、オレイン酸、エタノール、リポソームを含む。実施例のケミカル浸透エンハンサーは、下表１０に示めされている。

上述のように、プラズマポレーションはよく使用される外用ドラッグをスキンへ速く導入するのに使用されることもある。よく使用される外用ドラッグをスキンへ速く導入することの利点は、きつい処方濃度を維持できること、適度な吸収のために外用ドラッグを他の面倒なジェルのようなコンパウンドと混合する必要をなくすことも含む。そのメソドロジーは、追加のＦＤＡの承認の必要を不要としたり、又は、承認スピードを早くしたりするという結果に至る可能性がある。

加えて、いくつかの実施形態では、スキン浸透パフォーマンスとスキンの安全性の最適パランスを達成するように設計された抗酸化剤がプラズマポレーションの間に、かえって免疫反応を引き起こしたり、又は、突然変異の損傷を生存表皮内の細胞のＤＮＡに引き起こしたりする過投与を避け、プラズマに含まれる酸化剤の効果をなくすようにデリバーされる。

非熱プラズマガス、電場及びケミカル酸化剤を時間軸で可変調整するプログラム制御されたコンビネーションによってスキン又はバイオフィルムの最適結果を得る処置を実現できる。

上記の分子に関して多くの実施方法の例があるが、類似の分子量又は同等の直径を持つ粒子は、スキン層を越えて運搬される可能性がある。いくつかの実施形態では、例えば、銀のナノ粒子及び他のメタル又はポリマーナノ粒子のようなナノ粒子は、スキンの孔から運ばれ、そこで反応することが可能である。銀、銅及び他のメタルは細胞溶解や細胞伝達の阻害を誘引することが知られている。ナノ粒子の形態での銀と他のメタルの導入は、微生物との反応に利用できる表面積を増加する。加えて、目的の分子、ワクチン、又はドラッグをプラズマポレーション後にカプセル化するナノ粒子は、これらの分子をコントロールされた深さへの浸透を可能とし、コントロールされた長期間に亘り、活性物質のスキンの特定領域へのリリースをもたらす。量子ドット、ナノチューブ及びその類のナノ粒子は、約２と約４００ナノメーターの間の直径を有するが、プラズマポレーションを使用しスキンを越えて運搬が可能である。

追加の実験では、３ｋＤａデキストラン分子の浸透深さは負荷電圧の直接デューティサイクルに直接比例することが発見された。

実験は、ヘリウムＤＢＤプラズマジェットを５ｍｍのプラズマとスキン表面との隙間で使用し実施された。スキンは、３０秒間、３５００Ｈｚのμ秒パルス電源でプラズマ処置された。チャート１に見られるように、負荷電圧のパルス継続時間を増加は、デキストラン浸透深さの増加の結果となる。

もうひとつの実験は、プラズマ処置後のナノ粒子の浸透を示した。生体外のブタ−スキンがナノ秒幅電源を用いプラズマ処置された。５０ナノメートル染色シリカナノ粒子の水溶液１００μｌが処置域に１５分から１時間の間塗られた。クライオスタット処理スライドイメージ用細胞診が採取された。固定パルス継続時間、固定処置時間で、プラズマ周波数が増加するにつれて浸透深さが増加することが発見された。固定周波数、固定処置時間で、プラズマのパルス継続時間が増加するにつれて浸透深さが増加する。固定周波数、固定パルス継続時間で、プラズマの処置時間が増加するにつれて浸透深さが増加する。１５秒のプラズマ処置がナノ粒子を１７５μｍの深さに運び、１ｋＨｚで３０秒の処置がナノ粒子を約２２２μｍの深さに運搬可能である。

チャート２同様、チャート３でわかるように、負荷パルス数が増加するにつれて、処置分子の浸透深さは増加するに至った。処置分子の容量増加は、はじめは、浸透深さの増加の結果となり、それから、天井を打つ結果となる。同様に、処置分子の濃度を増加することによって、浸透深さの増加は、ある深さまでの増加が観察され、それから天井を打つ。浸透深さは、処置パルス継続時間及びパルス処置周波数に直接依存する。加えて、不連続のナノ秒継続時間パルスの処置は、連続処置と同様又はよりよい結果であることが発見された。パルス継続時間の減少又は、周波数の増加及び／又はデューティサイクルの増加は、スキンへの浸透深さを増加する。より長時間のパルス継続時間は、浅い浸透深さの結果であった。驚くことに、より短時間の処置時間がより深いスキンへの浸透深さとなった。

実施形態は、スキンを使用して例示されたが、すべての記載された実施形態は、どのような組織、上皮組織；粘膜上皮組織；筋肉組織；結合組織；臓器の内外層で同等にうまく働く。

本発明は、ここに記載された実施形態に例示されたが、実施形態は、かなり詳細に記述される一方で、出願人は、添付されたクレームの範囲をいかようにも限定又は制限する意図はない。追加の利点及び変形は当業者に自明であろう。したがって、発明は、より広い態様で、特定の詳細に、機器や実施例に示され記述された代表例に限定されるものではない。したがって、出願人の一般的な発明概念の精神とスコープから乖離せず、このような詳細から離れることも可能である。

Claims (38)

1. 分子をスキンへデリバリ（delivering、配達する）又は移動する方法は以下の：
   プラズマ場をスキンに処置することによって一又は複数の孔をスキンに開けること；
   その後、クリーム、パッチ、ジェル、軟膏、エアゾール、又は、液体のうちから選択された一のキャリアの適用及び前記スキンの表面上に５００Ｄａ以上の分子量の一又は複数の分子を有し；
   一又は複数の分子を所望の深さの孔にパススルー可能とし；そして
   一又は複数の前記孔を閉口可能とする、方法。
2. 前記キャリアは、溶液に溶けている分子を含む請求項１記載の方法。
3. 前記キャリアは、浮遊分子を含む請求項１記載の方法。
4. 前記キャリアは、帯電分子を含む請求項１記載の方法。
5. 前記一又は複数の分子は分子量１０００Ｄａ以上である請求項１記載の方法。
6. 前記一又は複数の分子は分子量３０００Ｄａ以上である請求項１記載の方法。
7. 前記一又は複数の分子は分子量１００００Ｄａ以上である請求項１記載の方法。
8. 前記一又は複数の分子は保湿性分子を含む請求項１記載の方法。
9. 前記一又は複数の分子は化粧用分子を含む請求項１記載の方法。
10. 前記化粧用分子はフィラーを含む請求項９記載の方法。
11. 前記フィラーはコラーゲンを含む請求項１０記載の方法。
12. 前記一又は複数の分子は衛生化分子を含む請求項１記載の方法。
13. プラズマが前記スキンの前記表面に処置され、前記キャリアが一又は複数の分子を含み前記スキンの前記表面に所定の時間塗布処置され、それから、一又は複数の分子が前記第一のプラズマ処置によって生成された前記孔をパススルー後に、前記スキンの前記表面にプラズマ処置される請求項１記載の方法。
14. 一又は複数の分子を含む前記キャリアの前記塗布処置と前記第二のプラズマ処置との間の前記時間は、約１秒と約１２０秒の間である請求項１３記載の方法。
15. 前記プラズマ場は、前記スキンと約１秒から約１２０秒の間前記スキン接触して連続プラズマを生成するプラズマ生成装置によって生成される請求項１記載の方法。
16. 前記プラズマ場は、前記プラズマを約２と２００００Ｈｚとの間のパルス繰り返し周波数でプラズマジェネレータセットによって、生成される請求項１記載の方法。
17. 前記プラズマを生成するプラズマジェネレータの前記パルス継続時間（duration、以下同じ）を約１μｓと約１０μｓの間に設定することをさらに含む請求項１記載の方法。
18. 前記プラズマを生成するプラズマジェネレータの前記パルス継続時間を約０．１ナノ秒と約５００ナノ秒の間に設定することをさらに含む請求項１記載の方法。
19. 前記プラズマを生成するプラズマジェネレータの前記使用率を約１０と約１００％の間に設定することをさらに含む請求項１記載の方法。
20. 前記プラズマはプラズマジェネレータによって生成され及び前記プラズマジェネレータは誘電体バリア放電ジェットプラズマジェネレータである請求項１記載の方法。
21. 前記プラズマはプラズマジェネレータによって生成され、前記プラズマジェネレータは誘電体バリア放電ジェットプラズマジェネレータであり、そして、ヘリウムガス供給（ｆｅｅｄ）を有する請求項１記載の方法。
22. 前記プラズマはプラズマジェネレータによって生成され、前記プラズマジェネレータは大気を使用してプラズマを生成する誘電体バリア放電ジェットプラズマジェネレータである請求項１記載の方法。
23. 前記プラズマはプラズマジェネレータによって生成され、前記プラズマジェネレータはマイクロ秒パルスパワーサプライを備える請求項１記載の方法。
24. 前記プラズマはプラズマジェネレータによって生成され、前記プラズマジェネレータはナノ秒パルスパワーサプライを備える請求項１記載の方法。
25. 前記ナノ秒パルスパワーサプライはプラズマをスキンへ多数の個別パルスを処理する請求項２４記載の方法。
26. 前記多数の個別パルスは、約１から約１００の間の範囲の個別パルスであってパルス継続時間が約１ｎｓと約５００ｎｓの間である請求項２４記載の方法。
27. 前記一又は複数の分子は平均深さが約３０と６００μｍの間の平均深さにドライブされる請求項１記載の方法。
28. 前記一又は複数の分子は平均深さが約１２５と５００μｍの間の平均深さにドライブされる請求項１記載の方法。
29. 前記一又は複数の分子は平均深さが約２００と４００μｍの間の平均深さにドライブされる請求項１記載の方法。
30. 前記一又は複数の分子は平均深さが約２００と１０００μｍの間の平均深さとされる請求項１記載の方法。
31. 前記スキンへのプラズマ処置に先立つ前記スキンの事前準備をさらに含む請求項１記載の方法。
32. 前記事前準備には少なくとも、スキンｐＨ、保湿レベル、温度又は電解質濃度のうちの一つを変えることから成る請求項３１記載の方法。
33. 前記スキンへケミカルスキン浸透エンハンサーエンハンサー（Enhancers、強化剤、以下同じ）を処置することをさらに含む請求項３１記載の方法。
34. 前記ケミカルスキン浸透エンハンサーは、ジメチルスルホキシド、オレイン酸又はエタノールのうちの一つである請求項３３記載の方法
35. ナノ粒子をスキン内へデリバリする、又は、移動する方法であって、以下の：
    一又は複数の孔をスキンへのプラズマ場処置によって皮膚に開口すること；
    ６００ｎｍ以下のサイズの一又は複数のナノ粒子を前記皮膚の表面に処置すること；
    前記一又は複数の孔は前記一又は複数の孔をパススルー可能とし；そして
    前記一又は複数の孔は前記一又は複数の孔を所望の深さまでパススルー可能であり、；そして
    前記一又は複数の孔がクローズ可能とする構成を含む方法。
36. 前記一又は複数のナノ粒子は、シルバー、酸化亜鉛、二酸化チタン、キトサン又は量子ドットを含む請求項３５記載の方法。
37. 前記一又は複数のナノ粒子は、一又は複数の分子、ワクチン又はドラッグをカプセル化した請求項３５記載の方法。
38. 経皮ドラッグ又は局所ドラッグの浸透の速度を増加する方法であって、以下の：
    一又は複数の孔をスキンへのプラズマ場処置によって皮膚に開口すること；
    前記スキンに外用ドラッグ又は経皮ドラッグを塗布処置すること；そして、
    経皮ドラッグ又は局所ドラッグが一又は複数の孔をパススルーして所望の深さに到達可能である構成を含み、
    及び 前記一又は複数の孔を閉口可能とする方法。

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