EA002812B1

EA002812B1 - Проникновение анестезирующих средств для местного воздействия, осуществляемое с помощью лазера

Info

Publication number: EA002812B1
Application number: EA199900695A
Authority: EA
Inventors: Стивен Т. Флок; Кевин С. Марчитто; Чарльз Х. Вестал; Пол Лехман
Original assignee: Трансмедика Интернэшнл, Инк.
Priority date: 1997-01-31
Filing date: 1998-01-14
Publication date: 2002-10-31
Also published as: US20040127815A1; EP1006902A1; US6387059B1; AU738597B2; US6419642B1; US20050010198A1; BR9807816A; US20020133147A1; EP1281367A3; US20030097123A1; US20030045867A1; US6425873B1; AU5917398A; US6056738A; WO1998033444A1; CA2282635A1; EA199900695A1; IL131189A; US6443945B1; JP2001511668A

Abstract

Область применения: изобретение относится к медицине, а именно к лазерным медицинским установкам, и может быть использовано для перфорации кожного покрова при взятии проб крови и кровеносных сосудов при пролонгированном введении лекарственных препаратов. Сущность изобретения: лазерное устройство для перфорации биологических тканей содержит корпус с установленными в нем лампами и активным элементом. Активный элемент установлен в кварцевой трубке. На торцах трубки закреплены глухое и выходное зеркала. На выходе фокусирующей системы под углом относительно оптической оси установлена короткофокусная линза.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области медицинских процедур, а именно к лазерному оборудованию, применяемому при доставке анестезирующих или фармацевтических средств или для извлечения жидкостей, газов или других биомолекул из организма пациента.

Уровень техники

При традиционном способе отбора небольших количеств жидкостей, газов или других биомолекул из организма пациента используется механическая перфорация кожи острым приспособлением, таким как металлический ланцет или игла. Кроме того, типичный способ введения анестезирующих средств или других фармацевтических средств также подразумевает применение иглы.

Эти процедуры имеют много недостатков, в том числе возможность заражения здорового персонала и других людей острым инструментом, использованным для перфорации кожи, а также стоимость обслуживания и удаления биологически опасных отходов.

Когда кожа перфорируется острым приспособлением, таким как металлический ланцет или игла, биологические отходы образуются в форме острого инструмента, загрязненного кровью и/или тканью пациента. Если пациент инфицирован факторами, которые переносятся кровью, такими как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита, или этиологическим фактором любых других болезней, загрязненный острый инструмент представляет серьезную опасность для людей, которые могут вступить с ним в контакт. Например, многие медицинские работники заразились ВИЧ в результате случайного контакта с загрязненным острым инструментом.

Уничтожение или выброс острых загрязненных инструментов после использования создает как материально-техническую, так и финансовую нагрузку для конечного пользователя. Эти затраты приводят, в результате, к социальным последствиям неправильной утилизации. Например, в 1980-е годы уничтожаемые с нарушениями биологические отходы много раз вымывались на общественные пляжи. Неправильное уничтожение также создает вероятность того, что другие люди, например пользователи вводимых внутривенно лекарственных средств, получат зараженные иглы и что болезнь распространится.

Существует еще один недостаток традиционного способа применения иглы для введения анестезирующих или фармацевтических средств, а также для отбора жидкостей, газов или других биомолекул. Боль, связанная с прокалыванием острым инструментом, может сделать процедуру травмирующей, особенно для больных детей, вызывая значительный стресс и страх у пациента. Кроме того, в случае отбора жидкостей, газов или других биомолекул процедура прокалывания часто должна повторяться, прежде чем получится достаточное для образца количество.

Современная технология применения местного анестезирующего средства без применения игл обычно включает (а) смеси с лидокаином для местного воздействия, (б) лекарственный электрофорез, (в) носители или наполнители, представляющие соединения, которые изменяют химические свойства или рогового слоя, или фармацевтического средства, и (г) сонофорез, который включает изменение барьерной функции рогового слоя с помощью ультразвука. Обычно используется крем, содержащий лидокаин, особенно для больных детей, но его необходимо наносить на время до 60 мин, и анестезия проходит на глубину только примерно 4 мм. Недостаточное проникновение лидокаина является следствием барьерной функции рогового слоя. Проблемы, присущие лекарственному электрофорезу, включают сложность системы доставки, стоимость и неизвестную токсикологию длительного воздействия электрического тока. Кроме того, при применении носителей или наполнителей вносят дополнительные соединения, которые могут изменить фармакокинетику представляющего интерес фармацевтического средства или вызвать раздражение.

Таким образом, существует потребность в способе извлечения жидкостей, газов или других биомолекул или введения анестезирующих или других фармацевтических средств, который не требует применения острого инструмента. Способ и аппаратура, описанные здесь, восполняют эту потребность и устраняют необходимость удаления загрязненных инструментов, посредством этого уменьшая опасность заражения.

В последние годы в качестве весьма эффективного точного инструмента при многих хирургических операциях используются лазеры. Среди возможных новых источников лазерного излучения основной интерес для медицины представляют редкоземельные элементы. Одним из наиболее многообещающих источников является кристалл ΥАС (иттрий, алюминий, гранат), легированный ионами эрбия (Ег). С применением этого кристалла можно создать лазер эрбий-УАС (ЕтААС), который можно сконструировать для испускания электромагнитной энергии при длине волны 2,94 мкм, ко торая сильно поглощается, среди прочих материалов, водой. Когда ткань, которая состоит, главным образом, из воды, облучается излучением с такой или близкой длиной волны, энергия передается ткани. Если интенсивность излучения достаточна, может произойти быстрое нагревание с последующим испарением ткани. Кроме того, воздействие такой энергии может привести к фотомеханическому разложению ткани. Описаны некоторые медицинские применения лазеров Ет:УАО в таких дисциплинах, как стоматология, гинекология и офтальмология. См., например, Богдасаров Б.В. и др., Действие излучения лазера Ег:УЛО на твердые и мягкие ткани, препринт 266, Институт общей физики, Москва, 1987; Большаков Е.Н. и др., Экспериментальные основы применения лазера Ег:УАО в стоматологии, 8Р1Е 1353:160-169, Лазеры и медицина (1989) (эти и все другие цитированные здесь ссылки включены в настоящее описание в качестве ссылок).

Сущность изобретения

В настоящем изобретении лазер используется для перфорации или альтерации кожи пациента с тем, чтобы извлечь жидкости, газы или другие биомолекулы или чтобы ввести анестезирующие или другие фармацевтические средства. Перфорация или альтерация производятся посредством облучения поверхности тканимишени импульсом или импульсами электромагнитной энергии от лазера. Перед обработкой добросовестный работник должным образом выбирает длину волны, плотность потока энергии (энергия импульса, деленная на облучаемую площадь), длительность импульса и размер пятна излучения, чтобы точно перфорировать или изменить ткань-мишень на выбранную глубину и устранить нежелательную опасность для здоровой близлежащей ткани.

В соответствии с одним из вариантов воплощения настоящего изобретения лазер испускает импульсный лазерный луч, сфокусированный в маленькое пятнышко для целей перфорации или альтерации ткани-мишени. Путем регулирования выходной мощности лазера оператор может регулировать глубину, ширину и длину перфорации или альтерации в нужных диапазонах.

В другом варианте воплощения изобретения можно использовать лазеры с незатухающей волной или диодные лазеры для удвоения действия импульсного лазерного луча. Эти лазеры модулируются посредством стробирования их выходной мощности или, в случае диодного лазера, с помощью пульсации тока возбуждения в диодном лазере. Общий эффект состоит в достижении кратковременного излучения или серии кратковременных излучений, оказывающих то же проникающее действие на ткань, что и импульсный лазер. Термин модулируемый лазер используется здесь для указания на такое удвоение импульсного лазерного луча.

Термин перфорация используется здесь для указания на абляцию рогового слоя для ослабления или устранения его барьерной функции. Термин альтерация рогового слоя используется здесь для указания на изменение рогового слоя, при котором снижается или устраняется барьерная функция рогового слоя и проницаемость самого рогового слоя возрастает без абляции или за счет только частичной абляции. Импульс или импульсы инфракрасного лазерного излучения с субаблативной энергией, например, 60 мДж (при использовании лазера ЕгУЛО, ТКАИ8МЕП1СА™ 1и1егпа1юиа1, 1ис. (ТКАИ8МЕП1СА™) с лучом излучаемой энергии с длиной волны 2,94 мкм, импульсом 200 мкс (микросекунд) и размером пятна 2 мм) будут изменять роговой слой. Способ можно использовать для трансдермальной доставки лекарственного средства или для получения образцов жидкостей, газов или других биомолекул организма. Лазерное излучение с другой длиной волны и уровнем энергии ниже или выше 60 мДж также может произвести эффект усиления проницаемости без абляции кожи.

Механизм такой альтерации рогового слоя не является определенным. Он может включать изменения природы или функции липидов или белков или являться следствием обезвоживания кожи или механических изменений, произведенных распространяющимися волнами давления или кавитационными пузырьками. Путь, который применяемые местно лекарственные средства проходят через роговой слой, обычно проходит через клетки и/или вблизи них, а также через волосяные фолликулы. Непроницаемость кожи для применяемых местно лекарственных средств зависит от плотности соединений между клетками, а также от биомолекулярного состава клеточных мембран и межклеточной среды. Любые изменения любых молекул, которые происходят в клеточных мембранах или в межклеточной среде, или изменения механической структурной целостности рогового слоя и/или волосяных фолликул могут привести к ослабленной барьерной функции. Полагают, что облучение кожи лучистой энергией, исходящей от лазера Ет:УАО, вызывает заметные изменения в термических свойствах, о чем свидетельствуют изменения в спектрах дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С). а также в инфракрасных спектрах с преобразованием Фурье (БТ1В) рогового слоя. Изменения в спектрах Э8С и БТ1В происходят вследствие изменений в молекулах, или в молекулярной структуре, или в окружающей среде вблизи этих молекул или структур. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, авторы, в порядке рабочей гипотезы, связывают эти наблюдения с изменениями в липидах, молекулах воды и белков в роговом слое, вызванными облучением молекул электромагнитным излучением как путем непосредственного изменения молекул, а также в результате выделения тепла, так и волнами давления, которые также могут изменять молекулы.

Как перфорация, так и альтерация изменяют параметры проницаемости кожи таким образом, что создается возможность для усиленного прохождения через роговой слой фармацевтических средств, а также жидкостей, газов или других биомолекул.

Соответственно, целью настоящего изобретения является способ перфорации или альтерации рогового слоя кожи пациента, который не вызывает кровотечения. Например, перфорация или альтерация, создаваемые в ткани, осуществляются посредством применения лазерного луча, который проникает сквозь роговой слой или как сквозь роговой слой, так и сквозь эпидермис, посредством чего снижается или устраняется барьерная функция рогового слоя. Эта процедура позволяет вводить анестезирующие или другие фармацевтические средства, а также извлекать жидкости, газы или другие биомолекулы через кожу. Кроме того, эта процедура позволяет вводить лекарственные средства амбулаторно неоднократно в течение длительного времени. Скорость и/или эффективность доставки лекарственного средства посредством этого усиливается в случае лекарственных средств, которые или слабо проникают, или неспособны проникать через кожу.

Другой целью настоящего изобретения является альтернативный способ введения лекарственных средств, которые иначе требовалось бы вводить другим способом, например перорально или посредством инъекции, причем за счет этого улучшается соблюдение пациентом режима и схемы лечения и снижается дискомфорт у пациента.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание возможности осуществлять определение различных составляющих компонентов жидкостей организма, таких как глюкоза, или проводить определение газов.

Другой целью настоящего изобретения является устранение применения острых инструментов. Отсутствие загрязненного острого инструмента будет устранять опасность случайного повреждения и сопутствующих ему опасностей для здоровья персонала, пациентов и других людей, которые могут вступить в контакт с острым инструментом. Отсутствие острого инструмента, в свою очередь, устраняет необходимость удаления биологически вредных отходов. Таким образом, настоящее изобретение относится к экологически чистому способу введения анестезирующих или других фармацевтических средств, а также извлечения жидкостей, газов или других биомолекул.

В другом варианте воплощения типичный лазер модифицируется подсоединением контейнерного блока. Такой контейнерный блок может добавляться для (1) повышения эффективности при отборе жидкостей, газов или других биомо лекул; (2) снижения шума, возникающего при перфорации лазерным лучом ткани пациента; и (3) сбора удаленной ткани. С другой стороны, в необязательном контейнерном блоке создается вакуум для ускорения отбора выделяемых материалов, таких как жидкости, газы или другие биомолекулы организма. Контейнерный блок также используется только для сбора удаляемой ткани. Шум, возникающий при взаимодействии лазерного луча с кожей пациента, может вызвать у пациента беспокойство. Необязательный контейнерный блок снижает интенсивность шума и, следовательно, ослабляет беспокойство и стресс у пациента. Контейнерный блок также сводит к минимуму опасность перекрестного загрязнения и гарантирует стерильность собранных образцов. Установка контейнерного блока при применении изобретения уникальна в том отношении, что он закрывает облучаемую ткань во время облучения лазерным лучом, и поэтому можно собирать образцы жидкости, газа или других биомолекул и/или удаляемую ткань, когда осуществляется перфорация или альтерация. Контейнерный блок также можно модифицировать для целей содержания в нем материалов, таких как лекарственные средства, которые могут применяться до, во время или вскоре после облучения.

Типичный лазер, используемый для данного изобретения, не требует особого опыта для его применения. Он может быть небольшим, легким и может использоваться с обычными или подзаряжающимися батарейками. Чем более портативным является лазер и чем легче его использовать, тем больше полезность данного изобретения в различной обстановке, такой как больничная палата, клиника или на дому.

В лазер можно включить элементы безопасности, которые требуются, но специальные очки носить не нужно ни оператору лазера, ни больному и ни кому-либо еще, кто находится поблизости от лазера, когда он используется.

Краткое описание чертежей

Настоящее изобретение специалистам в этой области техники можно лучше понять и оценить его преимущества при обращении к прилагаемым чертежам, где фиг. 1 показывает лазер с его источником питания, высоковольтной схемой формирования импульсов, импульсной лампой, активным стержнем, зеркалами, корпусом и фокусирующей линзой;

фиг. 2 показывает необязательный пружинный фиксатор и необязательно нагреваемый аппликатор;

фиг. 3 показывает альтернативный способ возбуждения стержня активного вещества лазера с использованием диодного лазера;

фиг. 4 показывает альтернативный фокусирующий механизм;

фиг. 5А и 5Б показывают необязательные расщепители луча для одновременного создания множества перфораций;

фиг. 6 показывает пэтч, который можно использовать для стерилизации участка облучения;

фиг. 7 А и 7Б показывают другие пэтчи для стерилизации и/или доставки фармацевтических средств и/или отбора жидкостей, газов или других биомолекул организма;

фиг. 8 показывает необязательный контейнерный блок для сбора жидкостей, газов или других биомолекул организма, удаляемой ткани и/или другого вещества, выделяющегося в месте облучения, и для снижения шума, возникающего при взаимодействии лазера с тканью пациента;

фиг. 9 показывает пробку и центр перфорации в пробке;

фиг. 10 показывает необязательный контейнерный блок для сбора удаляемой ткани и снижения уровня шума, возникающего при взаимодействии лазера с тканью пациента;

фиг. 11 показывает поворачивающее устройство для доставки анестезирующих или других фармацевтических средств;

фиг. 12 показывает упругое крепление кристаллического элемента твердотельного лазера с необязательными отражательными поверхностями, нанесенными на каждый конец элемента;

фиг. 13 показывает пример кристаллического стержня с матовой обработкой по всей окружности всего стержня;

фиг. 14 показывает пример кристаллического стержня с матовой обработкой по всей окружности стержня на две третьих его длины;

фиг. 15 показывает пример кристаллического стержня с матовыми полосками вдоль его продольной оси;

фиг. 16 показывает поперечное сечение кристаллического стержня активного вещества лазера, окруженного материалом с более высоким показателем преломления, чем показатель преломления стержня;

фиг. 17А-17Ж показывают различные примеры контейнерного блока;

фиг. 18 показывает распылитель для доставки анестезирующих или других фармацевтических средств;

фиг. 19 показывает примеры контейнерного блока при применении с лазером;

фиг. 20 показывает пример линзы с маской;

фиг. 21 представляет график, показывающий результаты исследования с использованием кортикостерона, который показывает усиленное проникновение (превышающее контрольное) при энергии 77 и 117 мДж;

фиг. 22 показывает снижение импеданса кожи ίη νίνο при использовании лазерных импульсов различной энергии;

фиг. 23-24 показывают результаты исследования проникновения насыщенной тритием воды (³Н₂О) с участием кожи человека, подвергнутой воздействию лазера при энергии от 50 мДж (1,6 Дж/см²) до 1250 мДж (40 Дж/см²);

фиг. 25 показывает гистологические срезы кожи человека, облученной при энергии 50 и 80 мДж;

фиг. 26 представляет диаграмму по результатам исследования с использованием ДНК, показывающую усиленное проникновение через кожу, облученную при энергии излучения 150 и 300 мДж;

фиг. 27 показывает зависимость потери воды через кожу человека ίη νίνο от энергии импульса лазера (Дж);

фиг. 28 представляет график И8С-анализа нормально гидратированного (66%) рогового слоя человека и анализа рогового слоя человека, облученного лазером Ег:УЛС с использованием субаблативной энергии импульса 60 мДж;

фиг. 29-31 представляют диаграммы, показывающие теплоту перехода (мкДж), середину перехода (°С) и полную ширину полумаксимума перехода (°С) в спектрах И8С рогового слоя, обработанного различными способами;

фиг. 32-33 представляют диаграмму и графики спектров ΕΤΙΚ контрольного и подвергнутого воздействию лазера рогового слоя;

фиг. 34 показывает положение амидной связи Ι (амид Ι) (см^-1) как функции обработки рогового слоя;

фиг. 35 показывает положение колебаний СН₂ (см^-1) как функции обработки рогового слоя;

фиг. 36 показывает гистологический срез кожи крысы, облученной при 80 мДж;

фиг. 37 показывает гистологический срез кожи человека, облученной при 80 мДж;

фиг. 38 показывает результаты анализа на побледнение ίη νίνο;

фиг. 39-41 показывают проникновение γинтерферона, инсулина и лидокаина через кожу человека ίη νίίτο;

фиг. 42 показывает пример расщепителя луча, подходящего для получения мест одновременного облучения;

фиг. 43 показывает одну из возможных картин мест перфорации или альтерации при применении расщепителя луча.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к способу перфорации или альтерации кожи либо для отбора образцов жидкостей, газов или других биомолекул, либо для введения анестезирующих или других фармацевтических средств. Изобретение использует лазерный луч, специфически сфокусированный, и обработку лазерным излучением при соответствующей длине волны для создания небольших перфораций или изменений в коже пациента. В предпочтительном варианте воплощения изобретения лазерный луч имеет длину волны между примерно

0,2 и 10 мкм. Предпочтительнее длина волны составляет примерно от 1,5 до 3,0 мкм. Наиболее предпочтительно длина волны равна примерно 2,94 мкм. В одном из вариантов воплощения изобретения лазерный луч фокусируется линзой для образования на коже облучаемого пятна размером приблизительно 0,5 мкм - 5,0 см в диаметре. Необязательно пятно может иметь форму щели шириной примерно 0,05-0,5 мм и длиной до 2,5 мм.

Пользователь может рассматривать несколько факторов при определении лазерного луча, в том числе длину волны, плотность энергии, длительность импульса и размер пятна облучения. В предпочтительном варианте воплощения изобретения плотность энергии находится в интервале 0,03-100000 Дж/см² Предпочтительнее плотность энергии находится в интервале 0,03-9,6 Дж/см². Длина волны частично зависит от природы материала лазера, такого как Ег:УЛС. Длительность импульса является следствием длительности импульса, создаваемого, например, набором конденсаторов, импульсной лампой и материалом стержня лазера. Длительность импульса составляет оптимально от 1 фс (фемтосекунды) до 1000 мкс.

В соответствии со способом настоящего изобретения перфорация или альтерация, произведенные лазером, не производятся одним импульсом лазера. В предпочтительном варианте воплощения изобретения пользователь формирует перфорацию или альтерацию в роговом слое с использованием множества лазерных импульсов, каждый из которых перфорирует или изменяет только часть толщины ткани-мишени.

В связи с этим можно только приблизительно оценить энергию, требуемую для перфорации или альтерации рогового слоя множеством импульсов, взяв энергию одного импульса и разделив ее на число нужных импульсов. Например, если для пятна определенного размера для получения перфорации или альтерации через весь роговой слой требуется энергия 1 Дж, тогда можно получить количественно подобную перфорацию или альтерацию с использованием десяти импульсов, каждый из которых несет 1/10 этой энергии. Поскольку желательно, чтобы пациент не сдвигал ткань-мишень во время облучения (время реакции человека составляет порядка 100 мс или около этого) и чтобы тепло, выделяемое каждым импульсом, существенно не рассеивалось, в предпочтительном варианте воплощения изобретения скорость повторения импульсов, исходящих от лазера, должна быть такой, чтобы полная перфорация образовалась за время менее 100 мс. С другой стороны, ориентацию ткани-мишени и лазера можно зафиксировать механически таким образом, чтобы во время облучения не происходило изменения положения мишени.

Чтобы проникнуть через кожу таким образом, чтобы не вызвать сильного, если таковое происходит, кровотечения, кожа перфорируется или изменяется через наружную поверхность, такую как роговой слой, но не глубже, чем до капиллярного слоя. Лазерный луч фокусируется точно на коже, создавая диаметр луча на коже порядка 0,5 мкм - 5,0 см. Ширина может иметь любой размер, регулируемый анатомией облучаемого участка и нужной скоростью проникновения фармацевтического средства, которое применяется, или жидкости, газа или другой биомолекулы, которые извлекаются. Фокусное расстояние фокусирующей линзы может быть любым, но в одном из вариантов воплощения изобретения оно составляет 30 мм.

Посредством изменения длины волны, длительности импульса, плотности энергии (которая является функцией выхода энергии лазера (в джоулях) и размера луча в фокальной точке (см²)) и размера пятна облучения можно изменять действие на роговой слой от абляции (перфорация) до отсутствия абляции или частичной абляции (альтерация). Как абляция, так и неаблативная альтерация рогового слоя приводят к усиленному проникновению применяемых затем фармацевтических средств или извлечению жидкости, газа или другой биомолекулы.

Например, посредством уменьшения энергии импульса при сохранении других переменных постоянными возможно изменение воздействия на ткань от абляции до ее отсутствия. С использованием Ет:УЛ6 лазера ΤΚ.ΛΝ8ΜΕΌΙΟΆ™, длительность импульса которого составляет примерно 300 мкс, с одним импульсом или лучистой энергией и при облучении на коже пятна диаметром 2 мм, энергия импульса выше приблизительно 100 мДж вызывает частичную или полную абляцию, в то время как любая энергия импульса ниже приблизительно 100 мДж вызывает частичную абляцию или неаблативную альтерацию рогового слоя. Необязательно, посредством применения многих импульсов пороговая энергия импульса, требуемая для интенсификации доставки фармацевтических средств, снижается в число раз, приблизительно равное числу импульсов.

С другой стороны, посредством уменьшения размера пятна при поддержании других переменных неизменными также возможно изменить воздействие на ткань от аблативного до неаблативного. Например, уменьшение площади пятна вдвое приведет к уменьшению вдвое энергии, требуемой для получения такого же эффекта. Излучение с диаметром, уменьшенным до 0,5 мкм, можно получить, например, посредством соединения выхода луча лазера с линзой объектива микроскопа (например, доступного от ΝίΚοη. 1пс., Мелвилл, Нью-Йорк). В таком случае возможно сфокусировать луч до пятен размером на пределе разрешения микроскопа, что, вероятно, составляет примерно 0,5 мкм. Действительно, если луч имеет профиль по Гауссу, размер площади, испытывающей воздействие излу чения, может быть меньше измеренного диаметра луча и может превышать разрешение изображения микроскопа. В этом случае для неаблативного изменения ткани подошло бы применение плотности энергии 3,2 Дж/см², для чего, в случае пятна размером полмикрона, потребуется энергия импульса примерно 5 нДж. Такой небывало низкий уровень энергии импульса легко получить от диодных лазеров и можно также получить, например, от лазера Εγ:ΥΆΟ посредством ослабления луча поглощающим фильтром, таким как стекло.

Необязательно, посредством изменения длины волны лучистой энергии при поддержании других переменных неизменными возможно изменить воздействие на ткань от аблативного до неаблативного. Например, применение лазера Ηο:ΥΆΟ (гольмий:УАС; 2,127 мкм) вместо лазера Εγ:ΥΆΟ (эрбий:УАС; 2,94 мкм) обычно приводит к меньшему поглощению энергии тканью с образованием меньшей перфорации или альтерации.

Пикосекундные и фемтосекундные импульсы, генерируемые лазером, также можно использовать для получения альтерации или абляции в коже. Это можно осуществить модулируемыми диодными или другими лазерами со схожим управлением (ге1а!еД тюгосЫр), которые выдают отдельные импульсы длительностью в интервале от 1 фс до 1 мс. (См. Ό. 81еги е! а1., Согпеа1 ЛЫаДои Ьу ПаиокесоиД, йсокесоиД, аиД Рет1о8есоиД Ьакегк а! 532 аиД 625 ит, Согиеа1 Ьакег ЛЫаДои, νοί. 107, рр. 587-592 (1989), включена в настоящее описание в качестве ссылки, где описывается применение импульсов длительностью, сниженной до 1 фс).

В соответствии с одним из вариантов воплощения настоящего изобретения анестезирующее или фармацевтическое средство можно ввести сразу же после лазерного облучения. Два варианта воплощения данного изобретения включают распылитель (фиг. 18) или поворачивающее устройство (фиг. 11). В случае поворачивающего устройства лазерный луч распространяется через отверстие 162, имеющееся в шаровом наконечнике 164 поворачивающего устройства. В другом случае поворачивающее устройство можно расположить вблизи траектории лазерного луча через аппликатор одноразового использования. После облучения поворачивающее устройство поворачивается над облученным участком, причем теперь можно вводить нужное анестезирующее или фармацевтическое средство. В случае распылителя анестезирующее средство вводится из резервуара для лекарственного средства 166 с применением сжатого газа. После облучения цилиндр 168, содержащий сжатый газ (такой как, например, диоксид углерода), включается для разбрызгивания определенного количества анестезирующего или фармацевтического средства над облученным участком.

С другой стороны, может быть выгодно приложить избыточное давление к резервуару с лекарственным средством, посредством чего лекарственное средство продвигается в кожу, или создать пониженное давление в собирающем резервуаре, усиливая, таким образом, диффузию веществ для анализа из кожи. Давление окружающей среды составляет 760 мм рт.ст. или 1 атм. Поскольку гидростатическое давление при стоячем положении индивидуально, разница в относительном давлении в голове может составлять 10 мм ниже величины давления на уровне шеи и быть на 90 мм выше, чем в стопах. В руках разница может составлять от 8 до 35 мм рт.ст. Отмечается также, что поскольку сердце бьется, динамическое давление (у нормального здорового индивидуума) при циркуляции составляет 80-120 мм рт.ст. Таким образом, для проникновения лекарственного средства через кожу (например, в руку), подходящим может быть избыточное давление, превышающее (760+35) мм рт.ст. Давление несколько выше 1 атм было бы подходящим для усиления проникновения лекарственного средства и еще не может усилить диффузию в кровоток из-за динамического давления в кровотоке. Более высокое давление может выгодно усилить диффузию в кровоток. Однако давление, возможно, превышающее 5 атм или равное 5 атм, в течение длительного времени может фактически привести к побочным эффектам.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения используется струя краски или метка для маркировки места облучения. Облученные участки часто не различимы для глаза, соответственно медицинский работник может не знать, где точно применять анестезирующее или фармацевтическое средство после лазерного облучения. Данное изобретение также относится к способам маркировки кожи с тем, чтобы место облучения было видным. Например, струя краски (аналогичная используемым в принтерах) может быть включена до, во время или сразу после облучения лазером. Кроме того, место абляции можно отметить кружком вокруг него или можно использовать ряд линий, нарисованных направленными внутрь к месту абляции. С другой стороны, безопасный наконечник или аппликатор однократного использования можно пометить красящим веществом по краю (край, который прикасается к коже пациента). Вхождение в контакт кожи с аппликатором до, во время или сразу после воздействия лазера дает отметку на коже в месте облучения.

Для некоторых целей полезно создать множество перфораций или альтераций кожи, одновременно или быстро друг за другом. Чтобы это осуществить, к лазеру можно присоединить, необязательно, расщепитель луча, такой как диодный лазер, или можно использовать лазеры с родственным управлением. Множество облученных участков, создаваемых одновре менно или последовательно, может привести к усиленному, по сравнению с одним участком облучения, поглощению лекарственных средств (т.е. усилению поглощения пропорционально общему числу аблативных участков). Пример расщепителя луча 48, подходящего для применения с лазером, можно найти на фиг. 42. С использованием такой техники на коже можно получить любую геометрическую картину из пятен. Поскольку диффузия в кожу применяемых местно лекарственных средств может быть приблизительно симметричной, благоприятная картина пятен облучения для доставки лекарственных средств для местного воздействия (такая, что в результате равномерная местная концентрация могла бы иметь место на возможно большей площади) может представлять расположение каждого пятна на равном расстоянии от любого другого на картине зигзагообразной формы (фиг. 43).

С другой стороны, множество мест облучения или облученные участки произвольного размера и формы можно получить при применении сканера. Например, в качестве сканера могут работать колеблющиеся зеркала, которые отражают луч энергии излучения лазера.

В случае применения лазерного устройства для доставки анестезирующего или фармацевтического средства, а также для извлечения жидкости, газа или другой биомолекулы с лазером работают таким образом, что часть кожи пациента располагается в месте фокуса лазера в пределах аппликатора. Для перфорации или альтерации для доставки анестезирующих и других фармацевтических средств, а также для извлечения жидкости, газа или другой биомолекулы предпочтителен участок кожи, который меньше контактирует с тяжелыми предметами или источниками загрязнений, но это не является требованием. Примерами таких участков является кожа на плече, голени, животе или спине. Необязательно кожа в это время активируется нагревательным элементом, чтобы уменьшить лазерную энергию, требуемую для альтерации или абляции рогового слоя.

Предпочтительно держатель снабжается отверстием, совпадающим с фокальной плоскостью оптической системы. Необязательно, как показано на фиг. 2, к держателю можно присоединить пружинный фиксатор 36 с тем, чтобы, когда пациент слегка надавливает на фиксатор, на выемку для фокальной точки, переключатель замыкался и лазер начал выдавать импульс излучения. В этом устройстве фокальная точка луча не находится на одной линии с концом держателя до тех пор, пока этот конец нажат. В крайне маловероятном случае случайной разрядки лазера прежде чем ткань будет размещена должным образом со стороны лазерного аппликатора, оптическое устройство будет выдавать плотность потока энергии существенно меньшую, причем, таким образом, на непредусмот ренные мишени оказывается ничтожное воздействие.

Способ данного изобретения можно сделать эффективнее с использованием лазера с длиной волны, которая специфически поглощается представляющими интерес компонентами кожи (например, водой, липидами или белками), которые в значительной степени влияют на проницаемость тканей кожи. Однако выбирать лазер, излучающий сильно поглощаемую длину волны, не требуется. Альтерация липидов в роговом слое может увеличить проницаемость, причем в то же время удается избежать применения больших энергий, необходимых для воздействия на белки и воду.

Было бы выгодно иметь возможность использовать для абляции или альтерации рогового слоя особые лазеры, иные чем Ег:УЛС. Например, лазерные диоды, испускающие энергию излучения с длиной волны 810 нм (0,8 мкм), являются дешевыми, но излучение с такой длиной волны поглощается тканью только в незначительной степени. В другом варианте воплощения данного изобретения в поверхность кожи вносится краситель или посредством нанесения на исходный роговой слой, или посредством нанесения на участок, обработанный лазером Ег:УАС (так что может иметь место пенетрация красителя), который поглощает такую длину волны излучения. Например, индоцианиновый зеленый (1С6), который является безвредным красителем, применяемым при ангиографии сетчатки и при исследованиях клиренса печени, максимально поглощает при 810 нм, когда находится в плазме (81ерйеп Е1оск апб 81еуеп 1асс.|ие5. Т11егта1 Ьатаде о£ В1ооб УеккеН ίη а На! 8кт-Р1ар \Утбо\\' СйатЬег Ьйпд 1пбосуашпе Сгееп апб а РиНеб А1ехапбгйе Ьазег: А Реа81ЬШ1у 81ибу, Ьазег Меб. 8ск, 8, 185-196, 1993). Ожидается, что этот краситель, когда находится в роговом слое, поглощает энергию излучения 810 нм от диодного лазера (например, лазера 6аА1А§), причем за счет этого повышается температура ткани и затем дело идет к абляции или молекулярным изменениям, приводящим к ослабленной барьерной функции.

С другой стороны, можно химически изменить оптические свойства кожи для усиления последующего поглощения энергии лазерного излучения без химикатов, фактически присутствующих во время облучения лазером. Например, 5-аминолевулиновая кислота (5-АЬА) является предшественником порфиринов, которые представляют молекулы, участвующие в образовании и поведении гемоглобина. Порфирины являются сильными поглотителями света. Введение 5-АЬА стимулирует образование порфиринов в клетках, но сама она расходуется в этом процессе. Впоследствии в этой ткани будет происходить усиленное поглощение энергии излучения с длинами волн, которые поглощают порфирины (например, 400 или 630 нм).

Другим способом усиления поглощения энергии излучения в роговом слое без добавления экзогенного абсорбирующего соединения является гидратация рогового слоя посредством, например, создания на коже перед облучением лазером запирающего барьера. В этом случае вода, образовавшаяся в самом организме, продолжает диффундировать сквозь роговой слой и выходить через поры кожи, но предохраняется от испарения запирающим барьером. Таким образом, в наличии имеется влага для дополнительного насыщения рогового слоя. Так как энергия излучения, испускаемого лазером Ег:УЛС. сильно поглощается водой, этот процесс мог бы увеличить коэффициент поглощения рогового слоя, и, таким образом, может потребоваться меньше энергии для индуцирования альтераций или абляций в роговом слое для более интенсивной доставки лекарственных средств для местного воздействия.

Кроме того, аблатированный лазером участок в конечном счете заживает в результате инфильтрации кератиноцитов и кератина (которая завершается, возможно, за две недели) или за счет диффузии сыворотки через подвергнутые абляции места, которая образует сгусток (или струп). который эффективно изолирует подвергнутые абляции места. Для долговременной местной доставки лекарственных средств или в случае множественных последовательных введений лекарственных средств для местного воздействия может быть выгодным сохранение места, подвергнутого абляции, открытым в течение длительного времени.

Таким образом, еще в одном варианте воплощения данного изобретения подвергнутое или не подвергнутое абляции место сохраняется открытым путем сохранения влаги на облученном участке. Это осуществляется посредством сведения к минимуму контакта подвергнутого абляции участка с воздухом и/или подачи жидкости для сохранения подвергнутого абляции участка во влажном состоянии, и/или биохимическим способом, как в роговом слое. Применение пэтча (содержащего, например, мазь, такую как вазелин, или мазь, содержащую гидрокортизон) на этом месте может помочь сохранить его открытым. Гидрогелевый пэтч также может послужить для обеспечения необходимой влажности. Кроме того, цитотоксичные лекарственные средства, такие как цисплатин, блеомицин, доксурубицин и метотрексат, например, нанесенные местно в небольших концентрациях, могут локально предотвратить клеточную инфильтрацию и заживление раны. Кроме того, применение после облучения витамина С (аскорбиновой кислоты) или других известных ингибиторов образования меланина может помочь предотвратить дополнительное окрашивание кожи на участке после обработки.

Сканирование лазером, генерирующим в непрерывном режиме (Сет)

Возможно при управлении ЭВМ и микропроцессорном управлении осуществить сканирование ткани-мишени лазерным лучом (или в непрерывном, или в импульсном режиме) и свести к минимуму или устранить термические повреждения эпидермиса или прилегающих анатомических структур.

Например, сканер (изготовленный из электрооптических или механических компонентов) можно приспособить для непрерывного перемещения лазерного луча по участку, определенному пользователем. Этот участок может быть произвольного размера и формы. Траектория сканирования может быть спиральной или растровой. Если лазер является импульсным или модулируемым, тогда возможно получение дискретной случайной картины, когда сканирующее оптическое или механическое устройство направляет луч к какому-либо месту на коже, производится обработка лазером, и затем сканирующее оптическое или механическое устройство направляет луч на другое место (предпочтительно не соседнее с первым пятном, так что у кожи есть время остыть, прежде чем будет создаваться пятно рядом).

Этот метод сканирования использовался раньше с лазерами на парах меди (при лечении капиллярной гемангиомы) и применяется с СО₂лазерами для целей косметического выравнивания (Тас1а1 гекшТасшд). В первом случае мишенью являются субэпидермальные кровеносные сосуды, в то время как в последнем случае испаряется и плавится примерно 100 мкм ткани при каждом проходе лазера.

Доставка анестезирующих средств

Лазер можно использовать для перфорации или альтерации кожи в наружном слое, таком как роговой слой, но не на такую глубину, как до капиллярного слоя, чтобы получить возможность ввести местно анестезирующие средства для местного воздействия. Нанесенные местно анестезирующие средства должны проникнуть сквозь роговой слой, чтобы оказать действие. В настоящее время для облегчения трансдермальной диффузии некоторых лекарственных средств используются соединения, действующие как носители лекарственных средств. Эти носители иногда изменяют поведение лекарственного средства или сами являются токсичными.

Вместе с набором других параметров амплитуда источника накачки лазера будет определять интенсивность лазерного импульса, который, в свою очередь, будет определять глубину полученной перфорации или альтерации. Следовательно, можно отрегулировать лазер различным образом, чтобы получить перфорацию или альтерацию рогового слоя разной толщины.

Необязательно можно расположить поглотитель луча таким образом, чтобы не затруднять применение лазера для перфорации или альтерации по краям. Поглотитель луча будет поглощать любое рассеянное электромагнитное излучение от луча, которое не поглощается тканью, предотвращая, таким образом, возникновение повреждения рассеянным излучением. Поглотитель луча можно сконструировать так, чтобы его можно было удалить в случаях, когда присутствие поглотителя луча будет препятствовать размещению части тела на аппликаторе.

Этот способ доставки анестезирующих средств создает совсем небольшую зону, в которой ткань облучается, и только очень малую зону термального некроза. Практически круглой формы место облучения может составлять 0,15,0 см в диаметре, в то время как отверстие в форме щели может иметь приблизительно 0,050,5 мм в ширину и приблизительно до 2,5 мм в длину, хотя могут использоваться щели другой ширины и длины. В результате залечивание происходит быстрее или так же быстро, как залечивание после прокола кожи острым инструментом. После облучения на кожу затем можно нанести анестезирующее средство непосредственно или в виде фармацевтически приемлемой композиции, такой как крем, мазь, лосьон или пэтч.

С другой стороны, зону доставки можно расширить с помощью стратегически важного расположения мест облучения и с применением множества мест. Например, участок кожи можно анестезировать посредством сканирования сначала нужного пространства импульсным лазером так, чтобы каждый импульс был достаточным, чтобы вызвать перфорацию или альтерацию. Это можно осуществить с помощью модулируемых диодных лазеров или лазеров со схожим управлением, которые дают отдельные импульсы длительностью в интервале от 1 фс до 1 мс (см. Ό. 8!егп е! а1., Согпеа1 ЛЫайои Ьу Ыапокесопб, йеокееопб, апб Рет1о8есопб Ьакега а! 532 апб 625 пт, Согпеа1 Ьакет ЛЫайоп, уо1. 107, рр. 587-592 (1989), работа, включенная в настоящее описание в качестве ссылки, где описывается применение импульсов длительностью до 1 фс). Анестезирующее средство (например, 10% лидокаин) затем можно нанести на обработанный участок, чтобы получить зону анестезии.

Способ настоящего изобретения можно применить для переноса различных анестезирующих средств. Эти анестезирующие средства различаются по своей системной и локальной токсичности, степени полученной анестезии, времени начала наступления анестезии, длительности времени, когда действует анестезия, биораспределению и побочному действию. Примеры анестезирующего средства для местного воздействия при косметическом выравнивании кожи лазером можно найти в работе РЮраШск

К..Е., ^1Шат§ В., Со1бтап М.Р., Ргеорегайуе Лпеййеыа апб Ройоретайуе Сопыбетайопк ш Ьакет КекигТастд, 8етш. Си!ап. Меб. 8игд. 15(3):170-6, 1996. Неполный список включает кокаин, прокаин, мепивакаин, этидокаин, ропивакаин, бупивакаин, лидокаин, тетракаин, дибукаин, прилокаин, хлоропрокаин, гексилкаин, фентанил, прокаинамид, пиперокаин, МЕСХ (деэтилированный лидокаин) и РРХ (пипеколилксилидин). Ссылки на публикации по анастезирующим средствам для местного воздействия можно найти в работе К.ибо1рй бе 1опд, Ьоса1 Лпеййейск, МокЬу-Уеат Воок: 81. Ьошк, 1994.

Доставка фармацевтических средств

Способ настоящего изобретения можно также использовать для доставки фармацевтических средств так же, как в случае описанной выше доставки анестезирующих средств. Посредством соответствующего изменения уровня мощности и/или размера сечения лазерного луча можно получить перфорации или альтерации, которые не проникают на глубину капиллярного слоя. Эти перфорации или альтерации можно сделать только в верхнем слое, таком как роговой слой, или как в роговом слое, так и в эпидермисе. Необязательно можно использовать оптический поглотитель луча или лазер, генерирующий последовательность импульсов, чтобы можно было получить или одну, или множество перфораций или альтераций в нужном участке. После перфорации или альтерации фармацевтическое средство можно нанести на кожу или непосредственно, или в фармацевтически приемлемой композиции, такой как крем, мазь, лосьон или пэтч.

Способ настоящего изобретения можно использовать для переноса многих действующих системно фармацевтических веществ. Примерами являются нитроглицерин и противорвотные средства, такие как скополамин; антибиотики, такие как тетрациклин, стрептомицин, сульфамидные лекарственные средства, канамицин, неомицин, пенициллин и хлорамфеникол; различные гормоны, такие как паратиреоидный гормон, гормон роста, гонадотропины, инсулин, АКТГ, соматостатин, пролактин, плацентарный лактоген, меланоцит-стимулирующий гормон, тиротропин, паратиреоидный гормон, кальцитонин, энкефалин и ангиотензин; стероидные и нестероидные противовоспалительные средства и системные антибиотические, противовирусные или противогрибковые средства.

Доставка фармацевтических средств местного воздействия

Полученная с помощью лазера перфорация или альтерация предоставляет уникальное место для местного поглощения фармацевтических веществ в нужной области. Так, можно достичь высоких локальных концентраций вещества, которое эффективно в области, проксимальной к облученному участку, вследствие ограниченного растворения вблизи места применения. Этот вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу лечения локальных боли или инфекций или к применению вещества в небольшой определенной зоне непосредственно, причем таким образом устраняется необходимость в доставке больших, потенциально токсичных количеств системным путем посредством перорального или внутривенного введения. Действующие местно фармацевтические средства, такие как алпростадил (например, Сауег)ес1 от Рйагшааа & υρ)ο1ιη). различные антибиотики, противовирусные или противогрибковые средства или химиотерапевтические или противораковые средства, можно доставлять с использованием данного способа для обработки участков, проксимальных к месту доставки. Биофармацевтические средства на основе белков или ДНК также можно доставлять с использованием данного способа.

Иммунизация

Как и в случае доставки фармацевтических средств, через кожу в целях иммунизации можно вводить антигены, полученные из вирусов, бактерий, или другое средство, которое стимулирует иммунный ответ. Перфорации или альтерации получают в наружных слоях кожи, или по одной, или во множестве, и в соответствующей композиции дается иммуноген. В случае бустерных иммунизаций, когда доставка в течение периода времени усиливает иммунную реакцию, иммуноген можно давать в композиции, которая постепенно проникает через перфорации или альтерации, но со скоростью, превышающей возможную скорость проникновения через кожу без перфорации или альтерации.

Вышеизложенное предлагает клиницистам новый подход к иммунизации путем решения некоторых проблем, встречающихся при других способах введения (например, многие вакцины не действуют при пероральном или внутривенном введении). Кроме того, кожа часто является первой линией обороны от враждебных микроорганизмов, и иммунная реакция в коже частично состоит из антител к иммуноглобулину А (1дА). как в слизистых оболочках. Ученые долго искали способы индуцирования защитных свойств слизистых оболочек с использованием различных вакцинных препаратов. К сожалению, они добились ограниченного успеха, поскольку для генерации реакции на 1дА вакцины должны доставляться в слизистые оболочки в кишку или синусы, в которые трудно попасть стандартным композициям. Посредством интрадермальной иммунизации можно генерировать уникальные популяции антител, которые включают 1дА - критический элемент защитных свойств слизистых оболочек. Этот интрадермальный способ представления антигена с помощью лазера можно использовать как средство для генерации антител к 1дА против враждебных микроорганизмов.

Доставка аллергенов

Традиционные аллергические пробы требуют, чтобы аллерголог сделал множество проколов в коже пациента и применил специфические аллергены, чтобы сделать определения, относящиеся к интрадермальной повышенной чувствительности. Способ данного изобретения можно использовать для воспроизводимой доставки аллергенов для аллергических проб. Можно сделать множество перфораций или альтераций в наружном слое кожи, не проникая до капиллярного слоя. Затем на кожу можно нанести множество аллергенов, как при аппликационной кожной пробе. Одним из преимуществ такого метода является то, что нарушение барьерной функции рогового слоя (т.е. лазерное облучение) является более сообразным, чем проколы, сделанные острым инструментом.

Доставка усилителей проникновения

Некоторые соединения можно использовать для усиления проникновения веществ в ткани под перфорированным или аблатированным роговым слоем. К таким усилителям относятся ДМСО, спирты и соли. Другие соединения специфически помогают проникновению в силу специфического действия, такого как увеличение абляции или улучшение капиллярного кровотока посредством ограничения воспаления (т.е. салициловая кислота). Способ данного изобретения можно использовать для доставки таких усилителей проникновения. В верхнем слое кожи можно сделать множество или отдельную перфорацию или альтерацию, не затрагивая капиллярный слой. Затем на облученный участок можно нанести множество усилителей проникновения в виде пэтчей на коже.

Доставка противовоспалительных лекарственных средств

Аналгезирующие средства и другие нестероидные противовоспалительные средства можно заставить проходить через перфорированный или измененный роговой слой для локального воздействия на ткань вблизи места облучения. Например, противовоспалительные средства, такие как нестероидное лекарственное средство индоцин (Мегск & Со.). являются эффективными средствами для лечения ревматоидного артрита, когда принимаются перорально, но иногда могут происходить желудочно-кишечные расстройства. Посредством введения таких средств через места перфорации или альтерации, полученные с помощью лазера, этих потенциально опасных желудочно-кишечных осложнений можно избежать. Кроме того, вблизи места облучения можно быстрее достичь высоких локальных концентраций этих средств, в противоположность системным концентрациям, достигаемым при пероральном введении.

Взятие образцов жидкостей, газов или других биомолекул

Лазер можно использовать для образования перфорации или альтерации кожи сквозь наружный слой, такой как роговой слой, но не на глубину расположения капиллярного слоя, чтобы иметь возможность взять образцы жидкостей, газов или других биомолекул. Жидкость, газ или другую биомолекулу можно использовать для самых разных анализов. Наряду с набором других параметров, амплитуда источника накачки лазера будет определять интенсивность лазерного импульса, который, в свою очередь, будет определять глубину полученной перфорации или альтерации. Следовательно, можно отрегулировать настройку лазера, чтобы создать возможность для проникновения в кожу разной толщины.

Такой способ отбора жидкостей, газов или других биомолекул создает весьма небольшую зону, в которой ткань облучается, и только экстремально маленькую зону термального некроза. Например, практически круглой формы место облучения может составлять 0,1-1 мм в диаметре, в то время как отверстие в форме щели может иметь приблизительно 0,05-0,5 мм в ширину и приблизительно до 2,5 мм в длину. В результате залечивание происходит быстрее или так же быстро, как залечивание после прокола кожи острым инструментом.

Жидкость, газ или другую биомолекулу можно собрать в подходящий сосуд, такой как маленькая пробирка или капиллярная трубка, или в контейнерный блок, размещенный между лазером и тканью, как описано выше. Способ не требует контакта. Следовательно, не загрязняются ни пациент, ни жидкость, газ или другая биомолекула, которые взяты, ни инструмент, создающий перфорацию или альтерацию.

Метод настоящего изобретения можно использовать для взятия образцов внеклеточной жидкости, чтобы определить содержание глюкозы или подобных соединений. Глюкоза присутствует во внеклеточной жидкости в такой же концентрации, как уровень глюкозы в крови (или в известном соотношении с ним) (например, см. ЬопитоШ Р., 81г1пЬсгд Ь. Уайбайои оГ 111с ш1егиа1 гсГсгспсс 1сс11пк.|ис Ют еаНЬтайид ш1сто б1а1у818 са1йс1ст8 1и 8Йи, Ас1а Рйу8ю1од1са1 Зсапб1иау1са, 153(4):37580, 1995 Арг.).

Перфорация или альтерация рогового слоя вызывает локальное возрастание потери воды через кожу (называемую трансдермальной потерей воды или ТЕ\УЬ). Как показано на фиг. 27, с возрастанием плотности лазерной энергии (Дж/см²) происходит соответствующее возрастание потери воды. Результаты с полоской клейкой ленты являются позитивным контролем, который доказывает, что измерение действительно чувствительно к повышенному испарению воды через кожу.

Два использованных уровня энергии на фиг. 27: 40 и 80 мДж (1,27 и 2,55 Дж/см²), являются неаблативными и, следовательно, показывают, что неаблативная энергия позволяет изменить барьерную функцию рогового слоя, что приводит к усиленной трансдермальной потере воды, что можно определить по диагностическому образцу внеклеточной жидкости.

Помимо глюкозы, можно также провести анализ других соединений и паталогических агентов во внеклеточной жидкости. Например, вне клеток присутствует ВИЧ, что можно установить в соответствии со способом настоящего изобретения. Преимущество получения образцов для анализа на ВИЧ без взятия образца крови с помощью острого инструмента, которым впоследствии можно заразить здорового пользователя, очевидно. Кроме того, настоящее изобретение можно использовать при неаблативной работе лазера для ослабления или устранения барьерных свойств некожных барьеров в организме человека, например мембран гематоэнцефалического барьера, таких как расположенные между третьим желудочком головного мозга и гипоталамусом, склера глаза или ткань любой слизистой оболочки, например в ротовой полости.

Альтерация без абляции

Имеются преимущества метода альтерации, а не абляции рогового слоя. В предпочтительном варианте кожа не удаляется, а изменяется таким образом, что ее структурный и биохимический состав создают возможность для проникновения лекарственных средств. Результатом этого варианта являются: (1) в коже после облучения еще присутствует барьер, хотя и ослабленный, для внешних факторов, таких как вирусы и химические токсины; (2) требуется меньше энергии, чем для абляции рогового слоя, таким образом, можно использовать менее мощные и более дешевые лазеры; и (3) происходит меньшее повреждение ткани, что приводит к более быстрому и эффективному заживлению.

Лучистая энергия против энергии лазерного излучения

Лучистая энергия, излучаемая лазерами, обладает свойствами когерентности, монохроматичности, коллимации и (типично) интенсивности. Тем не менее, для усиленной трансдермальной доставки лекарственных средств или при отборе жидкости, газа или другой биомолекулы используемой лучистой энергии эти свойства не требуются, или, иначе, она может обладать одним из всех этих свойств, но может генерироваться нелазерным источником.

Например, импульсное излучение на выходе ксеноновой импульсной лампы можно пропустить через оптический фильтр или другое устройство для отбора длины волны, и из выходящего потока лучистой энергии можно выделить особый интервал длин волн. Хотя некогерентное и квазимонохроматическое выходящее излучение такой конфигурации нельзя сфокусировать до маленького пятна, как можно сфокусировать когерентное излучение, для указанных выше целей это может не иметь значения, так как возможна фокусировка до пятна с диаметром порядка нескольких миллиметров. Такие источники света при желании можно использовать в режиме непрерывного излучения.

Инфракрасная составляющая излучения ламп накаливания существенно больше, чем доля видимого света, и, таким образом, такие источники света после соответствующего фильтра для устранения ненужной энергии, которая не снижает барьерную функцию, можно использовать для данной цели. Еще в одном варианте воплощения изобретения возможно использование освещения от мощных ламп накаливания (таких как галогеновая лампа), фильтрация его через оптический фильтр или подобное устройство и использование энергии непрерывного излучения на выходе для снижения барьерной функции рогового слоя без появления абляции. Все эти источники лучистой энергии можно использовать для генерации импульсов или непрерывного излучения.

Лазерное устройство

Обнаружено, что настоящее изобретение эффективно осуществляется на практике с помощью различных типов лазеров, например лазерного перфоратора Εγ:ΥΆΟ ΤΚΑΝ8ΜΕΌΙΟΑ™ или электрооптического лазера Εγ:ΥΑΟ от 5>11\\аг1х. Предпочтительно любой импульсный лазер, генерирующий энергию, которая сильно поглощается в ткани, можно использовать в практике настоящего изобретения для получения того же результата по неаблативной длине водны, длительности импульса, энергии импульса, коэффициенту пульсации и частоте повторения импульсов. Однако лазеры, генерирующие энергию, которая слабо поглощается тканью, также можно использовать в практике настоящего изобретения, хотя с меньшей эффективностью. Кроме того, как описано здесь, лазеры непрерывного излучения также можно использовать в практике настоящего изобретения.

Фиг. 1 и 2 схематически представляют типичный лазер, который можно использовать для данного изобретения. Как показано на фиг. 1 и 2, типичный лазер включает схему подключения питания, которое может представлять или стандартное электропитание 10, или необязательно подзаряжаемый портативный батарейный источник питания 12, необязательно с переключателем блокировки питания 14 для целей безопасности; схему высоковольтного формирования импульсов 16; резонатор накачки лазера 18, содержащий стержень активного вещества лазера 20, предпочтительно Εγ:ΥΑΟ, средства возбуждения стержня лазера, предпочтительно импульсную лампу 22, закрепленную внутри резонатора накачки лазера; оптический резонатор, состоящий из зеркала с высокой отражательной способностью 24, расположенного позади лазерного стержня, и выходного зеркала 26, установленного перед лазерным стержнем; пропускающую фокусирующую линзу 28, установленную за выходным зеркалом; необязательно вторую фокусирующую цилиндрическую линзу 27, установленную между выходным зеркалом и пропускающей фокусирующей линзой; аппликатор 30 для размещения кожи субъекта в фокальной точке лазерного луча, который, необязательно, нагревается, например, термоэлектрическим нагревателем 32, присоединенный к корпусу лазера 34; блокировка 36, установленная между аппликатором и источником питания; и, необязательно, поглотитель луча 38, присоединенный к аппликатору к всегда доступному входному отверстию 40.

Лазер обычно потребляет питание от стандартного источника питания 10 переменного тока 110 или 220 В (однофазный, 50 или 60 Гц), который выпрямляется и используется для зарядки набора конденсаторов, включенного в высоковольтную схему формирования импульсов 16. Необязательно вместо этого можно использовать портативный батарейный источник питания 12. Набор конденсаторов подает постоянный ток высокого напряжения на мощную импульсную лампу 22. Необязательно можно установить блокировку питания 14, такую как кнопочный переключатель, которая предотвратит случайную зарядку конденсаторов и, таким образом, аварийное возбуждение лазера. Также можно добавить другое блокировочное устройство к лазеру в аппликаторе, такое как пружинный фиксатор 36, так что разрядка конденсаторов требует действия обеих блокировок.

При ослаблении выключателя высоковольтный импульс может наложиться на уже существующее в импульсной лампе напряжение, чтобы вызвать проводимость в импульсной лампе и впоследствии инициировать вспышку. Световая энергия от импульсной лампы располагается в лазерном резонаторе 18, который имеет такую форму, что большая часть световой энергии эффективно направляется к стержню активного вещества лазера 20, который поглощает световую энергию и после снятия возбуждения затем генерирует когерентное оптическое излучение. Зеркала лазерного резонатора с низ кой (26) и высокой (24) отражательной способностью, расположенные коллинеарно с большой осью лазерного стержня, служат для усиления и центрирования лазерного луча.

Необязательно, как показано на фиг. 12, зеркала лазерного резонатора имеют покрытия 124, 126, нанесенные на концы кристаллического элемента и обладающие нужными характеристиками отражательной способности. В предпочтительном варианте кристалл Ег:УЛС выращивается в булю диаметром ~5 см (2 дюйма) и длиной ~13 см (5 дюймов). Из були высверливается середина для получения стержня диаметром 5-6 мм и длиной ~13 см. Концы кристалла шлифуются и полируются. Выходной конец, представляющий конец элемента, из которого испускается лазерный луч, перпендикулярен центральной оси стержня в пределах дуги 5 мин. Плоскостность выходного конца составляет 1/10 длины волны (2,9 мкм) при 90% апертуре. Конец с высокой отражательной способностью, который противоположен выходному концу, является выпуклым с радиусом кривизны 2 м, полированные концы полируются таким образом, чтобы они имели в среднем десять царапин и пять выколов по военным техническим требованиям М11-0-13830Л. Царапина и выкол являются субъективными единицами измерения, которые оценивают видимые дефекты на большой поверхности, как это определяют военные стандарты США. Рейтинги состоят из двух чисел, причем первое является числом видимых царапин, а последнее - числом выколов (небольших раковин). Царапина № 10 идентична стандартной царапине шириной 10 мкм, в то время как выкол № 1 идентичен стандартной раковине диаметром 0,01 мм. Для коллимированных лазерных лучей обычно используется оптика лучше, чем с рейтингом царапинывыколы 40-20.

Многие покрытия доступны от фирмы Коску Моийаш 1п81титеп1к, Колорадо-Спрингс, Колорадо. Покрытие затем осаждается на концы в вакууме. В случае длины волны 2,9 мкм покрытия для тыльной поверхности зеркал 124 должны иметь отражательную способность свыше 99%. Покрытие для поверхности выходного конца, напротив, должно иметь отражательную способность между 93 и 95%, но пригодны и другие зеркальные поверхности с низкой отражательной способностью порядка 80%. Широко доступны другие осаждаемые в вакууме металлические покрытия с известными характеристиками отражательной способности для применения с лазерами с другими длинами волн.

Общее уравнение, которое определяет отражательную способность зеркал в лазерном резонаторе, необходимую для порога инверсии заселенных уровней, имеет вид

К^О-аД² ехр[(ё21-а)2Ь]=1, где Κι и К₂ представляют отражательную способность зеркал,

3|. представляет общие потери рассеяния на проход через резонатор, д₂1 является коэффициентом усиления, представляющим отношение стимулированного излучения через сечение и инверсии заселенных уровней, α представляет поглощение излучения по одной длине лазерного резонатора, и

Ь представляет длину лазерного резонатора.

Используя приведенное выше уравнение, можно выбрать покрытие с соответствующей спектральной отражательной способностью в упомянутых далее ссылках. М. Ог15со11 апй М. УаидЬап, НапйЬоок о£ ОрИск, сЬ. 8, ейк., МсСта^-НШ: ΝΥ (1978); М. Вакк, е! а1., НапйЬоок о£ ОрИск, сЬ. 35, ейк., МсСта^-НШ: ΝΥ (1995).

Необязательно, как показано также на фиг. 12, кристаллический элемент может быть закреплен нежестко. На фиг. 12 уплотнительное кольцо 128 из эластичного материала находится в выемке в корпусе лазера 120, в который вмонтирован лазерный излучатель, расположенной на конце кристаллического элемента с высокой отражательной способностью. Другое уплотнительное кольцо из эластичного материала 130 располагается при монтаже лазерного излучателя в другой выемке со стороны выходного конца кристаллического элемента. Уплотнительные кольца соприкасаются с кристаллическим элементом при концентрическом вмещении в них кристаллического элемента, как показано на фиг. 12. Однако можно использовать уплотнение из эластичного материала любой формы, пока она обеспечивает упругое крепление элемента (непосредственно или косвенно), за счет чего допускается тепловое расширение элемента. Необязательно импульсная лампа 22 также может закрепляться нежестко. На фиг. 12 показаны уплотнительные кольца 134, 136, каждое в своей собственной выемке в корпусе в сборе с лазерным излучателем. На фиг. 12 импульсную лампу удерживают уплотнительные кольца 134 и 136 концентрической формы. Однако импульсную лампу можно закрепить с помощью эластичных деталей другой формы, в том числе форм без отверстий.

Необязательно, как показано на фиг. 3, вместо импульсной лампы для возбуждения кристалла можно использовать диодный лазер 42, который генерирует луч накачки, коллинеарный с главной осью лазерного кристалла. Луч накачки такого лазера коллимируется коллимирующей линзой 44 и пропускается в первый лазерный стержень через зеркало 45 с высокой отражательной способностью в отношении инфракрасных лучей. Это зеркало с высокой отражательной способностью передает луч диодного лазера накачки, в то время как инфракрасное излучение от первого лазера отражается.

Материал для лазера Ετ:ΥΑ6 является предпочтительным материалом для стержня активного вещества лазера, поскольку длина волны электромагнитной энергии, испускаемой этим лазером, 2,94 мкм, является очень близкой к одной из длин волн пика поглощения (приблизительно 3 мкм) воды. Таким образом, эта длина волны сильно поглощается водой и тканью. Быстрое нагревание воды и ткани вызывает перфорацию или альтерацию кожи.

Другим полезным материалом для лазера является материал, который, когда возбуждается для испускания когерентного излучения, испускает длину волны, которая сильно поглощается тканью, например, через поглощение водой, нуклеиновыми кислотами, белками или липидами, и вследствие этого вызывает требуемую перфорацию или альтерацию кожи (хотя сильного поглощения не требуется). Лазер может эффективно резать или изменять ткань для создания нужных перфораций или альтераций ткани, когда ткань показывает коэффициент поглощения 10-10000 см^-1. Примерами полезных генерирующих когерентное излучение элементов являются импульсные СО₂-лазеры, Ηο:ΥΑ6 (гольмий-ΥΆΟ), Εγ:ΥΛΡ, Ετ/0τ:Υ866 (эрбий/ хром: иттрий, скандий, галлий, гранат; 2,796 мкм), Ηο:Υ866 (гольмий:У8СС: 2,088 мкм), Ет:6686 (эрбий:гадолиний, галлий, скандий, гранат), Ег:УЪБ (эрбий: иттрий, литий, фторид; 2,8 мкм), Тш:УАС (тулий:ΥА6; 2,01 мкм), Ηο:ΥΑ6 (гольмий:ΥА6; 2,127 мкм); Ηο/Ν6:ΥΑ1Ο₃ (гольмий/ неодим:иттрий, алюминат; 2,85-2,92 мкм), кобальт:МдР₂ (кобальт: фторид магния; 1,75-2,5 мкм), химический на НБ (фтористый водород;

2.6- 3 мкм), химический на ОБ (фторид дейтерия;

3.6- 4 мкм), на монооксиде углерода (5-6 мкм), лазеры дальнего УФ-диапазона и лазер Ν6ΎΑ6 с утроением частоты (неодим :ΥΑ6, где лазерный луч проходит через кристаллы, вызывающие утроение частоты).

С использованием современной технологии некоторые из этих лазерных материалов дают дополнительное преимущество малого размера, что позволяет лазеру быть небольшим и портативным. Например, это преимущество дают, кроме лазеров Ετ:ΥΑ6, также лазеры Но:УАС.

В твердотельных лазерах, включая, но не ограничиваясь ими, упомянутые в приведенном выше перечне, можно использовать стержень из полированного цилиндрического кристалла. Поверхность стержня может также иметь матовую обработку, как показано на фиг. 13. Однако обе такие конфигурации могут привести к появлению ореола, который окружает центральный выходящий луч. Кроме того, полная матовая обработка, хотя может уменьшить гало по сравнению с полированным стержнем, будет вызывать относительно большое падение общей энергии на выходе лазера. Чтобы уменьшить ореол излучения и иные вредные воздействия на тип луча, матовую обработку можно осуществить полосами разной длины вдоль стержня, причем каждая полоса простирается по всей окружности стержня. С другой стороны, матовая обработка может присутствовать на полосах только вдоль части окружности стержня. На фиг. 14 показан элемент лазерного кристалла, в котором матовая обработка присутствует по всей окружности элемента на протяжении двух третей его длины. С другой стороны, как показано на фиг. 15, матовые полоски могут присутствовать по всей длине стержня. Протяженные полоски, с другой стороны, могут существовать на протяжении только части длины стержня, такие как полоски разной длины. Сочетание вышеописанных методов можно использовать для воздействия на геометрию луча. Также можно использовать другие изменения картин в свете желательной геометрии луча. Характерную картину можно определить на основании исходной конфигурации луча от 100% полированного элемента в свете нужной конечной формы луча и уровня энергии. Полностью матированный элемент также можно использовать в качестве отправного момента.

Для целей управления геометрией луча матовой считается любая поверхность с шероховатостью свыше 30 микродюймов (~76 мкм). Микродюйм равен одной миллионной (0,000001) дюйма, что является обычной единицей измерения, используемой для определения величин стандартной шероховатости. Степень шероховатости вычисляется с использованием среднеквадратичного из расстояний, в микродюймах, выше и ниже основной линии отсчета, посредством извлечения квадратного корня из суммы квадратов этих расстояний. Хотя для воздействия на геометрию луча можно использовать матовые поверхности с шероховатостью свыше 500 микродюймов (~12700 мкм), такая обработка будет значительно уменьшать количество световой энергии, поступающей в кристаллический стержень, за счет чего снижается энергия лазера.

Для удаления ореола луча матовая поверхность с шероховатостью приблизительно 50 микродюймов (~1270 мкм) имеется по всей окружности лазерного стержня Ετ:ΥΑ6 на протяжении двух третей длины стержня. Нематированная поверхность стержня имеет шероховатость менее 10 микродюймов (~25 мкм). Сначала можно провести определение базовой линии, чтобы определить геометрию базового луча и энергию стержня. Затем создается матовая поверхность полированного кристаллического стержня лазера посредством обдирки, например, алмазным оселком или пескоструйным аппаратом. Специфическую картину матирования можно определить, исходя из нужной геометрии луча и требуемого уровня энергии луча. В результате в значительной степени уменьшается ореол луча. Стержень можно также получить посредством высверливания середины були кристалла таким образом, что после этого вся поверхность матовая, а затем осуществить полировку нужных участков, или посредством доводки частично матовой поверхности частично полированной були до достижения нужной картины.

Геометрию луча кристаллического стержневого элемента лазера можно, с другой стороны, изменить, как показано на фиг. 16, посредством окружения стержня 20 материалом 160, который прозрачен для испускаемого света, но имеет показатель преломления более высокий, чем у стержня. Такая модификация может уменьшить ореол луча за счет увеличения вероятности утечки внеосевых протонов в пределах кристалла. Эту процедуру можно использовать вместо или в дополнение к описанной выше процедуре матирования.

Испускаемый лазерный луч фокусируется до пятна миллиметрового или субмиллиметрового размера с применением фокусирующей линзы 28. С учетом проблем безопасной работы с лазером предполагается, что использование короткофокусной фокусирующей линзы обеспечит низкую плотность потока энергии (Вт/см²), за исключение фокуса линзы, где располагается образец ткани, которая перфорируется или изменяется. Следовательно, опасность от лазерного луча сводится к минимуму.

Луч посредством применения цилиндрической фокусирующей линзы 27 можно сфокусировать таким образом, что он будет более узким вдоль одной оси, чем вдоль другой, чтобы получить перфорацию или альтерацию в форме щели. Такая линза, которая фокусирует луч вдоль одной оси, устанавливается в ряд с пропускающей фокусирующей линзой 28. Когда перфорации или альтерации имеют форму щели, у пациента значительно уменьшаются дискомфорт или боль, связанные с перфорацией или альтерацией.

Необязательно луч можно расширить, например, при применении вогнутой рассеивающей линзы 46 (фиг. 4) перед фокусированием через фокусирующую линзу 28. Такое уширение луча дает лазерный луч даже с меньшей плотностью потока энергии на коротком отрезке за фокальной точкой, причем, следовательно, снижается уровень опасности. Кроме того, такое расположение оптики уменьшает оптические аберрации в лазерном пятне в положении обработки, результатом чего является, следовательно, более точная перфорация или альтерация.

Также необязательно луч можно расщепить с помощью расщепителей луча для создания множества лучей, способных перфорировать или изменять несколько мест одновременно или почти одновременно. На фиг. 5 приводятся два варианта расщепителей лучей. По одной из версий расщепители луча 48, такие как частично посеребренные зеркала, дихроичные зеркала или расщепляющие луч призмы, можно применить после фокусирования луча. С другой стороны, можно установить акустооптический модулятор 52 с модулируемым высоким напряжением для управления модулятором 52 и отклонения луча. Этот модулятор находится вне лазерного резонатора. Он функционирует, последовательно и быстро отклоняя лазерный луч под множеством углов для стимуляции образования многих лучей.

Портативность

В настоящее время при использовании портативного лазера Εγ:ΥΑΟ ΤΚΑΝδΜΕΌΙΟΑ™ аппарат разряжается один раз за 20-30 с. Этот показатель можно улучшить посредством присоединения батарейки и конденсатора и охлаждающей системы, чтобы получить более быстрый цикл. Можно соединить много конденсаторов, чтобы снизить скорость одной разрядки до 5 или 10 с (последовательно заряжая наборы конденсаторов). Таким образом, получается более высокая частота повторения, чем с одним конденсатором.

Лазер Εγ:ΥΑΟ ΤΚΑΝδΜΕΌΙΟΑ™ включает импульсную лампу, излучение которой инициируется высоковольтным импульсом электричества, генерированного набором заряженных конденсаторов. Из-за высокого напряжения, требуемого для возбуждения импульсной лампы, и поскольку эта версия лазера включает сухие элементы для работы (так, зарядный ток значительно меньше, чем могло бы обеспечить подключение к сети), конденсаторам нужно примерно 20 с для достаточной зарядки. Таким образом, если желательна частота повторения импульсов 1 импульс за 20 с, подойдут наборы из многих конденсаторов, которые заряжаются последовательно (т.е. как только один набор поджигает импульсную лампу, включается другой набор, который снова заряжен, и так далее). Таким образом, частота повторения импульсов ограничивается только числом наборов конденсаторов, включенных в устройство (и также ограничивается эффективностью теплоотвода от лазерного резонатора).

Небольшой нагреватель, такой как термоэлектрический нагреватель 32, устанавливается, необязательно, на краю лазерного аппликатора, проксимального к месту перфорации. Нагреватель повышает перед облучением температуру ткани, которая перфорируется или изменяется. Это повышает объем собранной жидкости, когда устройство используется для этой цели. Предполагаемый интервал температуры кожи составляет от 36 ЕС (стоградусная шкала) до 45 ЕС, хотя подходящей является любая температура, которая вызывает расширение сосудов и в результате усиливает кровоток без изменения химического состава крови.

Контейнерный блок

Контейнерный блок 68 устанавливается, необязательно, на корпусе лазера и располагает ся проксимально к месту перфорации или альтерации. Контейнерный блок снижает интенсивность шума, возникающего тогда, когда лазерный луч перфорирует или изменяет ткань пациента, увеличивает эффективность сбора образцов жидкости, газа или других биомолекул и собирает удаляемую ткань или другие вещества, выделившиеся при перфорации. Контейнерному блоку можно придать форму, которая позволит легко вставлять его в корпус лазера и обеспечит прочное сцепление с корпусом лазера. На фиг. 8 показан типичный контейнерный блок, вставленный в корпус лазера и размещенный над местом перфорации.

Контейнерный блок 68 содержит основную емкость 82, включающую линзу 84. В основной емкости собирается образец жидкости, газа или другой биомолекулы, удаленная ткань и/или вещества, выделившиеся при перфорации. Линза размещается так, чтобы лазерный луч мог проходить через линзу к месту перфорации, но так, чтобы выделившееся при перфорации вещество не отскакивало назад на аппликатор. Контейнерный блок также включает, необязательно, основание 86, присоединенное к основной емкости. Основание, необязательно, можно сформировать так, чтобы его можно было вставлять в аппликатор для освобождения механизма безопасности лазера, посредством чего создается возможность для испускания лазерного луча.

Как показано на фиг. 17, форма и размер контейнерного блока 68 таковы, чтобы позволить разместить за или вставить в аппликатор и собирать образцы жидкости, газа или других биомолекул, удаленную ткань и/или другие вещества, выделившиеся при перфорации или альтерации. Примерами формы, которую может принимать основная емкость, являются цилиндры, пулеобразные формы, конусы, многоугольники и свободные формы. Предпочтительно контейнерный блок имеет основную емкость с размером окружности 1-2 мм. Однако также подходящим образом могут функционировать основные емкости большего или меньшего размера.

Линза 84, через которую проходит лазерный луч, в то время как предотвращается обратное разбрызгивание биологического и другого вещества на аппликатор, по меньшей мере, частично является прозрачной. Линза делается из материала, который пропускает используемую длину волны лазера и размещается по ходу лазерного луча на конце контейнерного блока, проксимальном к лучу. Пропускающий материал может представлять кварц, а другими примерами подходящих пропускающих инфракрасное излучение материалов являются каменная соль, германий, стекло, кристаллический сапфир, поливинилхлорид и полиэтилен. Однако эти материалы не должны содержать примесей, которые поглощают энергию лазерного излучения. Как показано на фиг. 20, линза может включать, необязательно, маску из непропускающего материала 85, так что линза может формировать часть луча, который проходит к месту перфорации.

Основная емкость 82 формируется линзой и стенкой 88, предпочтительно продолжающейся на существенное расстояние от периметра линзы. Открытый конец основной емкости или край 90 помещается вплотную к месту перфорации или альтерации. Пространство, ограниченное линзой, стенкой основной емкости и местом перфорации или альтерации, во время работы лазера является за счет этого, по существу, замкнутым.

Основание 86 является частью контейнерного блока, которую можно, необязательно, вставлять в аппликатор. Основание может включать цилиндр, множество штырей или другую конструкцию. Основание может иметь, необязательно, резьбу. Необязательно основание, когда вставлено до конца, может освобождать механизм безопасности лазера, создавая возможность испускания лазерного луча.

Типичный контейнерный блок может включать цилиндрическую основную емкость 82, цилиндрическое основание 86 и, по меньшей мере, частично прозрачную круглую линзу 84 в пространстве между основной емкостью и основанием. Необязательно линза может включать маску, которая придает форму лучу, который перфорирует ткань. Внутренняя сторона основной емкости покрывается необязательно слоем противосвертывающего химического вещества и/или консерванта. Контейнерный блок может изготовляться из стекла или пластика. Контейнерный блок необязательно является деталью одноразового использования.

Фиг. 19 представляет примеры применения контейнерного блока с лазером для целей извлечения жидкостей, газов или других биомолекул или введения фармацевтических средств. В этом варианте аппликатор 30 окружен корпусом 34. Контейнерный блок вставляется в аппликатор 30 и устанавливается так, что может отключать блокировку 36. Основание 86 контейнерного блока в этом варианте находится внутри аппликатора 30, в то время как край 90 основной емкости 82 располагается в непосредственной близости от ткани, которая перфорируется.

Кроме того, в контейнерном блоке можно создать вакуум. Необязательный вакуум в контейнерном блоке создает давление над местом перфорации или альтерации ниже давления тканевой жидкости или давления газов в крови, за счет чего возрастает эффективность сбора жидкости, газа или других биомолекул. Контейнерный блок необязательно имеет покрытие из противосвертывающего химического вещества и/или консерванта. Край контейнерного блока, проксимальный к месту перфорации или альтерации, необязательно герметизируется пробкой

70. Пробка делается из материала с подходящей эластичностью, чтобы приспосабливаться к контурам места перфорации (например, пальца). Место желаемой перфорации или альтерации плотно прижимается к пробке. Материал пробки предпочтительно непроницаем для прохода газа. Кроме того, материал пробки достаточно тонкий, чтобы допустить перфорацию этого материала, а также перфорацию кожи с помощью лазера. Пробка может быть сделана, например, из резины.

Центр перфорации пробки 74, как показано на фиг. 9, предпочтительно делается из тонкой резины. Толщина пробки такова, чтобы пробка до перфорации могла сохранять вакуум, а лазер мог перфорировать как пробку, так и ткань, прилегающую к пробке. В случае применения лазера Ег:УЛС пробка может иметь толщину в интервале приблизительно от 100 до 500 мкм.

Центр перфорации пробки 74 является достаточно большим, чтобы перекрывать место перфорации или альтерации. Необязательно место перфорации представляет круглое отверстие диаметром в интервале приблизительно 0,1-1 мм или имеет форму щели шириной приблизительно 0,05-0,5 мм и длиной приблизительно до 2,5 мм. Таким образом, центр перфорации пробки является достаточно большим, чтобы перекрывать места перфорации такого размера.

Как показано на фиг. 10, контейнерный блок 68 может иметь отверстие 76, через которое проходит лазерный луч. В этом примере контейнерный блок только собирает, необязательно, удаленную ткань. Как и в других примерах, место облучения плотно прижимается к контейнерному блоку. Контейнерный блок может включать необязательно пробку, проксимальную к месту перфорации, однако, это несущественно, поскольку нет необходимости сохранять вакуум. Контейнерный блок снижает уровень шума при взаимодействии между лазерным лучом и тканью пациента и, таким образом, снижает у пациента страх и стресс.

Контейнер можно также модифицировать для хранения или для приема, при открывании, фармацевтического или другого вещества, которое затем можно доставить одновременно или сразу после осуществления облучения. На фиг. 11 показан пример контейнера с встроенным резервуаром для лекарственного средства и роликовым устройством для доставки. На фиг. 18 показан контейнер с аппликатором, который, в свою очередь, содержит распылитель с присоединенным цилиндром со сжатым газом.

Необязательно контейнерный блок является блоком одноразового использования, так что контейнерный блок и пробку после использования можно выбросить.

Чтобы стерилизовать кожу перед перфорацией или альтерацией, на место, которое перфорируется, можно поместить стерильный, пропи танный спиртом пэтч из бумаги или другого тонкого материала. Этот материал также может предотвратить распространение потенциально зараженной ткани в струе, выделившейся при перфорации. Материал должен иметь низкие характеристики поглощения в массе длины волны лазерного излучения. Примерами такого материала являются, но не ограничиваются перечисленным, стекло, кварц, слюда или сапфир. С другой стороны, на кожу можно положить тонкий слой пластика, например пленку из поливинилхлорида или полиэтилена. Хотя лазерный луч может перфорировать пластик, пластик предотвращает разлет большей части струи и, таким образом, уменьшает потенциальную опасность заражения от инфицированной ткани. Кроме того, слой вязкого стерильного вещества, такого как вазелин, можно добавить к прозрачному материалу или пленке пластика для усиления прилипания материала или пластика к коже и дополнительного уменьшения заражения от струи. Кроме того, такой пэтч можно использовать для доставки аллергенов, анестезирующих средств для местного воздействия или других фармацевтических средств, как описано ниже.

Примеры такого пэтча приводятся на фиг. 6 и 7. На фиг. 6 пропитанная спиртом бумага окаймляется временно липкой лентой 58. Вид сбоку двух разных пэтчей показан на фиг. 7, где стерилизующий спирт, антибиотическая мазь, аллерген или фармацевтическое средство находятся в центральной части пэтча 60. Этот материал удерживается на месте слоем бумаги или пластика 62 и, необязательно, прозрачным для лазерного излучения материалом 64. Примерами такого материала являются, но не ограничиваются перечисленным, слюда, кварц или сапфир, которые прозрачны для лазерного луча в центре пэтча. Однако этот материал не должен быть совершенно прозрачным. Пэтч можно закрепить на коже с использованием клея 66.

Модулируемый лазер

Кроме импульсных лазеров, перечисленных выше, можно использовать модулируемый лазер для удвоения импульсного лазера с целью ускорения доставки лекарственного средства для местного воздействия, а также для интенсификации извлечения жидкостей, газов или других биомолекул. Это осуществляется посредством прерывания исходящего излучения лазера непрерывного действия с помощью любого модулирования излучаемой мощности механически, оптически или другими средствами, такими как насыщающийся фильтр (см., например, 1еГГ Нсс1Ц. Т1е Ьакег СшбеЬоок, Мсбга^-НШ: ΝΥ, 1992). Примерами лазеров непрерывного действия являются СО₂-лазеры, которые генерируют когерентное оптическое излучение в интервале длин волн 9-11 мкм (например, ЕбтЬигд 1и81гитеи18, Эдинбург, Соединенное Королевство), Νά:ΥΆ6, тулий:УАС (Тт:ΥΑ6), который генерирует излучение 2,1 мкм (например, ОБЕ

Р1ю1ошс5 1ис., Вои1бег СО), полупроводниковые (диодные) лазеры, которые генерируют когерентное оптическое излучение в интервале 1,02,0 мкм (ЖЬ 1ис., Сан-Хосе, Калифорния).

Прерывание испускаемого лазером излучения (например, механическим прерывателем от 81аиРогб Векеагск 1ийгитеий 1ис., Санниваль, Калифорния) предпочтительно даст в результате дискретные моменты излучения длительностью от нескольких десятых миллисекунды до наносекунд или пикосекунд. С другой стороны, в случае диодных лазеров процесс генерации когерентного излучения можно модулировать посредством модуляции тока возбуждения лазера. Модулятор для источника питания лазерного диода можно закупить у 8ОЬ 1ис., Сан-Хосе, Калифорния. С другой стороны, непрерывно испускаемый луч можно модулировать оптически с использованием, например, электрооптического элемента (например, от Иете Росик 1ис., Санта-Клара, Калифорния) или сканирующего зеркала от Оеиега1 Бсаими^, 1ис., Уотертаун, Миннесота.

С диодными лазерами можно использовать аддитивный эффект множественных перфораций. Лазерные диоды, поставляемые 8ОЬ Согрогабои, Сан-Хосе, Калифорния, дают непрерывный луч с энергией излучения с длиной волны от 1,8 до 1,96 мкм. Эти диоды работают при выходной мощности до 500 мВт и могут соединяться для кумулятивной генерации более высокой энергии, полезной для абляции рогового слоя. Например, один диодный стержень может содержать десять таких диодов, соединенных для генерации энергии импульсов 5 мДж в миллисекунду. Показано, что аблативное действие можно заметить при такой маленькой энергии, как 25 мДж, доставленной на пятно диаметром 1 мм. Пять 5-миллисекундных импульсов или 25 1миллисекундных импульсов от диодного лазера данного типа будут, таким образом, обладать аблативным действием, приблизительно эквивалентным одному импульсу в 25 мДж за тот же период времени.

Приведенные далее примеры представляют описание применения лазера для усиления проницаемости рогового слоя с целью извлечения жидкостей, газов или других биомолекул, а также для доставки фармацевтических средств. Эти примеры не означают ограничения объема изобретения, но являются только вариантами его воплощения.

Пример 1.

Лазер включает импульсную лампу (Р8С Ьатрк, Уэбстер, Нью-Йорк), кристалл Ег:УАО (Ишои СагЫбе Сгу5(а1 Ргобисй, Уошагоул, Вашингтон), оптические зеркала резонатора (СУ1 Ьакег Согр., Альбукерке, Нью-Мексико), пропускающую инфракрасное излучение линзу (Ексо Ргобисб 1ис., Ок-Ридж, Нью-Джерси), а также многочисленные электрические компоненты, такие как конденсаторы, резисторы, дроссели, транзисторы, диоды, триодные тиристоры, предохранители и переключатели, которые закупаются у любой фирмы, поставляющей электрические компоненты, такой как Ие^агк Е1ес1гошс8, Литл-Рок, Арканзас.

Пример 2.

Импульс излучения инфракрасного лазера формируется с использованием твердотельного импульсного лазера Ег:УАО, состоящего из двух плоских зеркал резонатора, кристалла Ег:УАО в качестве активной среды, источника питания и средств фокусировки лазерного луча. Длина волны лазерного луча составляет 2,94 мкм. Используются отдельные импульсы.

Рабочие параметры следующие: энергия импульса составляет 40, 80 или 120 мДж, причем размер пятна в фокальной точке составляет 2 мм, что обеспечивает плотность энергии 1,27, 2,55 или 3,82 Дж/см². Длительность импульса 300 мкс, что обеспечивает плотность потока энергии 0,42, 0,85 или 1,27 х 10⁴ Вт/см².

Проводят измерения трансдермальной потери воды (ТЕ^Ъ) на предплечье со стороны ладони у добровольцев. Затем предплечье добровольца устанавливают в фокальной точке лазера, и лазер разряжается. Последующие измерения ТЕ^Ь предпринимают в местах облучения, и из этих результатов вычитают контрольные результаты, полученные без облучения. Результаты (приведенные на фиг. 27) показывают, что при энергии импульсов 40, 80 и 120 мДж барьерная функция ослабевает, и измерения показывают потерю воды, в результате, 131, 892 и 1743 г/м²/ч соответственно. Позитивный контроль с полоской клейкой ленты (25 кусочков клейкой ленты 8со1сН Тгаикроге, периодически приклеиваемых и быстро удаляемых с кожи) при измерении дает величину 9,0 г/м²/ч - больше, чем при контроле без ленты; таким образом, лазер более эффективен при снижении барьерной функции рогового слоя, чем клейкая лента.

Клиническую оценку проводят через 24 ч после облучения. На месте, подвергнутом воздействию лазера с высокой энергией, обнаруживается только небольшой струп, и отека нет. Ни у одного из прошедших испытания добровольцев нет раздражения, и ни одному не требуется медицинская помощь.

Пример 3.

Рабочие параметры следующие: энергия импульса составляет 60 мДж, причем размер пятна в фокальной точке составляет 2 мм, что создает плотность энергии 1,91 Дж/см². Дли тельность импульса 300 мкс, что создает плотность потока энергии 0,64 х 10⁴ Вт/см².

В фокальной точке лазера размещается предплечье добровольца со стороны ладони, и лазер разряжается. После разрядки лазера на подвергнутом абляции месте вводится местно 30% раствор лидокаина в течение 2 мин. Затем в подвергнутое абляции лазером место вводится игла 260-0,5 без заметной боли. Кроме того, через 6 мин после анестезирующей обработки в подвергнутое абляции лазером место без заметной боли вводится полностью игла 220-1. Доброволец не испытывает никакого раздражения и не требует медицинской помощи.

Пример 4.

Пороговая энергия абляции. Нормально гидратированный (66%) роговой слой помещают между двумя покровными стеклами микроскопа и подвергают воздействию отдельного импульса излучения лазера Ег:УЛ0. Наличие абляции определяют, помещая образец на свет и разглядывая, имется ли роговой слой в облученном месте. Из этого эксперимента определяют, что пороговая энергия излучения (для пятна облучения 2 мм) составляет приблизительно 90120 мДж. Порог, вероятно, будет выше, когда роговой слой еще покрывает эпидермис, как в нормальной коже, так как забирается энергия для удаления рогового слоя от эпидермиса, с которым он сросся.

Пример 5.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (Ό8Ο). Фиг. 27 представляет скан' нормально гидратированного (66%) рогового слоя человека и скан рогового слоя, облученного лазером Εγ:ΥΛ0 с использованием импульса субаблативной энергии 60 мДж. Определив пики температурного перехода приблизительно при 65, 80 и 92°С, авторы определили теплоту перехода (мкДж), середину перехода (°С) и полную ширину полумаксимума перехода (°С) (фиг. 29-31). Представлены результаты, полученные на нормально гидратированном (66%) роговом слое, дегидратированном до 33% роговом слое, роговом слое, нагретом водяным паром, роговом слое, облученном лазером Εγ:ΥΛ0, или роговом слое, который погружали в хлороформ с метанолом (растворитель липидов) или в бета-меркаптоэтанол (денатурирующий агент для белка). Действие лазерного облучения на роговой слой состоит (в зависимости от того, какой переход рассматривается - 1, 2 или 3) в изменениях, видимых вследствие термических повреждений (т.е. при нагревании водяным паром) и делипидизации. Эксперименты по проникновению ³Н₂О и трансэпидермальному импедансу с кожей, обработанной таким же способом, показывают, что результатом таких обработок (тепло, растворитель или денатурирующий агент) является возрастание проникновения. Таким образом, изменения, вызванные в роговом слое такими обработками, являются изменениями, соответствующими изменениям, видимым в роговом слое, облученном лазером, а изменения, которые не проявляются в абляции рогового слоя, проявляются в увеличенном проникновении.

Пример 6.

Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (ΕΤΙΚ). ΓΤΙΚ-спектроскопия используется для исследования рогового слоя, обработанного так же, как в описанных выше экспериментах с Ό8Ο, за исключением того, что используемая энергия составляет от 53 до 76 мДж. Спектры (см., например, фиг. 32-33) показывают, что полосы поглощения, обусловленные водой, белками и липидами, изменяются, когда роговой слой облучается. Некоторые из этих изменений согласуются с изменениями, видимыми во время нелазерной обработки рогового слоя (например, при высушивании, тепловом повреждении, растворении липидов или денатурации белков). Например, амидные полосы Ι и ΙΙ (амид Ι, ΙΙ), которые имеются вследствие присутствия белков (скорее всего, кератина, который составляет основную массу белка в роговом слое), сдвигаются в сторону большего волнового числа, согласуются с действием одного высушивания (в случае амида ΙΙ) или высушивания и обработки бета-меркаптоэтанолом (в случае амида I) (см., например, фиг. 34). Колебания СН2 (вследствие связей в липидах) всегда сдвигаются в сторону меньшего волнового числа, указывая, что или разрушается межмолекулярная ассоциация, или/и среда, окружающая липидные молекулы, изменяется таким образом, что изменяется колебательное поведение молекул (см., например, фиг. 35).

Пример 7.

Гистология. Многочисленные эксперименты ίη νίνο проделаны на крысах и людях. Обычно кожа облучается лазером Ετ:ΥΛ0 в пятне 2 мм определенным импульсом энергии, и затем облученный участок подвергается биопсии сразу же или спустя 24 ч. Два примера типичных результатов приводятся на фиг. 36 и 37. Фиг. 36 показывает кожу крысы, облученную при 80 мДж, что представляет энергию, достаточную для того, чтобы сделать кожу проницаемой (например, для лидокаина), и пока не показывает каких-либо признаков абляции рогового слоя. Фиг. 37 изображает кожу человека через 24 ч после облучения при 80 мДж. В этом случае происходят некоторые изменения внешнего вида кожи (вероятно, коагуляция некоторых слоев рогового слоя до темноокрашенного одного слоя), и пока роговой слой все еще большей частью является интактным и не удаляется. Облучение кожи человека ίη νίνο и последующая проверка под препаровальной лупой показывают, что при субаблативной энергии (менее 90120 мДж) роговой слой еще присутствует на коже. Облученный ίη νίνο роговой слой на вид несколько бледный, что может быть свидетель ством обезвоживания или отделения рогового слоя от нижерасположенных тканей.

Пример 8.

Одним из способов количественной оценки ослабления барьерной функции рогового слоя является измерение снижения электрического импеданса кожи как следствия лазерного облучения. В этом эксперименте отдельные 2мм пятна на предплечье со стороны ладони добровольца облучаются одним импульсом энергии, излучаемой лазером Ег:УЛО, с использованием интервала энергии. Затем на облученное место и на необлученное место на том же предплечье, отстоящее примерно на 20 см, помещаются ЭКГ-электроды. Затем для измерения импеданса кожи используется синусоидальный ток 100 Гц с величиной двойной амплитуды 1 В. Результаты ряда измерений показаны на фиг. 22, где с использованием выравнивающей кривой для интерполированных результатов показано, что имеется падение кожного импеданса в коже, облученной при такой низкой энергии, как 10 мДж.

Пример 9.

Кусочки кожи человека помещают в диффузионные ячейки и облучают одним импульсом лучистой энергии, генерированной лазером Ег:УЛО. Размер пятна составляет 2 мм, а энергию импульса измеряют калиброванным счетчиком электроэнергии. После облучения диффузионные ячейки помещают в подогреваемый блок при 37°С. В камеру-приемник добавляют забуференный фосфатом физиологический раствор ниже уровня кожи, и помещают в камеруприемник небольшой стержень для перемешивания, чтобы поддерживать непрерывное перемешивание жидкости. Контрольный образец кожи оставляют необлученным. Затем в камерудонор добавляют небольшие количества меченых радиоактивными изотопами соединений (или кортикостерона, или ДНК) и, прежде чем их удалить, оставляют на 15 мин (в случае кортикостерона) или на все время эксперимента (в случае ДНК). Затем образцы вынимают из камеры-приемника через различные промежутки времени после применения испытываемого соединения и проводят измерения с помощью сцинтилляционного счетчика или счетчика гамма-квантов. Результаты этого эксперимента приводятся на фиг. 21 и 26. Результаты показывают, что усиленное проникновение может происходить при субаблативной энергии лазерного импульса (см. результаты для кортикостерона при 77 мДж на импульс). Хотя в случае эксперимента с ДНК используемая энергия может быть аблативной, усиленное проникновение может еще происходить при использовании меньшей энергии.

Пример 10.

Гистологические исследования кожи крысы и человека, облученной или ίη νίνο, или ίη νίίτο, показывают небольшую или неявную абляцию, когда используется энергия импульса лазера Ег:УЛО менее примерно 100-200 мДж (см., например, фиг. 25). Повторение этого исследования дает те же результаты, что и предыдущие исследования. Исследование проникновения ίη νίίτο с использованием насыщенной тритием воды (³Н₂О) с участием кожи человека, подвергнутой облучению лазером при уровне энергии от 50 мДж (1,6 Дж/см²) до 1250 мДж (40 Дж/см²), показывает, что возрастание проникновения заметно при низкой плотности энергии - примерно до 5 Дж/см², после чего проникновение остается более или менее постоянным. Это показывает, что имеется вызванное воздействием лазерного излучения усиление проникновения (насыщенной тритием воды) при уровнях энергии, которые являются субаблативными.

Пример 11.

Излучение, исходящее от лазера Ег:УЛО, пропускается через апертуру для установления его диаметра в 2 мм. Кожу человека, закупленную в банке кожи, размещают в диффузионных ячейках Франца. Камеру-приемник ячейки наполняют 0,9% забуференным физиологическим раствором. Для облучения кожи в отдельной диффузионной ячейке используют один импульс с измеренным уровнем энергии. Контрольный образец кожи оставляют необлученным. Когда проверяют проникновение лидокаина, используют импульс в 254 мДж и облучают множество образцов. В случае γинтерферона используют импульс в 285 мДж и облучают множество образцов. В случае инсулина используют импульс в 274 мДж и облучают множество образцов. В случае кортизона используют или 77 мДж, или 117 мДж. После облучения в камеры-приемники диффузионных ячеек помещают магнитные стержни для перемешивания, и ячейки помещают в подогревающий блок, где поддерживается температура 37°С. Меченные радиоактивными изотопами лидокаин, гамма-интерферон и инсулин разбавляют забуференным физиологическим раствором, и по 100 мкл полученных растворов помещают в камеры-доноры отдельных диффузионных ячеек. Доноров оставляют на коже в продолжение всего эксперимента. В разные моменты времени после применения лекарственных средств из камер-приемников отбирают образцы, и определяют количество присутствующего лекарственного средства или с помощью счетчика гамма-квантов, или с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Полученные данные в графическом виде приводятся на фиг. 39, 40 и 41. Из этих и подобных результатов получают константы проницаемости, представленные ниже.

Лекарственное	Константа проницаемости,
средство	к_р (х10^-3 см/ч)
Лидокаин	2,62 +/- 6,9
γ-Интерферон	9,74 +/- 2,05
Инсулин	11,3 +/- 0,93

Пример 12.

Эти результаты получают во время такого же эксперимента, во время которого получают результаты ТЕ^Ь (см. пример 2 и фиг. 27). В случае проверки побледнения для каждого пятна определяют базовую линию цвета кожи (краснота) с использованием хромометра Μίпо11а СЕ-300 (МтоЙа 1пс.. Нью-Джерси). Затем используют лазер Ег:УАС для абляции шести 2мм пятен на одном предплечье при уровнях энергии 40. 80 и 120 мДж. Пятно (отрицательный колориметрический контроль). непосредственно примыкающее к облученным лазером пятнам, остается незатронутым. Затем на шесть подвергнутых воздействию лазерного излучения пятен на обработанной руке накладывают тонкую пленку 1% гидрокортизоновой мази. На одно незатронутое пятно на другой руке наносят тонкий слой дипролена (β-метазон). который является сильным стероидом, который может проникать в исходный роговой слой в количестве, достаточном, чтобы вызвать заметное побледнение кожи. Закрывающий пэтч, состоящий из простой пластиковой обертки, закрепляют марлей и дерматологическим лейкопластырем над всеми участками на обеих руках и оставляют на месте в течение 2 ч, после чего вводимые стероиды осторожно удаляют ватными тампонами. Калориметрические измерения проводят для каждого необлученного и облученного пятна через 2. 4. 8. 10. 12 и 26 ч после облучения, эти результаты приводятся на фиг. 38. Наконец, кожу оценивают клинически на наличие раздражения через 26 ч.

Результаты измерений хромометром показывают, что появляется эритема (покраснение) кожи, но из-за противоположного, вызывающего побледнение действия проникающего гидрокортизона это покраснение меньше, чем то, которое видно на контрольных пятнах, где гидрокортизон не применялся. Контроль с дипроленом доказывает правильность измерений, и при оценке через 26 ч у добровольцев не было проблем, хотя в некоторых случаях место облучения имеет вид небольшого красного пятна.

Пример 13.

Излучение лазера Ег:УА6 фокусируется и коллимируется оптическими средствами для получения размера пятна на поверхности кожи, например, 5 мм. Кожу пациента в месте или вблизи болезненного места проверяют визуально на все, что может влиять на фармакокинетику лекарственного средства, которое вскоре будет вводиться (например, значительная эритема или протяженная потеря целостности рогового слоя). Это место, которое должно стать местом облучения, осторожно очищают для удаления всего дебриса и любых посторонних соединений, таких как духи или скопление масел для ухода за телом. Наконечник одноразового использования, присоединенный к лазеру, прижатый к коже перед облучением, используют для помещения в него всего удаленного биологического дебриса, а также для подавления рассеянной энергии, генерированной лазером. Для облучения пятна используют отдельный лазерный импульс (длительностью приблизительно 350 мкс) с энергией 950 мДж. Результатом является ослабление или устранение барьерной функции рогового слоя. Затем над местом облучения разбрызгивают некоторое количество фармацевтического средства, например гидрокортизона. Фармацевтическое средство может находиться в форме мази, так что оно остается на месте облучения. Необязательно над лекарственным средством закрепляют закрывающий пэтч, чтобы удержать его над местом облучения.

Пример 14.

Импульс излучения инфракрасного лазера формируется с использованием твердотельного импульсного лазера Ег:УАС. состоящего из двух плоских зеркал резонатора, кристалла Ет:УА6 в качестве активной среды, источника питания и средств фокусировки лазерного луча. Длина волны лазерного луча составляет 2.94 мкм. Длительность импульса приблизительно 300 мкс. Размер пятна составляет приблизительно 2 мм с плотностью энергии 5 Дж/см² Используются отдельные импульсы.

На вялом пенисе создают три пятна диаметром 2 мм. Для применения после абляции на небольшой пэтч, состоящий из тонкой бумаги, наносят фармацевтический препарат алпростадил (С’аусг|сс1. от Рйаттааа & ир)о1т. Каламазоо, Мичиган). Этот пэтч накладывают на участки кожи со множество перфораций на вялом пенисе и закрепляют там лейкопластырем на 45 мин. Приблизительно через 35 мин пациент получает эрекцию, которая поддерживается более 1 ч.

Преимущество такого способа введения состоит в том, что он безболезненный. Обычный способ введения алпростадила включает инъекцию соединения глубоко в пещеристое тело полового члена с помощью иглы для подкожных инъекций. Это не только болезненная процедура, но в результате также возможно заражение загрязненным острым инструментом.

Пример 15.

Импульс излучения инфракрасного лазера можно сформировать с использованием твердотельного импульсного лазера Ег:УАС. состоящего из двух плоских зеркал резонатора, кристалла Ег:УАС в качестве активной среды, источника питания и средств фокусировки лазерного луча. Длина волны лазерного луча составляет предпочтительно 2.94 мкм. Длительность импульса предпочтительно приблизительно 300 мкс. Размер пятна составляет предпочтительно приблизительно 2 мм с энергией импульса приблизительно 150 мДж, что создает плотность энергии приблизительно 5 Дж/см².

Для облучения пятен диаметром 2 мм на участках скальпа, где обнаруживается потеря волос, используются предпочтительно отдель ные импульсы лучистой энергии лазера Ег:УАС ΤΚΑΝδΜΕΌ^Α™ с рабочими параметрами, описанными выше. Можно использовать много мест облучения. После облучения можно применить миноксидил (например, рогаин от Р1агтас1а & ир)о1т. Каламазоо, Мичиган) в доступных интерстициальных пространствах в скальпе, что позволяет стимулировать корневые фолликулы большему количеству фармацевтического средства, чем доступному только через чрескожное поглощение. С другой стороны, после абляции можно внести ингибиторы андрогенов через удаленные лазером места. Такие ингибиторы противодействуют влиянию андрогенов при потере волос.

Пример 16.

Выравнивание кожи является широко применяемой и обычно необходимой косметической процедурой, при помощи которой с лица (главным образом) пациента удаляются морщины посредством абляции приблизительно самых верхних 400 мкм кожи лучистой энергией, генерированной лазером (Ооуег 18.. Нги/а 6.1.. Ьазег 8к1п КезшГастд. 8ет1и. Си1аи. Мей. 8игд.. 15(3):177-88. 1996). После обработки на облученные участки часто наносят маску, приготовленную из гидрогеля (представляющего желатиноподобное вещество, которое состоит, главным образом, из воды). чтобы предотвратить как ощущение холода, так и также нежелательное высушивание обработанной кожи и выпотевание жидкостей организма.

Боль, связанная с этой процедурой, обычно непереносима без применения местной или общей анестезии. Как правило, перед облучением кожи выполняют множество (возможно, до 30) местных инъекций лидокаина. Эти инъекции сами занимают значительное время для осуществления и являются относительно болезненными.

Для облучения пятен диаметром 2 мм на участках лица, где перед выравниванием кожи требуется множественное применение лидокаина, используются предпочтительно отдельные импульсы лучистой энергии лазера Ег:УА6 ТКА№МЕП1СА™. Энергия, используемая при каждом лазерном импульсе, составляет приблизительно 150 мДж. После облучения для общей анестезии применяют лидокаин. Кроме того, посредством включения лидокаина (предпочтительно гидрофильного варианта, представляющего лидокаин-НС1) в гидрогель, или другой пэтч, или желеобразное удерживающее средство и нанесения этого комплекса (в физической форме маски для лица) на лицо пациента перед облучением лазером, но после абляции рогового слоя от основы во всех местах обрабатываемой поверхности будет вызываться анестезия, достаточная для того, чтобы сделать процедуру безболезненной. Также может быть полезно включение в гидрогель седативного средства для дополнительной подготовки пациента для возможности осуществления мучительной ме дицинской процедуры. Необязательно маску для лица можно разделить на несколько эстетических единиц, пригодных для одного применения на определенных обрабатываемых лазером участках лица. Наконец, еще одну маску для лица, включающую полезные фармацевтические средства, такие как антибиотики (например, бацитрацин, неоспорин, полиспорин и сульфаден), или длительно действующие аналгезирующие средства для местного воздействия, или системные, такие как фентанил или демерал, можно применить к пациенту после обработки для выравнивания кожи.

Пример 17.

Рост волос в носу (преимущественно у мужчин) является обычной косметической проблемой. Современное лечение, которое заключается в выщипывании волос пинцетами, является болезненным и недолговечным. Импульс излучения инфракрасного лазера можно сформировать с использованием твердотельного импульсного лазера Ег:УА6. состоящего из двух плоских зеркал резонатора, кристалла Ег:УА6 в качестве активной среды, источника питания и средств фокусировки лазерного луча. Длина волны лазерного луча составляет предпочтительно 2.94 мкм. Длительность импульса составляет предпочтительно приблизительно 300 мкс. Размер пятна составляет предпочтительно приблизительно 2 мм, с энергией импульса приблизительно 150 мДж, что создает плотность энергии приблизительно 5 Дж/см².

Для облучения пятен диаметром 2 мм на слизистой оболочке носа, где обнаруживается косметически непривлекательный рост волос, используются предпочтительно отдельные импульсы лучистой энергии лазера Ег:УА6 ТКА№МЕП1СА™ с рабочими параметрами, описанными выше. Можно использовать много участков. Самого облучения может быть достаточно для изменения ткани, посредством которого ингибируется последующий рост волос, таким образом, может быть достаточно самого облучения для изменения ткани, причем подавляется последующий рост волос. С другой стороны, после облучения можно применить краситель, например индоцианиновый зеленый, который поглощает излучение с разными длинами волн. После поглощения красителя в носовом ходу можно использовать энергию излучения диодного лазера с длиной волны 810 нм (лазер 6аА1Аз) для повышения температуры окружающей ткани. При этом при контакте с красителем происходит селективное повреждение волосяных фолликул. В результате назальная ткань изменяется таким образом, что рост волос не возобновляется или, по меньшей мере, не происходит так быстро, как это происходит после удаления волос вручную.

Хотя описаны и показаны различные применения данного изобретения, для специалистов в этой области техники должно быть очевидно, что возможны многие модификации описанных методов без отхода от основных идей данного изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции с использованием лазера, включающий изменение проницаемости кожи с помощью лазерного луча, имеющего плотность энергии, достаточную для облучения кожи на глубину рогового слоя без достижения капиллярного слоя для создания места альтерации с диаметром от 0,5 мкм до 5,0 см; и нанесение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в месте альтерации.
2. Способ по п.1, в котором лазер выбирают из группы, состоящей из лазера Εγ:ΥΆΟ, импульсных СО₂-лазеров, лазеров Ηο:ΥΆΟ, Εγ:ΥΆΡ, Ег/СгУ8СС, НоУ8СС, Ег:СС8С, ЕгУЬЕ, ТшУАС. Ηο:ΥΆ6; 1 Ιο/ХД:ΥΑΙ.Οα кобальт:МдР₂, химического на НЕ, химического на ΌΡ, на монооксиде углерода, лазеров дальнего УФ-диапазона и лазера ИДУАС с утроением частоты.
3. Способ по п.1, в котором лазер представляет собой лазер ЕгУАС.
4. Способ по п.1, в котором лазер представляет собой модулируемый лазер, выбираемый из группы, состоящей из лазеров с непрерывным излучением на СО₂, ИДУАС, тулий:УАС и диодных лазеров.
5. Способ по п. 1, в котором лазерный луч имеет длину волны 0,2-10 мкм.
6. Способ по п.1, в котором лазерный луч имеет длину волны 1,5-3,0 мкм.
7. Способ по п.1, в котором лазерный луч имеет длину волны 2,94 мкм.
8. Способ по п.1, в котором лазерный луч фокусируется на участке кожи диаметром 0,15,0 мм.
9. Способ по п.1, в котором плотность энергии лазерного луча на коже составляет 0,03100000 Дж/см².
10. Способ по п. 1, в котором плотность энергии лазерного луча на коже составляет 0,039,6 Дж/см².
11. Способ по п.1, в котором длительность импульса составляет от 1 фс до 1000 мкс.
12. Способ по п.1, в котором длительность импульса составляет от 1 до 1000 мкс.
13. Способ по п.1, предусматривающий множество альтераций для подготовки кожи к введению фармацевтического средства.
14. Способ по п.1, дополнительно включающий использование расщепителя луча, установленного для одновременного создания с помощью указанного лазера множества мест альтерации.
15. Способ по п.14, в котором расщепитель луча выбирают из ряда частично посеребренных зеркал, ряда дихроидных зеркал и ряда расщепляющих луч призм.
16. Способ по п. 1, дополнительно включающий использование средства для отклонения луча под разными углами для создания на коже различных мест альтерации.
17. Способ по п. 1, дополнительно включающий использование средства для сканирования лазерным лучом для создания одной непрерывной траектории альтерации.
18. Способ по п.1, в котором фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическое средство местного воздействия.
19. Способ по п.1, в котором фармацевтическая композиция включает анестезирующее средство.
20. Способ по п.1, в котором фармацевтическая композиция включает лидокаин.
21. Способ по п.18, в котором фармацевтическую композицию выбирают из группы, состоящей из алпростадила, миноксидила, локализованных антибиотических, противовирусных или противогрибковых средств, химиотерапевтических или противораковых средств и биофармацевтических средств на основе белков или ДНК.
22. Способ по п. 1, в котором фармацевтическая композиция включает соединение, действующее системно.
23. Способ по п.22, в котором фармацевтическая композиция включает антибиотик.
24. Способ по п.23, в котором антибиотик выбирают из группы, состоящей из тетрациклина, стрептомицина, сульфамидных лекарственных средств, канамицина, неоницина, пенициллина и хлорамфеникола.
25. Способ по п.22, в котором фармацевтическая композиция включает гормон.
26. Способ по п.25, в котором гормон вы- бирают из группы, состоящей из паратиреоидного гормона, гормона роста, гонадотропина, инсулина, АКТГ, соматостатина, пролактина, плацентарного лактогена, меланоцитстимулирующего гормона, титропина, паратиреоидного гормона, кальцитонина, энкефалина и ангиотензина.
27. Способ по п.22, в котором фармацевтическую композицию выбирают из группы, состоящей из стероидных, нестероидных, противовоспалительных средств, системных антибиотиков, противовирусных средств, противогрибковых средств и противорвотных средств.
28. Способ по п.22, в котором фармацевтическая композиция включает нитроглицерин.
29. Способ по п.1, в котором фармацевтическую композицию выбирают из группы, состоящей из антигенов, аллергенов и усилителей проникновения.
30. Способ по п. 1, в котором пэтч, содержащий фармацевтическую композицию, размещают над местом альтерации перед запуском лазера.
31. Способ по п.1, в котором пэтч, содержащий фармацевтическую композицию, размещают над местом альтерации после запуска лазера.