DE60111768T2

DE60111768T2 - N-formyl hydroxylamine derivate als inhibitoren der bakteriellen polypeptid deformylase zur behandlung von mikrobiellen infektionen

Info

Publication number: DE60111768T2
Application number: DE60111768T
Authority: DE
Inventors: Paul Raymond Watlington Road BECKETT; Steven Watlington Road LAUNCHBURY; Gilles Watlington Road PAIN; Lisa Marie Watlington Road PRATT
Original assignee: Vernalis Oxford Ltd
Current assignee: Vernalis R&D Ltd
Priority date: 2000-11-23
Filing date: 2001-11-08
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2021-11-09
Also published as: WO2002041886A1; US7173053B2; US20090069322A1; EP1339400A1; DE60111768D1; EP1339400B1; ATE298565T1; AU2002212541A1; US20040106666A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf N-Formylhydroxylamin-Derivate als antibakterielle Mittel und als Antiprotozoen-Mittel, auf neue Verbindungen innerhalb dieser Klassen und auf pharmazeutische und veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die solche Zusammensetzungen umfassen.
Hintergrund der Erfindung
Bakterielle Pathogene werden im allgemeinen als Gram-positiv oder Gram-negativ klassifiziert. Viele anti-bakterielle Mittel (einschließlich Antibiotika) sind gegen die eine oder die andere Gram-Klasse von Pathogenen spezifisch. Antibakterielle Mittel, die sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Pathogene wirksam sind, werden daher als solche mit Breitbandaktivität angesehen.
Es sind viele Klassen antibakterieller Mittel bekannt, die Penicilline und Cephalosporine, Tetracycline, Sulfonamide, Monobactame, Fluorchinolone und Chinolone, Aminoglucoside, Glycopeptide, Macrolide, Polymyxine, Lincosamide, Trimethoprim und Chloramphenicol einschließen. Die grundlegenden Wirkmechanismen dieser antibakteriellen Klassen variieren.
Bakterienresistenz gegen viele bekannte antibakterielle Mittel ist ein wachsendes Problem. Folglich gibt es auf dem Fachgebiet einen anhaltenden Bedarf für alternative antibakterielle Mittel, speziell solche, die einen Wirkmechanismus haben, der sich grundlegend von dem der bekannten Klassen unterscheidet.
Unter den Gram-positiven Pathogenen, zum Beispiel Staphylococci, Streptococci, Mycobacteria und Enterococci, haben sich resistente Stämme entwickelt/sind resistente Stämme entstanden, was es besonders schwierig macht, sie auszurotten. Beispiele für solche Stämme sind Methicillinresistenter Staphylococcus aureus (MRSA), Methicillinresistente, Koagulase-negative Staphylococci (MRCNS), Penicillin-, Chinolon- oder Macrolid-resisistenter Streptococcus pneumoniae und mehrfach resistenter Enterococcus faecium.
Pathogene Bakterien sind oft gegen Antibiotika vom Aminoglycosid-, β-Lactam-(Penicilline und Cephalosporine), Macrolid-, Chinolon- und Chloramphenicol-Typ resistent. Der Resistenzmechanismus kann die enzymatische Inaktivierung des Antibiotikums durch Hydrolyse, Bildung von inaktiven Derivaten, Mutation des molekularen Ziels und/oder Aktivierung von Transportpumpen involvieren. Die Antibiotika der β-Lactam-Familie (Penicillin und Cephalosporin) werden durch das Vorliegen einer β-Lactam-Ringstruktur charakterisiert. Resistenz gegen diese Antibiotikafamilie in klinischen Isolaten basiert am häufigsten auf der Produktion eines "Penicillinase" (β-Lactamase)-Enzyms durch das resistente Bakterium, das den β-Lactam-Ring hydrolysiert, wodurch seine antibakterielle Aktivität eliminiert wird.
Kürzlich gab es ein Auftreten von Vancomycin-resistenten Enterococci-Stämmen (Woodford N., 1988, Glycopeptideresistant enterococci: a decade of experience. Journal of Medical Microbiology. 47(10): 849–62). Vancomycin-resistente Enterococci sind besonders gefährlich, da sie häufig Ursachen für Infektionen, die im Krankenhaus verursacht werden, sind und von sich aus gegen die meisten Antibiotika resistent sind. Vyancomycin wirkt durch Bindung an die terminalen D-Ala-D-Ala-Reste des Zellwand-Peptidoglycan-Vorläufers. Die Hochlevelresistenz gegenüber Vancomycin ist als VanA bekannt und wird durch Gene verliehen, die auf einem transponierbaren Element lokalisiert sind, das die terminalen Reste in D-Ala-D-lac ändert, wodurch die Affinität für Vancomycin reduziert wird.
Im Hinblick auf das rasche Auftreten von mehrfach arzneimittelresistenten Bakterien ist die Entwicklung von antibakteriellen Mitteln mit neuen Wirkmodi, die gegen die wachsende Zahl resistenter Bakterien wirksam sind, insbesondere gegen die Vancomycin-resistenten Enterococci und β-Lactam-Antibiotika-resistenten Bakterien, zum Beispiel Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, von größter Bedeutung.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Feststellung, daß bestimmte N-Formylhydroxylamin-Derivate, die Imidazolsubstituenten haben, antibakterielle Aktivität und Antiprotozoen-Aktivität haben; sie macht neue antibakterielle Mittel und Antiprotozoen-Mittel verfügbar. Die Verbindungen, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, sind für einen Bereich Gram-positiver und Gram-negativer Organismen antibakteriell.
Obgleich es von Interesse sein kann, den Wirkmechanismus der Verbindungen, auf die sich die Erfindung bezieht, zu klären, ist es ihre Fähigkeit, bakterielles Wachstum zu inhibieren, die sie nützlich macht. Derzeit wird allerdings angenommen, daß ihre antibakterielle Aktivität, zumindest teilweise, auf der intrazellulären Inhibierung der bakteriellen Polypeptid-Deformylase basiert (PDF; EC 3.5.1.31).
Die gesamte von Ribosomen vermittelte Synthese von Proteinen startet mit einem Methionin-Rest. In Prokaryoten ist die Methionyl-Gruppierung, die durch die Initiator-tRNA getragen wird, vor ihrem Einbau in ein Polypeptid N-formyliert. Folglich ist N-Formylmethionin immer am N-Terminus eines gerade entstehenden bakteriellen Polypeptids vorhanden. Allerdings behalten die meisten reifen Proteine die N-Formyl-Gruppe oder den terminalen Methionin-Rest nicht bei. Vor einer Methionin-Entfernung ist eine Deformylierung notwendig, da Methioninaminopeptidase Peptide mit einem N-terminalen Formylmethionin-Rest nicht erkennt (Solbiati et al., J. Mol. Biol. 2902: 607–614, 1999). Eine Deformylierung ist daher eine entscheidende Stufe bei der Bakterienproteinbiosynthese und das verantwortliche Enzym, PDF, ist für normales Bakterienwachstum essentiell. Obgleich das Gen, das für PDF codiert, (def), in allen pathogenen Bakterien, für die Sequenzen bekannt sind, vorliegt (Meinnel et al., J. Mol. Biol. 266: 939–49, 1997), hat es kein eukaryotisches Gegenstück, was es zum attraktiven Ziel für eine antibakterielle Chemotherapie macht (für eine Übersicht siehe Giglione et al., Mol. Microbiol., 36: 1197–1205, 2000).
Die Isolierung und Charakterisierung von PDF wurde durch das Verständnis der Bedeutung des Metallions in der aktiven Stelle erleichtert (Groche et al, Biophys. Biochem. Res. Commun, 246: 324–6, 1998). Die Fe²⁺-Form ist in vivo hochaktiv, ist aber infolge eines oxidativen Abbaus instabil, wenn sie isoliert wird (Rajagopalan et al., J. Biol. Chem. 273: 22305–10, 1998). Die Ni²⁺-Form des Enzyms hat spezifische Aktivität, die mit dem Eisen(II)-Enzym vergleichbar ist, ist aber gegenüber Sauerstoff unempfindlich (Ragusa et al., J. Mol. Biol. 1998, 280: 515–23, 1998). Das Zn²⁺-Enzym ist ebenfalls stabil, ist aber fast frei von katalytischer Aktivität (Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc. 119: 12418–12419, 1997).
Es wurden mehreren Röntgenkristallstrukturen und NMR-Strukturen für E. coli-PDF, mit oder ohne gebundene Inhibitoren, veröffentlicht (Chan et al., Biochemistry 36: 13904–9, 1997; Becker et al., Nature Struct. Biol. 5: 1053–8, 1988; Becker et al., J. Biol. Chem. 273: 11413–6, 1998; Hao et al., Biochemistry 38: 4712–9, 1999; Dardel et al., J. Mol. Biol. 280: 501–13, 1998; O'Connell et al., J. Biomol. NMR, 13: 311–24, 1999), die Ähnlichkeiten in der Geometrie der aktiven Stelle mit Metalloproteinasen, zum Beispiel Thermolysin und den Metzincinen angeben.
Die Substratspezifität von PDF wurde in großem Umfang untersucht (Ragusa et al., J. Mol. Biol. 289: 1445–57, 1999; Hu et al., Biochemistry 38: 643–50, 1999; Meinnel et al., Biochemistry, 38: 4287–95, 1999). Diese Autoren kommen zu dem Schluß, daß eine unverzweigte hydrophobe Kette an P1' bevorzugt ist, während eine weitere Vielzahl von P2'-Substituenten akzeptabel ist und ein aromatischer Amid-Substituent an der P3'-Position vorteilhaft sein kann. Es gab auch Berichte, daß kleine peptidische Verbindungen, die eine H-Phosphonat- (Hu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8: 2479–82, 1998) oder Thiol- (Meinnel et al., Biochemistry, 38: 4287–95, 1999; Huntingdon et al., Biochemistry, 39: 4543–51, 2000; Wei et al., J. Combinatorial chem., 2: 650–57, 2000) Metallbindungsgruppe enthalten, mikromolare Inhibitoren von PDF sind. Peptidaldehyde, zum Beispiel Calpeptin (N-Cbz-Leu-Norleucinal) wurden auch als PDF-Inhibitoren gezeigt (Durand et al., Arch. Biochem. Biophys., 367: 297–302, 1999). Vor kurzem wurde gezeigt, daß das natürlich vorkommende Hydroxamsäure-Antibiotikum Actinonin, für das das Ziel seiner antibakteriellen Aktivität früher unbekannt war, ein starker Inhibitor von Polypeptid-Deformylase ist (WO 99/39704 und Chen et al., Biochemistry, 39: 1256–62, 2000). Beispiele für nicht-peptididsche PDF-Inhibitoren mit einer Carbonsäure- (Green et al., Arch. Biochem. Biophys. 375: 355–8, 2000; Jayasekera et al., ibid., 381: 313–6, 2000) oder Hydroxamsäure- (Apfel et al., J. Med. Chem., 43: 2324–31, 2000) Metallbindungsgruppe sind ebenfalls bekannt.
Es wurde beschrieben, daß PDF in eukaryotischen Parasiten, zum Beispiel Plasmodium falciparum (Meinnel, Parasitology Today, 16: 165–8, 2000) vorliegt. Diese Autoren fanden auch einen Beweis für das Vorliegen von PDF in anderen Parasiten von Menschen, zum Beispiel die Kinetoplastiden-Protozoen-Parasiten Trypanosoma brucei und Leishmania major. Auf der Basis dieser Feststellungen wird angenommen, daß die Hydroxamsäure- und N-Formylhydroxylamin-Verbindungen, mit denen sich die vorliegende Erfindung beschäftigt, Antiprotozoen-Aktivität haben und in der Behandlung von Malaria und anderen protozoischen Krankheiten einsetzbar sind.

Bestimmte N-Formylhydroxyamin-Derivate wurden früher in den nachfolgend aufgelisteten Patentpublikationen beansprucht, wenn auch nur sehr wenige Beispiele solcher Verbindungen spezifisch hergestellt und beschrieben wurden:

EP-B-0236872	(Roche)
WO 92/09563	(Glycomed)
WO 92/04735	(Syntex)
WO 95/19965	(Glycomed)
WO 95/22966	(Sanofi Winthrop)
WO 95/33709	(Roche)
WO 96/23791	(Syntex)
WO 96/16027	(Syntex/Agouron)
WO 97/03783	(British Biotech)
WO 97/18207	(DuPont Merck)
WO 98/38179	(Glaxo-Wellcome)
WO 98/47863	(Labs Jaques Logeais)
WO 99/06361	(Abbott Laboratories)
WO 00/12082	(Glaxo-Wellcome)
WO 00/12083	(Glaxo-Wellcome)

WO 00/12466	(Glaxo-Wellcome)
WO 00/12478	(Zeneca)
WO 00/44712	(Abbott Laboratories)
WO 00/44739	(Abbott Laboratories)
WO 00/59285	(DuPont Pharmaceuticals)

Die pharmazeutische Verwendbarkeit, die den N-Formylhydroxylamin-Derivaten in diesen Publikationen zugeschrieben wird, ist die Fähigkeit Matrixmetalloproteinasen (MMPa) zu inhibieren und in einigen Fällen Tumornekrosefaktor (TNF) freizusetzen, und damit die Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die durch solche Enzyme vermittelt werden, zum Beispiel Krebs und rheumatoide Arthritis.
Zusätzlich zu diesen offenbart auch die US-A-4,738,803 (Roques et al.) N-Formylhydroxylamin-Derivate; allerdings werden diese Verbindungen als Enkephalinase-Inhibitoren offenbart und werden zur Verwendung als Antidepressiva und Hypotensiva vorgeschlagen. Auch die WO 97/38705 (Bristol-Myers Squibb) und eine jüngere Publikation (Robl et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10: 257–60, 2000) offenbaren bestimmte N-Formylhydroxylamin-Derivate als Inhibitoren für Enkephalinase und Angiotensin-umwandelndes Enzym.
Die Patentpublikationen WO 99/41232 (British Biotech) und WO 00/43001 (British Biotech) offenbaren die Verwendung von bestimmten N-Formylhydroxylamin-Derivaten als Proliferationsinhibitoren für sich rasch teilenden Zellen und bei der Behandlung von Entzündungen.
Es sind sehr viele Hydroxamsäure-Derivate bekannt. Von vielen wurde offenbart, daß sie Matrixmetalloproteinase (MMP)-Inhibitoraktivität haben und somit für die Behandlung von Krankheiten, die durch MMPs vermittelt werden, potentiell einsetzbar sind, zum Beispiel für Krebs, Arthritis und Zustände, die eine Geweberemodelierung beinhalten, zum Beispiel Wundheilung und Restenose. WO 95/23790 (SmithKline Beecham) offenbart MMP- und Cytokin-inhibierende Hydroxamsäure-Derivate der Formel (A):
worin variable R-Gruppen wie in der Beschreibung definiert sind. Ähnliche Verbindungen wurden in WO 96/33176 (DuPont Merck) und in Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1601–1606, als Inhibitoren von MMPs und Inhibitoren der Tumor-Nekrose-Faktor-Produktion offenbart. Keine dieser Publikationen legt nahe, daß Verbindungen (A) antibakterielle Aktivität oder Antiprotozoen-Aktivität haben.
Unsere gleichzeitig anhängigen internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO 99/39704, WO 99/59568, WO 00/35440, WO 00/44373, WP 00/58294 und WO 00/61134 offenbaren darin, daß bestimmte N-Formylhydroxylamin- und Hydroxamsäure-Derivate antibakterielle Aktivität haben.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Nach einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, worin Z ein Rest der Formel -N(OH)CH(=O) ist, oder ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon:
worin:
Z einen Rest der Formel -N(OH)CH(=O) darstellt;
R₁ Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl darstellt;
R₂ Methyl, Ethyl, n- oder Isopropyl, n- und Isobutyl, n-Pentyl, Isopentyl, 3-Methyl-but-1-yl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Acetyl, n-Octyl, Methylsulfanylethyl, Ethylsulfanylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Ethoxymethyl, 3-Hydroxypropyl, Allyl, 3-Phenylprop-3-en-1-yl, Prop-2-in-1-yl, 3-Phenylprop-2-in-1-yl, 3-(2-Chlorphenyl)prop-2-in-1-yl, But-2-in-1-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Furan-2-ylmethyl, Furan-3-methyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Phenylpropyl, 4-Chlorphenylpropyl, 4-Methylphenylpropyl, 4-Methoxyphenylpropyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl oder 4-Methoxybenzyl darstellt;
R₃ Methyl, Ethyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Hydroxybenzyl, Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Pyridin-3-ylmethyl, tert-Butoxymethyl, Naphthylmethyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, 1-Benzylthio-1-methylethyl, 1-Methylthio-1-methylethyl, 1-Mercapto-1-methylethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Fluor-1-methylethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Carboxyethyl, 2-Methylcarbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl oder 4-Aminobutyl darstellt; und
R₄ Wasserstoff oder Methyl darstellt; und

(a) R₅ und R₆ unabhängig darstellen: Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_2-6)-Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Aryl-(C_1-6)alkyl oder Heterocyclyl-(C_1-6)-alkyl, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können durch (C_1-6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Oxo, Phenoxy oder Phenylthio, -OR^A, -SR^A, -NHR^A, -NR^AR^B, -NHCOR^A, -CONHR^A, -CONR^AR^B oder -COOR^A, worin R^A und R^B unabhängig Wasserstoff oder (C_1-4)-Alkyl sind, oder in dem Fall, in dem R^A und R^B an ein Stickstoffatom angefügt sind, R^A und R^B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; oder
(b) R₅ und R₆ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angefügt sind, einen anellierten, monocyclischen oder bicyclischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der ferner durch jede der unter (a) aufgelisteten Substituentengruppen substituiert sein kann.

Nach einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von bakteriellen oder protozoischen Infektionen in menschlichen und nicht-menschlichen Säugern bereit.
Die Verbindungen der Formel (I), wie sie oben definiert sind, können als Komponente(n) von antibakteriellen Reinigungs- oder Desinfektionsmaterialien verwendet werden.
Auf der Hypothese, daß die Verbindungen (I) durch Inhibierung von intrazellulärer PDF wirken, kann der stärkste antibakterielle Effekt durch Verwendung von Verbindungen erreicht werden, die wirksam durch die Bakterienwand gehen. Auf diese Weise sind Verbindungen, die in vitro in hohem Maße als Inhibitoren von PDF aktiv sind und die Bakterienwände durchdringen, zur Verwendung gemäß der Erfindung bevorzugt. Es ist zu erwarten, daß die antibakterielle Wirksamkeit von Verbindungen, die in vitro starke Inhibitoren des PDF-Enzyms sind, aber schlechte Zellpentrationsmittel sind, durch Verwendung in Form eine Prodrugs, das heißt eines strukturell modifizierten Analogons, das in das Stammolekül der Formel (I) umgewandelt werden kann, beispielsweise durch enzymatische Wirkung, nachdem es durch die Bakterienzellwand gegangen ist, verbessert werden kann. Dasselbe gilt für den Fall von Protozoen.
Der Ausdruck "(C_1-6)-Alkyl", wie er hier verwendet wird, meint eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppierung mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck "zweiwertiger (C_1-6)-Alkylen-Rest", wie er hier verwendet wird, meint eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und zwei ungesättigten Valenzen.
Der Ausdruck "(C_2-6)-Alkenyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl-Gruppierung mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Doppelbindung mit E- oder Z-Stereochemie, wo anwendbar, hat. Der Ausdruck umfaßt zum Beispiel Vinyl, Allyl, 1- und 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl.
Der Ausdruck "zweiwertiger (C_2-6)-Alkenylen-Rest" bezeichnet eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenigstens einer Doppelbindung und zwei ungesättigten Valenzen.
Der Ausdruck "C_2-6-Alkinyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen, die zwei bis sechs Kohlenstoffatome haben und die außerdem eine Dreifachbindung haben. Dieser Ausdruck würde zum Beispiel Ethinyl, 1-Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl umfassen.
Der Ausdruck "zweiwertiger (C_2-6)-Alkinylen-Rest", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenigstens einer Dreifachbindung und zwei ungesättigten Valenzen.
Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, meint eine gesättigte alicyclische Gruppierung mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfaßt zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl", wie er hier verwendet wird, meint eine ungesättigte alicyclische Gruppierung, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome hat, und umfaßt zum Beispiel Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Im Fall von Cycloalkenyl-Ringen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen kann der Ring mehr als eine Doppelbindung enthalten.
Der Ausdruck "Aryl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine mono-, bi- oder tricyclische carbocyclische aromatische Gruppe und auf Gruppen, die aus zwei kovalent gebundenen monocyclischen carbocyclischen aromatischen Gruppen bestehen. Erläuternde Beispiele für solche Gruppen sind Phenyl, Biphenyl und Naphthyl.
Der unqualifizierte Ausdruck "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch", wie er hierin verwendet wird, umfaßt "Heteroaryl", wie es unten definiert ist, und bedeutet insbesondere einen 5- bis 8-gliedrigen aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus S, N und O, enthält und gegebenenfalls an einen Benzyl-Ring oder einen zweiten heterocyclischen Ring kondensiert ist; der Ausdruck umfaßt zum Beispiel Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Piperidinyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiazepinyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrimidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, Indolyl- und Benzimidazolyl-Ringe.
Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält und gegebenenfalls an einen Benzyl- oder Pyridyl-Ring kondensiert ist, und auf Gruppen, die aus zwei kovalent gebundenen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ringen, die jeweils ein oder mehrere Heteroatome enthalten, bestehen; und auf Gruppen, die aus einer monocyclischen, carbocyclischen aromatischen Gruppe bestehen, die kovalent an einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring gebunden ist, welcher ein oder mehrere Heteroatome enthält. Erläuternde Beispiele für solche Gruppen sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, 4-([1,2,3]-Thiadiazolyl-4-yl)phenyl und 5-Isoxazol-3-ylthienyl.
Der unqualifizierte Ausdruck "Carbocyclyl" oder "carbocyclisch", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, dessen Ringatome alle Kohlenstoff sind.
Wenn in dem Kontext, den es betrifft, nichts anderes spezifiziert ist, bedeutet der Ausdruck "substituiert", wie er auf eine beliebige Gruppierung hierin angewendet wird, substituiert mit bis zu 4 Substituenten, von denen jeder unabhängig (C_1-6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, (C_1-6)-Alkoxy, Phenoxy, Hydroxy, Mercapto, (C_1-6)-Alkylthio, Amino, Halogen (einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Iod), Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Oxo, -COOH, -CONH₂, -COR^A, -COOR^A, -NHCOR^A, -CONHR^A, -NHR^A, -NR^AR^B oder -CONR^AR^B, worin R^A und R^B unabhängig eine (C_1-6)-Alkyl-Gruppe sind, sein kann. Wenn "substituiert" durch Benzyl substituiert meint, kann der Phenyl-Ring davon selbst mit einer der vorangehenden Gruppen, außer Phenyl oder Benzyl, substituiert sein.
Infolge des Vorliegens von asymmetrischen Kohlenstoffatomen gibt es wenigstens zwei tatsächliche oder potentielle chirale Zentren in den erfindungsgemäßen Verbindungen. Das Vorliegen von mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen führt zu einer Reihe von Diastereomeren mit R- oder S-Stereochemie an jedem chiralen Zentrum. Die Erfindung umfaßt alle solchen Diastereomeren und Gemische davon. Derzeit ist die bevorzugte Stereokonfiguration des Kohlenstoffatoms, das die R₂-Gruppe trägt, R; diejenige des Kohlenstoffatoms, das die R₁-Gruppe trägt (wenn asymmetrisch), ist R; und diejenige des Kohlenstoffatoms, das die R₃-Gruppe (wenn asymmetrisch) trägt, ist S.
In den Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert gilt:
Derzeit bevorzugte Gruppen an R₂ sind n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl und Cyclopentylmethyl.
R₅ und R₆ können unabhängig z.B. für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Phenyl, Brom, Chlor, Fluor, Methoxy, Hydroxymethyl, Dimethylaminomethyl-, Ethoxymethyl-, 4-Methyl-piperazin-1-carbonyl-, 4-Methyl-piperain-1-ylmethyl-, Morpholin-4-ylmethyl-, Methoxycarbonyl, Thiazol-2-yl-, Phenoxymethyl-, Pyrrolidin-1-ylmethyl-, Piperidin-1-ylmethyl-, -C(O)NH₂, (CH₂)₂CO₂CH₃, -CH(OH)CH(CH₃)₂, -CH(OH)CH₃, -CH(OH)Ph sthen oder R₅ und R₆ können zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angefügt sind, einen anellierten Benzo-, Naphtho- oder Pyrido-Ring, beispielsweise [4,5-c]Pyridin-3-yl-Ring bilden, der wie beschrieben substituiert sein kann, zum Beispiel einen anellierten Benzo-Ring, der durch Methyl, Cyano, Hydroxy, Chlor oder Fluor in der 4- oder 5-Position substituiert ist.
Spezifische Beispiele für Verbindungen innerhalb des Rahmens der Erfindung oder zur Verwendung innerhalb des Rahmens der Erfindung umfassen die folgenden N-Formylhydroxylamin-Derivate und ihre entsprechenden Hydroxamsäure-Analoga:
2R-Cyclopentylmethyl-N-[1S-(5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-3-(formyl-hydroxy-amino)-propionamid;
N-[1-(5-Chlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-2-cyclopentylmethyl-3-(formyl-hydroxy-amino)propionamid;
N-[1-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-2-cyclopentylmethyl-3-(formyl-hydroxy-amino)propionamid;
2-[(Formyl-hydroxy-amino)-methyl]-hexansäure[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-amid;
3-Cyclopentyl-N-[1S-(6-dimethylaminomethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-N-[1S-(6-dimethylaminomethyl-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid;
N-(1S-{6-[(-Acetyl-methyl-amino)-methyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-2,2-dimethyl-propyl)-3-cyclopentyl-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-N-[1S-(6-hydroxymethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-N-[1S-(5-dimethylaminomethyl-1H-imidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)methyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-N-[1S-(6-ethoxymethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-N-[1S-(5-ethoxymethyl-1H-imidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid;
N-[1S-(5-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-methyl}-1H-imidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-3-cyclopentyl-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-2R-[(formyl-hydroxy-amino)methyl]-N-[1S-(1H-imidazo[4,5-c]piperidin-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-N-[1S-(1-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-N-{2,2-dimethyl-1S-[5-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-1H-imidazol-2-yl]-propyl}-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-N-{2,2-dimethyl-1S-[5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]-propyl}-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-N-[2,2-dimethyl-1S-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-imidazol-2-yl)-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl)-propionamid;
3-Cyclopentyl-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl)-N-[1S-(1H-Imidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-propionamid;
2-(1S-{3-Cyclopentyl-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-ethyl]-propionylamino}-2,2-dimethyl-propyl)-3H-imidazol-4-carbonsäuremethylester;
3-Cyclopentyl-N-[2,2-dimethyl-1S-(5-thiazol-2-yl-1H-imidazol-2-yl)-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-N-[2,2-dimethyl-1S-(5-phenoxymethyl-1H-imidazol-2-yl)-propyl]-2R-[(Formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid;
3-Cyclopentyl-N-[2,2-dimethyl-1S-(5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-imidazol-2-yl)-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid; und
3-Cyclopentyl-N-[2,2-dimethyl-1S-(5-piperidin-1-ylmethyl-1H-imidazol-2-yl)-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin Z ein Rest der Formel -N(OH)CH(=O) ist, können durch Entschützen einer Verbindung der Formel (II):
worin P eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ wie für die Formel (II) definiert sind, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (II) können durch Kopplung einer Carbonsäure der Formel (III):
mit einem Amin der Formel (IV) unter Verwendung von Standardpeptidkopplungsverfahren hergestellt werden. Carbonsäuren der Formel (III) können in Analogie zu den Verfahren, die in WO 99/39704 beschrieben sind, hergestellt werden. Amine der Formel (IV) können nach einer Vielzahl von Verfahren, die in der Literatur (Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1601–1606; Gordon et al., Tetrahedron Lett. 34, 1901–1904, 1993; Gordon et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915–920; Abdel-Meguid et al., Biochemistry 33: 11671–7, 1994) und in (WO 93/02057, 95/23790 und WO 96/33176 beschrieben sind, hergestellt werden.
Antibakterielle Zusammensetzungen oder Antiprotozoen-Zusammensetzungen, auf die sich die Erfindung bezieht, können zur Verabreichung auf einem beliebigen Weg, der mit den pharmakokinetischen Eigenschaften des aktiven Ingrediens (der aktiv Ingredienzien) konsistent ist, hergestellt werden.
Oral verabreichbare Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons, flüssigen Präparaten oder Gelpräparaten, zum Beispiel orale, topische oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, sein. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einzeldosispräsentationsform vorliegen und können herkömmliche Exzipienzien wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettiergleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Zerfallsmittel, zum Beispiel Kartoffelstärke, oder annehmbare Netzmittel wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannt sind, überzogen werden. Orale flüssige Präparate können zum Beispiel in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Additive wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, hydrierte Speisefette; Emulgiermittel, zum Beispiel Lecithin, Soribtanmonooleat oder Akaziengummi; nicht-wäßrige Vehikel (die Speiseöle enthalten können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, Ölester wie Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel wie zum Beispiel Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und wenn gewünscht herkömmliche Aromatisier- oder Färbemittel enthalten.
Zur topischen Anwendung auf die Haut kann das aktive Ingrediens (können die aktiven Ingredienzien) zu einer Creme, Lotion oder Salbe verarbeitet sein. Creme- oder Salbenformulierungen, die für das Arzneimittel verwendet werden können, sind herkömmliche Formulierungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, die zum Beispiel in Standardwerken für Pharmazeutika, zum Beispiel die Britische Pharmakopoe beschrieben sind.
Das aktive Ingrediens (die aktiven Ingredienzien) können auch parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. In Abhängigkeit von dem verwendeten Vehikel und der verwendeten Konzentration kann das Arzneimittel entweder im Vehikel suspendiert oder aufgelöst sein. Vorteilhafterweise können Adjuvantien, zum Beispiel ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsstoff und Puffermittel in dem Vehikel aufgelöst sein. Die intravenöse Infusion ist ein anderer Verabreichungsweg für die Verbindungen, die gemäß der Erfindung verwendet werden.
Sichere und wirksame Dosierungen für verschiedene Patientenklassen und für verschiedene Krankheitszustände werden durch einen klinischen Versuch, wie er auf dem Fachgebiet erforderlich ist, bestimmt. Es wird einzusehen sein, daß eine Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, des Alterns, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts, der Ernährung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere der besonderen Krankheit, die einer Therapie unterliegt, abhängen wird.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Ausführungsformen der Erfindung. ¹H-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker DPX 250-Spektralphotometers bei 250,1 MHz aufgezeichnet. Massenspektren wurden unter Verwendung eines Perkin Elmer Sciex API 165-Spektrometers unter Verwendung des positiven und negativen Ionisationsmodus erhalten. Analytische HPLC wurde an einem Beckman System Gold unter Verwendung von Waters Nova Pak C18-Säule (150 mm, 3,9 mm) mit einem 20 bis 90% Lösungsmittel B-Gradienten (1 ml/min) als mobile Phase durchgeführt. [Lösungsmittel A: 0,05% TFA in 10% Wasser 90% Methanol; Lösungsmittel B: 0,05% TFA in 10% Methanol 90%], Detektionswellenlänge 214 nm. Präparative HPLC wurde an einem Gilson-Autoprep-Gerät unter Verwendung einer C18-Waters-delta-Prep-Pak-Kartusche (15 μm, 300 A, 25 mm, 10 mm) mit einem 20 bis 90% Lösungsmittel B-Gradienten (6 ml/min) als mobile Phase durchgeführt. [Lösungsmittel A Wasser; Lösungsmittel B: Methanol], UV-Detektion erfolgte bei 214 nm.

Die folgenden Abkürzungen wurden in der Beschreibung verwendet:

EDC	N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid
HPLC	Hochdruckflüssigchromatographie
LRMS	Massenspektrometrie mit niedriger Auflösung
NMR	Kernmagnetische Resonanz
RT	Retentionszeit

Beispiel 1 2R-Cyclopentylmethyl-N-[1S-(5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-3-(formyl-hydroxy-amino)-propionamid
Die Titelverbindung wurde wie in Schema 1 skizziert und wie unten im Detail beschrieben hergestellt. Schema 1
Stufe A: 5-Fluor-1,2-diaminbenzol, EDC, CH₂Cl₂; Stufe B: AcOH, 65 C; 12 h; Stufe C: AcOH/HBr 48%, 4 h; Stufe D: 4-Benzyloxy-2R-cyclopentylmethyl-4-formylamino-buttersäure-pentafluorphenylester, NEt₃, CH₂Cl₂; Stufe E: H₂, Pd/C, EtOH, 30 min
Stufe A:
Verbindung 1: [1S-(2-Amino-5-fluor-phenylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbaminsäurebenzylester
Verbindung 2: [1S-(2-Amino-4-fluor-phenylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbaminsäurebenzylester
Zu einer Lösung von Z-tert-Leucin (4,04 g, 1,54 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurden das 1,2-Diamin (2,57 g, 1,68 mmol) gegeben, anschließend wurde EDC (3,21 g, 1,68 mmol) zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser (30 ml), wäßrigem 1 M Na₂CO₃ (30 ml), 1 M HCl (20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein blaßgelber Schaum erhalten wurde, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Hexan:Ethylacetat, 3:1), wobei ein Gemisch der regioisomeren Verbindungen 1 und 2 erhalten wurde. Eine weitere Reinigung durch Flash-Chromatographie lieferte Verbindung 1 als reinen Feststoff (2,44 g, 43% Ausbeute).
¹H-NMR; δ (CDCl₃ Gemisch aus 1 und 2): 7,71 (1H, br s), 7,38–7,27 (5H, m), 7,04–6,98 (1H, m), 6,44–6,36 (2H, m), 5,63 (1H, br d), 5,13–4,99 (2H, AB-System), 4,16–4,08 (1H, m), 3,94 (2H, br s), 1,09 (9H, s).
(N.B. Beide Verbindungen, 1 und 2, lieferten nach Cyclisierung dieselbe Verbindung).
Stufe B: [1S-(5-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbaminsäurebenzylester
Eine Lösung des Gemisches aus 1 und 2 (2,24 g, 6,45 mmol) in Eisessig (25 ml) wurde für 12 Stunden auf 65°C erhitzt. Essigsäure wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende Salz wurde zwischen Dichlormethan und wäßrigem 1 M Na₂CO₃ verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende rohe Reaktionsgemisch wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat: 3/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (1,92 g, 84% Ausbeute).
LRMS: +ves Ion 356 [m + 1], –ves Ion 354 [M1].
HPLC-Daten: RT 5,13 min.
Stufe C: 1S-(6-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propylamin
Zu einer kalten (5°C) Lösung von [1S-(5-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbaminsäurebenzylester (400 mg, 1,13 mmol) in Essigsäure (10 ml) wurde 48 HBr in H₂O (12 ml) gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt. Das rohe Salz wurde in Ethylacetat gelöst und mit wäßrigem 1 M Na₂CO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung zu erhalten (230 mg, 92%),
¹H-NMR; δ (CDCl₃): 7,51–7,44 (1H, dd, J = 8,73, 4,73 Hz), 7,28–7,21 (1H, m), 7,02–6,93 (1H, m), 4,05 (1H, s), 1,04 (9H, s).
Stufe D: 4-Benzyloxy-2R-cyclopentylmethyl-N-[1S-(6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-4-formylamino-butyramid
Zu einer Lösung des 4-Benzyloxy-2-R-cyclopentylmethyl-4-formylamino-buttersäurepentafluorphenylester (426 mg, 9,05 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde 1S-(6-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propylamin (aus Stufe C) (220 mg, 1,00 mmol) gegeben, gefolgt von Triethylamin (189 μl, 1,36 mmol). Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser (20 ml), wäßriger 1 M Na₂CO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der restliche gelbe Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat von 1:2 bis 1:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (270 mg, 59%).
Stufe E: 2R-Cyclopentylmethyl-N-[1-(5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-3-(formyl-hydroxy-amino)-propionamid
Zu einer Lösung von 4-Benzyloxy-2R-cyclopentylmethyl-N-[1S-(6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-4-formylamino-butyramid (113 mg, 2,22 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde unter einer Argondecke 10% Palladium-auf-Kohle (10 mg) zugesetzt. 15 Minuten lang wurde Wasserstoff durch die Suspension perlen gelassen und die Reaktion wurde unter Wasserstoffatmosphäre für 15 min gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (73 mg, 78%).
¹H-NMR; δ (CDCl₃): 8,41 (0,4H, br s), 7,94 (0,6H, br s), 7,60–7,09 (2H, m), 6,91 (1H, m), 6,43 (1H, m), 5,31 (0,5H, d), 5,16 (0,5H, d), 4,08 (0,5H, m), 3,93 (0,5H, m), 3,75 (0,5H, m), 3,58 (0,5H, m), 3,25 (0,5H, m), 3,02 (0,5H, m), 1,80–0,80 (11H, m), 1,02 (9H, s).
HPLC-Daten: RT 4,93 min.
Die Verbindungen der Beispiele 2–3 und 5–8 wurden in Analogie zu Beispiel 1 ausgehend von dem geeigneten 1,2-Diaminobenzol hergestellt. Die Verbindung von Beispiel 4 wurde in der gleichen Weise unter Verwendung von 2R-[(Benzoyloxy-formylamino)-methyl]-hexansäure anstelle von 4-Benzyloxy-2R-cyclopentylmethyl-4-formylaminobuttersäure-pentafluorphenylester hergestellt.
Beispiel 2 N-[1-(5-Chlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-2-cyclopentylmethyl-3-(formyl-hydroxy-amino)propionamid

¹H-NMR; δ (CDCl₃): 8,44 (0,4H, s), 7,95 (0,6H, s), 7,71–7,48 (1H, m), 7,30–7,02 (2H, m), 5,30 (0,5H, d, J = 9 Hz), 5,14 (0,5H, br s), 4,01–3,89 (1H, m), 3,80 (0,5H, d, J = 12 Hz), 3,60 (0,5H, d, J = 12 Hz), 3,23 (0,4H, br s), 3,01 (0,6H, br s) und 1,85–0,80 (20H, m).
HPLC-Daten: RT 4,84 min. LRMS: +ves Ion 435 [M + 1], –ves Ion 433 [M – 1].

Beispiel 3 N-[1-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-2-cyclopentylmethyl-3-(formyl-hydroxy-amino)propionamid

¹H-NMR; δ (CDCl₃): 8,43 (0,5H, br s), 7,95 (0,5H, br s), 7,68 (1H, br s), 7,48–7,10 (4H, m), 5,39 (0,5H, d, J = 9,6 Hz), 5,26 (0,5H, d, J = 8 Hz), 4,11 (0,5H, m), 3,98–3,94 (0,5H, dd, J = 10,8, 13,3 Hz), 3,72 (0,5H, m), 3,59 (0,5H, d, J = 11,8 Hz), 3,26 (0,5H, br s), 3,04 (0,5H, br s) und 1,73–0,81 (20H, m).
HPLC-Daten: RT 4,42 min.

Beispiel 4 2-[(Formyl-hydroxy-amino)-methyl]-hexansäure[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-amid

¹H-NMR; δ (CD₃OD): 8,28 (0,3H, s), 7,85 (0,7H, s), 7,54 (2H, br s), 7,22 (2H, dd, J = 6,1, 3,1 Hz), 5,09 (0,7H, s), 5,07 (0,3H, s), 3,84–3,78 (0,3H, m), 3,79 (0,7H, dd, J = 14,2, 9,5 Hz), 3,63 (0,3H, dd, J = 14,0, 5,5 Hz), 3,44 (0,7H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 3,17–2,97 (0,7H, m), 2,88–2,82 (0,3H, m), 1,58–1,35 (2H, m), 1,23–1,02 (4H, m), 1,04 (2,7H, s), 1,02 (6,3H, s), 1,02 (6,3H, s), 0,65 (0,9H, t, J = 6,8 Hz) und 0,63 (2,1H, t, J = 7,1 Hz).

Beispiel 5 2R-Cyclopentylmethyl-N-[2,2-dimethyl-1S-(1H-naphtho[2,3-d]imidazol-2-yl)-propyl]-3-(formyl-hydroxy-amino)-propionamid

¹H-NMR; δ (DMSO): 10,06 (0,4H, s), 9,53 (0,6H, s), 8,30 (1,3H, m), 8,12 (1H, s), 7,97 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,94 (1H, s), 7,81 (0,7H, s), 7,35 (2H, br s), 5,10 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,47 (0,6H, m), 3,32 (0,4H, m), 2,94 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,36 (2H, m), 1,08 (2H, m), 0,99 (9H, s) und 0,87 (2H, m).
¹³C-NMR; δ (DMSO): 173,4, 158,7, 158,5, 144,1, 134,7, 130,2, 129,7, 128,3, 127,7, 129,9, 132,2, 115,1, 106,8, 56,1, 52,5, 49,1, 43,2, 43,0, 37,9, 37,7, 36,1, 35,5, 32,6, 32,4, 32,3, 27,0 und 24,7.
LCMS: +ves Ion 451 [M + H], für Hauptpeak.
HPLC: RT = 3,54 min

Beispiel 6 2R-Cyclopentylmethyl-N-(2,2-dimethyl-1S-(5-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-3-(formyl-hydroxy-amino)-propionamid

¹H-NMR; δ (CH₃OD): 8,29 (0,3H, s), 7,85 (0,7H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,08 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,62 (0,3H, m), 3,44 (0,7H, m), 3,05 (0,7H, m), 2,91 (0,3H, m), 2,44 (3H, s), 1,41 (9H, m), 1,04 (3H, s), 1,01 (6H, s), 0,93 (2H, m).
¹³C-NMR; δ (CH₃OD): 176,5, 176,2, 164,4, 159,7, 154,5, 154,3, 133,9, 125,5, 73,0, 70,3, 65,1, 58,4, 58,3, 54,3, 50,7, 45,9, 45,8, 39,6, 37,9, 37,8, 37,6, 37,1, 36,8, 34,2, 34,1, 34,0, 27,5, 26,3 und 22,1.
LRMS: +ves Ion 415 [M + H], 437 [M + Na].
HPLC: RT = 5,16 min.

Beispiel 7 2R-Cyclopentylmethyl-3-(formyl-hydroxy-amino)-N-[1S-(4-hydroxy-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-propionamid

¹H-NMR; δ (CH₃OD): 8,28 (0,4H, s), 7,84 (0,6H, s), 7,01 (2H, m), 6,61 (1H, m), 5,09 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,62 (0,3H, m), 3,45 (0,7H, m), 2,87 (0,3H, m), 1,73 (1H, m), 1,38 (8H, m), 1,03 (3H, s), 1,01 (6H, s), 0,93 (2H, m).
¹³C-NMR; δ (CH₃OD): 176,4, 176,2, 164,3, 159,6, 153,2, 124,7, 108,4, 58,1, 54,3, 50,7, 46,0, 45,9, 39,7, 39,6, 37,9, 36,9, 34,1, 34,0, 27,5, 26,2 und 26,1.
LRMS: +ves Ion 417 [M + H], 439 [M + Na].
HPLC: RT = 4,62 min.

Beispiel 8 N-[1S-(5-Cyano-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-2R-cyclopentylmethyl-3-(formyl-hydroxy-amino)-propionamid

¹H-NMR; δ (CH₃OD): 8,29 (0,4H, s), 7,96 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,11 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,61 (0,4H, m), 3,46 (0,6H, m), 3,10 (0,6H, m), 2,90 (0,4H, m), 1,41 (11H, m), 1,06 (3H, s) und 1,04 (6H, s).
¹³C-NMR; δ (CH₃OD): 176,8, 176,5, 164,4, 159,7, 158,7, 158,5, 127,4, 121,1, 106,7, 58,7, 58,4, 54,2, 50,7, 48,0, 45,6, 39,6, 37,9, 37,8, 36,6, 35,2, 34,5, 34,1, 34,0, 27,7, 27,4, 26,5, 26,2 und 18,8.
LRMS: +ves Ion 426 [M + H], –ves Ion 424 [M – H].
HPLC: RT = 5,29 min.

Beispiele 9 & 10 wurden in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von Glycin anstelle von L-Leucin hergestellt.
Beispiel 9 N-(1H-Benzoimidazol-2-ylmethyl)-2R-cyclopentylmethyl-3-(formyl-hydroxy-amino)propionamid

¹H-NMR; δ (CH₃OD): 8,32 (0,5H, s), 7,89 (0,5H, s), 7,54 (2H, m), 7,22 (2H, m), 4,85 (1H, m), 4,42 (1H, m), 3,96 (0,1H, dd, J = 13,9, 4,3 Hz), 3,83 (0,4H, dd, J = 13,8, 4,8 Hz), 3,69 (1H, m), 3,56 (0,5H, dd, J = 14,1, 4,8 Hz), 2,93 (0,5H, m), 2,80 (0,5H, m), 1,61 (9H, m) und 1,11 (2H, m).
¹³C-NMR; δ (CH₃OD): 177,5, 177,0, 164,6, 160,4, 153,7, 153,3, 124,1, 116,3, 116,1, 54,2, 53,8, 51,8, 46,5, 46,2, 46,0, 39,7, 39,6, 38,6, 38,3, 38,2, 37,7, 37,5, 34,4, 33,9, 33,8, 26,4 und 20,9.
LRMS: +ves Ion 345 [M + H], 367 [M + Na].
HPLC: RT = 4,72 min.

Beispiel 10 2R-Cyclopentylmethyl-3-(formyl-hydroxy-amino)-N-(5-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethyl)-propionamid

¹H-NMR; δ (CH₃OD): 8,31 (0,5H, s), 7,89 (0,5H, s), 7,36 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,80 (1H, m), 4,39 (1H, m), 3,69 (2H, m), 2,92 (0,5H, m), 2,80 (0,5H, m), 2,43 (3H, s), 1,60 (9H, m) und 1,13 (2H, m).
¹³C-NMR; δ (CH₃OD): 177,4, 164,6, 153,3, 125,5, 54,1, 51,8, 46,2, 46,0, 39,6, 38,5, 38,3, 37,7, 34,5, 34,4, 33,9, 33,8, 26,4 und 22,0.
LRMS: +ves Ion 359 [M + H], –ves Ion 357 [M – 1].

Beispiel 11 2R-Cyclopentylmethyl-3-(formyl-hydroxy-amino)-N-(1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl-methyl)-propionamid
Beispiel 11 wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von Glycin anstelle von t-Leucin hergestellt. Der N-Methyl-Substituent wurde an dem Benzimidazolstickstoff eingeführt, wobei das unten detailliert beschriebene Verfahren verwendet wurde.
2R-Cyclopentylmethyl-3-(formyl-hydroxy-amino)-N-(1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethyl)-propionamid
Zu einer Lösung von N-(1H-Benzoimidazol-2-ylmethyl)-2R-cyclopentylmethyl-3-(formyl-hydroxy-amino)-propionamid (80 mg, 0,23 mmol) in wasserfreiem THF (7 ml) wurden Triethylamin (30 μl, 0,22 mmol) und Iodmethan (14 μl, 0,22 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für etwa 3,5 Stunden bei 30°C gerührt. Das Material hatte sich nicht vollständig aufgelöst, so daß DMF zugesetzt wurde und die Reaktion für weitere 2 Stunden bei 30°C gerührt wurde. Eine LRMS-Analyse zeigte das Vorliegen von Ausgangsmaterial, es wurde mehr Triethylamin (30 μl, 0,22 mmol) und Iodmethan (14 μl, 0,22 mmol) zugegeben und die Reaktion wurde über Nacht bei 30°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in DCM gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das rohe Gemisch wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR; δ (CH₃OD): 8,31 (0,4H, s), 7,87 (0,6H, s), 7,58 (2H, m), 7,26 (2H, m), 4,89 (1H, m), 4,55 (1H, m), 3,82 (1,2H, s), 3,81 (1,8H, s), 3,66 (2H, m), 2,93 (0,4H, m), 2,82 (0,6H, m), 1,63 (9H, m) und 1,09 (2H, m).
¹³C-NMR; δ (CH₃OD): 177,2, 176,7, 164,6, 166,2, 130,6, 130,2, 128,2, 124,6, 124,1, 124,0, 123,9, 120,0, 119,4, 111,4, 54,1, 51,7, 46,1, 45,9, 39,6, 38,8, 38,4, 37,9, 37,6, 37,2, 34,4, 33,9, 30,8, 30,6 und 26,4.
LRMS: +ves Ion 359 [M + H], 381 [M + Na].
HPLC: RT = 4,81 min.
Beispiel 12 3-Cyclopentyl-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-N-[1S-(1H-imidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-propionamid

¹H-NMR; δ (CDCl₃): 8,33 (0,6H, s), 7,86 (0,4H, s), 7,81 (0,4H, s), 7,14 (0,6H, s), 6,90 (2H, m), 5,15 (0,4H, d, J = 9,6 Hz), 5,06 (0,6H, d, J = 8,6 Hz), 4,00 (0,6H, m), 3,88 (0,4H, m), 3,65 (0,6H, m), 3,47 (0,4H, m), 3,19 (0,4H, m), 2,98 (0,6H, m), 1,56 (9H, m), 0,96 (6H, m), 0,95 (2H, m) und 0,77 (3H, s).
LRMS: +ves Ion 351 [M + H], –ves Ion 349 [M – H].
HPLC: RT = 3,37 min.

Die Titelverbindung wurde aus 2R-[(Benzyloxy-formylamino)-methyl]-hexansäure und 1S-(1H-Imidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propylamin analog Beispiel 1 hergestellt. Die Herstellung von 1S-(1H-Imidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropylamin ist nachfolgend detailliert gezeigt (siehe Schema 2).
Schema 2
Stufe A: N,N-Carbonyldiimidazol, N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid, DCM. Stufe B: 1 M LiAlH₄ in THF, wasserfreies THF. Stufe C: 2 M NH₃ in MeOH, Glyoxaltrimerhydrat, MeOH. Stufe D: TFA, DCM.
Stufe A: [1S-(Methoxy-methyl-carbamoyl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von BOC-geschütztem t-Leucin (30 g, 0,13 mol) in DCM (400 ml) wurde portionsweise N,N-Carbonyldiimidazol (63,3 g, 0,39 mol) gegeben. Es wurde CO₂-Gasentwicklung beobachtet und die Reaktion wurde für etwa 15 Minuten rühren gelassen, bevor N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (38 g, 0,39 mol) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein klares Öl erhalten wurde (26,5 g), das durch Flash-Chromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, wenn es erforderlich war.
¹H-NMR; δ (CH₃OD): 5,20 (1H, br s), 4,67 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,79 (3H, s), 3,20 (3H, s), 1,44 (9H, s) und 0,99 (9H, s).
Stufe B: (1S-Formyl-2,2-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung von [1S-(Methoxy-methyl-carbamoyl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester (1,4 g, 5,11 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) wurde unter einer Argondecke und in einem Trockeneis/Acetonbas Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Die Reaktion wurde im Kühlungsbad für etwa 1 Stunde gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde in einem Eis/Wasser-Bad vor Zugabe von Ethylacetat (4 ml), Wasser (0,25 ml), 2,5 M Natriumhydroxid (0,31 ml) und Wasser (0,5 ml) gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für etwa 45 Minuten gerührt. Der resultierende Halbfeststoff wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein blaßgelbes Öl erhalten wurde (1,02 g, 92%).
¹H-NMR; δ (CDCl₃): 9,84 (1H, s), 5,15 (1H, br s), 4,15 (1H, br s), 1,44 (9H, s) und 1,04 (9H, s).
Stufe C: [1S-(1N-Imidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung von (1S-Formyl-2,2-dimethyl-propyl)carbaminsäure-tert-butylester (1,02 g, 4,75 mmol) in Methanol (6 ml) wurde 2 M NH₃ in MeOH (11 ml, 21,8 mmol) und Glyoxaltrimerhydrat (499 mg, 2,37 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde (879 mg), das durch Flash-Chromatographie (3–4% Methanol/DCM) gereinigt wurde, um einen weißen Feststoff zu erhalten (495 mg, 95%).
LRMS: +ves Ion 254 [M + H], –ves Ion 252 [M – 1].
¹H-NMR; δ (CDCl₃): 6,92 (2H, s), 5,70 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,7 Hz), 1,42 (9H, s) und 0,99 (9H, s).
Stufe D: 1S-(1H-Imidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propylamin
Zu einer Lösung von [1S-(1H-Imidazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester (495 mg, 1,95 mmol) in DCM (10 ml) wurde TFA (10 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für etwa 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die TFA mit Toluol gemeinsam verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und Amberlyst A-21-Ionenaustauschharz wurde zugesetzt, bis pH 8 erreicht war. Das Harz wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum filtriert, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde (276 mg, 93%).
LRMS: +ves Ion 154 [M + H].
¹H-NMR; δ (CH₃OD): 7,01 (2H, s), 3,85 (1H, s) und 0,96 (9H, s).
Biologisches Beispiel
Die Suszeptibilitäten von zwei Bakterienstämmen gegenüber den Verbindungen von Beispiel 1 bis 4 wurden durch ein Standard-Agarplatten-Verdünnungsverfahren nach den Empfehlungen der British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party 1991 "A guide to sensitivity testingt British Society for Antimicrobial Chemotherapy, London, United Kingdom" bestimmt. Kurz ausgedrückt, Iso-Sensitest-Agar (pH 7,2: Oxoid, Großbritannien) wird verwendet, mit 5% Pferdeblut (Oxoid) supplementiert und 20 μg NAD (Sigma) pro ml werden zugesetzt, um das Wachstum von anspruchsvollen Bakterien zu unterstützen. Das verwendete Inokulum ist etwa 10⁴-bildende Einheiten für jedes Isolat, das in einem Volumen von 1 μl enthalten ist. Platten werden 18 bis 24 Stunden in Luft oder für anspruchsvolle Bakterien in einer Atmosphäre, die mit 4–6% Kohlendioxid angereichert ist, bei 35°C inkubiert. Der MIC-Wert wird als die niedrigste Konzentration eines getesteten antimikrobiellen Mittels bestimmt, die das Wachstum des Inokulums hemmt, ungeachtet einer einzelnen persistierenden Kolonie oder einer schwachen Trübung, die durch die Inokulation verursacht wird. Die Resultate sind wie folgt:

Claims

Verbindung der Formel (I), worin Z ein Rest der Formel -N(OH)CH(=O) ist, oder ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon:
worin: Z einen Rest der Formel -N(OH)CH(=O) darstellt; R₁ Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl darstellt; R₂ Methyl, Ethyl, n- oder Isopropyl, n- und Isobutyl, n-Pentyl, Isopentyl, 3-Methyl-but-1-yl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Acetyl, n-Octyl, Methylsulfanylethyl, Ethylsulfanylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Ethoxymethyl, 3-Hydroxypropyl, Allyl, 3-Phenylprop-3-en-1-yl, Prop-2-in-1-yl, 3-Phenylprop-2-in-1-yl, 3-(2-Chlorphenyl)prop-2-in-1-yl, But-2-in-1-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Furan-2-ylmethyl, Furan-3-methyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Phenylpropyl, 4-Chlorphenylpropyl, 4-Methylphenylpropyl, 4-Methoxyphenylpropyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl oder 4-Methoxybenzyl darstellt; R₃ Methyl, Ethyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Hydroxybenzyl, Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Pyridin-3-ylmethyl, tert-Butoxymethyl, Naphthylmethyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, 1-Benzylthio-1-methylethyl, 1-Methylthio-1-methylethyl, 1-Mercapto-1-methylethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Fluor-1-methylethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Carboxyethyl, 2-Methylcarbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl oder 4-Aminobutyl darstellt; und R₄ Wasserstoff oder Methyl darstellt; und (a) R₅ und R₆ unabhängig darstellen: Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_2-6)-Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Aryl-(C_1-6)-alkyl oder Heterocyclyl-(C_1-6)-alkyl, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können durch (C_1-6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Oxo, Phenoxy oder Phenylthio, -OR^A, -SR^A, -NHR^A, -NR^AR^B, -NHCOR^A, -CONHR^A, -CONR^AR^B oder -COOR^A, worin R^A und R^B unabhängig Wasserstoff oder (C_1-4)-Alkyl sind, oder in dem Fall, in dem R^A und R^B an ein Stickstoffatom angefügt sind, R^A und R^B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; oder (b) R₅ und R₆ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angefügt sind, einen anellierten, monocyclischen oder bicyclischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der ferner durch jede der unter (a) aufgelisteten Substituentengruppen substituiert sein kann.
Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R₁ Wasserstoff ist.
Verbindung gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R₂ n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder Cyclopentylmethyl ist.
Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R₃ tert-Butyl ist.
Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R₄ Wasserstoff ist.
Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R₅ und R₆ unabhängig Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Phenyl, Brom, Chlor, Fluor, Methoxy, Hydroxymethyl, Dimethylaminomethyl, Ethoxymethyl, 4-Methyl-piperazin-1-carbonyl, 4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl, Morpholin-4-ylmethyl, Methoxycarbonyl, Thiazol-2-yl, Phenoxymethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidin-1-ylmethyl, -C(O)NH₂, (CH₂)₂CO₂CH₃, -CH(OH)CH(CH₃)₂, -CH(OH)CH₃ oder -CH(OH)Ph sind; oder worin R₅ und R₆ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angefügt sind, einen anellierten Benzo-, Naphtho- oder Pyridoring, beispielsweise [4,5-c]- Pyridin-2-yl, bilden, der wie beschrieben substituiert sein kann, z.B. einen anellierten Benzoring, der durch Methyl, Cyano, Hydroxy, Chlor oder Fluor in der 4- oder 5-Position substituiert ist.
Verwendung einer Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von bakteriellen oder protozoischen Infektionen in menschlichen und nicht-menschlichen Säugern.